JPS587277B2 - コウガクカツセイオユウスル シクロヘキサンユウドウタイノセイゾウホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は光学活性を有するシクロヘキサン誘導体の製造
方法に関する。

本明細書に示した構造式における置換基は、これらが分
子の面の前にある場合には一表示で、そして分子の面の
後にある場合には・・・・・・表示で表わす。

本明細書において何ら特定の方法で立体化学的に特徴づ
けられていない構造式の置換基はＲまたはＳ配置のいず
れかであることができる。

また本化合物はＲ−及びＳ−異性体混合物として存在す
ることもできる。

光学活性を有するシクロヘキサン誘導体を製造するため
に本発明によって提供された方法は、式のケトイソホロ
ンを、水性媒質中にて、発酵的に（ ｆｅｒｍｅｎｔａ
ｔｉｖｅｌｙ ）水素添加し、生じた式の〔６Ｒ〕−
２・２・６−トリメチル−１・４． −シクロヘキサン
ジオンを発酵液 （ ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎｂｒｏｔｈ ）から単離
し、該〔６Ｒ〕−２・２・６−トリメチル− １ ・４
−シクロヘキサンジオンを還元し、そして必要に応じて
、生じた式 の（４Ｒ・６Ｒ］−４−ヒドロキシ−２・２・６−トリ
メチルシクロヘキサノンを光学活性を有するカロチノイ
ドに変えることからなる。

上記の発酵的水素添加は、好気性または嫌気性条件下で
、ケトイソホロンを水性媒質中にて（６Ｒ）−２・２・
６−トリメチル−１・４−シクロヘキサンジオンに変え
得る微生物を用いて行なうことができる。

好気性発酵が好ましい。微生物を本発酵に用いる前に培
養すべきことは明らかであろう；これは通常それ自体公
知の方法において、普通の栄養物質、即ち炭素源、例え
ばグルコース、フラクトース、サッカロース及び／また
はマルトース、窒素源、例えば尿素、ペプトン、酵母エ
キス、肉抽出液、アミノ酸及び／またはアンモニウム塩
、無機塩、例えばマグネシウム、ナトリウム、カリウム
、カルシウム及び／または鉄塩並びに他の増殖促進物質
例えばアミノ酸及びビタミンの存在下において水性媒質
中で行なわれる。

また時には本発酵に培養媒質を用いることが有利であり
、後に更に正確に述べるけれども、発酵媒質の組成は実
質的に単純であり得る。

発酵はケトイソホロン及び使用する微生物以外の添加物
の不在下において行なうことができる。

しかしながら、できるだけながく微生物の生活力及び同
化活性を保持するために、水性媒質に微生物の栄養物質
として同化し得る炭素源を加えることが有利である。

同化し得る炭素源を好ましくは１．ｌ当り約１０〜１
０ ０ ｇの量で加える。

該炭素源は例えばグルコース、フラクトース、サツカロ
ース、マルトース等の如き糖類であることができる。

栄養媒質１ｌ当り１００ｇよりも多い炭素源は最終結果
に影響を与えぬが、しかし炭素源１０〜１００ｇを加え
た場合よりもなんら利点をもたらすものではない。

窒素源の添加は必要ではないが、しかしながら、同化し
得る窒素源を好ましくは１１当り約１〜５０ｇの量で加
えることができる。

同化し得る窒素源は例えば尿素、ペプトン、酵母エキス
、肉抽出液、アミノ酸、アンモニウム塩等であることが
できる。

また培養媒質には無機塩例えばマグネシウム、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム及び／または鉄塩、他の増殖
促進物質例えばアミノ酸、ビタミン等を含ませることが
できる。

発酵を行なう際のｐＨ値は好ましくは２〜１０、特に３
〜８の範囲内にあるべきであり、このｐＨ値は一般に特
別な添加物を加えずに達成され得る。

必要に応じて、ｐＨ値は緩衝剤例えばリン酸塩、フタル
酸塩またはトリス緩衝剤〔トリス−（ヒドロキシメチル
）−アミノメタン〕を用いて調節することかできる。

発酵を行なう際の温度は広範囲（例えば４゜Ｃ乃至５０
℃間）に変えることができる。

１５゜Ｃ〜３５゜Ｃ，特に２５℃〜３５℃の温度が好ま
しい。

最良の収率を得るために、ケトイソホロンが約０．１〜
２０％、特に０．５〜１．２％の濃度で存在することが
好ましい。

発酵的水素添加の終了後、新らたなケトイソホロンを０
５〜１％の好適濃度で加えることができる。

この方法は、微生物が不活性になるまで数回くり返すこ
とができる。

微生物として圧搾酵母（ ｐｒｅｓｓ −ｙｅａｓｔ
）を用いる好適な発酵法においては、周期的な抽出物の
添加によって、ケトイソホロン１０％、好ましくは６〜
８％まで発酵させることができる。

この周期的な抽出物の添加の場合における発酵温度は有
利には１５℃〜２５℃である。

効果的な発酵時間は用いる微生物に依存するが、しかし
通常は１０乃至２００時間の範囲である。

微生物が圧搾酵母である際の好適な方法においては、好
適な発酵時間は１回の抽出物添加において１０〜３０時
間である。

繰返しの抽出物添加の場合には、発酵時間は長い方が適
当であり、数周間にわたることができる。

前記の如く、発酵は任意の微生物を用いて有利に行なう
ことができる。

用いる代表的な微生物の例として次のものをあげること
ができる。

これらの微生物はいずれも公知のものであり、既に、公
知保存機関、例えばザ・アメリカン・タイプ・カルチュ
ア・コレクション（ＡＴＣＣ）、セントラルビュウロウ
・フォール・シムナルカゾチュアス（ＣＢＳ）、ザ・ナ
ショナル・コレクション・オブ・インダストリアル・バ
クテリア（ＮＣＩＢ）に保存され且つ自由に分譲されて
おり、当業者が容易に入手できるものである： Ａ．ユーカリオデス（ Ｅｕｃａｒｙｏｔｅｓ ）（１
）下記属の酵母菌 カンジダ属（ Ｃ ａｎｄｉｄａ ） 例えば鷲口瘉カンジダ（ Ｃ． ａｌｂｉｃａｎｓ ）
カンジダ・ギレルモンデイ（Ｃ． ｇｕｉ １ １ｅｒｍ ｏｎｄｉ ｉ ）カンジダ・ウ
デイリス（ Ｃ．ｕｔｉｌｉｓ ）クロエケラ属（ Ｋ
ｌｏｅｃｋｅｒａ ）例えばクロエケラ・ブレビス（
Ｋ， ｂｒｅｖｉｓ ）口−ドトルラ属（ Ｒｈｏｄｏ
ｔｏｒｕｌａ ）例えばロドトルラ・ロツンダアタ（Ｒ
． ｒｏｔｕｎｄａｔａ ） 酵母菌属（ Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ）例えばサ
ツカロミセス・カールスベルゲンシス（ Ｓ， ｃａｒ
ｌｓｂｅｒｇｅｎｓｉｓ ）麦酒酵母菌（ Ｓ， ｃｅ
ｒｅｖｉｓｉａｅ ）楕円状酵母菌（ Ｓ．ｃｅｒ．
ｅｌｌｉｐｓｏｉｄｅｓ ）酢酸菌属（ Ｔｏｒｕｌａ
） トルロプシス属（ Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ ）例えばト
ルロプシス・アピコラ（Ｔ， ａｐｉｃｏｌａ ） トルロプシス・ロツンダアタ（Ｔ． ｒｏｊｕｎ．ｄａｔａ ） （２）下記属の菌類 アスペルギルス属（ Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ）例え
ばアスペルギルス・クラバツス（Ａ．ｃｌａｖａｔｕｓ
） アスペルギルス・フイシエリ（Ａ． ｆｉｓｃｈｅｒｉ ） 黄色コウジ菌キカビ（ Ａ．ｆｌａｖｕｓ ）畑色コウ
ジ菌ケムカビ（ Ａ， ｆｕｍｉｇａｔｕｓ ）アスペ
ルギルス・オクラセウス（Ａ． ｏｃｈｒａｃｅｕｓ ） アスペルギルス・ウエンテイ（Ａ． ｗｅｎｔｉｉ ） クンニングハメラ属（ Ｃ ｕｎｎｉｎｇｈａｍ ｅ
１ １ａ ）例えばクンニングハメラ・ブラツケスリー
アナ（ Ｃ．ｂｌａｋｅｓｌ．ｅｅａｎａ ）クルブラ
リア属（ Ｃｕｒｖｕ］ａｒｉａ ）？えばクルブラリ
ア・ルナータ（Ｃ， ｌｕｎａｔａ ） シリンドロカルボン属（ Ｃｙｌｉｎｄｒｏｃａｒｐｏ
ｎ ）例えばシリンドロカルボン・ラジシコラ （ Ｃ， ｒａｄｉｃｉｃｏｌａ ） フザリウム属（ Ｆ ｕｓａｒｉｕｍ ）例えばフザリ
ウム・クルモルム（Ｆ． ｃｕｌｍｏｒｕｍ ） フザリウム・ソラニ （ Ｆ．ｓｏｌａｎｉ ）ヒポミ
セス属（ Ｈｙｐｏｍｙｃｅｓ ）例えばヒボミセス・
ロセルス（Ｈ． ｒｏｓｅｌｌｕｓ ） ケカビ属（ Ｍｕｃｏｒ ） 例えばムコル・シルシネロイデス（Ｍ． ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｉｄｅｓ ） 傘状ケカビ（Ｍ． ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒ ）ムコル・
グリセオーシアヌス（ Ｍ．ｇｒｉｓｅｏ一ｃｙａｎｕ
ｓ ） ムコル・ヒエマリス（ Ｍ， ｈｉｅｍａｌｉｓ ）ム
コル・パラシティカス（ Ｍ． ｐａｒａｓｉｔｉｃｕ
ｓ ）ムコル・スピノサス（ Ｍ． ｓｐｉｎｏｓｕｓ
） ムコル・サブテイリスシムス（Ｍ． ｓｕｂｔｉｌｉｓｓｉｍｕｓ ） パンカビ属（ Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ）例えばニュー
ロスポラ・クラツザ（Ｎ． ｃｒａｓｓａ ）
ペニシリウム属（ Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ）例えば
ペニシリウム・プレビーコンパクタム（ Ｐ ， ｂｒ
ｅｖｉ −ｃｏｍｐａｃｔｕｍ ）ペニシリウム・デイ
ジイタタム（Ｐ． ｄｉｇｉｔａｔｕｍ ）
ペニシリウム・フリクエンタンス（Ｐ． ｆｒｅｑｕｅｎｔａｎｓ ） ペニシリウム・グリセオフルブム（Ｐ． ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｕｍ ） ペニシリウム・ノタータム（ Ｐ． ｎｏｔａｔｕｍ）
ペニシリウム・ノバエーゼランジアエ（Ｐ．ｎｏｖａ
ｅ−ｚｅｅｌａｎｄｉａｅ ） ペニシリウム・ビリデ（ Ｐ． ｖｉｒｉｄｅ ）クモ
ノスカビ属（ Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ）例えばリゾプス・
アルヒズス（Ｒ． ａｒｒｈｉｚｕｓ ） クノモスカビ（ Ｒ． ｎｉｇｒｉｃａｎｓ ）リゾプ
ス・シルシナンス（ Ｒ． ｃｉｒｃｉｎａｎｓ ）ト
リコセシウム属（ Ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｉｕｍ ）例
えばアカカビ（ Ｔ． ｒｏｓｅｕｍ ）
Ｂ．プロカリオテス（ Ｐｒｏｃａｒｙｏｔｅｓ ）（
１）下記属のグラム陽性バクテリア アルスロバクテル属（ Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ ）
〔コリネバクテリウム属（ Ｃ ｏｒｙｎｅｂａｃ ｔ
ｅ ｒ ｉｕ ｍ ））例えばアルスロバクテル・シン
プレツクス３（ Ａ． ｓｉｍｐｌｅＸ ） （短杆菌
（ Ｃ． ｓｉｍｐｌｅｘ）〕桿菌属（ Ｂａｃｉｌｌ
ｕｓ ） 例えば巨大菌（ Ｂ， ｍａｇａｔｅｒｉｕｍ ）バチ
ルス・スファエリカス（Ｂ， ｓｐｈａｅｒｉｃｕｓ ）
枯草菌（ Ｂ． ｓｕｂｔｉｌｕ３ ） 乳酸桿菌属（ Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ）例えば
チーズ乳酸桿菌（ Ｌ． ｃａｓｅｉｒｈａ ｍｍ ｏ
ｓｕｓ ） 発酵乳酸桿Ｗｒ （ Ｌ， ｆｅｒｍｅｎｔｉ ）ラク
トバチルス・ライヒマンニ（Ｌ． ｌｅｉｃｈｍａｎｎｉｉ ） 球菌属（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ） 例えばミクロコツカス・リソデイクテイカス（ Ｍ．
ｌｙｓｏｄｅｉｋｔｉｃｕｓ ）プロピオンバクテリウ
ム属 （ Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ）例えばプ
ロピオニバクテリウム・シエルマニイ（ Ｐ．ｓｈｅｒ
ｍａｎｉｉ ） ペジオコックス属（ Ｐ ｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ ）例
えばペジオコツカス・セレビシアエ（Ｐ．ｃｅｒｅｖｉ
ｓｉａｅ ） ブドウ球菌属（ Ｓ ｔａｐｈｙｌｏ。

