JPS59108794A - 新規トリシクロフォスファザン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含む抗腫瘍剤 - Google Patents

新規トリシクロフォスファザン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含む抗腫瘍剤

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JPS59108794A
JPS59108794A JP58221952A JP22195283A JPS59108794A JP S59108794 A JPS59108794 A JP S59108794A JP 58221952 A JP58221952 A JP 58221952A JP 22195283 A JP22195283 A JP 22195283A JP S59108794 A JPS59108794 A JP S59108794A
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ガストン・レビイ
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/65812—Cyclic phosphazenes [P=N-]n, n>=3
    • C07F9/65815—Cyclic phosphazenes [P=N-]n, n>=3 n = 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 スフ′アセン誘導体、その製造方法及Ｏ・医薬品としで
使用する該誘導体を含む薬剤組成物に関ｌ−る。
白血病Ｐ３８８及（に１．］２１０並ひに皮下黒腫旧６
（メスのハソカネスミＤＢＡ／２　ｉ．・こ移植）にり
；」−するヘキザ／リ／ノノクロトリフＡスノアセ７　
１４，　Ｐ３　Ａｚ（。
の生体内抗腫瘍作用か初めて明らかにされ１５−のは１
９７９年であで）た（　Ｊ−Ｆ　、　ＬＡＢＡＲＲＥ．
　Ｊ−Ｐ．　Ｆ’ＡＵＧＩ（Ｅｆ（、　Ｇ。
ＬＥＶＹ　、　Ｆ　、　ＳＯＵＲＮＩＥＳ　、　Ｓ　、
　ＣＲＯＳ及びＧ　、　Ｆ’ＲＡＮＣＯＩＳ　、　Ｅｕ
ｒｏｐＪ．Ｃａｎｃｅｒ．　１５　（１９７９）　６：
（７　）。
次いてＦＯＲＴＣ研究所は、この作用か同様にその他の
１８種類の腫瘍にも有効であることを認め、これらの腫
瘍の例としてはライン２６の結腸かん、ルイス肺がん、
肥渦細胞腫Ｐ８１５、ライ／］（〕の咄在勤物乳がＸハ
上衣芽細胞及び吉］．＋．＋　１を刊番を￥けるととが
てきる。
ネスミの峙爲に対する非常に広範囲なこの作用効果番」
ハム間の治茄に利用するためにその開発か鏑栢検１、１
寞れだ薬剤を作り出す際に−その分イ　（ＥＯＲＴＣコ
ート名二ＭＹＫＯ６３）の変異誘発力がわずかであると
とと相捷一って重四である。
しかじへ実際にはこのＭＹＫＯ６３は％　５Ｑ３Ｄ及び
５Ｑ４Ｄの反復注射のプロトコールの際に好１しからざ
る累積′ＯｉＪｉ性が生じるのてへ重重しいもので寿い
ことが直ぐに分った。ＭＹＫＯ６３は硅偏に対するその
作用動力学及び排出速瓜の点で非常に緩慢々抗峰奔物質
であった。
このＭＹＫ○６３の使用に伴う欠点を除去するために）
と′！１に力′１似した構造の誘導体）即ち（ＮＰＡｚ
２）　２ＮＳＯＸ（Ｘ　＝Ｆ　二　ＳＯＦｓ　　Ｘ＝Ｐ
ｎ　　：　　ＳＯＰａｉ　−、　Ｘ−ＡＺ：　ＳＯＡＺ
）　。
Ｓ〇へＳＯＰｎｉ−及び時にＳＯＡｚは顕著安へ単一注
射の場合ＩＴＩＹＫＯ６３と全く同じ作用効果を有する
が）重いＱ３Ｄ及びＱ４．Ｄのブロトコールのときは全
累積ｄｉ性自体７自失する。
ＳＯＡ　ｚは実際には人間の第２期治療に用いられるも
のである。勃にＳＯＡｚによるとの」＝うな記録上の成
功にもかかわらず１ｌφＹＫＯ６３の環のリン原子をイ
オウ原子で置換することによりその薬力学的易性を改良
した場合＼ＳＯＡＺの治療作用に必要々投与量か多く　
（逆治療の分野では）へ注射量の無視できない割合（〜
４０％）のものが注射後１２時間経過するうちに患渚の
尿中に出てくる点で変らない。これは注射したＳＯＡｚ
