JPS59134731A - 血漿蛋白製剤及びその製造法 - Google Patents
血漿蛋白製剤及びその製造法Info
- Publication number
- JPS59134731A JPS59134731A JP58008911A JP891183A JPS59134731A JP S59134731 A JPS59134731 A JP S59134731A JP 58008911 A JP58008911 A JP 58008911A JP 891183 A JP891183 A JP 891183A JP S59134731 A JPS59134731 A JP S59134731A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- plasma protein
- peg
- preparation
- polyethylene glycol
- pharmaceutical preparation
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- Pending
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はポリエチレングリコール分画法によって製造さ
ｎた血漿蛋白質よりなる血漿蛋白製剤の改良製剤及びか
かる改良製剤のｗｂ方法に関する。
ｎた血漿蛋白質よりなる血漿蛋白製剤の改良製剤及びか
かる改良製剤のｗｂ方法に関する。
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、蛋白質の沈澱剤
や安定化剤として広く利用嘔扛ている物質であり、毒性
が極めて少ないことから医薬品製造にも用いらｎている
。
や安定化剤として広く利用嘔扛ている物質であり、毒性
が極めて少ないことから医薬品製造にも用いらｎている
。
例えば、ボルソンらは血漿にある濃度になるようにＰＥ
Ｇ’に添加し、析出して来た蛋白上分離することにより
血漿蛋白質の精製全行っている。
Ｇ’に添加し、析出して来た蛋白上分離することにより
血漿蛋白質の精製全行っている。
（ＵＳＰ−３４１５８０４）。
而して、通常、血漿蛋白製剤は上述の如きＰＥＧ分画法
によって得らｔ″Ｌ′ｆｃ、ものケ凍結乾燥したもので
あるが、凍結乾燥製剤？用時注射用蒸留水に溶解する場
合、速やかに溶解しないことがある０本発明者らは、か
かる観点から種々研究７重ねてきたところ、”ＰＥＧが
溶解速度に影響を与えており、かつその夾雑含量が、特
定量以下である場合に、当該乾燥製剤の水溶解性が改善
さＣ１速やかに水に溶解すること２見出した。
によって得らｔ″Ｌ′ｆｃ、ものケ凍結乾燥したもので
あるが、凍結乾燥製剤？用時注射用蒸留水に溶解する場
合、速やかに溶解しないことがある０本発明者らは、か
かる観点から種々研究７重ねてきたところ、”ＰＥＧが
溶解速度に影響を与えており、かつその夾雑含量が、特
定量以下である場合に、当該乾燥製剤の水溶解性が改善
さＣ１速やかに水に溶解すること２見出した。
本発明はかかる新知見に基づいて完成さｎたものであり
、その要旨はＰＥＧ分画法によって製造さｔ′した血漿
蛋白質よりなる血漿蛋白質凍結乾燥製剤において、ＰＥ
Ｇ含量が、当該製剤上水に溶解して蛋白濃度ｒ５〜２０
ｗ／ｖ％としたときにＰＥＧ濃度が０．０５ ｗ／’ｖ
％以下となるに相当する量である血漿蛋白質乾燥製剤及
びＰＥＧ含量が、当該蛋白質濃度が５〜２０ ｗ／ｖ％
である場合にＰＥＧ濠度が０．０５ｗ／ｖ％以下である
ような割合となるように精製した血漿蛋白質水溶液上乾
燥することによる血漿蛋白質製剤の製造方法である。
、その要旨はＰＥＧ分画法によって製造さｔ′した血漿
蛋白質よりなる血漿蛋白質凍結乾燥製剤において、ＰＥ
