JPS5896065A - ピロ−ル−２−酢酸エステルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、相応するピロール−２−アセトニトリル及び
／又は−アセタミドから、一般式：〔式中Ｒ，は水素原
子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし
、Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有するアルキル又はアル
アルキル基を表わす〕のピロール−２−酢酸エステルの
新規製法に関する。

とのピロー／Ｉ／−２＝酢酸エステルは、抗ヒスタミン
剤及び鎮痙剤として使用される公知のフェノチアジン誘
導体製造用の出発物質である。

西ドイツ特許第１３０１３１３号明細書から、ニトリル
及び／又はアミＰからのピロール−２−酢酸エステルの
製法は公知であり、ここでは、ニトリル又はアミドを、
低級グリコール及びそのエーテル類の存在で高温で苛性
アルカリで処理する。その後、水を反応混合物から溜去
し、得うれるピロール−２−酢酸のアルカリ塩を、特別
に分離するととがしに、溶剤としてのケトンの存在でハ
ロゲン化アルキル又はノ＼ロゲン化アルアルキルを用い
て鹸化する。

この製造法は、１餐器法であるが、第１反応工程に必要
な水を溜去すべきであり、特別に後（５） 処理すべきである溶剤混合物が生じるので、経費がかか
る。更に、この方法による出発ニトリルもしくはアミド
の低い異性体純度によシ制限されて、比較的高い異性副
産物を含有するピロール−２−酢酸エステルが得られる
。

従って、本発明の課題は、簡単に実施されるｌ容器法で
、他の経費を要せずにピロール−２−アセトニトリル及
び／又は−アセタミドからｌ　Ｈ−ピロール−２−酢酸
エステルを製造することのできる方法を開発することで
あった。更Ｉｃ、ｌＩ■−ピロールー２−酢酸エステル
を簡単な方法で異性体不含で製造することがもう１つの
課題であった。

この課題は、アルカリを用いるニトリル及び／又はアミ
ドの鹸化を溶解助剤を使用せずに実施し、得られるピロ
ール−２−酢酸の塩を、単離せずに、水に不溶の有機溶
剤中、相転移−触媒を用いてアルキル化剤又はアルアル
キル化剤と反応させることによシ解決される。

異性体不含のＩＨ−ピロール−２−酢酸ニス（６） チルは、二）　ＩＪル及び／又はアミＦ％の鹸化を、溶
解助剤を用いずに、アルカリを徐々に添加することによ
シ冥施し、得られるビロール−２−酢酸の塩を、単離す
ることなしに、水不溶性有機溶剤中、＄ｉ＋転移−触媒
を用いて、アルキル化剤又はアルアルキル化剤と反応層
セることにより得られる３、 この西ドイツ特許第１３０１３１３号明細書の記載とは
逆に、ビロールアセトニトリルも１〜くは一アセタミＦ
の鹸化は、とのニトリルもしくけアミ１２をアルカリ水
浴液中で温時に処理する場合には、溶解助剤として作用
する有機溶剤を添加せずにも実施できることが判明した
。鹸化反応は、有機相と水相との境界面で行なわれ、生
じるピロルルー２−酢酸の塩は水相中に溶ける。

ビロール−２−アセトニトリルとしては、純粋生成物も
和製ニトリルも、相応する製造法を例えば１ノイＰイツ
特許第１３０１３１２号明細曹にｉ己載のように実施す
る際に製造されるような反応に使用す不ことができる。

この粗製ニトリルは、二）　ＩＪル以外に常に変動性量
のビロール−２−アセタミドを含有している。しかしな
がら、このビロール−２−アセタミドは、本発明の条件
下では反応してビロール−２−酢酸のアルカリ塩になり
、従って、純粋なビロール−２−アセタミドも使用でき
るので、粗製ニトリル中のその存在はさ壕だげになら々
い。

本発明方法を実施するためのアルカリとしては、水酸化
アルカリ又はアルカリ土類金属カルシウム、ストロンチ
ウム及びノ々リウムの水酸化物が好適である。この際、
水酸化物の量は、使用ニトリル及び／又はアミドの少な
くとも化学当量に相当すべきである。しかしながら、理
論的に必要な量の３０〜１００％過剰のアルカリを使用
するのが有利である。

鹸化は、全てのアルカリを一回で添加し、ニトリル及び
／又はアミドと温時に反応させるように実施することが
できる。しかしながら、予め準備されたビロール−２−
アセトニトリル−及び／又は−アミド量にアルカリを徐
々に添加する際に異性体不含のビロール−２−酢酸の塩
を製造することができ、これから、更に引続く操作でも
、付加的経費を要せずに異性体不含のビロール−２−酢
酸エステルを得ることができることが判明した。