が全体としてＱ＆Ａに達せずＡ薬品の非常に重−′〃な
部分かその役割を果さ々いととを意味するものである。
従って、本発明の目的Ｕ゛、腫瘍に到達ずろ有効物質の
旨１を多くするために悪４′Ｉ細胞にえ１する良好な透
過力をイ］す石）新］Ｊ１．化合物を１−）ることであ
る。
この化合物１１式Ｉ で表わされ、該式中ＡＺは置換または非置換のｌ−ア／
す／ニル基を示し、Ａは１個以上の二価のｇ−ＮＲ３−
１−８−又は−〇−によって遮断されていてよい置換又
は非置換の直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖、アルケニレ
ン鎖又はアルキニレン鎖を示し、Ｒ１、Ｒ２又はＲ１は
夫々独ケに下記のものを表わす。
水素原子、 置換又は非置換のアルキル基、 置換又は非置換のアルケニル基、 置換又は非置換のアルキ−ニル基、 置換又は非置換のアリール基。
勿論、式ｒの化合物において基Ａｚｉ−、Ｊ川ｊｉ’：
用、換の１−アセチニル基であるのかり丁丑しく、この
１−一一ア／リゾニル基けＣ７〜（ハの１〜４個のアル
キル基又はアルコギン基で置換されでいでよ（・）。
鎖−Ａ−は１〜５個の炭素原子を有［２でいてよい。
−Ａｍは−アルキレン基であるのが好−ましい。鎖−Ａ
−は遮断されていないか若Ｉ−７＜は］個以上の基−１
寸Ｒ１−１−〇−又は−ｓ−１好」シクン３１〜４閘の
この種の基（・でよって遮断されている炭素鎖でＪ９っ
てよい。
好１しくは基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は水素原子、非植換又
は置換のアルキル基である。
これらの基Ｒ１、Ｒ２及０’　Ｒ３は更に、鎖−Ａｍの
ように、］個以上のノ・ロケン原イ、イミノ基、アミノ
基、アリール基（非置換又は１個以上の・・リケン原子
によって置換された）又は０１〜Ｃ１のアルギル基によ
って１６１換されてい−で−」、い。
［−アルキル基」とは、特にメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル拮及びイノブチル基のような１〜７個の炭素原
子な有する直鎖又は分枝鎖の低級アルギル基を特に意味
する。
［アルケニル占層１なる語は、特に２〜７個の炭素原子
を壱り７、例えばエチレニル基のような１個以上の不飽
和エチレン基を含む直鎖又は分枝鎖の低級アルケニル基
を特に意味する。
「アルキニル基」とけ、アセチニル基又はプロパルキル
基のような、特に２〜７個の炭素原子を有する直鎖又は
分枝鎖の低級アルギニル基を特に意味する。
［アリール基」とは、本質的に単環式の基、特にフェニ
ル基を１通味し、このアリール基は、例えはトリル基又
はキンリル基におけるように、種々の態様で特にアルキ
ル基によって置換されてよい。
鎖−Ａ−の炭素における置換分の中では、殊にイミノ基
又はアミノ基か挙けられる。
同様に置換分Ｒ３としで、殊にアルキルアミノ基である
。
本発明は時に式１′の化合物 〔該式中ＡｚはＡｉｊ記のも０９ヲ表Ａ９シ、（１（ｒ
ま１〜５の整数を表わし、好ましくは２．３、・１及び
５′／ＪＳら選択した整数である。〕に関する。
ｎ−３の場合、上記化合物は次式で表Ａつさオ」２る。
Ｈ２ＣＨ２ Ｈ２ この化合物はＳＰＩＲＱＤＩＡＭ３と称する。
ｎ　＝　４の場合、上記化合物は次式で表４−）さλ圭
る。
この化合物は５ＰＩＲＱＤＩＡ旧と称する。
本発明は叫プで−１ ａ）式ＩＩのポリアミン Ｈ（Ｒ＋Ｎ）　　　Ａ　　　（ＮＲ２）＋（（Ｉ＋）〔
該式中Ｒ１及び＋（２はＭｉＪ記のものを表わす〕を式
ＩＩ＋の二塩化／エム（ｇｅｍ　）化合物〔該式中ＡＺ
はＦｌｊｌ　ＦｊＬのものを表わす〕と反応させるか又
は ｂ）過剰の非ｉトｊ換又は置換アノリシンを式ＩＶの化
〔核式中Ａ、Ｒ，及０’　Ｒ２は前記のものな表わす１
と反応させることを特徴とする、式■の化合物の製造方
法に関する。
戊ｉｌｌの化合物は六塩化誘導体Ｎ、Ｐ３Ｃ１６から、
人１１１の化合物を製造する／Ｃめにア／す／ンを反圧
１、さぜるか成るい１ｆよ式ハｌの化合物をイ１）る／
１こめにポリアミン）Ｉ（Ｒ＋Ｎ）　　Ａ　　（ＮＲ２
）Ｈを反応させること（／【より製造することかてきる
。
