JPS5877857A - ベンゼンスルホネート誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はベンゼンスルホネート誘導体及びその製法に関
する。

本発明のベンゼンスルホネート誘導体は、文献未記載の
新規化金物であシ、下記一般式ので表わ畜れる・ 町 〔式中４は低級アルキル基又は低級アルコキシ基、Ｉは
・又は１〜３の整数及びちは水素原子又は低級アルキル
基を示す〕 上記一般式印中ｌＬｌ及び息２で示される低級アルキル
基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル基等を
、ま九ｌＬ１で示される低級アルコキシ基としては、メ
トキシ、エトキシ、プーポキシ、ブト午ν基等を夫々例
示で會る。オ九上記４基はベンイン環上の任意の位置に
３個まで存在し得る。

本発明の上記一般式■で表わされる化合物は、エスデツ
ーゼ鳳書作用、命セトリプシン阻害作用及び抗脂皇直作
層を有するものであ〉、抗脂血症剤、抗炎症剤及び免疫
１ｌｌＩＩＩｆ４として有用である。

本発明化金物は、一般式 〔式中４紘上配Ｋｇ１じ〕 で表わされる化合物と、一般式 〔式中４及びｌは上記に同じ。墓は０．１又は２を示す
〕 で表わされる化合物とを反応させることによ〉製造され
る。

上記反応は通常溶媒ゆで行なわれる。溶媒として社反応
に関与しない通常のもの例えばジメチルエーテル、ジエ
チルエーテμ、ナト２ヒドロフラン、ジオキサ７等の二
−テ〃類、ア竜トニトリル、り謬−ホルム、ジアゾメタ
ン等の非ブートン性ａｍの他、石油エーテ〜、リグロイ
ン等を好ｔしく使用できる。上記反応における一般式ｌ
で表わされ易化金物と一般弐圓で表わされる化合物との
使用割会紘、適宜に決定でき、特に限定的ではないが、
一般には前者に対し後者を等七ル以上用いるのが好オし
い。ま九反応嬬通常約−１０〜６０゛　　℃、好資しく
は０℃前後乃至室温付近の温度条件下に有利Ｋｊ１行す
る。

上記において出発原料とする一般式ｌで表わされる化金
物は１例えば下肥反応行程式に示す方法によ〉製造され
る。

圓　　　　　　　　　ｌ 〔各式中１１は上記に同°じ〕　　　−即ち一般式Ｉで
表わされる原料化合物は、一般式Ｉで表わされる化金物
にジアゾメタン（７）を反応させ墨ことＫよ１得られる
。仁の反応は通常溶媒中で打電われ、紋溶媒としては、
本発明化合物の製造に用い得る前記例示の各種のものと
同様の４のを使用で龜る。資九一般式東で褒わ省れる化
金物に対するジアゾメタ／ｌの使用量は、一般に約２倍
七μ以上とするのが望ましい。反応温度条件としては、
通常約−１０℃〜室温程度を採用できる。

上記反応により得られる原料化合物は、常法に従−例え
ばクロマトグラフィーや再結晶法等によ）単離精製する
仁とができるが、本発明方法の実施に１！４うては、特
に上記化金物を単離する必要はなく、反応終了後の反応
液をそのまま原料化金物として用いてもよい。

＼ 本発明方法によ）得られる一般式ｑ〕で表わされる目的
化金物は、通常の分離手段例えばクロマト′ダラフイー
や再結晶法、減圧蒸留法等に従って、単離精製する仁と
ができる。

以下本発明化合物の製造に利用する原料化金物の製造例
を参考例として挙げ、次いで本発明化合物の製造例を実
施例として挙げる。

参考例１ に−メチル−Ｎ−二トｐソウレアｔｏｙを用いてそのジ
アゾメタンエーテル溶液ｔｏｏｙ（ジアゾメタンとして
１８Ｉｉ含有）を調製し、水冷下該溶波に、シクロヘキ
シルオキシアセチルクロライド！、ＩＮを滴下する。滴
下終了後３０分間攪拌し、反応液中の過剰なジアゾメタ
ンを室温下に窒素気流を通じて除き、エーテル溶液よシ
減圧下にエーテルを留去して、淡黄色油状の１−ジアゾ
−３−シクＩヘキシルオキシー雪−プ四バノンを定量的
に得る。