。。。ｕｓ ）例えば白色ブドウ球菌（ Ｓ， ａｌｂ
ｕｓ ）黄色ブドウ球菌（ Ｓ． ａｕｒｅｕｓ ）連
鎖球菌属（ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ）例えば大
便連鎖球菌（ Ｓ， ｆａｅｃａｌｉｓ ）乳酸連鎖球
菌（ Ｓ．ｌａｃｔｉｓ ） 八連球菌属（ Ｓａｒｃｉｎａ ） 例えばサルシナ・ルテア（ Ｓ ．ｌｕｔｅａ ）下記
属のグラム陰性バクテリア 酢酸菌属（ Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ）例えばアセト
バクテル・アセテイ（Ａ． ａｃｅｔｉ ） アセトバクテル・サブオキシダンス（Ａ，ｓｕｂｏｘｙ
ｄａｎｓ ） 酢酸菌属（ Ａｃｅｔｏｍｏｎａｓ ） 例えばアセトモナス・メラノゲナ（Ａ． ｍｅｌａｎｏｇｅｎａ ） アセトモナス・オキシダンス（Ａ． ｏｘｙｄａｎｓ ） 好気菌属（ Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒ ） 例えばアイロゲネス菌（ Ａ， ａｅｒｏｇｅｎｅａ
）アルカリ菌属（ Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ）例えば
アルカリ大便菌（ Ａ． ｆａｅｃａｌｉｓ ）窒素菌
属（ Ａｚｏｔｏｂａｃｔｅｒ ）例えばアゾトバクテ
ル・アギリス（Ａ， ａｇｉｌｉｓ ） アゾトバクテル・インデイカス（Ａ． ｉｎｄｉｃｕｓ ） エシエリヒア属（ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ）例えば
大腸菌（ Ｅ． ｃｏｌｉ ） フラボバクテリウム属（ Ｆ ｌａｖｏｂａｃｔｅｒ
）例えばフラボバクテル・デヒドロゲナンス（ Ｆ，
ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｎ．ｓ ）クレブシエラ属（
Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ）例えば肺炎桿菌（ Ｋ． ｐ
ｎｅｕｍｏｎｉａｅ ）プソイドモナス属（ Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓ ）例えばケイ光菌（ Ｐ． ｆｌｕｏ
ｒｅｓｃｅｎｓ ）プソイドモナス・サツカロフイラ（
Ｐ． ｓａｃｃｈａｒｏｐｈｉｌａ ） プソイドモナス・テストステロニ（Ｐ． ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｉ ） プロテウス属（ Ｐｒｏｔｅｕｓ ） 例えば尋常変形菌（ Ｐ． ｖｕｌｇａｒｉｓ ）サル
モネラ属（ Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ）例えばネズミチ
フス属（ Ｓ，ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）セラシア属（
Ｓｅｒｒａｔｉａ ） 例えば霊菌（ Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ ）ビブリオ
属（ Ｖｉｂｒｉｏ ） 例えばメチニコフ菌（ Ｖ．ｍｅｔｓｃｈｎｉｋｏｖｉ
ｉ ）（３）下記属の菌糸体主成バクテリア〔放線菌類
（ Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ ） ）放線菌属（
Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ）例えばアクチノミセス・セ
ルロサエ（Ａ．ｃｅｌｌｕｌｏｓａｅ ） ミコバクテリウム属（ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
）例えば牛酪菌（ Ｍ． ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ ）ミコ
バクテリウム・フレイ（ Ｍ．ｐｈｌｅｉ ）？コバク
テリウム・ロドクロウス（Ｍ． ｒｈｏｄｅｃｈｒｏｕｓ ） ミコバクテリウム・タムノフエオス（Ｍ．ｔｈａｍ．ｎ
ｏｐｈｅｏｓ ） ノカルジア属（ Ｎｏｃａｒｄｉａ ） 例えばノカルジア・アステロイデス（Ｎ．ａ３ｔｅｒｉ
ｄｅｓ ） ノカルジア・ブラツシリエンシス（Ｎ． ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ ） ノカルジア・オパカ（ Ｎ． ｏｐａｃａ ）ストレプ
トマイシス属（ Ｓ，ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ）例え
ば白色ストレプトマイシス（Ｓ．ａｌｂｕｓ）〔ノカル
ジア・ランゴオネンシス （ Ｎｏｃａｒｄｉａｒａｎｇｏｏｎｅｎｓｉｓ ）
）ストレプトマイシス・フラジアエ（Ｓ． ｆｒａｄｉａｅ ） ストレプトマイシス・ゲラチカス（Ｓ． ｇｅｌａｔｉｃｕｓ ） ストレプトマイシス・ラベンデュラエ（Ｓ．Ｉａｖｅｎ
ｄｕｌａｅ ） ストレプトマイシス・リモスス（Ｓ． ｒｉｍｏｓｕｓ ） ストレプトマイシス・ベネズエラエ（Ｓ．ｖｅｎｅｚｕ
ｅｌａｅ ） プロアクチノミセス属（ Ｐ ｒｏａｃｔｉｎｏ ｍｙ
ｃｅｓ ）例えばプロアクチノミセス・レストリクタス
（ Ｐ．ｒｅｓｔｒｉｃｔｕｓ ） プロアクチノミセス・ロセウス（Ｐ． ｒｏｓｅｕｓ ） 必要な微生物の非特殊性は、天然の微生物に感染した土
壌及び水の試料を本発明によって提供される発酵水素添
加法における微生物供給源として有利に用い得ることを
例証している。

発酵は一般に好気的に好ましくは攪拌、振盪またはアエ
レーション（ ａｅｒａｔｉｏｎ ）法によって行なわ
れる。

泡を調節するために、普通の発泡防止剤例えばシリコン
油、ポリアルギレングリコール誘導体、大豆油等を加え
ることができる。

必要な微生物の非特殊性からみて、本発酵はこれを無閑
の条件下で行なう必要がないと云う利点を有する。

発酵の終了後、Ｃ６Ｒ］−２・２・６−トリメチル−１
・４−シクロヘキサンジオンを常法で発酵液から単離す
る。

水に不溶性の有機溶媒による抽出を用いることが好まし
く、該溶媒は例えば次のものである：塩素化されていて
もよい脂肪族または環式脂肪族炭化水素例えばｎ−ヘキ
サン、シクロヘキサン、塩化メチレン、クロロホルムも
しくは四塩化炭素、脂肪族エステル例えば酢酸エチル、
酢酸ｎ−ブチルもしくは酢酸アミルまたは脂肪族エーテ
ル例えばジエチルエーテルもしくはジイソプロピルエー
テル。

好適な溶媒は塩化メチレンである。

好適な単離法によれば、発酵させた液を濾過または遠心
分離し、そして水相及び沈殿を別々に処理する。

得られた粗製の生成物を普通の方法、例えば繰返しの再
結晶によって精製することができる。

生じた式■の〔６Ｒ〕−２・２・６−トリメチル−１・
４−シクロヘキサンジオンの４−位置におげるオキソ基
のヒドロキシ基への還元は、良好な収率で立体特異的（
ｓｔｅｒｃｏｓｐｅｅｉｆｉｃ ）選択性をもって、
即ち１一位置におげるオキソ官能基の保持のみならずま
た４−及び６−位置（ヒドロキシまたはメチル）におけ
る２個の置換基に対するＲ・Ｒ−トランス配置の生成に
よって進行する。