Ｇ含量が、当該製剤上水に溶解して蛋白濃度ｒ５〜２０
ｗ／ｖ％としたときにＰＥＧ濃度が０．０５ ｗ／’ｖ
％以下となるに相当する量である血漿蛋白質乾燥製剤及
びＰＥＧ含量が、当該蛋白質濃度が５〜２０ ｗ／ｖ％
である場合にＰＥＧ濠度が０．０５ｗ／ｖ％以下である
ような割合となるように精製した血漿蛋白質水溶液上乾
燥することによる血漿蛋白質製剤の製造方法である。
本発明において血漿蛋白質としては、たとえばアルブミ
ン、ＡＨＦ、免疫グロブリン、血液凝固第■因子等があ
げらｎる。こ牡らのＰＥＧ分ｄ法による製造法としては
次の如き方法が例示さｎｉｂ。
ン、ＡＨＦ、免疫グロブリン、血液凝固第■因子等があ
げらｎる。こ牡らのＰＥＧ分ｄ法による製造法としては
次の如き方法が例示さｎｉｂ。
ＰＥＧ 全利用したアルブミンの製造方法としては、例
えば特公昭５７−２６８９号（株式会社ミドリ十字〕記
載の１３〜３０ ｗ／ｖ％ＰＥＧ処理による血液型物質
？含有する不純蛋白質の除去法があり、ＡＨＦの製造法
としては、例えば、コーン分画Ｉあるいはクリオプレシ
ビティトなどの第ｖＩ１１因子粗製画分からのＰＥＧ沈
澱沈澱性画法国特許第３６３１０１８号及び第３６５２
５３０号〕による方法がある。免疫グロブリンの製造方
法としては、例えば特開昭５３−２０４１５号（Ｃｏｖ
ａｌ）記載の４ｗ／ｖ％、 ５ｗ／ｖ％。
えば特公昭５７−２６８９号（株式会社ミドリ十字〕記
載の１３〜３０ ｗ／ｖ％ＰＥＧ処理による血液型物質
？含有する不純蛋白質の除去法があり、ＡＨＦの製造法
としては、例えば、コーン分画Ｉあるいはクリオプレシ
ビティトなどの第ｖＩ１１因子粗製画分からのＰＥＧ沈
澱沈澱性画法国特許第３６３１０１８号及び第３６５２
５３０号〕による方法がある。免疫グロブリンの製造方
法としては、例えば特開昭５３−２０４１５号（Ｃｏｖ
ａｌ）記載の４ｗ／ｖ％、 ５ｗ／ｖ％。
１２ｗ／ｖ％ＰＥＧｋ順次使うことｒ特徴とする方法、
血液凝固第■因子の製造方法としては、例えば、特開昭
５５−６４５２２号（株式会社ミドリ十字）記載の４〜
９Ｗ／ｖ％、２０〜３０ｗ／ｖ％ＰＥＧｋ使うこと葡特
徴とする方法等があるｏしかし、不発明はこれらの製法
に限らｎゐものではなく、広＜ ＰＥＧｒ利用した血漿
蛋白質の製造法によって得た製剤に応用できる。
血液凝固第■因子の製造方法としては、例えば、特開昭
５５−６４５２２号（株式会社ミドリ十字）記載の４〜
９Ｗ／ｖ％、２０〜３０ｗ／ｖ％ＰＥＧｋ使うこと葡特
徴とする方法等があるｏしかし、不発明はこれらの製法
に限らｎゐものではなく、広＜ ＰＥＧｒ利用した血漿
蛋白質の製造法によって得た製剤に応用できる。
不発明で除去の対象となるＰＥＧは、血漿分画に利用？
！ｎ、４ものであり、そｎは通常、平均分子！３，００
０〜２０，０００のものである。での除去処理後の夾雑
含量は、前述の通りであり、夾雑ＰＥＧ量の測定は、た
とえは、高速液体クロマトグラフ法、その他検出感度の
Ｊニジ優ｎたＰＥＧがバリウム及びヨウ素と結合してＢ
ａｒｉｕｍ−Ｊｏｄｉｎｅ Ｊ合体を作り、＋扛が５
３５ｍｍ帯に吸収？持つことケ利用した比色法によって
も定量できる。（Ｍｉｃｒｏｃ−ｈｅｍｉｃａｌ Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ２０ １９（１〜１９２ページ（１９
７５）、夾雑ＰＥＧの除去は、ＰＥＧ夾雑血漿蛋白質に
７ｔとえはアルコール分画、塩析、非極性のスチレンジ
ビニルベンゼン系等の合成吸着剤処理することによって
おこなう。前二者は処理後、分画に用いた無機塩アルコ
ールを再度凍結乾燥又は透析等によって除去する必要が
あるため、より好１しくｕ非ａｍのスチレンジビニルベ
ンゼン系ノ合成吸着剤による処理方法である０ アルコ一ル分画の方法としては、ＰＥＧ夾雑血漿蛋白質
ケ１〜Ｌｏｗ／ｖ％濃度に含む水溶液に０．０４〜０．