これらの種々の反応は好ましくは、例えは第三級アミン
であるトリアルキルアミンのような塩基の核に反応しな
いアミンであるＨＣユ固定剤の存で１−で行うか、特に
重重しい反応に対して過剰の試薬の存在で行うのが有利
である。
このように、第２の反応工程で、化合物１１１又はＩＶ
から１を製するＡ−めに、川から作るのに必要な場合２
１より多い大過剰の試薬を使用するか又はＩＶから作る
の（ｌこ必要な」場合、４：１より多い大過剰の試薬を
用いることができるが、酸受容体の存在ではＩＩ＋から
の用１合は１１、■からの場合け２°１の試薬を使用す
ることができる。
これらの反応は好１しくけエーテルのような溶剤又は・
・ロゲン化哲しく（ｄこのような溶剤の混合物、例えば
４４１の比の石油エーテル６０〜８００と／クロロメタ
ンの混合物中で実施し、好寸しくけ一２０〜＋２０゛Ｃ
の間の温１■、例えば０℃に近い温度て旧つ不活性雰囲
気（慎重に乾燥したトＪ２又はＡｒ）中て行う。
本発明による混合物の製造に使用できるポリアミンとし
ではプロピレンシアミノ、フトレンン及びカダベリンか
挙けられ、これらから化合物Ｉ′が生しる。
Ｊ覧後Ｃ・ζ、式Ｉの反応生成物は、例えば溶剤での抽
出、結晶化、液相クロマトグラフィー、高性能液相クロ
マトクラフィー（ＨＰ　Ｃｃ　Ｌ）のような周知のに法
で鞘製すること、−がてきる。
本発明方法を実施するのに使用１できる神々の出発物質
は特に下記の文献に記載された方法によって製造するこ
とができる。
］、　ｇｅｍ　−Ｎ、　Ｐ３Ａｚ、Ｉ　Ｃ１，、に関す
る文献Ｙ、ＫＯＢＡＹＡＳＨＩ　、　Ｌ、Ａ、ＣＨＡＳ
ＩＮ及びり、ＢＣＬＡＰＰ、ＩｎｏｒｇＣｈｅｍ、　　
２　．２１２　　（１９６３）Ｒ、ＲＡＴＺ　、　Ｅ　
、　ＫＯＢＥＲ、Ｃ、ＧＲＵＮＤＭＡＮＮ及０：　ｃ、
ｏｒｒｍＡｔｑｓ。
Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　３　、７５７　（１９６
４）並びに米１１１特許第３］、９７４ｔ３４号、１９
６７年７月２７Ｆ］Ｇ、ＧＵＥＲＣ；Ｈ、Ｊ−Ｆ　、　
ＬＡＢＡＲＲＥ　、Ｆ　、　５ＯＵＲＮＩＥＳ　、　Ｍ
、ＭＡＮＦＡ］’、Ｔ　。
Ｆ、５ＰＥＡＦＩＣＯ及びＳ、ＦＩＬＩＰＰＥＳＣＨＩ
　、　Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ。
６６　、　］、７５　１８３　（１，９８２）２、５ｐ
ｉｒｏ−Ｎ３Ｐ３Ｃ１，（ボリアムｍ、ｎ１に関する文
献−Ｍ、ＢＥＣＫＥ　　ＧＯＥＨＲＩＮＧ及びＢＯＰＰ
ＥＬ、Ｚ、Ａｎｏｒｇ、Ａｌ１−ｇＣｈｅｍ、、　　３
２２．２３９　　（１９ｆ’ｉ３　’ｌ　。
−Ｓ、Ｓ、　　ＫＲＩＳＨＮＡＭＵＲＴ）（Ｙ、に、Ｒ
ＡＭＡＣ；）（ＡＮＤＲＡＮ、Ａ、＋（、ＶＡＳＵＤＥ
ＶＡＭＵＲＴＨＹ　、　Ｒ，Ａ　、　５ＨＡＷ及びＭ、
ＷＯＯＤＳ　、　Ｉｎｏｒｇ、　Ｎｕｃｌ　、Ｃｈｅｍ
Ｌｅｔｔ、、　１３　、４０７　（１９７７）。
−Ｇ、ＧＵＥＲＣＨ，Ｍ、ＧＲＡＦＦＥＵＩＬ、Ｊ−Ｆ
、ＬＡＢＡＲＲＥ、Ｒ，Ｅｌ、ＩＪＡＬＢＥＲＴ。
Ｒ、ＬＡＮＡｌ４Ａ及びＦ、５ＯＩＪＲＮＩＥＳ、Ｊ、
Ｍｏ１．５ｔｒｕｃｔ、　、　８５　。
０ｆ）０　　（１９８２）。
−Ｇ、ＧＩＪＥＲＣＨ，Ｊ−Ｆ、ＬＡＢＡＲＲＥ、Ｒｌ
ｌ０ＱＩＪＥｓ及びＦ、　５ＯＵＲＮＩＥＳ　。
ＪＪ／＋ｏ１．５ｔｒｕｃｔ、、　　８５．０００　　
（１，９８２）最後（・τ、本発明は医薬として使ＹＦ
１する前述した成る錘の化合物並ひに有効主成分として
これらの化合物の＋なくとも］つを含イ１する薬剤組成
物及び特に非経に１的に投んし代）る薬剤ｉ、１４成物
に関する。
非経Ｌ）枚方ｎ］能な組成物として（ｄ、腹腔内及び静
脈内ｆ）ミ射司能な組成物が挙けられるが、ベレットの
ようなその他の５，１１成物も用いることができる。
こねもの生成物は一般に水に十分に可溶性であるので、
水性溶剤、例えは塩化ナトリウム生理的溶液を薬剤助剤
として使用するのか９１甘しい。勿論、難溶性の生成物
の場合はｐＩＩヤ一定に保つ緩衝液又は場合により乳化
剤と組み合わせたエステル、アルコール、ポリオール若
しくは種々の油のような非水ゲ１．１８剤を使用ずろこ
とができ、同様に懸濁液。
特にヒトロキンブロピルセルローノを用いることもてき