この還元は有機アルミニウム化合物、特にβ一分枝した
アルミニウムトリ（低級アルキル）（例えばトリイソブ
チルアルミニウム）または対応するそのハロ置換された
誘導体（例えばイソブチルアルミニウムジクロライド）
を用いて有利に行なうことができる。

所望の式■のＣ４Ｒ・６ Ｒ ） − ４−ヒドロキシ
−２・２・６−トリメチルーシクロヘキサノンの最良の
収率を得るためには、アルミニウム化合物及び式■の（
６Ｒ〕−２・２・６−トリメチル−１・４−シクロヘキ
サンジオンをほぼ当量で用いるべきである。

使用し得る他の還元剤は有機性のアルカリ金属アルミニ
ウム水素化物例えばナトリウムジヒドロービス（２−メ
トキシーエトキシ）一アルミネート及びアルカリ金属水
素化ホウ素化物例えば水素化ホウ素ナトリウムである。

この還元は好ましくは不活性有機溶媒例えばｎ −ヘキ
サン、ｎ−へプタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、塩素化された炭化水素例
えば塩化メチレンもしくはクロルベンゼンまたはこれら
の溶媒の混合中で行なわれる。

好適な溶媒は塩化メチレンであり、好適な混合物はベン
ゼンとの混合物における主としてｎ一ヘキサンからなる
ものである。

この還元は好ましくは約−７ ０℃乃至室温間の温度で
行なわれる。

この還元は特にアルミニウムアルキルまたはそのハロ−
置換された誘導体を用いた場合に、短時間（一般に約０
℃またはこれ以上で数分）で終了し、その後、還元混合
物を酸で中和した後、所望の （４Ｒ・６Ｒ）−４−ヒ
ドロキシ−２・２・６−トリメチルーシクロヘキサノン
を普通の方法、例えばシリカゲル、酸化アルミニウム、
デキストラン等におけるクロマトグラフによって、或い
は向流法を用いる抽出によって精製して得ることができ
る利点を有する。

また本発明による立体特
異的還元は触媒としてラネーニッケルを用いる触媒的水
素添加によっても有利に行なうことができる。

この触媒的水素添加は、好ましくは不活性有機溶媒例え
ばメタノールもしくはエタノールの如き低級アルカノー
ル、エーテル例えばジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテルもしくはテトラヒドロフラン或いは低級脂肪族
炭化水素例えばｎ−ヘキサン中で行なわれる。

氷酢酸約５〜２０％を添加されて含むメタノールの如き
低級アルカノールを用いることが好ましい。

この触媒的水素添加を行なう温度は約０℃乃至約５０℃
間の範囲にあり、室温が好ましい。

水素の吸収が終了した後、混合物を触媒から分離し、普
通の方法、例えばすでに述べた如くして処理する。

得られる前記式ＩＩＩの（４Ｒ・６Ｒ）−４−ヒドロキ
シ−２・２・６ − ト リメチルーシクロヘキサノン
は光学活性カロチノイドを製造する際、例えば 〔３Ｒ〕−β−クリプトキサンチン、 Ｃ３Ｒ・３′Ｒ〕−ゼアキサンチン、 （ ３Ｒ，ｌ］−ルビキサンチン、 Ｃ ３Ｒ）一β−シトラウリン及び 〔３Ｒ〕−レチクラタキサンチン （ ｒｅｔｉｃｕｌａｔａｘａｎｔｈｉｎ ）を製造す
る際の重要な物質である。

上記の光学活性カロチノイドは、カロチノイド化学にお
いてそれ自体公知の方法を用いる簡単な方法で、例えば
式■Ｉの（４Ｒ・６Ｒ〕−４ ヒドロキシ−２・２・６
−トリメチルーシクロヘキサノンの鎖延長によって得ら
れる新規なＣ１３、Ｃ１５又はＣ２ｏビルテイング・ブ
ロック（ ｂｕｉｌｄｉｎｇｂｌｏｃｋ ）を所望の生
成物に対応する縮合成分と結合させることにより製造す
ることができる。

式 の〔３Ｒ〕−β−クリプトキサンチンは、例えばＣ３Ｒ
）−３−ヒドロキシ−レチニル− トリアリールホスホ
ニウムハライドをレチナールと縮合させることにより製
造することができる。

式の〔３Ｒ・３’Ｒ ）−ゼアキサンチンは、例えば〔
３Ｒ〕−３− ヒドロキシ−レチニル−トリアリールホ
スホニウムハライドを〔３Ｒ〕−３−ヒドロキシ−レチ
ナールと縮合させるが、または４−〔〔４Ｒ〕 −４−
ヒドロキシ−２・６・６−トリメチル−シクロヘキシ−
１−エン−１−イル〕−ブトー３−エン−２−トリアリ
ールホスホニウムハライドを４・９−ジメチル−ドテカ
−２・４・６・８・１０−ペンタエン− １・１２−ジ
アールもしくは４・９−ジメチル−ドデカ−２・４・８
・１０−テトラエン−６−イン−１・１２−ジアールと
縮合させ、次いで生じた（３Ｒ・３′Ｒ〕−１５・１５
′−ジデヒドローゼアキザンチンを部分的水素添加する
ことによって製造することができる。

式 の（３Ｒ）−ルビキサンチンは、例えば〔３Ｒ〕−３−
ヒドロキシ−レチニル−トリアリールホスホニウムハラ
イドをγ−レチナールと縮合させることにより製造する
ことができる。

式 の〔３Ｒ〕−β−シトラウリンは、例えば〔３Ｒ〕−３
−ヒドロキシーレチニル− トリアリールホスホニウム
ハライドを１・１−ジエトキシー２・６−ジメチル−オ
クタ−２・４・６−トリエン−８−アールと縮合させ、
そして得られたアセタールをケン化することにより製造
することができる。

式 の〔３ Ｒ ） − レチクラタキザンチンは、例えば
（ ３Ｒ）−β−シトラウレンをアセトンと縮合させる
ことにより製造することができる。

すでに述べた合成に対して必要な新規なＣ２０ビルディ
ングブロック、即ち（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−レチニ
ル−トリアリールホスホニウムハライド及び（３Ｒ）−
３−ヒドロキシ−レチナールは、式■の（４Ｒ・６Ｒ）
−４−ヒドロキシ−２２・６−トリメチルシクロヘキサ
ノンから、例えば式■の（４Ｒ・６Ｒ） −４−ヒドロ
キシ−２・２・６−トリメチル−シクロへキサノンをブ
ト−３−イン−２−オールと反応させ：生じた式の２−
ヒドロキシ−４−〔〔４Ｒ・６Ｒ〕 −１ ・４−ジヒ
ドロキシ−２・２・６−トリメチル−シクロヘキシル−
１−イル〕−ブト−３−インをアセチル化して式 の２−アセトキシ−４−〔〔４Ｒ・６Ｒ〕−４−アセト
キシ−１−ヒドロキシ−２・２・６−トリメチル−シク
ロヘキシ−１−イル〕−ブトー３−インを生成させ： 式■のジアセテートを脱水して式 の２−アセトキシ−４−〔〔４Ｒ〕−４−アセトキシ−
２・６・６−トリメチル−シクロヘキシ−１−エン−イ
ル〕−ブトー３−インを生成させ、そして存在するアセ
チレン性結合をエチレン性結合に水素添加し、 生じた式 の（ ３Ｒ）−３−ヒドロキシ−β−イオノールを無機
酸の存在下におイてトリアリールホスホニウムハライド
またはトリアリールホスフインと反応させることによっ
て一般式 〔式中、Ａｒはフエニルの如きアリール基を表わし、そ
してＨａｌは臭素原子の如きハロゲン原子を表わす〕 の４−（（４．Ｒｌ−１−ヒドロキシ−２・６・６−ト
リメチル−シクロヘキシ−１−エン−１−イル〕−ブト
−３−エン−２−トリアリールホスホニウムハライドに
変え、そしてこのビツデイヒ（Ｗｉｔｔｉｇ ）塩を１
−アセトキシ−３−メチル−ヘキサ−２・４−ジエン−
６−アールと縮合させて式 の（３Ｒ） −３−ヒドロキシ−レチニルアセテートを
生成させ、そして 弐Ｘ■のアセテートを無機酸の存在下においてトリアリ
ールホスホニウムハライドもしくはトリアリールホスフ
インとの反応により一般式〔式中、Ａｒ及びＨａｌは上
記の意味を有する〕の（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−レチ
ニル−トリアリールホスホニウムハライドに変えるか、
または該式Ｘｌｌｉのアセテートをケン化して式のＣ３
Ｒ）−３−ヒドロキシ−レチノールを生成させ、生じた
アルコールを酸化して式 の（３Ｒ） −３−ヒドロキシ−レチナールを生成させ
る ことによって製造することができる。

Ｃ１３ビルディング・ブロックは上記式■の化合物であ
る。

Ｃ１，ビルディング・ブロックは例えば後記実施例１３
に従って製造することができる。

式■の（４．Ｒ・６ Ｒ， ）−４−ヒドロキシ−２・
２・６−トリメチル−シクロヘキサノンから製造し得る
如き前記の光学活性カロチノイドの中で、〔３Ｒ〕−β
−クリプトキサンチン及び（３Ｒ・３’Ｒ）−ゼアキサ
ンチンが好ましい。

これら両者の光学活性カロチンイドは前記の方法におい
て式■の〔４Ｒ・６Ｒ〕−４−ヒドロキシ−２・２・６
−トリメチル−シクロヘキサノンを、カロチンイド化学
において通常の鎖延長法によって、一般式 〔式中、Ｒ−置換基は水素、Ｒ−配置を有するヒドロキ
シまたは加水分解によってＲ−配置を有するヒドロキシ
に変え得るエーテルもしくはエステル基を表わす、但し
Ｒ−置換基の少なくとも１個は水素以外のものを表わす
ものとする〕 の（ ３Ｒ）−β−クリプトキサンチンもしくは（３Ｒ
・３’Ｒ）−ゼアキサンチンまたはその誘導体に変え、
そして存在するエーテルまたはエステル基を加水分解し
て製造することができる。

上記のＲ−置換基は定義によれば加水分解によってヒド
ロキシに変え得るエーテルまたはエステル基である。

加水分解によってヒドロキシに変え得るエーテル基は例
えばベンジルオキシ基または（低級アルコキシ）−（低
級アルコキル）基、例えばメトキシ−メトキシ、α−メ
トキシ−α−メチル−エトキシまたはテトラヒドロピラ
ニルオキシ基である。