７５モル濃度の甲注塩（ｆｃとえば、塩化ナト伐つム、
塩化マグネシウム）を加え、こｎにアルコール（例、エ
タノールノｒ５〜４０ｖ／ｖ％でｐＨ５〜８、温ＩＫＯ
−１０℃で３０分〜２４時間処理會おこない、沈澱で回
収する。沈澱回収後、所望により透析ｒおこなう。
！ｎ、４ものであり、そｎは通常、平均分子！３，００
０〜２０，０００のものである。での除去処理後の夾雑
含量は、前述の通りであり、夾雑ＰＥＧ量の測定は、た
とえは、高速液体クロマトグラフ法、その他検出感度の
Ｊニジ優ｎたＰＥＧがバリウム及びヨウ素と結合してＢ
ａｒｉｕｍ−Ｊｏｄｉｎｅ Ｊ合体を作り、＋扛が５
３５ｍｍ帯に吸収？持つことケ利用した比色法によって
も定量できる。（Ｍｉｃｒｏｃ−ｈｅｍｉｃａｌ Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ２０ １９（１〜１９２ページ（１９
７５）、夾雑ＰＥＧの除去は、ＰＥＧ夾雑血漿蛋白質に
７ｔとえはアルコール分画、塩析、非極性のスチレンジ
ビニルベンゼン系等の合成吸着剤処理することによって
おこなう。前二者は処理後、分画に用いた無機塩アルコ
ールを再度凍結乾燥又は透析等によって除去する必要が
あるため、より好１しくｕ非ａｍのスチレンジビニルベ
ンゼン系ノ合成吸着剤による処理方法である０ アルコ一ル分画の方法としては、ＰＥＧ夾雑血漿蛋白質
ケ１〜Ｌｏｗ／ｖ％濃度に含む水溶液に０．０４〜０．
７５モル濃度の甲注塩（ｆｃとえば、塩化ナト伐つム、
塩化マグネシウム）を加え、こｎにアルコール（例、エ
タノールノｒ５〜４０ｖ／ｖ％でｐＨ５〜８、温ＩＫＯ
−１０℃で３０分〜２４時間処理會おこない、沈澱で回
収する。沈澱回収後、所望により透析ｒおこなう。
塩析法としては、ＰＥＧ夾雑夾雑血漿蛋白質−１〜ｌ
ｗ／ｖ％濃度に含む水溶液上調整シフ、こｎに硫安で１
０〜７０％飽和でｐＨり〜７、温度２０〜０℃、３０分
〜２４時間処理をおこない、沈澱ｒ回収する０沈澱回収
後、所望にエフ透析？おこない塩濃度の調整をおこなう
。
ｗ／ｖ％濃度に含む水溶液上調整シフ、こｎに硫安で１
０〜７０％飽和でｐＨり〜７、温度２０〜０℃、３０分
〜２４時間処理をおこない、沈澱ｒ回収する０沈澱回収
後、所望にエフ透析？おこない塩濃度の調整をおこなう
。
合成吸着剤による処理方法としては、通常、非極性のス
チレンジビニルベンゼン共重合体が用いらｎ、このもの
は微粒子表面は疎水性である。この合成吸着剤として市
販品はハイポーラスポリマー（ダイヤイオン） 、ＷＡ
Ｚ↓（０ダイヤイオンＤ〔三菱化成工業〕、アンバライ
） ＸＡＤ （Ｒｏｈｍａ ｎ ｄ Ｈａ ａ’ｓ’社
）等がある。合成吸着剤は、好１しくは１０〜７０ ｗ
／ ｖ％のアルコール（例、エタノールノ水溶液、０．
０５〜１．ＯＮの酸（例、塩酸〕又はアルカリ （例、
水酸化す） ＩＪウム）水溶液で洗浄し用いる。
チレンジビニルベンゼン共重合体が用いらｎ、このもの
は微粒子表面は疎水性である。この合成吸着剤として市
販品はハイポーラスポリマー（ダイヤイオン） 、ＷＡ
Ｚ↓（０ダイヤイオンＤ〔三菱化成工業〕、アンバライ
） ＸＡＤ （Ｒｏｈｍａ ｎ ｄ Ｈａ ａ’ｓ’社
）等がある。合成吸着剤は、好１しくは１０〜７０ ｗ
／ ｖ％のアルコール（例、エタノールノ水溶液、０．
０５〜１．ＯＮの酸（例、塩酸〕又はアルカリ （例、
水酸化す） ＩＪウム）水溶液で洗浄し用いる。
処理はバッチ法文はカラム法でおこない、ＰＥＧ夾雑血
漿蛋白質含有水溶液ｒその１１接触させることにより行
う。接触により合成吸着剤にＰＥＧは吸層さｎ１水溶液
画分からＰＥＧは除去される。
漿蛋白質含有水溶液ｒその１１接触させることにより行
う。接触により合成吸着剤にＰＥＧは吸層さｎ１水溶液
画分からＰＥＧは除去される。
