JPS5890549A - 抗炎症性活性を有する２−ピロ−ル酢酸の誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−ぎロール−酢酸から銹導する、式（１） 式中、Ｒ１はＣＢ、　、　Ｃ，Ｈ，であり、Ｘ／ｄＨ，
Ｃ１で４４、 を有する新規な抗炎症剤に関する。

これらの化合物は、インドメタシンの活性に匹敵し得る
活性を有しており、結果としてフェニルツタシンよシ優
れている。

本発明は特に以後畦細に説明する一連の段階ニジ成るそ
の製造方法に関する。

第１段階 かかる段階はエチルベーターケトグルタレート（Ｉ）〔
有機合成（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　
、１０　ｊｉＬ及び２３丁頁に従って製造された如く〕
とエチルアセトアセテートから出発してクノール反応（
Ｋ算ａｒｔ　ｒｇαａｔｔｏ％）によって基本的ピロー
ルｌｊ　（Ｗ）を得ることより成る。

ＣＭ、−ＣＯＯＨＣ，Ｈ，ＣＭ。

ｏｏＥｔ 璽璽 第２段階 相移行剤の存在下にアルカリ性媒体中でヨー化アルキル
又はアルキルサルフェートの如きアルキル化剤によって
化合物（Ｗ）をアルキル化して化合物１ 薬理学的活性 鎮痛活性の比較研究をラットにおける腹腔内経路によっ
て酢酸に工り誘発されたゆがみ（ｇｏ％ｔ−ｏｒａｓｏ
％）の方法に従って実施され皮（Ｋｏａｔａｒａｔ　ａ
ｌ、　Ｆｅｄ、　Ｐｒ０ｅ、　ｌ　ＩＩ　５９　、ユｇ
　、　４４１り。

表　　Ｉ −化合物　　　ＥＤｌｏダ／ゆｐ、ｏａａｔチルサリチ
ル酸　　　　　　１１０実施例１　　　　　　　　　　
　２２０実施例２　　　　　　　　　　　　２５実施例
３　　　　　　　　　　　　３１．０実施例４　　　　
　　　　　　　８２０抗炎症性活性の研究を雌のラット
におけるカラｒ−＝ｙにｚｂｖｊ＠された足浮１１ｄｉ
　（ｐａｗ　ｏａｄａｍａ　）の方法に従って行なつ７
ｔ　（＊ｓｓｔｇｒ　ａｔ　ａｌ、　Ｐｒｏｃ。

Ｓｕｅ、　Ｅｚｐ、Ｂｉｏｌ、　　（ＮＹ）　　１９１
Ｂ１！　、　１１１　。

５４４）。

下記結果を得た。

表　　２ 化合物　　ＥＤ、・”ｉｌ／ｋｔｉ　ｐ、ｏａイインメ
タシン　　　　２．８５　（１，３０−＆ｊ！？）実施
例１　　　　　　　　　　１＆３Ｇ実施例！　　　　　
　　　　　　１．７０実ｍ伺３　　　　　　　　　２Ｌ
２０ 実施例４　　　　　　　　　４＆ＧＯ 下記実施例により本発明をｉ明するが限定する目的では
ない。

ａ）　化合物（ｙ）の合成：エテル３，５−ソエトキ７
カルＩニルー４−メチル−２−ピロール−アセテート。

アングル、温度針、攪拌機及び冷凍浴を有する適当なフ
ラスコに、−エチルアセトアセテート■Ｏ２１及び酢酸
１００ｍｊａ　を仕込む、混合物を５ＵＫ冷却し、そし
て水１５０ｓＪｓ　中の亜硝酸ナトリウム１２０ｔの浴
液を加える。混合物を３゜Ｃ乃至４０Ｃの温度で３時間
保持する。次いで、１０の分量のエチルベーターケトグ
ルタレート４７５２及び亜鉛２？Ｏｆを加え、温度が８
Ｏ−８５Ｃより高くならないように注意する。混合物を
４時間攪拌し、しかる漬水１０４を加える。