加水分解によってヒドロキシに変え得るエステル基は、
その酸部分が低級アルカンカルボン酸、低級アルカンジ
カルボン酸、アリール−（低級アルカン）カルボン酸、
リン酸または炭酸から誘導されるエステル基である。

上記のエステル類は簡単な方法で、ヒドロキシ化合物を
対応するハライド（例えば酸塩化物もしくは臭化物）、
対応する酸無水物（例えば無水酢酸）または対応するク
ロルホルメート（例えばトリクロルエチルクロルホルメ
ート）と縮合させることにより製造することができる。

Ｒが加水分解によってヒドロキシに変え得るエーテル基
を表わす場合、この基を強無機酸（例えば硫酸または塩
酸）で処理して加水分解することができる。

Ｒが加水分解によってヒドロキシに変え得るエーテル基
を表わす場合、この基を酸で処理するのみならずまた塩
基で処理して遊離のヒドロキシ基に変えることができる
。

適当な酸は特に無機酸例えば硫酸及び塩酸であり、適当
な塩基は例えば水性アルカリ水酸化物、特に水酸化ナト
リウム、または好ましくはアルカリ水酸化物のアルコー
ル性溶液、特にナトリウムメチレートの如きアルカリア
ルコレートである。

上記の光学活性カロチノイドにおいて好適な位置を占め
る（３Ｒ・３′Ｒ〕−ゼアキサンチンは、特にトウモロ
コシ中に存在する天然のカロチノイドと同一である。

従って（３Ｒ・３’Ｒ〕−ゼアキサンチンは食物、化粧
品及び薬剤調製物の改善及び着色に極めて有用であり、
特に卵黄の着色並びに家禽の脂肪及び皮フの着色に適し
ている。

以下の実施例は本発明をさらに説明するものである。

実施例 １ 脱イオン水２００ｌを容量２００ｌの再循環発酵器中に
て家庭用砂糖５ｋｇと共に殺菌し、次に３０゜Ｃに冷却
した。

この砂糖溶液中に、最初に圧搾酵母〔パン用イースト−
スイス国ラインフエンデル （ Ｒｈｅｉｎｆｅｌｄｅ
ｎ ）のクリツフエル（ Ｋ ｌｉｐｆｅｌ ）商会よ
り購入）１０ｋｇを懸濁させ、次いでケトイソホロン２
ｋｇを溶解した。

このバッチを一定温度（３０℃）で８００ｒｐｍの攪拌
回転速度で３６時間混合し、且つ３２００ｌ／時の空気
流速で通気した。

ｐＨ値は発酵前が６６そして発酵後が４．６であった。

６．５時間後に、泡を抑制するためにポリプロピレング
リコールモノブチルエーテル２０ｍｌを加えた。

３時間毎に試料１０ｍｌをクロロホルムで抽出し、減圧
下で濃縮し、乾燥し、ジオキサン１０ｍｌに再溶解し、
ガスクロマトグラフで分析した。

発酵時間の変化によるケトイソホロンのそのジヒドロ誘
導体（得られたジヒドロ誘導体は所望の（６Ｒ）−２・
２・６−トリメチル−１・４−シクロヘキザンジオン約
９５〜９７％からなっていた）の転化百分率を第１表に
示す： 発酵を止めた後（３６時間）、発酵液を遠心分離した。

水相及び沈殿物を別々に処理した。水相（ｌ９０ｌ＋洗
浄水５ｌ）を塩化メチレン各６０ｌと共に５回攪拌した
。

溶媒相を分離し、水各６０ｍｌで２回洗浄し、回転蒸発
機により約１５ｌに濃縮した。

この濃縮物を硫酸ナトリリウム１． ５ｋｇで脱水し、
濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。

残渣（１７５ｇ）をジイソプロピルエーテル６ｌに熱時
溶解し、活性炭８０ｇで脱色し、ケイソム土の詰め物で
濾過し、熱ジイソプロピルエーテル１．８ｌですすいだ
。

この溶液からジイソプロピルエーテル２．６ｌを常圧で
留去し、従って生成物は３倍量のジイソプロピルエーテ
ルに溶解して残った。

生成物を５℃で−夜結晶させ、吸引濾過し、冷ｎ−ヘキ
サン各１５００ｍｌで２回洗浄し、減圧下にて４０℃で
１５時間乾燥した。

この最初の結晶化により９１゜Ｃ〜９２℃の光学的に純
粋な〔６Ｒ〕−２・２・６−トリメチル−１・４−シク
ロヘキサンジオン１２８０ｇを生じた。

母液は更に４４７ｇの物質を含有していた。

後者を同量のｎ−へキサンに採り入れ、溶液が透明にな
るまでジイソプロピルエーテルで処理し、５℃で一夜結
晶化させ、吸引濾別し、少量の冷ｎ−ヘキサンで２回洗
浄した。

結晶物を減圧下にて４０゜Ｃで乾燥した。

この第二の結晶化により融点７０℃〜８８℃の生成物８
３６２を生じた。

３倍量のジイソプロピルエーテルで３回再結晶後、更に
融点９０５゜Ｃ〜９１．５℃の光学的に純粋な（６Ｒ）
−２・２・６−トリメチル−１・４−シクロヘキサンジ
オン４３２が得られた。

沈澱物（湿った重量で約７ ｋｇ）を塩化メチレン各７
０ｌと共に２回攪拌し、そして濾過した。

濾液を水各７０．ｅで２回洗浄し、５ｌに濃縮し、硫酸
ナトリウム６００ｇで乾燥し、濾過し、そして濃縮乾固
させた。

残渣（ ８ ２ｇ）をジイソプロピルエーテル３００ｍ
ｌに熱時溶解し、活性炭４ｇで脱色し、大気圧下で２５
０ｍｌに濃縮し、一夜５℃で結晶化させ、吸引濾別し、
少量のｎ−ヘキサンで２回洗浄し、減圧下にて４０℃で
乾燥した。

この方法で融点９０．５゜Ｃ〜９１．５℃の光学的に純
粋な（６Ｒ） −２・２・６−トリメチル−１・４−シ
クロヘキサンジオン４０ｇを更に得た。

生成物の光学的純度を偏光移動剤（ ｃｈｉｒａｌｓｈ
ｉｆｔ ｒｅａｇｅｎｔ）を用いてＮＭＲ試験によって
測定した。

光学的に純粋な（ ６Ｒ）−２・２・６−トリメチル−
１・４−シクロヘキサンジオンの全収量は１３６３ｇで
あった。

用いた抽出物（ケトイソホロン）に関してこの収量は６
８％の相対収率を表わす。

〔６Ｒ〕−２・２・６−トリメチル−１・４−シクロヘ
キサンジオンは強い負のコットン（ Ｃｏｔｔｏｎ．
）効果を示し、比旋光度〔α〕Ｄ−２６５°以上（メタ
ノール中で測定：ｃ＝０．４％）をもっていた。

実施例 ２ スイス国バーゼル・グレンツアーヘルストラツセ２０６
のノリチュード・パーク（ ＳｏｌｉｔｕｄｅＰａｒｋ
）の種々な場所から採取した３種の土壌試料及びライ
ン川の上記ノリチュード・パーク上流の水数滴を各々次
の組成の無菌の培養媒質５０ｍｌ中にそれぞれ接種した
。

ＫＨ２ＰＯ４ ３．７ｇ／ｌＮａ
２ＨＰＯ４７． Ｏ ｇ ／ｌ 酵母エキス（ Ｄｉｆｃｏ ） １ ０． ０
ｇ／ｌＤ（＋）−グルコース１水相物 ２０．０ｇ
／ｌこのバッチを振盪機上にて３０℃の温度で２３時間
培養した。

次いで各バッチに更にＤ（＋）−グルコース１水相物０
．５ｇ（１０ｇ／ｌ）並びにケトイソホロン０．０５ｇ
（１ｇ／ｌ）を加え、同一条件下で培養を続げた。

７日後、試料１０ｍｌをクロロホルムで抽出し、減圧下
で濃縮し、そして乾燥した。

残渣をジオキサン１ ｍｌに採り入れ、ガスクロマトグ
ラフによって分析した。

ケトイノホロンのジヒドロ誘導体（得られたジヒドロ誘
導体は実施例１における如く主として所望の（６Ｒ）−
２・２・６−トリメチル−１・４ −シクロヘキサジオ
ンからなっていた）への転化百分率を第２表に示した： 実施例 ３ ２種の転化実験Ａ及びＢを、基質としてケトイソホロン
を用いて、きれいな但し滅菌してない小さな発酵器中で
行なった。

発酵器に各々次の物質を入れた： 転化は次の条件下で行なった： 実験Ａ： 温度：３０℃ アエレーション：表而アエレーション、即ち液上の空間
に空気を導入した。

空気流２ ４． ０ｌ／時。攪拌速度：１ ０ ０ ０
ｒｐｍ ｐＨ値：３．８〜３９ 発酵時間：７７時間 実験Ｂ： 濡度：３０℃ アエレーション：液内通過アエレーション、即ち攪拌プ
ロペラの下から液中に空気を導入した。

空気流約１０ｌ／時 攪拌速度：１０００ｒｐｍ ｐＨ値：３６〜４０ 発酵時間：１４２時間 ４８時間の発酵後、実験Ｂにおいては更に砂糖４０ｇ及
び圧搾酵母８０ｇを加えた。

発酵Ａ及びＢの進行は、試利５ｍｌからクロロホルム抽
出液のガスクロマトグラフ分析によって監視した。

ケトイソホロンのそのジヒドロ誘導体への百分率転化は
実験Ａにおいては８４％及び実験Ｂにおいては８２％で
あった（得られたジヒドロ誘導体は実施例１における如
く、主として所望の〔６Ｒ〕− ２・２・６−トリメチ
ル−１ ・４−シクロヘキサンジオンからなっていた）
。

双方のバッチについて発酵生成物を次の如く単離した： 未濾過の液を３倍量の塩化メチレンで２回抽出した。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した
。