かくして精製した血漿蛋白質含有製剤は所望にエフ所定
の医薬品製剤の方法に従い、除菌ろ過、安定剤等の添加
ケおこない、乾燥（例えば凍結乾燥）名ｎ製剤化８ｎる
。
の医薬品製剤の方法に従い、除菌ろ過、安定剤等の添加
ケおこない、乾燥（例えば凍結乾燥）名ｎ製剤化８ｎる
。
以下に笑施例七もって更に詳細に説明′ｊるが、本発明
がこｎに限足さｎるものではない。
がこｎに限足さｎるものではない。
（実施例 ｌ）
ポリエチレンクリコール＃６０００によって分画さ扛た
４０００単位のＡＨＦ （２００ｍ？） ’ｋ Ｏ，６
チ塩化ナトリウム溶液１００ｄに溶解した。（ＰＥＧは
０．１ｗ／ｖ％に混入していた。〕ハイポーラスポリマ
ーＨＰ２０（三菱化成社Ｊ”ｆｆ４０ｍ／のカラムに充
填し、上記のＡＨＦ溶ｇ１００ａｌｉ流下せしめ、更に
０．６％塩化ナトリウム溶液の２０＋Ｑ’：流下せしめ
カラム孕洗浄した。末吸漸画分および洗沙画分中にはポ
リエチレングリコールｌｉ：６０００は比色法によって
検中芒牡なかった。ＡＨＦ會凍結乾燥して約５００ダの
製剤ケ得た後、２０ｄの注射用蒸留水に溶かしたところ
、当該製剤は速や〃）に溶解した。
４０００単位のＡＨＦ （２００ｍ？） ’ｋ Ｏ，６
チ塩化ナトリウム溶液１００ｄに溶解した。（ＰＥＧは
０．１ｗ／ｖ％に混入していた。〕ハイポーラスポリマ
ーＨＰ２０（三菱化成社Ｊ”ｆｆ４０ｍ／のカラムに充
填し、上記のＡＨＦ溶ｇ１００ａｌｉ流下せしめ、更に
０．６％塩化ナトリウム溶液の２０＋Ｑ’：流下せしめ
カラム孕洗浄した。末吸漸画分および洗沙画分中にはポ
リエチレングリコールｌｉ：６０００は比色法によって
検中芒牡なかった。ＡＨＦ會凍結乾燥して約５００ダの
製剤ケ得た後、２０ｄの注射用蒸留水に溶かしたところ
、当該製剤は速や〃）に溶解した。
（実施例 ２ノ
ポリエチレングリコール＝１４０００ ｋ用いて分画δ
ｎた免疫グロブリンに０．５％塩化ナトリウムを含む酢
酸緩衝液０．０２Ｍ、ｐＨ７，０に５ ｗ／ ｖ％濃度
になるように溶解した。この溶液中には分画に用いたポ
リエチレンクリコール：＃：、４０００が０．２ｗ／ｖ
％＃度混入していた。
ｎた免疫グロブリンに０．５％塩化ナトリウムを含む酢
酸緩衝液０．０２Ｍ、ｐＨ７，０に５ ｗ／ ｖ％濃度
になるように溶解した。この溶液中には分画に用いたポ
リエチレンクリコール：＃：、４０００が０．２ｗ／ｖ
％＃度混入していた。
ハイポーラスポリマーＨＰ２０’ｚｌ、０００ａ／のカ
ラムに充填し、前記の免疫グロブリン溶液６，０００ｄ
ｒ流下せしめ、免疫グロブリンケ含む画分ケプールした
。
ラムに充填し、前記の免疫グロブリン溶液６，０００ｄ
ｒ流下せしめ、免疫グロブリンケ含む画分ケプールした
。
この免疫グロブリン画分中にポリエチレングリコール甘
４０００は検出さｎなかった。プールした先渡グロブリ
ン溶液ｒ凍結乾燥したのち、その１０００■？１５ｄの
注射用蒸留水に溶がしたところ、ただちに溶解した。
４０００は検出さｎなかった。プールした先渡グロブリ
ン溶液ｒ凍結乾燥したのち、その１０００■？１５ｄの
注射用蒸留水に溶がしたところ、ただちに溶解した。
（実施例 ３）
ポリエチレングリコール許６０００Ｑ用いてナルプミン
画分ケ分離した。この両分を冷蒸留水に蛋白濃度が１０
ｗ／ｖ％になるように溶解した。この溶液１０ｔにア
ンバーライトＸＡＤ−Ｚ’ｚｌＫＰ添加し６０分間ゆる
やかに攪拌した後、ろ過しアルブミン溶液を回収した。
画分ケ分離した。この両分を冷蒸留水に蛋白濃度が１０
ｗ／ｖ％になるように溶解した。この溶液１０ｔにア
ンバーライトＸＡＤ−Ｚ’ｚｌＫＰ添加し６０分間ゆる
やかに攪拌した後、ろ過しアルブミン溶液を回収した。
このアルブミン溶液中のポリエチレングリコール甘６０
００の残存量は処理前液中の童の１１５００以下であり
、効果的にポリエチレングリコール１６０００は除去さ