異性体の原因は、既に、ビロール−２−アセトニトリル
の製造時に存在し、この際副産物としてなお、相応する
５−メチル−Ｉ　Ｈ−ビロール−２−カルポニ）　ＩＪ
ルが生じ、これが鹸化時にアセトニトリルと同様に相応
する異性５−メチル−ＩＨ−ビロールカルボン酸エステ
ルの形成下に反応する。それぞれの二）　ＩＪル異性体
もしくはアミド異性体の鹸化時の反応性は異ガるから、
アルカリを反応溶液に徐々に添加する際に、ビロール−
２−アセトニトリルは鹸化されて相応するカルボン酸に
なることができ、５−メチル−２−カルボニトリルはこ
の条件下で加水分解されて相応するアミドになるだけで
あることが判明した。

（９） 鹸化反応時に発生するアンモニアを還流器を付した煮沸
によシ駆出する。炭酸水素アルカリの添加によシ、後の
反応に好適である約１１のｐＨ値に調節する。

引続く処理のために、ビロール−２−酢酸の塩を、温時
にアルキル化剤又はアルアルキル化剤例えばハロゲン化
アルキル、硫酸アルキル又はハロゲン化アルアルキルと
反応させ、この際、反応温度は、アルキル化剤又はアル
アルキル化剤の反応性に依り決まる。反応条件下でガス
状であるアルキル化剤、例えば臭化メチル、臭化エチル
又は臭化イソゾロビルとの反応は、アルキル化剤の蒸発
を阻止する僅かな過圧下で実施する。

ビロール−２−酢酸の塩は水相中に溶かし、アルキル化
剤又はアルアルキル化剤を水と混じらない有機溶剤中に
加える。このエステル化反応は、相−転移−触媒によシ
触媒作用をうける。

相−転移−触媒としては、通例この目的に使用される物
質例えばホスホニウム塩、有利にアン（ｌＯ） モニウム塩基例えばテトラブチルアンモニウムヒドロゲ
ンスルフエートを使用することができる。これらは、最
適の１００％までの収率をもたらす。

意外にも、アンモニウム塩基の代りに、所用のアルキル
化剤と反応して４級アンモニウム塩になることのできる
アミンも触媒として反応させることができることが確認
された。例に示したように、この前提下では１級アミン
を使用するだけでも充分である。通例使用される触媒量
は、反応すべきビロール−２−酢酸の塩１モル当り、０
．２５〜５．である。これにより僅かな触媒量では反応
はゆつくシ進行する。より多量の触媒を用いるのは、特
に高価なアンモニウム塩基を使用する際には不経済であ
る。

例１ １−メチル−ＩＨ−ビロール−２−アセトニトリル（粗
製ニトリル）１２００．（７，７モル）及び水９２０　
ｍｌからなる混合物に、攪拌下に９８〜１００℃の缶内
温度で１時間かかつて、５０％苛性ソーダ９２０．（１
１，５モル）を滴加する。

引続き、この鹸化混合物を、更に、同じ温度で２．５時
間後攪拌する。次に、粉状重炭酸ナトリウム４６２　ｙ
　（５，５モル）を添加し、反応混合物をなお３０分間
還流下に加熱する。その後、ドルオール４Ｌ及びテトラ
ブチルアンモニウムーヒドロゲンスルフエー）　１０　
、　ヲ加ｔ、缶内温度７０℃付近で３時間の間に、硫酸
ジメチル１６０７　、　（１２，５モル）を一様に滴加
し、同じ温度で４時間後反応させる。次に混合物を冷却
し、水相を分離し、有機相を弱い真空下に濃縮させる。

型部残置から、最後に、水流真空中で、短かい塔の使用
下に生じたエステルを溜出させる。少量の９５〜ｂ ルの初溜分を除いた後に、１１８〜ｂ １９ミリノ々−ルで、主部分として９８〜９９％の１−
メチル−ＩＨ−ビロール−２−酢酸メチルエステルが理
論的エステル収音の９８〜１００％の収率で溜出する。

型部残置として、１，５−ジメチル−Ｌ　Ｈ−ビロール
−２−カルボキサミドが残る。

例２ １−メチル−ＩＨ−ビロール−２−アセトニトリル（粗
製ニトリル）４００．（２，５７モル）と水３１０−と
からの攪拌混合物に、９８〜１００℃の缶内温度で５０
％苛性ソーダ３０７．（３，８モル）を１時間かかつて
滴加する。引続き、鹸化混合物を同じ温度で更に２．５
時間後攪拌する。

次に、粉状重炭酸ナトリウム１５４　、　（２，１９モ
ル）を添加し、反応混合物を還流下になお３０分間加熱
する。その後、ドルオール１．３１及びトリオクチルア
ミン１０ｐを加え、缶内温度７０℃付近で３時間かかつ
て、硫酸ジメチル５３６゜（４，２４モル）を一様に滴
加し、同じ温度で４時間後反応させる。次に混合物を冷
却し、水相を分離除去し、有機相を弱い真空下に濃縮さ
せる。型部残渣から、最後に、水流真空中で、短かい塔
を用いて、生じたエステルを溜出させる。

少量の９５〜ｂ 分を除いた後に、１１８〜ｂ （１３） パールで、主部分として９７〜９８％の１−メチル−１
Ｈ−ビロール−２−酢２メチルエステルが理論量の９７
〜９９％の収率で溜出する。