粗生成物沈殿を濾過し、水で洗浄する。それを再びエタ
ノールから結晶化させ、融点１４！−１４４Ｃを有する
純粋な化合＊　（＊）を生じる：収率：畠Ｓ％。

＆）　化合＃　（Ｖ）の合成：エチルＮ−メチルーミｂ
−ｖエトキ７カルポニル−４−メチル−２−ピロールア
セテ−）　（Ｒｌ＝　ＣＨｓ　）。

先の化合＊（ｆ）　３１２　ｆ　％　７　セト７３００
０　ｒｎｌ　ａ、炭酸カリウム４００ｆ及びペンツルー
トリプチル−７ンモニウムプロマイド１０ｆを攪拌下に
フラスコに仕込む。

次いでメチルサルフエー）１２８Ｆを攪拌下に滴下によ
り加え、そして反応を５時間続ける。

ｐ過後、溶媒を減圧下に蒸発させる。かくして得られた
残留物をイングロ／ぐノールから結晶化させる。融点：
ｔ’５ｓ−ｔｓフＣ１収率：６５％。

ヨー化エチル（１５７Ｆ）をメチルサルフェートの代プ
に使用すればエチルＮ−エチル−３，５−ｆ／エトキシ
カルがニル−４−メチル−２−ピロールアセテートが得
られる。

融点：１４ｇ−ｔ４ｓｔｌｌ’（佑＝ｃ、ｍ、）。

Ｃ）　化合物関の合成：エチルＮ−メチル−４−メチル
−２−ピロリノン−アセテート（Ｒｔ＝ＣＨｓ）。

上記化合物（ｖ）７ｓｏｒを水酸化ナトリウム２０％溶
液５０００ｍｊａ　　と共に直流加熱し、冷却前にｊＢ
を塩化水素で調節しそして反応混合物を５Ｃで２時間攪
拌し後、生成物を結晶化し、そして濾過する。該粗生成
物をエタノール５０００ｍＪａ及び濃硫酸９０−で１時
間還流することによって処理してエステル化する。混合
ｖｌＩを冷却しそして濾過する。生成物をガス発生が止
むまで１９０Ｃで３時間窒素雰囲気下に加熱する。得ら
れる残留物を１３０Ｃ及び１気圧で蒸留する。上記した
方法と同様にしてＮ−エチル誘導体を製造し、蒸留は１
４０Ｃ及び１気圧で行なう。

ｄ）　　化合ｖＥ（ロ）の合成：エテルＮ−メチル−４
−メチル−５−ベンゾイル−２−ピロリシンアセテ−）
　（Ｒ１＝ＣＢ、：　Ｘ−＝Ｈ）ｉ水分から保護された
還流する冷却剤を有する攪拌式フラスコにおいて、前記
化合物（ｗ）ｌｓｔｒを１．２−ソクロロエタン１２０
０ｍ１ｍ、塩化ベンゾイル１４０ｆ及び塩化アルミニウ
ム７０９と共に仕込む−０ 混合物を８時間攪拌下に保持し１９次いで；・ＫＭＯＯ
Ｏｍｌｇ　　に注ぎ、冷却し、希塩酸で酸性とし、そし
て硫酸マグネシウムにより乾燥した。

残留生成物を濃縮しそしてイングロパノールから結晶化
す、る。融点：１０Ｇ−１０２Ｃ％収率＝６３％、− 上記した方法と同様にして、下記イ［合物を製造する：
エチルーＮ−メチルー４−メチル−５−（４−クロロベ
ンゾイル）ピロリジンアセ、テート、Ｒ２＝ＣＨ，：　
Ｘ＝＝Ｃｊ　：融点；９５−９８Ｃ。

エチルＮ−エチル−４−メチル−５−ペンソイル−２−
ピロリジンアセテート； Ｒ，＝ＣＨ，ＣＨｓ　Ｉ　Ｘ＝Ｉｉ　、融点＝９９〜１
ｏｔＣ＊エチルＮ−エチル−４−メチル−５−ベンゾイ
ル−２−ピロリＶンアセテート。

