JPS5872560A - インドメタシンフエニルエステル誘導体 - Google Patents
インドメタシンフエニルエステル誘導体Info
- Publication number
- JPS5872560A JPS5872560A JP56172289A JP17228981A JPS5872560A JP S5872560 A JPS5872560 A JP S5872560A JP 56172289 A JP56172289 A JP 56172289A JP 17228981 A JP17228981 A JP 17228981A JP S5872560 A JPS5872560 A JP S5872560A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- indomethacin
- group
- phenyl ester
- ester derivative
- phenyl
- Prior art date
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- Granted
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
- C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は抗炎症作用を有する薬物に関するものである
。更に詳しくは、インドメタシンフェニルエステル誘導
体に関するものであって、潰瘍発現作用が極めて少く、
抗炎症作用に優れたインドメタシンフェニルエステル誘
導体を提供せんとするものである。
。更に詳しくは、インドメタシンフェニルエステル誘導
体に関するものであって、潰瘍発現作用が極めて少く、
抗炎症作用に優れたインドメタシンフェニルエステル誘
導体を提供せんとするものである。
インドメタシンはすぐれた抗炎症作用を有する一方、欠
陥として潰瘍を惹き起す性質を持った化合物として、従
来から知られている化合物である。
陥として潰瘍を惹き起す性質を持った化合物として、従
来から知られている化合物である。
よって、そのすぐれた性質を損うことなく欠陥を除くた
めに種々検討が行かれている。
めに種々検討が行かれている。
本発明者うは、インドメタシンフェニルエステル誘導体
殊に、フェニル核上にエステル基を置換したインドメタ
シンフェニルエステル＃ｌ′ＩＩＩ体が、意外にも抗炎
症作用を持ち、且つａ瘍を起こさないことを見い出した
。本発明はかかる知見に基づいてなされたものである。
殊に、フェニル核上にエステル基を置換したインドメタ
シンフェニルエステル＃ｌ′ＩＩＩ体が、意外にも抗炎
症作用を持ち、且つａ瘍を起こさないことを見い出した
。本発明はかかる知見に基づいてなされたものである。
本発明によって提供される新規化合物は式〔式中、Ｒは
低級アルキル基、アラルキル基、置換フェニル基を示す
。〕 で示される。本発明によって提供される前記式で示され
るインドメタシンフェニルエステル誘導体は次のように
して造られる。
低級アルキル基、アラルキル基、置換フェニル基を示す
。〕 で示される。本発明によって提供される前記式で示され
るインドメタシンフェニルエステル誘導体は次のように
して造られる。
インドメタシン又はその反応性誘導体と、アルキルオキ
シカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基も
しくは置換フェニルオ十ジカルボニル基を置換している
フェノールとを適宜溶媒中、縮合剤の存在又は不存在下
反応させ、必要とする場合には、得られた反応成績体を
加水素分解することによって壷 造られる。ここにおいて用いられるインドメタシンの反
応性誘導体としては、酸ハライド、活性エステルなどが
あげられる。また、アルキルオキシカルボニル基または
アラルキルオキシカルボニル基もしくは置換フェニルオ
キシカルボニル基を置換しているフェノールとしては、
メトキシカルボニルフェノール、エトキシカルボニルフ