ろ４、 本発明の・表側組成物は注射ｌ’Ｊ’　ｆ！Ｐ：な組成
物であるのが妊ましいか、消化、舌下、経［二］又は直
腸投ｌ与Ｕ丁能なＡ’：ｌｌ成′１勿を使用することも
てと、こハらのイ旧成物は例えは固体状で錠剤、ノツプ
セル、１゛（″（粒、ゼラチン貴、坐薬とするか又は液
体状で点７［ネ及びアンプル剤とすることかできる。
経「−］投投与絹物の場合、これらの組成物を、例えは
セラチン、アラヒヤコノ８、ラクト−ス、ンン・１分、
ポリアルキレ／クリコール、カルホキ／メチルセルロー
スのような周知の固体扶助剤で形成１”ることかできる
。
坐薬のＪｙ１合、ポリエチレングリコール、ラノリンを
賦形剤として用いることかできる。
本発明による組成物は、’ｌ′ｉＫ軟臼の形又はＩノセ
リン、ポリエチレンクリコール若しくはその他の脂肪性
補薬のような不活性賦形剤で皮膚に塗布できるケルの形
で局所投与することも可能である。
有効主成分の皮膚透過を容易にする助剤を配合すること
もできる。
一般に本発明による組成物は保有剤、安定剤、湿潤剤、
乳化剤、柔軟剤、解離剤、芳香剤、着色剤のような種々
の補助剤を含翁してよい。
本発明の化合物は成る種の腫瘍に７凄に著効であること
が判明した。特に、白血病Ｐ３８８及び肥満細胞腫Ｐ８
１５の２種の標準腫瘍に非常に有効であるが分った。
これらの化合物は本質的に注射、特に腹腔内又は静脈内
注射て使用できる。水に極めて易溶であり、注射可能な
組成物の形成は何ら問題を生じない。投寿量は、勿論、
いずれの場合も治療ずへき腫瘍のタイプ並Ｏ・に一般的
な病気の状態によって変り、非常に広範囲の量で、特に
］　ｍ９Ａｇ／日〜ｉｏ。
ｍ９／　ｋｇ／日の量で１回文（ｄそれ以上の注射（そ
の回数も変わり得る）で枚方することができる。
次に本発明を実施例につき詳述し、本発明の化合物の幾
つかの製造と活性を説明する。但し、本発明はこれらの
実施例に限定されるものではない。
例１ 化合物ｇｅｍ　−Ｎ、Ｐ、Ａｚ、０１２の合成による化
合物５ｐｉｒｏ　−Ｎ、　Ｐ３ムＺ４ＣＩＮＮ　−、、
−（０Ｈ２）　３−Ｎ）（）の製造石油ニーデル６０〜
８０℃とＣ＋−＋２ａ１□の混合物（４Ｊ）（以下これ
をＳと略称する）　５０ｍｔ中て蒸留したプロピルアミ
ンＣ）Ｉ２Ｎ−（ＯＨ２）３−ＮＨ２）　８７．０ミリ
モル０）溶液を前記溶剤ｓ　１５０１１１（！中のｇｅ
ｍ−Ｎ、Ｐ３Ａｚ４Ｃ１，、：３２．０ミリの溶液に激
しく攪拌しなから′帛温て２時間徐徐に添加する。終夜
磁気攪拌を続ける。生成したプロピレン７アミン塩酸塩
を濾過によって除去し、母液の溶剤を真空で蒸発させる
。反応粗生成物は刈層クロマトグラフィー（溶離剤とし
てメタノールを有する）れｌ’（ｆ　：　０．１７及び
００８とて２つのスポットを生しる。
溶剤を部分的に蒸発させ、引続き溶液を冷却することに
より無水ＧＣ１，２０容量中で上記粗生成物を再結晶さ
せると、融点］３４℃の結晶化合物（Ｒｆ＝０．６８）
が得られる。収率け８０係である。
この化合物は以下の分析特性を示す。
分析値 計算値　Ｃ３５，２０８６，４４Ｎ　３３．５９　　Ｐ
　２４．７６実測値°Ｃ：う４．９８　　Ｈ６７１０Ｎ
　３３．３８　　Ｐ　２４．５９３５、］　０　　６．
５０　　　：３３．７０　　２４．８：３質（ｄスペク
トル ｍ、ｙ′ｚ　　：う７５（Ｍ）　　３８．２％、３３３
（Ｍ　　ＩＡｚ）　　１００　％、２９２（Ｍ−２Ａｚ
）　　２９．２　％。
２４９（Ｍ−３Ａｚ）　１．７．９％、２０８（Ｍ　４
．Ａｚ）　１２．９％。
：〒１０ノｌ（Ｎ　３Ｐ、Ａｚ、、’＋　　　９．５％
、２６］（Ｎ　３Ｐ　３Ａｚ　３）　　　１０．６　係
。
２２０（Ｎ３Ｐ３Ａｚ２）　５０％、　１７７（Ｎ３Ｐ
３ＡＺ）　３３％。
１；う５（ｌ鮨Ｐ３）　１．１％ ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液（Ｉｊ３Ｐ○、に対し８５％）で
の”’Ｐ　ＲＭＮスペクトルＡχ２は３８．３　＝ｌ及
び３７・１５　ｐｐｍで二重線を有し、１９６９、］８
８０及び１７．９１　ｐｐｍで三重線を崩し、その強さ
の比は２゛］である。Ｊ（Ｐ−Ｐ）　＝　３２．３６Ｈ
ｚ。