結晶性の粗製生成物を５倍量のベンゼンに溶解し、３倍
量のシリカゲル上で浸透させ、再び減圧下で濃縮した。

無色の残渣を５倍量のｎ−ヘキサンに熱時溶解し、室混
で一夜結晶化させた。

溶媒を吸引除去し、結晶を減圧下にて４０℃で乾燥した
後、光学的に純粋なＣ６Ｒ）−２・２・６−トリメチル
−１・４−シクロヘキサンジオンが得られた。

生成物の光学的純度は偏光移動剤を用いてＮＭＲ試験に
よって測定した。

実験Ａから融点９０℃〜９２℃の純粋な〔６Ｒ〕−２・
２・６−トリメチル−１・４−シクロヘキサンジオン１
７．５ｇそして実験Ｂから２７８ｇが単離された。

従って相対的な純収率（用いた抽出物に対する生成物量
）はそれぞれ４３％及び５８％であった。

実施例 ４ 半連続的抽出物添加によるケトイソホロンの転化を実験
用発酵器（実効容量：５ｌ）及び大型再循環発酵器（実
効容量：１６０ｌ）の双方において２０℃で行なった。

滅菌せずに、二つの発酵器にそれぞれ脱イオン水４７５
ｌ及び１５０ｌを入れ、これに圧搾酵母２５０ｇ及び８
ｋｇをそれぞれ懸濁させた。

容量５ｌの発酵器は液上の空間に空気流３６０ｌ／時を
導入して通気し、バツフル（ ｂａｆｆｌｅ ）攪拌
装置により１１ ０ ０ ｒｐｍで混合した。

容量１６０ｌの発酵器には、発酵液中に３２００ｌ／時
の空気流を導入し、この液を再循環系により８００ｒｐ
ｍの攪拌速度で混合した。

ケトイソホロン及び砂糖を第４表に示した如くして加え
た： ５ｌの発酵器においては、従って６ ５ ｇ／ｌの砂糖
消費に伴ない合計８０ｇ／ｌのケトイソホロン及び１７
日（４０６時間）の発酵時間を用いた。

１．６０７の発酵器においては、６ ５ ｇ／ｌの砂糖
消費に伴ない６ ０ｇ／ｌのケトイソホロン及び１６日
（３８４時間）の発酵時間を用いた。

発酵期間の１２６時間後に、泡を抑制するためにプロピ
レングリコールモノブチルエーテル１６ｍｌを加えた。

転化反応の進行を試料５ｍｌによる濃縮したクロロホル
ム抽出液の普通のガスクロマトグラフ分析によって監視
した。

ジヒドロ誘導体は１０ｇ／ｌ以上の濃度で晶出し始めた
。

発酵の終了後、５ｌ及び１６０ｌ発酵器によるクロロホ
ルム抽出液はそれぞれ所望のジヒドロ誘導体９３％及び
７８％を含んでいた。

５ｌ発酵器による生成物は次の如くして単離した： 発酵液を１１℃に冷却し、生じた結晶をあらい濾過器を
用いて分離した。

菌糸体もまた濾過器上に残った。

残渣及び濾液を３倍量の塩化メチレンで２回抽出した。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した
。

結晶性の粗製抽出物をジイソプロピルエーテルから再結
晶した。

濾過残渣から融点９１℃〜９３℃の光学的に純粋な生成
物２５７．３ｇが単離された。

濾液及び母液から更に融点９１℃〜９３℃の光学的に純
粋な生成物３０．５ｇ及び１５３ｇをそれぞれ得た。

光学的純度はシフト試薬としてＥｕ（ＲＦＣ） ３を用
いるＮＭＲ試験及び光学的回転を測定することによって
決定することができた。

（ ６Ｒ） −２・２・６ートリメチル−１・４−シク
ロヘキサンジオンの合計収量は３ ０ ３．ｌｇ（用い
た抽出物に関して ７５．８％収率）であった。

１６０ｌ発酵器による生成物は次の如くして単離した： 液を約１０℃に冷却し、ケイソウ土５ｋｇと混合し、次
に遠心分離した。

沈殿物（結晶性生成物及び菌糸体）を塩化メチレン各５
０ｌで４回抽出した。

次いで有機相を上澄液の抽出体として用い〔第一回目の
抽出：１００ｌ：第二及び第三回の抽出：各５０ｌ〕、
分離し、水各３０ｌで２回洗浄し、回転蒸発機により約
２０ｌに濃縮し、硫酸くナトリウム上で乾燥し、減圧下
で一定重量になるまで濃縮した。

この方法で得られた結晶性の粗製の生成物をジイソプロ
ピルエーテル２４ｌに熱時溶解し、活性炭２００１で脱
色し、ケイソウ土の詰め物上で濾過し、５℃で一夜再結
晶させた。

結晶を吸引濾別し、冷ヘキサン（０℃）各１０ｌで２回
洗浄し、減圧下にて３０℃で乾燥した。

この方法で融点９１℃〜９２℃の光学的に純粋な（６Ｒ
〕−２・２・６−トリメチル−１・４−シクロヘキサン
ジオン６２５０ｇが得られた。

母液を約３ｌに濃縮し、この中に含まれた物質を５℃で
一夜結晶させた。

結晶を吸引濾別し、冷ヘキザン５００ｍｌで２回洗浄し
、減圧下にて３５℃で乾燥した。

融点８８℃〜８９℃の生成物４４２ｇが更に得られた。

この生成物をジイソプロピルエーテル１３ｌから５℃で
一夜再結晶させ、冷ヘキサン各５００ｍｌで２回洗浄し
、減圧下にて３５℃で乾燥した。

かくして融点９０，５゜Ｃ〜９１５℃の光学的に純粋な
（６Ｒ）−２・２・６−トリメチルー１・４−シクロヘ
キサンジオン３９９ｇを得た。

光学的に純粋な生成物の全収量は６ ６ ４ ９ｇ （
用いた物質に関して６９３％収率）であった。

光学的純度はシフト試薬としてＥｕ （ＲＦＣ） ３を
用いて、ＮＭＲ試験によって決定した。

実施例 ５ 下記の群から選らんだ８８種の異なる微生物について、
ケトイソホロンのそのジヒドロ誘導体への転化力を試験
した： （Ａ）ユーカリオテス （１）下記属の酵母菌 カンジダ属 クロエケラ属 ロドトルラ属 酵母菌属 トルロプシス属 （２）下記属の菌類 アスペルギルス属 クンニングハメラ属 クルブラリア属 フザリウム属 ヒポミセス属 ケカビ属 パンガビ属 ペニシリウム属 クモノスカビ属 トリコセシウム属 （Ｂ） プロカリオテス （１）下記属のグラム陽性バクテリア アルスロバクテル属（コリネバクテリウム属） 桿菌属 乳酸桿菌属 球菌属 プロピオンバクテリウム属 ペジオコックス属 ブドウ球菌属 連鎖球菌属 八連球菌属 （２）下記属のグラム陰性バクテリア 酢酸閑属（ Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ）酢酸菌属（
ＡｃｃｔｏｍｏｎａＳ ） 好気菌属 アルカリ金属 窒素菌属 エシエリヒア属 フラボバクテリウム属 クレブシエラ属 プソイドモナス属 プロテウス属 サルモネラ属 セラシア属 ビブリオ属 （３）下記属の菌糸体生成バクテリア（放線菌殉ミコバ
クテリウム属 ノカルジア属 ストレプトマイシス属 プロアクチノミセス属 普通の微生物学的方法を用いて、上記の微生物を複合培
養媒質５０ｍｌに接種し、振盪機上にて３０゜Ｃで４８
〜７２時間培養した。

媒質は次の如き組成である： ＫＨ２ＰＯ４， ３． ７ｇ／
ｌＮａ ２ＨＰＯ４． ７．
０ ｇ ／ ｌ酵母エキス（ Ｄｉｆｃｏ ）
１ ０． ０ ｇ／ ｌＤ（±−グルコース１水和物
２０．０ｇ／ｌ培養期間４８〜７２時間後、更に各
５０ｍｌバッチにＤ（＋）一グルコース１水和物０．５
ｇ（１０ｇ／ｌ） 並びにケトイソホロン０．０５ｇ
（１ｇ／ｌ）を加え、同一条件下で培養を一週間続けた
。

１日後及び７日後に、全てのバッチからの細胞懸濁液各
１０ｍｌをクロロホルムで２回抽出し、得られた有機相
を減圧下にて４０℃で濃縮し、そして乾燥した。

残渣をジオキサン１ｍｌに採り入れ、ガスクロマトグラ
フによって分析した。

第５表がらわかるように、全ての微生物はケトイソホロ
ンをそのジヒドロ誘導体に転化し得た。

得られたジヒドロ誘導体は実施例１における如く主とし
て所望の（ ６Ｒ）−２・２・６−トリメチル−１・４
−シクロヘキサンジオンからなり、このものを実施例１
または４に示した如き方法で単離することができた。

第５表中、＋記号はケトイソホロンのそのジヒドロ誘導
体への転化率をそれぞれ下記の如く示すものである： ＋ ０１〜１０％転化 ＋＋ １０．１〜３０％転化 ＋＋＋ ３０．１〜５０％転化 ＋＋＋＋ ５ ０． １−〜７０％転化＋＋＋＋
＋ ７０％以上転化 実施例 ６ ｎ−ヘキサン及びベンゼンの混合物（容量比７３）１５
５０ｍｌ中の（ ６ Ｒ ） − ２ ・２ ・６−ト
リメチル−１・４−シクロヘキサンジオン２０ｇ（１３
０ｍＭ）の溶液を、温度計、攪拌機、通気装置及び塩化
カルシウム管を備えた四つ目フラスコ中にて、アルゴン
下で−５℃に冷却した。

通気装置を取り除き、滴下ロートに代えた。

この冷却した溶液をはげしく攪拌しながら、内部温度が
−４℃及び０℃間に維持されるようにして、滴下ロート
を介してトルエン中のトリイソブチルアルミニウムの０
．８１．Ｍ溶液１ ７ ３ｍｌ（ １ ４． ０ｍＭ）
で約４分以内に処理した。

次にこの混合物を５％塩酸１０８５ｍｌと混合した。

約３０分後に二相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出
した。

合液した有機相を水で洗浄して中性にし、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。

黄色油１．８．７ｇが得られ、このものはガスクロマト
グラフによればトランス−４−ヒドロキシ−６−メチル
化合物６３％からなっていた。

この油をシリカゲル（００６〜０．２ｍｍ）上で、溶離
剤としてｎ−ヘキサン／エーテル（８０／２０）を用い
てクロマトグラフ精製した後、生成物１１．６ｇが得ら
れ、このものをｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテル
から−７０℃で２回再結晶した後、融点４９℃〜５０℃
の無色の結晶として（４Ｒ・６Ｒ〕−４−ヒドロキシ−
２・２・６−トリメチル−シクロヘキサノン１０．０ｇ
（５０％）が得られた。