型部残渣として、１，５−ジメチル−ＩＨ−ビロール−
２−カルＪクキサミドが残る。

例３〜１０ 例２と同様にして、それぞれ、■−メチルーＩＨ−ビロ
ールー２−アセトニトリル（粗製ニトリル）４００．を
鹸化し、生じる１−メチルビロール−２−酢酸の塩をエ
ステル化する。この際、使用アルカリ、アルキル化剤も
しくはア、切′ルキル化剤及び相−転移触媒の量は変え
る。

アルキル化剤臭化メチル、臭化エチル及び臭化イソゾロ
ビルを用いるエステル化の際には、約１５ノ々−ルまで
の過圧下に操作する。次表に得られた結果を示す。

例　アルカリ　アルキル化剤　　触　媒　エステル化　
収率もしくは　　　　　　　時の温度　　（理論アルア
ルキノ呵す刊　　　　　　　　℃／過圧（〕仁ル）量の
％）（１４） ３　　ＮａＯＨ臭化メチル　　　テトラブチルアン　９
０℃／１．５　９６．８モニウム一ヒＰ口 ゲンスルフエート ４　　　ＫＯＨ支呵ヒイＺ力咀りレテトラグチルアン　
９０℃１０．８　９７．５モニウムーヒドロゲ ンスルフエート ５　　ＮａＯＨＪＪヒｎ−ブチル　　トリゾロピルアミ
　　１００℃１０．０　９５．２ン ６　　ＮａＯＨ御す’ｚ　チル　　　ジ、ｘ５−、ル７
ミン７０℃１０．０　９７．８７　　ＮａＯＨ臭化エチ
ルモノオクｆｋ−ｆミ　９０℃１０．９　９６．１ン ８　　ＮａＯ■Ｉ　　周［Ｓ（ソノ’ｒｓｉｔし　ジシ
クロヘキシル　９０℃１０．８　９５．６アミン ９　　Ｎａ０Ｉ−Ｔ　　Ｊ’４化ベンジル　　トリ：Ｌ
ｆル７ミ７　１００℃／（１，１９５，１１０Ｂａ（Ｏ
Ｈ）ｚ　Ｊイヒｎ−ツ”ｆｙし　テトラブチルアミ　　
１００℃１０．０　９４．１ン 復代理人　弁理士　矢　野　敏　雄 （１５）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式： 〔式中Ｒ１は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する
   アルキル基を表わし、Ｒ３は１〜４個の炭素原子を有す
   るアルキル又はアルアルキル基を表わす〕のビロール−
   ２−酢酸エステルを、相応するビロール−２−アセトニ
   トリル及び／又は−アセタミドから製造する場合に、ア
   ルカリを用いるニトリル及び／又はアミドの鹸化を、溶
   解助剤を用いずに実施し、得られるビロール−２−酢酸
   の塩を、単離せずに、水に不溶な有機ｆ６剤中で、相転
   移−触媒を用いて、アルキル化剤又はアルアルキル化剤
   と反応させることを特徴とする、ビロール−２−酢酸エ
   ステルの製法。 ２、一般式： 〔式中Ｒ１は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する
   アルキル基を表わし、Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有す
   るアルキル又はアルアルキル基を表わす〕の異性体不含
   ピロール−２−酢酸エステルを、相応する一ロールー２
   −アセトニトリル及び／又は−アセタミドから製造する
   場合に、ニトリル及び／又はアミドの鹸化を、溶解助剤
   を用いずに、アルカリを徐々に添加することによシ実施
   し、得られるビロール−２−酢酸の塩を、単離せずに、
   水に不溶な有機溶剤中で、相転移−触媒を用いて、アル
   キル化剤又はアルアルキル化剤と反応させることを特徴
   とする、異性体不含ピロール−２−酢酸エステルの製法
   。 ３．　アルカリとし７て水酸化アルカリの水溶液を特徴
   する特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の方法。 ４　アルカリとして、カルシウム、ストロンチウム又は
   バリウムの水酸化物の水溶液を特徴する特許請求の範囲
   第１項又は第２項に記載の方法。 ５　アルキル化剤として臭化アルキルを特徴する特許請
   求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の方法。 ６　アルキル化剤として、硫酸アルキルを使用する、％
   許請求の範囲２１）１項〜第４項のいずれか１項に記載
   の方法。 ７、　相転移−触媒としてナトラブチルアンモニウムヒ
   ドロゲンスルフエートを特徴とする特許請求の範囲第１
   項〜第６項のいずれか１項に記載の方法。 ８　相転移−触媒として４級アンモニウム塩を特徴する
   特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の
   方法。 ９、　相転移−触媒として、所用のアルキル化剤と反応
   して４級アンモニウム塩に々る３級アミンを特徴する特
   許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の方
   法。 １０　　　相転移−触媒として、所用のアルキル化剤と
   反応して４級アンモニウム塩になる２級アミンを特徴す
   る特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載
   の方法。 １１、相転移−触媒として、所用のアルキル化剤と反応
   して４級アンモニウム塩になる１級アミンを特徴する特
   許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の方
   法。