ＩＲ（Ｃｍ−１）（ＫＢｒ） ３３Ｃ＋［ｗ、３２５５ｍ、：う０５０ｗ、２９８５ｍ
、　２９５８ｗ、　２９２５ｖｗ、　２８８０ｗ。
２８６０ｗ、］　２５５ｓ、　１１８（ｌｖｓ、　１１
６０ｍ、　１１５０ｍ　、　１０８０ｓ　、９３０ｖｓ
。
８７０ｍ、８４０ｍ、８００ｍ、７０３ｓ、６４０ｓ、
５］Ｏｓ、４９７ｓｈ、１１４０ｍｃ＝９．７２２（２
）Ａ　、　ａ＝９０”　、β−９４，７９（１）０．γ
−９００゜Ｖ＝１７２８．９（５）Ａ３．　Ｚ＝ｌＩ　
（第１図及び第２図参照）　、　Ｒ−０，０−１，７こ
の構造は明らかにスピロ環の非平面性を有し、Ｎ３Ｐ、
環の方は以［）行の経験の誤りで極めて平面的である。
更に第；う図は化合物Ｎ、Ｐ３ＡＺ４　Ｃ１，、、の２
ｃ１を治するリンに〜（ＨＮ−（Ｃ）］２）３−Ｎｌ（
）−環を結合することにより誘導される４つのアジリジ
ニルパル（ｐａｌｅ）に変形を示す。
実施例　２ 化合物５ｐｉｒｏ−Ｎ３Ｐ３ＣＬＣＨＮ　　（ＣＨ２）
３　　ＮＨ：］の合成による化合物５ｐｉｒｏ−Ｎ３Ｐ
３ＡＺ４［：ＨＮ−（（！２）３−ＮＨＩの製造溶剤３
３５　ｍｌ中で萎留したアジ９２７４８５８９モルの溶
液を溶剤３１２０１１１（！中の５ｐｉｒｏ　−Ｎ３Ｐ
３Ｃ１４［ＨＮ−（ＯＨ２）３−ＮＨ］　１　］、、１
ミリモル及びＥｔ３Ｎ　４４．５　ミｌ）モルの溶液に
２時間徐々に添加する。反応を０℃で激しく攪拌しなが
ら不活性雰囲気（乾燥したＮｚ又はＡｒ）中で行う。反
応混合物を放置して室温とし、次いで更にこの温度で２
４時間攪拌する。
その後トリエチルアミン塩酸塩を濾過し、母液の溶剤を
真空で蒸発させる。
反応粗生成物は薄層クロマトグラフィーでＲｆ−〇、１
７及び０．６ｇで２つのス月？ノドを呈する。
溶剤を部分的に蒸発させ、溶ｔｉ、を冷却することによ
ってＣ（Ｊ４２０容量で再結晶させると、所望の結晶誘
導体が得られる。
融点゛１３４℃、収率　８７％６、 この化合！１′／ｌは第１の方法で得られたサンプルに
つき前述した化合物と同じ分性特性を示す、、製造 との化合物の合成に１１．５ｐｉｒｏ　−（ＨＮ−（Ｏ
ｒ−１，、）、、　−ＮＨ３に関し前述の例１及び２に
記載した２つの作業方法のいずれかに従い、但し例１の
方法においてプロビルノアミンの代りにフ０１・し／ノ
を用い、例２の方法では５ｐｉｒＯ−Ｎ３Ｐ３Ｃ１４［
：ＮＨ（ＣＨ２）３−ＮＨ３を５ｐｉｒｏ−Ｎ３Ｐ３Ｃ
４〔ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨ］にかえることによって
実施することができる。
いずれの方法を使用しても、純粋な生成物の収率は９０
係より大きいか又はこれと等しい３゜この化合物の分析
特性は下記の通りである３３薄層クロマトグラフィー Ｒｆ＝０．４１　（溶離剤としてＣＨ３０Ｈを使用）分
析値 計算値：　Ｃ３７，０２Ｈ６，７３Ｎ３２３８　Ｐ２３
．８７実測値：　Ｃ３６，９３Ｈ６，７０Ｎ３２．０８
　Ｐ２３．７５３７．１０６．７５３２．４７２３．７
８融点（較正せず）：１７］℃ ｍ／ｚ　３８９（Ｍ）＋８３．３％、３４７　（Ｍ−Ｉ
ＡＺ　）＋９６．８　％、３０４、　（Ｍ−２Ａｚ　）
−１００係、２６３（Ｍ−３ＡＺ）＋３０．９％、２２
０　（Ｍ−４，Ａｚ　）＋２０．６係、２６１　（Ｎ３
Ｐ３Ａｚ３　）＋３６．５９Ｊ。
１７７（Ｎ３Ｐ３ＡＺ）＋１７．４％、１３５（Ｎ３Ｐ
３）”　３．９　％。
ｍ／ｚ　３０４及び２２０でのピークは、２ＡＺ　ノ質
量とフラグメツｌ−ＣＨＮ−（ＣＨ２）４−ＮＨ’］の
質量か共に８４ニ等しく同じであるので、フラグメント
（Ｎ３Ｐ３Ａｚ４）’−及び（Ｎ３　Ｐ３　Ａ−２２）
”に起因し得るものと認めることかできる。
ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液（Ｈ３Ｐ０４に対しｇ５チ）の”
’Ｐ　ＰＭＮス波りｌ−ルＡ、Ｘ２は３８．７４及０’
　３７．７７　ｐｐｍで二重線を有し、２３６５．２２
６８及び２１７］　　で三重線を有し、その強さの比は
２．１である。Ｊ（Ｐ　Ｐ）−３５，２９Ｈｚ。
３２７０ｒｒ＋、　３０６０ｗ、　２９９０ｍ、　２９
２０＋ｎ、　２８８０ｗｗ、　２８６５ｗｗ。
１２６０ｓ、、　１２３０ｓ、　］、１９０ｖ＋、　１