この生成物の光学的純度は偏光移動剤を用いてＮＭＲ試
験によって測定した。

トリインブチルアルミニウムの代りにイソブチルアルミ
ニウムジクロライドを用いることができ、同様の結果を
得た。

実施例 ７ 丸底フラスコ中のメタノール２００ｍｌ中のラネーニッ
ケル３０ｇの懸濁液を攪拌しながら氷酢酸６５ｍｌで処
理した。

メタノール３ ０ ０ ｍｌ中の（６Ｒ）−２・２・６
−トリメチル−１・４−シクロヘキサンジオン１−０ｇ
（６５ｍＭ）の添加後、室温ではげしく振盪しながらこ
の混合物に水素ガスを導入した。

１３時間の水素添加後（水素吸収９５５ｍｌ）、反応生
成物を触媒から分離し、重炭酸ナトリウムで中和し、塩
化メチレンで抽出した。

黄色油が得られ、このものはカスクロマトグラフによれ
ば、トランス−４−ヒドロキシー６−メチル化合物８１
％からなっていた。

偏光移動剤を用いるＮＭＲ試験によればこのトランス化
合物は（４−Ｒ・６Ｒ〕 ４−ヒドロキシ ２・２・６
トリメチル−シクロへキサノン６７％からなっていた。

この油を実施例８に示した如き方法で処理した。

（４Ｒ・６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２・２・６ トリメ
チル−シクロヘキサノンが得られ、このものは実施例８
に従って得られた化合物と同一であった。

実施例 ８ 丸底フラスコ中のエーテル１． ５ ０ ｍｌ中のラネ
ーニッケル３０ｇの懸濁液をエーテル１．５０ｍｌ中の
（６Ｒ）−２・２・６−トリメチル−１・４−シクロヘ
キサンジオン１．０ｇ（６５ｍＭ）で処理した。

室温ではげしく攪拌しながらこの混合物に水素ガスを導
入した。

４５分間の水素添加後（水素吸収１１６０ｍｌ）、反応
生成物を触媒から分離し、触媒をエーテル２００ｍｌで
洗浄した。

エーテル相を減圧下で蒸発させた。

黄色油１０ｇが得られ、このものはガスクロマトグラフ
によればトランス−４−ヒドロキシ−６−メチル化合物
６３％からなっていた。

この油をシリカゲル（０．０６〜０，２ｍｍ）上で、溶
離剤としてｎ−ヘキサン／エーテル（８０／２０）によ
りクロマトグラフ精製した後、生成物４．６５ｇが得ら
れ、このものを−７０℃でｎ−ヘキサン／ジイソプロピ
ルエーテルから２回再結晶した後、融点４９℃〜５０℃
の無色の結晶として（４−Ｒ・６Ｒ〕− ４−ヒドロキ
シ−２・２６−トリメチル−シクロヘキサノン３．０ｇ
（３０％）が得られた。

生成物の光学的純度は偏光移動剤を用いるＮＭＲ試験に
よって測定した。

実施例 ９ 温度計、攪拌機、通気装置及び塩化カルシウム管を備え
た容量１０．ｅのスルホン化用フラスコ中で、トルエン
４ ６ ８ ０ｍｌ中の（６Ｒ〕−２・２・６−トリメ
チル− １・４−シクロへキサンジオン１ ２０ｇ（
７７８ｍＭ）の溶液をアルゴン雰囲気下にて−４０℃に
冷却した。

一部結晶により生じた懸濁液を、連続的に攪拌し且つ浴
を冷却しながら、２０秒よりも短い時間内にトルエン中
のトリイソブチルアルミニウムの２０％溶液１０８０ｍ
ｌ（１０９０ｍＭ）で処理した。

この間に約２２゜Ｃに卜昇した内部温度を一定の冷却に
よって直ちに〜４０℃に再硬化させた（約４分間）。

この混合物を−４０゜Ｃ±２゜Ｃで更に８０分間放置し
、次に１０％塩酸１ ３ ４ ４ｍｌ（ ４ １ ６
０ｍＭ）で３０秒以内に処理した。

２相の混合物を冷却しながら更に３０分間攪拌し、容量
１５ｌの攪拌容器に洗いおとした。

この混合物を全量２８００ｍｌの塩化メチレンで３回抽
出した。

有機相を水で洗浄して中性にし、合液し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。

黄色油１１９．２ｇが得られ、このものはガスクロマト
グラフによればトランス−４−ヒドロキシ−６ −メチ
ル化合物６６．７％からなっていた〔出発物質１８％が
未変化で残っており、これを単離／精製工程によって再
循環させることができた〕。

ごの油をシリカゲル（００６〜Ｑ．２ｍｍ）上で、溶離
剤としてｎ ヘキサン／エーテル（７０：３０）を用い
てクロマトグラフ精製した後、生成物７９ｇが得られた
。

４５℃でｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーデルから
２回再結晶し、融点４９℃〜５０℃の無色結晶としてＣ
４．Ｒ・６Ｒ〕−４−ヒドロキシ−２・２・６−トリメ
チル−シクロへキサノン６ ４ｇ （ ５ ３％）を得
た。

参考例 １ （４．Ｒ・６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２・２・６−トリ
メチル−シクロへキサノン９．８ｇをイソプロペニルメ
チルエーテル６９ｇに溶解した。

この溶液な冷時、ｐ−トルエンスルホン酸の１％メタノ
ール溶液４滴で処理し、次にトリエチルアミンの添加に
よって中和し、そして減圧下で蒸発させた。

生じた（４．Ｒ・４’Ｒ ）−４・４′−（イソプロピ
リテンジオキシ）−ビス−Ｍ６Ｒ）−２・２・６−トリ
メチルシクロヘキサノン〕はヘキサンから再結晶した後
、１０９℃〜１１１゜Ｃで溶融した。

テトラヒドロフラン中のエチルマグネシウムブロマイド
の溶液（普通の方法において、マグネシウム１８２ｇ、
臭化エチル８１８ｇ及びテトラヒドロフラン２ ０ ０
ｍｌから製造したもの）を室温で３０分以内にテトラ
ヒドロフラン７５ｍｌ中のブト−３−イン−２−オール
２６．６ｇで滴下処理した。

この混合物を還流条件下で２時間攪拌し、次いでテトラ
ヒドロフラン７５ｍｌ中の〔４ Ｒ − ４’Ｒ〕４・
４′− （イソプロピリテンジオキシ）−ビス−〔〔６
Ｒ〕 ２・２・６−．−トリノチルシクロヘキサノン〕
１１．１ｇの溶液で滴下処理した。

この混合物を還流条件下で１２時間攪拌し、ＩＮ硫酸の
添加によって酸性にし、次に食塩で飽和し、エーテルで
抽出した。

エーテル抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄して中性
にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し，２、減圧下で蒸発さ
せた。

生じた油状の４〔〔４．Ｒ・６Ｒ）−１ ・４−ジヒ
ドロキシ−２・２・６−トリメチルシクロヘキシ−１−
イル〕ブト− ３−イン ２−オールをピリジンの存在
下において無水酢酸で処理してアセチル化した。

油として２−アセトキシ−４〔〔４Ｒ・６Ｒ〕１−ヒド
ロキシ ４ −アセトキシ−２・２・６−トリメチルー
シクロヘキシル−ｌ−イル〕−ブト−３−インが得られ
、このものを溶離剤としてｎヘキサン／エーテル（３：
２）を用いてシリカゲルに吸着させて精製した。

２ アセトキシ−４ −〔〔 ４ Ｒ・６Ｒ〕− １ヒ
ドロキシ−４−アセトキシ−２・２・６ − トリメチ
ル−シクロヘキシ−ｌ−イル〕−ブト−３−イン８６ｇ
をピリジン５３．５ｍｌ及びオキシ塩化リン２２ｍｌの
混合物に溶解し、１００゜Ｃに１８時間加熱した。

この混合物を冷却し、氷／水中に導入した。

この混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を水及
び１Ｎ硫酸で洗浄して中性にし、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧下で蒸発させた。

生じた油状の２−アセトキシ−４−〔〔４ Ｒ〕アセト
キシ−２・６・６−トリメチル−シクロヘキシ−１−エ
ン−１−イル〕−ブト − ３−インを溶離剤としてヘ
キサン／エーテル（４：１）を用いてシリカゲルに吸着
させて精製した。

２−アセトキシ−４〔〔 ４Ｒ〕−４−アセトキシ−２
・６・６−トリメチル−シクロヘキシ１−エン−１−イ
ル〕−ブト −− ３ −イン４，Ｏｇを無水テトラ
ヒドロフラン５０ｍｌに溶解した。

この溶液を室温で攪拌しながらテトラヒドロフラン１８
０ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウム２．４ｇの懸濁
液に滴下し、得られた混合物を還流条件下で１２時間加
熱した。

この混合物を冷却し、順次水性エーテル及び塩化アンモ
ニウム水溶液で処理し、次に塩化ナトリウムで飽和し、
エーテルで十分に抽出した。

エーテル抽出液を中和し、乾燥し、そして蒸発させた。

生じた油状の４−〔〔４Ｒ〕− ４−ヒドロキシ ２・
６・６−トリメチル−シクロヘキシ−１−エン−１−イ
ル〕−ブトー３−エン−２−オール〔〔３Ｒ〕−３
ヒドロキシ−β−イオノール〕を、溶離剤としてヘキサ
ン／エーテル（１：Ｉ）を用いてシリカゲルに吸着させ
て精製した。

〔３Ｒ〕−３−ヒドロキシ−β−イオノール２．１ｇを
無水メタノール５０ｍｌに溶解した。

トリフエニルホスフィン臭化水素酸塩３． ４ ３ｇの
添加後、この溶液を室温で１２時間攪拌した。

次に溶媒を減圧下で蒸発させた。

残渣を８０％水性イソプロパノールに溶解し、ヘキサン
と共に２回振盪した。

イソプロパノール相を減圧下で蒸発させた。残渣を塩化
メチレンに溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧−
Ｆで蒸発させた。