Ｒ、＝　ＣＭ、　ＣＭ、墨Ｘ＝Ｈ富融点：　ｅ　ａ　−
ｓ　ｓ　Ｃｍ実施例１ 化合物（１）の合成。

Ｎ−メチル−４−メチル−５−ベンゾイル−２−ピロリ
ノン酢酸（Ｒ，＝ＣＨ，、Ｘ＝Ｈ）。

上記化合物Ｈ２ｇ５Ｆを水酸化ナトリウム２Ｎ溶液５０
０ｗｔ共に２時間還流する。反応混合物を冷却し、そし
て塩化水素で酸性とし次いで濾過しそして乾燥する。

生成物を再びメタノ−化／水から結晶化する。

融点：１６５−１６７Ｃ，収率：８０％。

実施例２ Ｎ−メチル−４−メチル−５−ｐ−クロロ−ベンゾイル
−ピロリノン酢酸。

化合物（１）（Ｅ、＝ＣＨ，、Ｘ＝Ｃ１）Ｏ合成ツタめ
のベンゾイル化反応において、ｐ−塩化クロロベンゾイ
ルを塩化ベンゾイルに対して代替し、所望の生成物を得
る。すべての他の段階は同じでめる。

融点：１１０−１１ＩＣ，収率ニア０％。

実施例３ Ｎ−エチル−４−メチル−５−ｐ−りｊｏベンゾイル−
２−ピロリジン−酢酸。

同様な方法によって、融点１０５−１０８Ｃを有する所
望の化合物が得られる。収率：５５％。

実施例４ Ｎ−エチル−４−メチル−５−ベンゾイル−２−ピロリ
シン−酢酸。

それは同様に融点１４０−１４３ｒで得られる。

本発明の誘導体の使用に関して、それらは好ましくは活
性化合物１０１１ｇ乃至１５０１１ｖを含有する錠剤の
形態で使用される。

これまで本発明を特定の態様に関して述べたけれども、
基礎的原塊を変えなければ細部の変更が可能であること
は指摘される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 り式 式中、Ｒ１はＣＭいＣ８鳥であり、Ｘ＝Ｈ。 Ｃ１である、 を有する怠−ピロール−酢酸の誘導体の製造方法におい
   て、 １）式 ） ％式％ ４−メチル−２−ピロール−アセテート（Ｗ）を相停行
   剤の寮在下にアルカリ媒体中のアルキル化剤によってア
   ルキル化して式、 Ｒ１ｔマ） 式中、Ｒ，＝ＣＨ，、Ｃ１Ｂ、である、ヲ有スるＮ−ア
   ルキル−３，５−シエトキシカルゲニルー４−メチル−
   ２−ピロール−アセテートを得ることと、 ｂ）　アルカリ試薬にエリ及びエタノール及び硫酸によ
   シ１段階のみで酵導体（Ｖ）をケン化し、エステル化し
   そして脱力ルゲキシル化シて式（ 式中、Ｒ１は上ｍｌした通シでめる、 のエテルＮ−フルキル−４−メチル−２−ピロリジン−
   アセテートを得ること −）　化合１ｍ（匍を塩化錫又は塩化アル１ニウムの存
   在下に置換された塩化ベンゾイルとベンゾイル化反応せ
   しめて式 式中、Ｒ１及びＸは上記した通りである、を有するエチ
   ルＮ−アルキル−４−メチル−５−ベンゾイル−２−ピ
   ロリソンアセテートを得ることと ｄ〜）　化合物（ロ）をアルカリ試薬でケン化して式（
   １）の化合物を形成する段階によることを特徴とする方
   法。 ２　化合物（■）のアルキル化をヨー化アルキル又はア
   ルキルサルフェートによって行なうことを特徴とする特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 １　化合物（酌をエチルベーターケトグルタレート及び
   エチルアセトアセテートからクノール反応により製造す
   ることを特徴とする特許請求の範囲第７項記載の方法。