１７０ｓ、、　１１２０ｓ、　１０８０ｗ、。
１０５５ｍ、　９５５ｍ、　９２５ｖｓ、　８５５ｍ、
　８４．５ｍ、、　ｓｉｏｍ、　７２０Ｗ１７０５ｍ、
　６９０ｍ、　６４０ｓ、　５２５ｗ、　４３５ｗ。
既に述へた実施例で用いられる出発化合物は下記の文献
に記載された方法又は類似の方法で製造することができ
る。
ａ、ｇｅｍ−Ｎ′５ｐ３Ａｚ４ｃ工２ 、Ｙ、ＫＯＢＡＹＡｕＨ工、Ｌ、ａ、ＣＩ（ＡＳＳＢＲ
びり、Ｂ、ＣＬＡＰＰ、Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ　２゜
２１２　（１９６３）１ 、賀、箆、’：Ｌ　Ｚ　＋　Ｅ　Ｈｉ’１０ＢＥＲ、Ｃ
、ＧｈＵＬぐＤｈＮＮ及びＧ　、　ＯＴＴ］ｂ亦ｌす、
乏、７５７（１９６４）及び 米国特許香号第３１９７４６４号、１９６５４Ｅ７月２
７［」Ｇ、ＯＬ＋１心ＲＣＨ，Ｊ−Ｆ、Ｌ２山）ν１℃
上（上弓、Ｆ、ＦｊＯＬＩ）え１」工ＥＳ、ｌ・１．ト
１ル］（〕・八へＴ、Ｆ。
５Ｐ１１．ｔＦＩｃＯ及び９．ＦＩＬＬＩＰＥＳＣ）ｉ
Ｉ、　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｉｍ、　ａｃｔａ、　　６６
゜１７５−１８３　（１９８２） Ｂ、　　　５ｐｉｒｏ−Ｎ３Ｐ′５ｃ１４　　（１■１
−（ＣＨ２）３−ｂｔｕ）−Ｇ、Ｌ；’Ｕｂｌｉ’−Ｈ
＋１・上、Ｇ上（ｒ＋ＦＦＥＩＪ工１ヨ、Ｒ３］シｒ、
ｌＪノｒＬＢｒう１くＴ、■ｉ、ＬｎｌＩハル、。
Ｊ−Ｆ、ＬｔＢＡＲ］ト（Ｅ及ｉＪ：Ｆ、５ＯＵＲＩＪ
工Ｅ３．　　Ｊ、ｉ　＾ｏ１．　５ｔｒｕｃｔ、、　　
８５．　０ｖＯ（１９８２）。
薬理特性 前記化合物を薬理作用に関し試験した。
先ず例１〜４の２つの化合物の溶解度が２０ｇ／ｌに等
しいか又はこれより大きいことが観察されたが、これは
水溶液中の注射可能な形状を実現するのに十分大きな値
である。。
これらの化合物の毒性をスイス産のメスのハソ　１カネ
ズミ又はＣＤ２Ｆ１で測定した。
股布してから５日及び６日後に粗織的に現われる致死率
は施した投与量の　数として記録され、この致死率から
死亡に到らない最大投与量に相当するＤＬｏが導き出さ
れた。その結果は用いたハッカネズミの種類に無関係で
ある。
化合物５ｐｉｒｏ−Ｎ３Ｐ３Ａｚ４（ＨＮ−（ＣＨ２）
３−ＮＨＩ：］　（以下ＳＰＩＲＱＤＩＡＭ３と称する
）のＤＬｏは７５ｍ９Ａ９であり、５ｐｉｒｏ−Ｎ、Ｐ
３Ａｚ４［ＨＮ−（ＣＨ２）４−ＮＨＩ　（以下ＳＰ工
ＲＯＤ工ＡＭ　４と称する）のｐＬｏは１２５ｍり／１
（ｇである１゜ 制癌作用 制癌作用の実験は、ミラノのＭａｒｉ○ＮｅｇｒｉｉＪ
（突所におけるＥＯＲＴ（Ｅのスクリーニングおよび薬
理グループによって行われた。
これらの実験はメスのはつかねずみＣＤ２Ｆ１に腫瘍を
移殖して、１日毎Ｊ　＋１に異った用量を単一注射する
か、慢性的な反復注射Ｑ’　１　］）　ｙ−，して行わ
れた。
しかして観察された実験結果は後述した表１に捷とめだ
３．この表より次の式が得られる１゜−Ｃ ＩＬＳ％二　　ｃ×１００ Ｔ（日数）は治療を施されたはつかねずみの３１７均寿
命であり、Ｏ＜８数）に比較用はつかねずみの平均寿命
である。ＱｎＤは基準日Ｊ＋１より１１日に至るまで毎
日注射をしたこと示す故に、「５注射ＱＩＤＪはＪ→−
１日よりＪ　−ｔ−５１丑でのｊ退出１分の注射を表わ
すものである。
表１は本質的に下記の摘要を列挙している。
■　ＳＰＩＲＯＤＩＡＭ３並ひにＳＰＩＲＯＤＩＡＭ４
は肥満細胞腫Ｐ８１５と共に白血病Ｐ３８８を反復注射
ＱＩＤによって治癒する３、Ｐ８１５の場合には単一注
射（１００ｍ９Ａ９、あるいはＤＬｏの４１５）によっ
ても同様に治癒した１、 ■　ＡｉＪ項に示されたＤＬｏＯ値を考慮すると、２つ
の化合物の治療指数（有効なＩＬＳに導入される無機量
におけるＤＬｏに比例して定義されたもの、すなわち２
５飴のＤＬｏ）は１０をはるかに」二回るものである１
、このように高い指数は癌の化学療法では一風変ったも
のである。このことはＤＬＯの１／１０を単一注射した
際に制癌作用が既に現われ、極めて少量をｎ回繰り返し
て慢性的に反復注射ＱＩＤｔすることで薬剤の副作用を
最小限に留めながら治療に至らしめ得ることを示すもの