残った４−〔〔４Ｒ〕−４−ヒドロキシ−２・６・６−
トリメチル−シクロヘキシ−１−エン−１−イル〕−３
−エン−２−トリノエニルホスポニウムブロマイドを更
に次の如く反応させた： ４−〔〔４Ｒ〕−４ −ヒドロキシ−２・６・６トリ
メチル シクロヘキシ−１−エン−１−イル〕−ブト−
３′−エン−２−トリフエニルホスホニウムブロマイド
１６．０５ｇ及び６−アセトキシ−４−メチル−ヘキサ
−２・４ ジエン−１−アール５．３９ｇをイソプロパ
ノール１００ｍｌに溶解した。

この溶液を−３５℃で攪拌しながら水１．５ｍｌ中の８
６％水酸化カリウム２．０９ｇの溶液で滴下処理した。

かくして内部温度は−２０℃に上昇した。

次いでこの混合物を低沸点の冷石油エーテル１００ｍｌ
で希釈し、低沸点石油エーテル１００ｍｌ及び氷／水
１ ０ ０ｍｌの混合物中に導入した。

分離した石油エーテル相を全量１２０ｍｌのメタノール
／水（８０：２０）で十分に洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧下で蒸発させた。

約７３％の９−シス−及び約２７％の全トランス（３Ｒ
）−３−ヒドロキシ−レチニルアセテートからなる生じ
た（３Ｒ）−３−ヒドロキシ レチニルアセデ−トは例
えは次の方法の（ａ）または（ｂ）の一つに従って異性
化することができた： （ａ）９−シス／全−トランス−〔３Ｒ〕−３−ヒドロ
キシ−レチニルアセテート異性体混合物３ｇをアセト二
トリル１ ５ ｍｌに溶解した。

酸化パラジウム／硫酸バリウム触媒（担体が０．５％パ
ラジウムを含有する）６ｇの添加後、この混合物を攪拌
しながら１時間７０℃に加熱した。

冷却後、触媒を濾別し、濾液を真空下で蒸発させた。

生じた異性体混合物は約７４％の全トランス−及び約２
６％の９−シス−（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−レチニル
アセテートからなっていた。

（ｂ）９−シス／全トランス−〔３Ｒ〕−３−ヒドロキ
シ−レチニルアセテ−ト異性体混合物をアセトニトリル
６． ５ ｍｌに溶解した。

Ｐｄ （ Ｃ６Ｈ５ＣＮ）２ ＣＩ２ ３ ０ｍｇ及び
トリエチルアミン０．０３ｍｌの添加後、この混合物を
６５℃で１時間攪拌した。

冷却後、混合物を水１．０ｍｌで希釈し、そしてエーテ
ルで抽出した。

エーテル抽出液を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ
た。

生じた異性体混合物は約７８％の全トランス−及び約２
２％の９−シス−（ ３ Ｒ ）−３−ヒドロキシ−レ
チニルアセテートがらなっていた。

方法（ａ）または（ｂ）に従って得られる異性体混合物
は、全トランス部分を増加させろために普通の方法で結
晶化により更に分離することができる。

上で製造した〔３Ｒ〕−３−ヒドロキシ−レチニルアセ
テートは例えば次の方法に従って〔３Ｒ３′Ｒ〕−ゼア
キサンチンの製造に用いることができる： 〔３Ｒ〕−３−ヒドロキシレチニルアセテート５ｇをエ
タノール１６．５ｍｌに溶解した。

この溶液を４０℃で１５分以内に、水７． ５ ｍｌ中
の水酸化ナトリウム約１． ８ ５ｇの溶液で滴下処理
した。

この混合物を４０℃で３０分間攪拌し、１０℃に冷却し
、低沸点石油エーテル２０ｍｌで抽出した。

抽出液を氷／水で洗浄して中性にし、乾燥し、そして蒸
発させた。

（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−レチノールが得られた。

（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−レチノール５２を塩化メチ
レン５０ｍｌに溶解した。

二酸化マンカン３０ｇの添加後、この溶液を室温で２４
時間攪拌した。

未消費の二酸化マンガンを濾別し、塩化メチレン３０ｍ
ｌですすいだ。

洗液を濾液と合液し、減圧下で蒸発させた。

残渣を加温しながら低沸点石油エーテル１５ｍｌに溶解
した。

この溶液を徐々に−４０℃に冷却した。

沈殿した〔３Ｒ〕−３−ヒドロキシ−レチナールを濾別
し、冷石油エーテルで洗浄し、真空下にて室温で乾燥し
た。

このアルデヒドを更に精製せずに〔３Ｒ〕一３−ヒドロ
キシ−レチニル− トリフエニルホスホニウムブロマイ
ドと縮合させ、（３Ｒ・３′Ｒ〕−ゼアキサンチンを生
成させることができた。

〔 ３Ｒ〕 −３−ヒドロキシ−レチニルアセテート３
．７ｇを無水メタノール１０ｍｌに溶解した。

トリフエニルホスフイン臭化水素酸塩４．１５ｇの添加
後、この溶液を室温で１２時間攪拌した。

生じた（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−レチニル−トリフエ
ニルホスホニウムブロマイドの溶液をクロロホルム５０
ｍｌで希釈した。

この溶液を０℃〜５℃で同時にメタノール５． ５ ｍ
ｌ中のナトリウム５．５２の溶液及びクロロホルムｌ．
Ｏｍｌ中の〔３Ｒ〕−３一ヒドロキシ− レチナール３
０ｇの溶液で滴下処理した。

この混合物を室温で１時間攪拌し、次に氷酢酸０．５７
ｍｌで処理し、５％重炭酸ナトリウム水溶液各５０ｍｌ
で２回洗浄した。

洗液をクロロホルム各１， Ｏ ｍｌで２回振盪抽出し
た。

クロロホルム抽出液を最初のクロロホルム溶液と合液し
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、この
クロロホルムを順次メタノールと入れ換えた。

次いで溶媒を約５０ｍｌに蒸発させた。

水２． ５ ｍｌの添加後、濃縮物を−２０℃に冷却し
た。

沈殿した〔３Ｒ・３７Ｒ〕−ゼアキサンチンを塩化メチ
レン／ペンタンから再結晶した：融点２０１℃〜２０３
℃。

参考例 ２ 参考例ｌに従って得られた４−〔〔 ４ Ｒ〕− ４−
ヒドロキシ−２・６・６−トリメチル−シクロヘキシ−
１−エン−１−イル〕−ブト−３−エン−２−トリノエ
ニルホスホニウムブロマイト１．６０５ｇをイソプロパ
ノール１０ｍｌに溶解し、室温で攪拌しながら塩化メチ
レン１０ｍｌ中の４・９−ジメチルードデカ−２・４・
８・１０−テトラエン−６−イン−トｌ２−ジアール〔
Ｃ１４・アルデヒド〕２１４ｍｇの溶液に導入した。

生じた均等溶液を５０％水酸化カリウム水溶液０．３３
６ｍｌで処理した。

最初に弱い黄色の溶液は２〜３分後に暗赤色に変った。

この溶液を室温で更に９０分間攪拌し、次に塩化メチレ
ンで十分に抽出した。

合液した塩化メチレン抽出液を水で洗浄して中性にし、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。

粗製のシス／トランス−〔３Ｒ・３′Ｒ〕−１５・１５
′− ジデヒドロ−ゼアキサンチンが得られ、このもの
を冷時メタノール３ｍｌと共に砕解し、濾別し、乾燥し
て結晶化させ、次いで次の如く異性化した： シス／トランス−（ ３Ｒ・３′Ｒ） −１．５・１５
′−ジデヒドロ−ゼアキサンチン４６８ｍｇをアセトニ
トリル１８ｍｌに溶解した。

この溶液をパラジウム０，５％を含む酸化パラジウム／
硫酸バリウム触媒９ ３ ６ｍｇで処理し、７０℃で１
２時間攪拌し、次いで室温に冷却した。

触媒を分離し、全量６０ｍｌの塩化メチレンで繰返し洗
浄した。

洗液を濾液と合液し、減圧下で蒸発させた。

結晶性の全トランス−（３Ｒ・３′Ｒ）−１５・１５′
−ジテヒドローゼアキサンチンが得られ、このものは塩
化メチレン及びヘキサンから再結晶した後、２０８℃〜
２１０℃で溶融した。

パラジウム／炭酸カルシウムの一部不活性化した触媒４
２６■を無水トルエン３４ｍｌに懸濁させ、無水酢酸エ
チル４６ｍｌ及びキノリン０．０ １ ２ ５ｍｌの添
加後、予備水素添加した。

水素の吸収が終った後、触媒混合物を全トランス−（３
Ｒ・３７Ｒ〕−１５・１５′−ジテヒドロ−ゼアキサン
チン２ １． ３ｍｇで処理し、更に水素８．４３ｍｌ
を吸収するまで、大気圧及び室温で水素添加した。

触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。

洗液を濾液と合液し、０．１Ｎ硫酸各２ｍｌで３回及び
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発
させた。

一部油状の（３Ｒ・３′Ｒ）−１５−シス−ゼアキサン
チンが得られ、このものをヘプタン１５ｍｌに懸濁させ
、１００℃〜１１０℃で３．５時間異性化した。

全トランス−〔３Ｒ・３′Ｒ）一ゼアキサンチンが冷時
結晶として沈殿した，塩化メチレン／メタノールから再
結晶後、融点２０８．５℃〜２０９５℃。

参考例 ３ 参考例２に述べた方法において、４・９−ジメチル−
ドデカ−２・４・８・１０−テトラエン−６−イン−ｌ
・１２−ジアールを４・９−ジメチル−ドデカ−２・４
・６・８・１０−ペンタエン−ト２−ジアールに代え、
ｌ−Ｍ４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２・６・６−トリメチ
ルーシクロヘキシ−１−エン−１−イル〕−ブトー３−
エン−２−トリフエニルホスホニウムブロマイドと縮合
させ、次に生じたシス／トランス−（３Ｒ・３′Ｒ〕一
ゼアキサンチンを異性化した後、全トランス−（３Ｒ・
３′Ｒ ）−ゼアキサンチンが直接得られた：塩化メチ
レン／メタノールから再結晶後、融点２０８℃〜２０９
℃。

参考例 ４ 〔３Ｒ〕−３−ヒドロキシ−β−イオノール２０ｇ及び
２・３−ジクロル−５・６−ジシアノ−ベンゾキノン３
０ｇを無水ジオキサン４００ｍｌに溶解した。

溶媒を５０゜Ｃ〜５５℃に１％時間加熱した。

次にこの溶液を０゜Ｃに冷却し、沈殿した２・３−ジク
ロルー５・６−シアノ−ベンゾヒドロキノンを濾別した
。

濾液を減圧下にて５０℃で蒸発させた。

残渣をエーテル２５０ｍｌに溶解し、水２５０ｍｌ中の
ニチオン酸ナトリウム５０ｇの溶液で抽出した。

エーテル相を飽和塩化ナトリウム水溶液、ＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液及び再び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄して中性にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸
発乾固させた。