得られ良化合物は、マススペク）ｙ（Ｍ、５１．）分析
の結果（Ｍ勺−１８！であｎ　、　−＊　九ＯＤＯ／、
中で淘定しえ核１１１１気共鳴スベ／）＊（Ｈ−ＮＭＩ
）分析の結果、以下のδ（ｐｐｍ　）値を与え良。

δｐｐｍ　　１５．８０（８，ＩＨ）、４、　・　４　
　（虐　　、　　２　Ｍ　）　、１．６０〜８．１４（
ｂ、ＩＫ）、 ｉｔｓ〜Ｏ０畠・（鳳、１ｅＩＩ） 参考例雪 １−ジアゾ−３−シクロヘキシルオ費シー３−メチル−
２−プａパノン〔一般式ｌの化合’！１１１＋、Ｌ、　
ＯＨ，）の製造 参考例１と同様の操作によ〉、油状の１−ジアゾ−１−
シクロヘキシルオキシー３−メチμ−３−プ四パノンを
得る。

これは麗、１０分析の結果（ｍ）−ｔｓ＠で＆）、を九
■−）ｆＭ１分析の結果法の遥）でありえ。

ＪＰＰＩＩ−６，８０（１１、ＩＨ）、ｔ（Ｌ！（ｑ、
ｔＨ）、 １、ＩＯ〜１１０（ｂ、１ｉｔ）、 ｔｔｓ−ｉｓ・（鳳、１３■） 実施例！ １−（ベンゼンスルホニルオキシ）−３−シクロへキシ
ルオキシ−■−プ■パノン（一般式印の化金物、１１ｍ
＋＋、ｌ、ｍＨ）の製造宜−ジアゾー８−シクロヘキシ
にオキシ−２−ｆ　ｙｘ　Ａ　）ン１１ｊをエーテＡ／
８・ｍｊＫ溶解し、室温下にベンゼンスルホン酸モノハ
イトレー）１０Ｉを鍮々に加え、窒素ガスの発生がなく
なるまで攪拌を続ける０反応終了後エーテル層を水洗し
、無水硫酸すｌラムで乾燥し、減圧下Ｋｍ媒を留去し、
得られ丸油状物を、カラムクロマトダ９フィー（シリカ
ゲル、展開溶媒：クローホルム）で分離精製して、無色
透明の油状物として１−（ベンゼンスルホニにオキシ）
−３−シクロヘキシルオ等シー露−プ胃パノン１４７１
（収率７０．　＠　１Ｇ　）を得る。

得られ良化合物のＭ、ＩＩ、分析及び■−ＮＭＲ分析を
参考＃１１と同１１１Ｋして行なり九結果は、次の遥）
である。

麗、１０分析結果 （Ｍ）−ｓｔｙ Ｈ−ＮＭＲ分析結果（ＯＤＣｊｓ） δｐｐｍ−８，１４〜７．４８　（ｍ　、　６Ｈ）４９
１（Ｓ、ＩＨ） ４１ｇ（１１，３■） １１．４６〜１１　Ｇ　（ｂ　、　ＩＨ）１１！〜＠９
０（鳳、１ＯＩｉ） 実施例２〜６ 適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして下記各化
合物を得る。