である。６ ■　腫瘍に対する作用の薬物動力学と薬剤の排出は特に
好丑しく見える。５ＰＩＲＯＤ工ＡＭ　３あるいは５Ｐ
ＩＪＩ（ＯＤ工ＡＭ４　（Ｐ８１５　（７）場合）　ｋ
　２０ｍ！１７１ｋｇずつ９回住射ＱＩ　Ｄすると９０
で合計１８０ｎ＋９の用量となり、あるいはこれらの薬
剤の２．４倍および１．５（８のＤＬｏとなる１、、シ
かるにこれら２つの工程成績表（弓、いかなる累積した
毒性をも生じさせなかった。
同様な作用がＰ２Ｓ５の場合でも認められたか、こコテ
は４０　ｍ’／　／ｋ１７を５回反復注射ＱＩＤ　Ｌ、
２７倍および１６倍のＤＬＯに相当するが、矢張り累積
したａ性は生じなかった。
■　第４図乃至第９図は、ＳＰＩＲＱＤＩＡＭ３およ０
・ＳＰＩＲＱＤＩＡＭ４をＰ２Ｓ５とＰ８１５に単−注
射並びに反復注射ＱＩＤ　Ｌだ場合の関係ＩＬＳ＝ｆ（
用＠）を示すものである。これらの数値から次の説明か
成り立つ５、 （８１，）　Ｐ２Ｓ５にＳＰＩＲＱＤＩＡＭ３およびＳ
ＰＩＲＯＤＩＡＭＪを単一注射するとＩＬＳ＝ｆ（用量
）が直線の関係を呈する。
θｒ　　Ｐ８１５にＳＰＩＲＱＤＩＡＭ３およびＳＰＩ
ＲＱＤＩＡＭ４を単一注射すると工ＬＳ＝ｆ（用量）が
、メスのはつかねずみＤ　Ｂ　Ａ／２におけるＰ２Ｓ５
の場合に５ＯＡＺによって得られるものと近似した指数
傾向を呈する。
■　Ｐ２Ｓ５並びにＰ８１５にＳ　Ｐ　工ＲＯＤ　Ｉ　
Ａ　Ｍ　３およびＳＰＩＲＱＤＩＡＭ４　ｔ　反復注射
ＱＩＤ　ス、７）とＩＬＳ＝ｆ（用量）が明白な直線と
なる。
■　以下の結果が観察された。
■　摂護腺癌に対して。
３０　Ｉｎ９／に９　ｋ　９回注射ＱＩＤＴ／Ｃ（絢　
ＳＰＩＲＱＤＩＡＭ　３：１５８％ＳＰ工ＲＯＤＩＡＭ
　４：１５４係 ■　腎ｌ１ｌａ癌に対して ＳＰＩＲＱＤＩＡＭ　３を２０ｍｅ／に９．９回注射Ｑ
ＩＤＴ／Ｃ（％）：２２３％ ＳＰＩＲＱＤＩＡＭ４を１０１７１９／ｋｇ、９回注射
Ｑ　Ｉ−ＤＴ／Ｃ（係）１５５係 ■　結腸癌に対して。
ＳＰＩＲＱＤＩＡＭ３を１０ｍ！？／ｋｇ、９回注射Ｑ
　］、　ＤＴ／Ｃ（係）１３２係 ＳＰＩＲＱＤＩＡＭ４を２０　ｍ！１７／ｋ１７．９回
注射ＱＩ　ＤＴ／Ｃ（係）　１３２係 （、；）　　Ｌｅｗｉｓｌｌｉｉ癌に対して。
ＳＰＩＲＱＤＩＡＭ３を１０　ｍ９／ｋｇ、９回注射Ｑ
ＩＤＴＷ工係：４３．７ ＳＰＩＲＱＤＩＡＭ４は中毒量伺近でのみ不動である。
結論としてＳＰＩＲＱＤＩＡＭ３およびＳＰＩＲＱＤＩ
ＡＭ４は、治療指数と同時にねずみの腫瘍に勾する制癌
作用の観点からも、ＭＹＫＯ６３、ＭＹＯＬＡｚ並びに
５ＯＡＺの異論なき改善をもたらすものである１゜制癌
作用の観点は表２で明らかに示されているが、この表で
ばＤＬｏの同−留分全Ｐ　３８８およびＰ８１５に単一
注射した場合に、ＭＹＫＯ６３、ＭＹＣＬＡｚＸＳＯＡ
ｚＸＳＰ工ＲＯＤ工ＡＭ３およＯ；ＳＰニーＲＯＤＩＡ
Ｍ　４と共に得られたＩＬＳ係が近似していることが角
イる。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明によるトリノクロフオスファゼン誘導体
のＸ線による立体構造図、第２図及び第３図は第１図の
構造のＩ　ｎ！１１面図、第４図〜第９図ｉｄ　Ｐ２Ｓ
５とＰ８１５にＳＰＩＲＱＤＩＡＭ３及び５ＰＩＲＯＤ
ニ−ＡＭ４を単一ル射並０・に反復注射した場合のＩＬ
Ｓ＝ｆ（用が）の関係を示すグラフ説明図である。 ほか１名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式■の化合物 〔該式中ＡＺは置換又は非置換の１−アジリンニル基を
    表わし、Ａけ］個以上の二価の基−ＮＲ３−１−Ｓ−又
    は−〇−によって遮断されていてよい置換又は非置換の
    直鎖又は分枝鎖のアルキし・ン鎖、アルケニレン鎖又は
    アルキニレン鎖を表わし、Ｒ１、Ｒ１２及びＲ３は水素
    原子、置換又は非置換のアルキル基、置換又は非置換の
    アルケニル基、置換又は非置換のアルキニル基若しくは
    置換又は非置換のアリール基を夫々独立に表わす〕。 （２１Ａｚが非置換のアジリジニル基であることを特徴