ェノール、ｔ−ブトキシカルボニルフェノールなどのｔ
瞳級アルコキシカルボニルフェノールや、ベンジルオキ
シカルボニルフェノール、フエ本チルオキシカルボニル
フェノール、アニシルオキシカルポニルフェノールなど
のアラルキルオキシカルボニルフェノールや、ベンジル
オキシカルボニルフェニルオキシカルボニルフェノール
、ヒドロキシカルボニルフェニルオキシカルボニルフェ
ノールナトのｆｌｌｔフェニルオキシカルボニルフェノ
ールがあげられる。
シカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基も
しくは置換フェニルオ十ジカルボニル基を置換している
フェノールとを適宜溶媒中、縮合剤の存在又は不存在下
反応させ、必要とする場合には、得られた反応成績体を
加水素分解することによって壷 造られる。ここにおいて用いられるインドメタシンの反
応性誘導体としては、酸ハライド、活性エステルなどが
あげられる。また、アルキルオキシカルボニル基または
アラルキルオキシカルボニル基もしくは置換フェニルオ
キシカルボニル基を置換しているフェノールとしては、
メトキシカルボニルフェノール、エトキシカルボニルフ
ェノール、ｔ−ブトキシカルボニルフェノールなどのｔ
瞳級アルコキシカルボニルフェノールや、ベンジルオキ
シカルボニルフェノール、フエ本チルオキシカルボニル
フェノール、アニシルオキシカルポニルフェノールなど
のアラルキルオキシカルボニルフェノールや、ベンジル
オキシカルボニルフェニルオキシカルボニルフェノール
、ヒドロキシカルボニルフェニルオキシカルボニルフェ
ノールナトのｆｌｌｔフェニルオキシカルボニルフェノ
ールがあげられる。
アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボ
ニル基、置換フェニルオキシカルボニル基の置換位置は
オルト、メタ、パラ位のいずれでもよいがオルト位が好
ましい。縮合剤を用いる場合には、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド、コーハロビリジニウムアルキルハライド
、ハロメチレンジアルキルイミニュウムハライドなどが
用いられる。
ニル基、置換フェニルオキシカルボニル基の置換位置は
オルト、メタ、パラ位のいずれでもよいがオルト位が好
ましい。縮合剤を用いる場合には、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド、コーハロビリジニウムアルキルハライド
、ハロメチレンジアルキルイミニュウムハライドなどが
用いられる。
インドメタシンのカルボキシル基における反応性誘導体
として酸ハライドを用いるときは、副生ずるハロゲン化
水素を補えるに充分な鯖のアミンを共存させるのが良い
。かかる場合におけるアミンとしては、トリエチルアミ
ン、ピリジンジメチルアニリンなど種々の三級アミンが
あげられる。かくして、得られたインドメタシンフェニ
ルエステル誘導体はすぐれた抗炎症作用を持ち、イシド
メタシン特有の潰瘍誘発作用を持たない薬物である。
として酸ハライドを用いるときは、副生ずるハロゲン化
水素を補えるに充分な鯖のアミンを共存させるのが良い
。かかる場合におけるアミンとしては、トリエチルアミ
ン、ピリジンジメチルアニリンなど種々の三級アミンが
あげられる。かくして、得られたインドメタシンフェニ
ルエステル誘導体はすぐれた抗炎症作用を持ち、イシド
メタシン特有の潰瘍誘発作用を持たない薬物である。
以下本発明を具体的に説明するために、化合物を例示し
てその合成及び薬理的効果などを説明するが、これによ
って本発明が何らがの制限を受けるものではない。
てその合成及び薬理的効果などを説明するが、これによ
って本発明が何らがの制限を受けるものではない。
実施例／。
、２１−ベンジルオキシカルボニルフェニル／ −（ｐ
−クロロベンゾイル）＝５−メトキシーコーメチルイン
ドール−３−アセテート： インドメタシンｊＪ、ｊ？ｆ、サリチル酸ベンジルココ