実施例２ １−（ベンゼンスルホニルオキシ）−３−シクロヘキシ
ルオキシ−３−メチルー雪−プ胃パノ／〔一般式印、ｊ
−０及び凰、　−０Ｈｓ）性状　　　　油状 Ｍ、−１分析結果 （Ｍ”）−ｓ雪・ １１−ＮＭＩ分析結果（ＣＤＯｊｓ　）ａ　ｐｐ■−８
，１ｆｆｉ　〜７．４−（鵬、６Ｈ）ｓ、ｏｇ（ｓ、Ｌ
！Ｈ） ４０丁（ｑ、ＩＭ） ８．４８〜Ｂ、ｔｏ（ｂ、ＩＨ） １０８〜０．８６（ＩＩ、　１０Ｈ） １．２８（ｄ、３■） 実施例３ ｌ−（ｐ−メチルベンゼンスルホニ／ｌ／）−３−シク
ロへ午シ〃オ年シー８−プロノ（ノン〔一般式％式％） ） ） ） ） ） ） ） ） ） −シクロヘキシルオキシー２−プロノくノン〔一般式印
、（Ｒｔ）４−４−ＱＣも、　Ｒ１”　”　’１性状　
　　油状 Ｍ、８．分析結果 （Ｍ”）−３４１ Ｈ−ＮＭＮ分析結果（ＯＤＣ７ｓ　） δｐｐｍ−７．９ｇ（ｃｌ　　、ｇＨ）７．０６（ｄ、
１Ｈ） ４．８４（８，１■） ４１８（１９，１Ｈ） ａ、ｅｓ（８，５Ｈ） ８．４６−１．１０（ｂ、ＩＨ） １０　ｇ　〜１．Ｏｅ　（ｍ　、　ｌ　ＯＨ）実施例６ ｌ−（ｐ−メチルベンゼンスルホニＡ／）−３−シクロ
へ等シにオキシ−３−メチｔｖ−２−プ冒／（ノン〔一
般式〇＊　（Ｌ）Ｉ−４−Ｃ１ｌｌｓ　＋　Ｒｓ−ＣＦ
Ｉｓ　）性状　　　油状 ｙ、８０分析結果 ＋−、（Ｍ”）−３４０ Ｈ−ＮＭＩ分析結果（ＯＤ（Ｊｇ） δｐｐｍ鴫？、８＠（ｄ、！Ｉ’［） ７．３７（ｄ、！ｔｌ） ４．９９（１１，ＬＨ） ４０７（ｑ、ＩＨ） １．６０〜畠、１０（ｂ、ＩＨ） ｉＬ４１ｇ（８，１Ｍ） ！１０−０．９０（論、　ｔ　０Ｈ） １、Ｉ８（ｄ、３Ｈ） 実施例・ ｔ　−（ｌＩ４　＋６−　）　９１　？　＃　ヘｙゼｙ
、ｘ、ｐｖホ＝Ａ／）−３−シクロヘキシルオキシ−３
−メチル−２−プ冑パノン〔一般式印、（Ｒｔ）ｌ−Ｌ
４．＠−ＣＨ，。

１、ｓｇ（Ｈ，） 性状　　　油状 証、８０分析結果 （Ｍ”）−３６８ Ｈ−ＮＭＲ分析結果（ｃｎｃ７．　） δｐｐｉａ−７．６　・　（１，１７Ｈ）４．９６（Ｂ
、ｔ！Ｈ） ４．０６（ｑ、１Ｈ） ８．６４〜１１．１０（ｂ、ＩＨ） ２．８ｇ（９，ＩＨ） ８．３１（８，３Ｈ） １・８〜・Ｊ・（鵬、目１） １、！γ（ｄ、ｓＨ） 次に本発明化合物（１）のエステラーゼ阻害作用及びキ
モトリプシン阻害作用の試験結ＪｌＫＫついて説明する
。

１、エステラーゼ阻害作用 亀１４＃のトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８，０）の一定量に
基質としてメチ〜ブチレート１０μモル暴・嘔エタノー
ル溶液を加え、さらにこれに表１の本発明化合物の６０
−エタノ−〜溶液を加え良後、友だちに酵素液として、
精製したラット肝臓マイフルシーム画分エステラーゼ溶
液（３７℃、１時間にで９２モルのメチルブチレートを
水解するように調整する）を加え、！？’Ｃにて６０分
間反応を行り九。