    とする特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 （３）　　ＡｚがＣ１〜Ｃ３の１〜４個のアルキル基又
    はアルコキシ基によって置換されたア／す／ニル基であ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。 （４）鎖−Ａｍが１個以上のハロゲン原子、イミノ基、
    アミン基、アリール基（非置換又は１個以上のハロケン
    原子で置換された）又はＣ１〜Ｃ１のアルキル基によっ
    て置換されていることを特徴とする特許請求の範囲第１
    項〜第３項のいずれかに記載の化合物。 （５）　　Ｒ，、Ｒ２及びＲ３がハロゲン原子、イミノ
    基、アリール基（非置換又は１個以上のハロゲン原子に
    よって置換された）又は０１〜Ｃ３のアルキル基によっ
    て置換されていてよいことを特徴とする特許請求の範囲
    第１項〜第４項のいずれかに記載の化合物。 ＋６＋　　式Ｉ′ 〔該式中Ａｚはｒ”ｔｉＪ記のものを表わし、ｎけ１〜
    ５の整数を表わす：ｊて示される特許請求の範囲第１項
    に記１１あの化合物。、 （７１ｎ−２１，３，４又は５であることを特徴とする
    特許請求の範囲第１．）項ｆ＝’ｃ記載の化合物。 ｆ８）ｎ＝３で、次式 ％式％ ）（ とを特徴とする特許請求の範囲第７項に記載の化合物。 ｆ９）ｎ−４で、次式 （該式中Ａｚ７．４前記のものを表わす〕を不すること
    を身寺徴とする、群ｈ′ｆ古看月Ｕつ範囲第７項（・て
    ｉ己小支の化合物。 ｆｌＯ）　　ｎ　＝−＝　５であることを特徴とする特
    許請求の範囲第７項に記載の化合物。 （ｌＩ］　　ａ）式ＩＩのポリアミン ＋（１，Ｎ）　−Ａ−（Ｎｂ、、）Ｈ（■１）〔該式中
    Ａ、Ｒ，及び口２は前記のものを表わすＪを式■の二塩
    化ジェム（ｇｅｍ　）化合物〔該式中ＡＺは前記のもの
    を表わす〕と反応させるか又は ｂ）過剰の非置換又は置換されたアゾリンンを式ＩＶの
    化合物 〔該式中Ａ、Ｒ，及びＲ２け前記のものを表わす〕と反
    応させることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
    の式１の化合物の製造方法。 ０２）　　置換又は非置換のア／リンンを弐Ｖの化合物
    と反応させることにより弐用の化合物を製造することを
    特徴とする特許請求のＭｕ囲第１ｊ項に記載の製造方法
    。 ０３）　　ポリアミンＨ（Ｒ，Ｎ）−／〜−（ＮＲ，、
    ）ＨＣ該式中Ａ　、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす
    〕を弐■の化合物と反応させることを特徴とする、Ｆ　
    ｕ′ｌ−請求の範囲第１１項に記載の製造方法。 ０・１）　反応を石油エーテルとヅクロロメタンの２Ｊ
    ％　合物中で行うことを特徴とする、！１￥許請求の範
    囲第１１項〜第１３項のいずれかに記載の製造方法。 （１５）　　反応を一り０℃〜」−２０°Ｃの温度で実
    施することを特徴とする、特許請求の範囲第１１項〜第
    １・１項のいずれかに記載の製造方法。 （ｌｆｉ）　　反応を不活性雰囲気中で実施することを
    特徴とする特許請求の範囲第１１項〜第１５項のいずれ
    かに記載の製造方法。 ０７）　　ポリアミンをプロピレン−／アミン、プトレ
    シン及Ｏ・カタベリンから選択することを特徴とする特
    許請求の範囲第１１項〜第１６項のいずれかて記載の製
    造方法。 ａｓ＋　　’Ｉ’！ｊ訂請求の範囲第１項〜第１０項の
    いずれかに記載した化合物の少なくとも１つを有効主成
    分と１−で含有する薬剤組成物。 ０９）薬剤組成物か注射可能な組成物であることを特徴
    とする、竹Ｎ’ｊ−晶求の範囲第１８項に記載の薬剤組
    成物。 （２０）薬剤組成物が腹腔内又は静脈内注射可能な組成
    物であることを特徴とする特許請求の範囲第１９項（（
    記載の薬剤組成物。
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