ｎた〇製剤ケ凍結乾燥した後、その３５００１ｉ１０ｍ
Ｊの注射用蒸留水に再溶解したところ、ただちに溶解し
た。
００の残存量は処理前液中の童の１１５００以下であり
、効果的にポリエチレングリコール１６０００は除去さ
ｎた〇製剤ケ凍結乾燥した後、その３５００１ｉ１０ｍ
Ｊの注射用蒸留水に再溶解したところ、ただちに溶解し
た。
特許出願人 株式会社ミ トリ十字
−・１ 丁−丁−゛１
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１） ポリエチレングリコール分画法によって製造
された血漿蛋白質よりなる血漿蛋白質乾燥製剤において
、ポリエチレングリコール含凧が、当該製剤を水に俗解
して蛍白張度を５〜２０ ｗ／ｖ％とした時にポリエチ
レングリコール（ｐＷが０．０５ｗ／ ｖ熾以下となる
に相当する伍である血漿蛋白質９（−燥七δ辿すＹす。 （２）ポリエチレングリコール分画法によって製造され
た血漿蛋白質よりなる皿漿蛋臼乾燥裂用１の製造方法に
おいて、ポリエチレングリコール含量が、当該蛋白質の
一反か５〜２Ｑｗ／ｖ％である揚台にポリエチレングリ
コ−）Ｉｉ星カ０．０５ ｗ／ｖ％以下であるような割
合となるように精製した血漿缶（３）血漿蛋白質がアル
ブミンである特許請求の範囲第（２）項記載の製造方法
〇 （４）血漿蛋白質がＡＨＦである特許請求の範囲第（２
）項記載の製造方法。 （５）血漿蛋白質が免疫グロブリンである特許請求の範
囲第（２）項記載の製造方法。 （６）血漿蛋白質が血液凝固第■因子である特許請求の
範囲第（２）項記載の製造方法。 （７）ポリエチレングリコール？除去するための精製手
段が、０．０４〜０．７５モルの中性塩の存在下にアル
コール分画、塩析又は非極性合成吸着剤への吸着である
特許請求の範囲第（２）項記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58008911A JPS59134731A (ja) | 1983-01-21 | 1983-01-21 | 血漿蛋白製剤及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58008911A JPS59134731A (ja) | 1983-01-21 | 1983-01-21 | 血漿蛋白製剤及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59134731A true JPS59134731A (ja) | 1984-08-02 |
Family
ID=11705841
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58008911A Pending JPS59134731A (ja) | 1983-01-21 | 1983-01-21 | 血漿蛋白製剤及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59134731A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0560537U (ja) * | 1992-01-22 | 1993-08-10 | 弘 小川 | 厨房用塵芥処理装置 |
-
1983
- 1983-01-21 JP JP58008911A patent/JPS59134731A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0560537U (ja) * | 1992-01-22 | 1993-08-10 | 弘 小川 | 厨房用塵芥処理装置 |
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