反応終了後メチルブチレートのアＡ／＊す性ヒトｗ年シ
ルア電ンによるヒトミキサム酸誘導体に第二鉄塩を加え
て、生ずる赤色を比色（波長６４０ｎ膳）シ、残存する
メヂルプテレート含盪を定量し丸。本発明化合物の各種
濃度（３点以上）におけるエステラーゼ阻害率を縦軸に
プロットし、その濃度の対数を横軸にプロットして得ら
れた直纏よ〉６０哄阻害濃度（Ｉ　０ｍ５）を求めた。

１　キモトリプシン阻害作用 ０、１−％ルのトリス塩酸緩衝液（ｐｆｌＩ８．０）の
一定量に酵素液としてキモトリプシンの０．１ユニツト
を加え、さらに！１１の本発明化合物の５０嘔エタノ−
〜溶液を本発明化合物濃度がｌＸｌ０−’モルとなる量
で加え九後、３７℃にて２０分間反応を行った。

反応終了後直ちに基質としてＮ−７セチルーＬ−チロシ
ンエテルエステ〜（Ａ’ｒ１Ｍ）　をｌ　Ｏμ七μ加え
て、３７℃にて３０分間反応を行った。

反応終了後人ＴＥ鳶の残存量をヱステラーゼ阻害活性測
定法と同様のヒドロキサム酸法にて定量した。キモトッ
プシン阻害率（叫は下式によ）算出し九〇 ム ム：本発明化合物無添加反応系のエステル氷解量 １；本発明化合物添加反応系のエステル氷解量 以上の方法による本発明化合物のエステラーゼに対する
６０−阻害濃度（ＩＣ’ｉｏ）およびキそトリプシン阻
害率を表ＩＫ示す。

表１よ）明らかなように本発明化合物は、優れたエステ
ラーゼ阻害作用及びキモトリプシン阻害作用を有し、抗
高脂血症剤、抗炎症剖、免疫調節剤として有用である。

表　　１ （以上） 手続補正書１制 昭和５８年２月３日 特許庁長官　　　若杉和夫　　殿 １：事件の表示 昭和５６年特　許　　願第　１７７９３１号３、補正を
する者＋０製法 事件との関係　特許出願人 大Ｓ薬品工業株式金社 ４、代理人 大阪市東区平野町２の１０平和ビル内１話０６−２０３
−０９４１（代）８、補正の内容 別紙添附の通り 補　　正　　の　　内　　容 １１細書第１１頁第８行に、［１−（戸−メチルベシセ
ンスルホニル）−３−Ｊとあるを「１−（ｔ−メチルベ
シゼシスル本二ルオ牛シ）−３−」と訂正致します。

２　明細書＃ＩＩ２頁第５行目に「■−（戸−メト牛シ
ペシでシスルホニＬ）−３−Ｊとあるをｒｌ−１−メト
辛シペシぜシスルホニルオ牛シ）　−３−Ｊと訂正致し
ます。

３　明細書第１３頁第２行目に、ｒｌ−（戸−メチルベ
シゼンスルホニル）　−５−Ｊとあるをｒｌ−（７−メ
チルベシゼシスル本ニルオ士シ）−３−」と訂正致しま
す。

斗　明細書第１３頁下から１行に、ｒｌ−（２゜４．６
−　）リメチルベシゼシスルホニル）」とあるをｒ　ｌ
　−（２，４，６−トリメチルベシゼシスル本二ルオ牛
シ）」と訂正致します。

（以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中４は低級アＡ／午β基又は低級アルコキシ基、ｊ
   は・又は１〜３の整数及びＩＬ３は水素原子又は低級ア
   ｆｉ／等に基を示す〕 で表ワ畜れるベンゼンスルホネート誘導体０〇　一般式 〔式中４は水素原子又は低級アμキ〜基を示す〕で表わ
   される化★物と、一般式 〔式中４は低級７〜キ〜基又は低級アルコキシ基％ｊｊ
   ｄ＠又は１〜３の整数及びｍはＯｌｌ又は意を示す〕 で表わされる化金物とを反応畜せることを特徴とする一
   般式 〔式ｔｐ−息１．４及びＩは上記に同じ〕て表わされる
   ベン（ンスルホネート誘導体の製法。