残った〔 ３ Ｒ〕 − ３ − ヒドロキシーβ−イ
オノンはシリカゲルに吸着させて（エーテルで溶離）清
製することができ、更に次の如く反応させた：液体アン
モニア中のナトリウムアセチリドの溶液に（液体アンモ
ニア６０ｍｌ、ナトリウム２．６８ｇ及びアセチレンか
ら普通の方法で製造したもの）、まず無水エーテル６．
０ ｍｌ、次に攪拌しながらエーテル１２ｍｌ中の〔
３Ｒ〕−３−ヒドロキシ−β−イオノン６６５ｇの溶液
を滴下した。

この反応混合物をあらかじめ冷却したオートクレーブに
移し、室温で１６時間振盪した。

次にオートクレーブを−５０℃に冷却し、ふたをあげ、
ｎ−ヘキサンの同時滴下のもとで蒸発により液体アンモ
ニアを追い出した。

その後この反応混合物に氷１００ｇ及び氷酢酸２０ｇを
加え、ｎ−ヘキサン相を水、５Ｎ重炭酸ナトリウム水溶
液、そして再び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、減圧下で蒸発させた。

残った〔 ３Ｒ〕−３−ヒドロキシ−エチニルーβ−イ
オノールを更に次の如く反応させた：〔３Ｒ〕−３−ヒ
ドロキシ−エチニル−β−イオノール１２２をｎ−ヘキ
サン３０ｍｌに溶解した。

この溶液を、リンドラー（Ｌ ｉｎｄｌａｒ ）触媒３
００■、２−ジメチルアミノエタノール１８０〜及びト
２−ビス−（２−ヒドロキシエチルチオ ） −エタン
３〜の添加後、２０℃で攪拌しながら水素添加した。

水素添加の終了後、触媒を濾別し、溶媒を減圧下で蒸発
させた。

残った〔３Ｒ〕−１−ヒドロキシ−ビニル−β−イオノ
ールは酸化アルミニウム（活性度■：溶離剤；エーテル
）に吸着させて精製することができた。

また〔３Ｒ〕−３−ヒドロキシ−ビニル−β−イオノー
ルは次の如くして製造することもできた．無水ト ルエ
ン１ ５ ０ ｍｌ中の〔３Ｒ〕−ヒドロキシ−β−イ
オノン２２．７ｇの溶液を無水テトラヒドロンランｌ
１ ４ｍｌ及び無水トルエン２ ０ ０ ｍｌ中のビニ
ルマグネシウムクロライド２８．４ｇの溶液に滴下した
。

次にこの反応混合物を室温で１時間攪拌し、０℃〜５℃
に冷却し、０．６Ｎ水酸化アンモニウム水溶液及び飽和
塩化ナトリウム水溶液で処理し、エーテルで抽出した。

エーテル抽出液を飽和瑞化ナトリウム水溶液で洗浄して
中性にし、乾燥し、そして蒸発乾固させた。

残った油状の〔 ３Ｒ〕−３−ヒドロキシ−ビニル−β
−イオノールは酸化アルミニウム（活性度■：溶離剤：
エーテル）に吸着させて精製することができ、更に次の
如く反応させた： 〔３Ｒ〕−３ ヒドロキシ−ビニル−β−イオノール１
５４ｇを無水メタノール３００ｍｌに溶解した。

トリフエニルホスフイン１ ７．１ｇ、２・６−ジ−（
ｔ−ブチル）−ｐ−クレゾール２６ｍｇ及び２５％塩酸
８． ５ ｍｌの添加後、この溶液を室温で１８時間攪
拌した。

次に溶媒を減圧下にて４０℃で蒸発させ、残府を熱アセ
トンから結晶化させた。

沈殿した〔３Ｒ〕−３−ヒドロキシ−β−イオニリデン
−エチル− トリフエニル−ホスホニウムクロライドは
、塩化メチレン／アセトン／酢酸エチルから再結晶後、
２１１℃〜２１２℃で溶融した。

〔α〕后＝−５７．２°（ｃ＝１、クロロホルム中）。

〔３Ｒ〕−３ −ヒドロキシ−β−イオニリデン−エチ
ル−トリフエニル−ホスホニウムクロライド１．２９１
ｇ及び２・７−シメチルーオクタ−２・６−ジエン−４
イン−１・１０−ジアール（Ｃ１ｏ− ジアルテヒド
）１６：１９を塩化メチレン２０ｍｌに溶解した。

生じた均一溶液に、−１０℃〜−１４℃で攪拌しながら
３８％水酸化カリウム水溶液０．３６４ｇを加えた。

この反応混合物を−１０℃〜−１４℃で１時間攪拌し、
次に塩化メチレンで希釈した４，塩化メチレン相を水で
洗浄して中性にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下
で蒸発させた。

残った粗製のシス／トランス− ［Ｉ３Ｒ・３′Ｒ〕−
１５・１５′−ジテヒドロゼアキサンチンを９０％温水
性メタノール６ｍｌと共に砕解して結晶化させた。

得られた結晶懸濁液を−１８℃に冷却し、（３Ｒ・３′
Ｒ）−１５・１５′−ジテヒドロゼアキサンチンを濾別
し、乾燥し、次いで次の如く異性化した： シス／トランス− 〔３Ｒ・３′Ｒ〕− １５・１５′
一ジテヒドロゼアキサンチン４ ７ ７ ｍ．ｌをｎ−
へプタン５ｍｌに分散させ、クロロホルム中のヨウ素の
０．１％溶液５個で処理し、攪拌しながら９０℃に１８
時間加熱した。

次にｎ−へプタンを減圧下で蒸発させた。

残った全トランス−〔３Ｒ・３′Ｒ〕−１５・１５′−
ジテヒドロゼアキサンチンは塩化メチレン／ｎ−ヘキサ
ンから再結晶後、２１０℃〜２１２℃で溶融した。

全トランス−（３Ｒ・３′Ｒ ） − １ ５・１５′
−ジデヒドロゼアキサンチンは参考例２に従って全トラ
ンス−〔３Ｒ・３′Ｒ〕−ゼアキサンチンに変えること
ができた。

参考例 ５ 参考例４による方法において、２・７−ジメチル−オク
タ−２・６−ジエン−４−イン−ト１０−ジアールを２
・７−ジメチル−２・４・６−トリエン−１・１０−ジ
アールに代えた場合、〔 ３Ｒ〕−３−ヒドロキシ−β
−イオニリデン−エチル−トリフエニル−ホスホニウム
クロライドと縮合させ、得られたシス／トランス−〔３
Ｒ・３′Ｒ〕−ゼアキサンチンを異性化した後、所望の
全トランスー〔３Ｒ・３′Ｒ〕−ゼアキサンチンは、塩
化メチレン／ｎ−ヘキサンから再結晶後、２０８℃〜２
０９℃で溶融した。

参考例 ６ 参考例４及び５に用いた〔３Ｒ）−３−ヒドロキシ−β
−イオニリテン−エチル−トリフエニル−ホスホニウム
クロライドを（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−β−イオニリ
テン−エチル−トリフエニル−ホスホニウムブロマイド
に代えることができ、後者は次の如くして製造すること
ができた：〔 ３Ｒ〕−３−ヒドロキシ−ビニル−β−
イオノール１．６ｇを無水メタノール３０ｍｌに溶解し
た。

トリフエニル−ホスフィン臭化水素酸塩， ２． ３
３ ｇの添加後、この溶液な室湿で１８時間攪拌した。

次に溶媒を減圧下で蒸発除去し、残渣を熱アセトンから
結晶させた。

得られた〔３Ｒ〕−３ −ヒドロキシ−β−イオニリ
デン−エチル−１−トリフエニル−ホスホニウムブロマ
イドは、アセトンから再結晶後、１８６℃〜１８７℃で
溶融した。

〔α〕肩一−５５．１０（ｃ＝１、クロロホルム中）。

参考例 ７ 〔３Ｒ）−３−ヒドロキシ−β−イオニリデンーエチル
−トリフエニル−ホスホニウムクロライド５．１６ｇ及
びγ−アセトキシ−チグリン酸アルデヒド１４９ｇを塩
化メチレン１２０ｍｌに溶解した。

この溶液に−３５℃で攪拌しながら水１．６５ｍｌ中の
８６％水酸化カリウム１． ３ ０ｇの溶液を滴下した
。

反応混合物を−３５℃で１時間攪拌し、次に冷塩化メチ
レンで希釈した。

塩化メチレン相を冷飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
て中性にし、乾燥し、減圧下で蒸発させた。

残渣をｎ−ヘキサンに溶解し、６０％水性メタノールで
抽出した。

ヘキサン相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残った〔３
Ｒ〕−３−ヒドロキシ−レチニルアセテート（このもの
は約４６％の全トランス−及び４８％の１１−シスー〔
３Ｒ〕−３−ヒドロキシーレチニルアセテートからなる
）或いはピリジン中の無水酢酸との反応によりこれから
得られた対対する〔３Ｒ〕−３−アセトキシーレチニル
アセテートは、生成物の全トランス割合を増加させるた
めに、参考例１に従って異性化することができた。

次に得られた全トランス生成物を実施例１０に従って〔
３Ｒ・３′Ｒ〕−ゼアキザンチンに変えることができた
。

３−アセトキシ基のケン化は、得られた〔３Ｒ・３′Ｒ
〕−０−アセチル−ゼアキザンチンについてＩＮ水酸化
ナトリウム水溶液及び塩化メチレンと共に５０℃〜６０
℃で攪拌して行なった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 のケトイソホロンを水性媒質中にて発酵的に水素添加し
   、生じる式 の（６Ｒ）−２・２・６−トリメチル−１ ・４一シク
   ロヘキサンジオンを発酵液から単離し、そして該〔６Ｒ
   〕−２・２・６−トリメチル−１・４−シクロヘキサン
   ジオンを還元することを特徴とする式 の（４．Ｒ・６Ｒ〕−４−ヒドロキシ−２・２・６−ト
   リメチルシクロヘキサノンの製造方法。