、り２をピリジン２θＯｗｌに溶解し、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド、２ Ｊ、 ７ ｙを加え室温で／ｊ
時間反応した。減圧下に創出物を除き、クロロホルム３
００１１Ｉ／、水／θθｄを加え塩酸酸性とした。不溶
物をＰ別し、Ｐ液を分液し、有機層を水洗乾燥濃縮した
。残渣に酢酸エチルエステルを加え冷却し、析出した結
晶をＰ別したのち、Ｐ液を゛濃縮し残渣をエーテル／ｎ
−へキサンで結晶化させて踵記化合物を得た。
−クロロベンゾイル）＝５−メトキシーコーメチルイン
ドール−３−アセテート： インドメタシンｊＪ、ｊ？ｆ、サリチル酸ベンジルココ
、り２をピリジン２θＯｗｌに溶解し、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド、２ Ｊ、 ７ ｙを加え室温で／ｊ
時間反応した。減圧下に創出物を除き、クロロホルム３
００１１Ｉ／、水／θθｄを加え塩酸酸性とした。不溶
物をＰ別し、Ｐ液を分液し、有機層を水洗乾燥濃縮した
。残渣に酢酸エチルエステルを加え冷却し、析出した結
晶をＰ別したのち、Ｐ液を゛濃縮し残渣をエーテル／ｎ
−へキサンで結晶化させて踵記化合物を得た。
得量： ３７９
融点：／コｊ、ｊ〜／コｊ℃
工 Ｒ： Ｑｃ＝＝ｏ （ｃ＊−リ ／６６６、
／７コ０．／７１θＮＭＲ：質ｎ：１．（ｐｐｍ） Ｊ、 ｊ Ｊ’ （１、ｊａ）Ｊ、♂コ
（−１ｊＨ） ｊ、１７ （ｇ、ＪＨ）、！、、１０
（ｓ％、２Ｈ）１、 ｊ Ｊ’ 〜Ｉ−
／ ｌ （！ＩＩ ｓ ／ ｌ Ｈ）元素分析
： 理論値 ＯＡ９．７１ＳＨｆ、ｇ／、 Ｍ ２
１１７測定値 ｏｌり、１／、Ｈｙ、ダｊｓｍ２．ダタ
実施例コ。
／７コ０．／７１θＮＭＲ：質ｎ：１．（ｐｐｍ） Ｊ、 ｊ Ｊ’ （１、ｊａ）Ｊ、♂コ
（−１ｊＨ） ｊ、１７ （ｇ、ＪＨ）、！、、１０
（ｓ％、２Ｈ）１、 ｊ Ｊ’ 〜Ｉ−
／ ｌ （！ＩＩ ｓ ／ ｌ Ｈ）元素分析
： 理論値 ＯＡ９．７１ＳＨｆ、ｇ／、 Ｍ ２
１１７測定値 ｏｌり、１／、Ｈｙ、ダｊｓｍ２．ダタ
実施例コ。
コＩ−エトキシカルボニルフェニル／−（ｐ−クロロベ
ンゾイル）−５−メトキシーコーメチルインＦ−ルーＪ
−アセテート： インドメタシン／ ７．り２、サリチル酸エチｋ Ｊ’
、 ｊノ、ジシク騨へキシルカルボジイミド／ＭＬダｆ
を用得量：／／、ｊｐ 融点：１Ｏ−１３℃ 工 Ｒ： ０ａ＝ｏ （ｃ＊−リ ／に乙θ、／
２２０、／２ごｊＮＭＲ’ Ａ：Ｏｎｏｌｍ（ｐｐ・） ／Ｊｊ （Ｔ、Ｊ’Ｈ）コ、ダ ／
（ｓ １ ｊＨ）Ｊ、ｚｏ
（ｓ、ｊＨ）Ｊ、り１
（ａ、コＨ）ダ１．２タ （Ｑ％コＨ
）１、ｊ７〜１．Ｏｊｓ ７．ｊｊ （ｍ、ｓ、／／Ｈ
）元素分析： 理論値 Ｏにｇ、ダ２、Ｈダ、２♂、Ｎ
、２．７７−測定値 Ｏ乙に、ｊ？２、Ｈダ、２り、Ｍ
Ｊ、７／ｄａｙ系マウスを用いてＩｓ宇したＬＤ６＠値
はコＯθ彎／ｋｆｌであった。
ンゾイル）−５−メトキシーコーメチルインＦ−ルーＪ
−アセテート： インドメタシン／ ７．り２、サリチル酸エチｋ Ｊ’
、 ｊノ、ジシク騨へキシルカルボジイミド／ＭＬダｆ
を用得量：／／、ｊｐ 融点：１Ｏ−１３℃ 工 Ｒ： ０ａ＝ｏ （ｃ＊−リ ／に乙θ、／
２２０、／２ごｊＮＭＲ’ Ａ：Ｏｎｏｌｍ（ｐｐ・） ／Ｊｊ （Ｔ、Ｊ’Ｈ）コ、ダ ／
（ｓ １ ｊＨ）Ｊ、ｚｏ
（ｓ、ｊＨ）Ｊ、り１
（ａ、コＨ）ダ１．２タ （Ｑ％コＨ
）１、ｊ７〜１．Ｏｊｓ ７．ｊｊ （ｍ、ｓ、／／Ｈ
）元素分析： 理論値 Ｏにｇ、ダ２、Ｈダ、２♂、Ｎ
、２．７７−測定値 Ｏ乙に、ｊ？２、Ｈダ、２り、Ｍ
Ｊ、７／ｄａｙ系マウスを用いてＩｓ宇したＬＤ６＠値
はコＯθ彎／ｋｆｌであった。
実施例Ｊ。
コＩ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル／−（ｐ−クロ
ロベンゾイル）−ｊ−メト牛シーＪ−メチルインドール
−Ｊ−アセテート： インドメタシン／２．ダｖ１サリチル市ｔ−ブチルエス
テル／ ｊ、 、５９をピリジンｔｏｏｍｔにとかし、
これにジシクロへキシルカルボジイミド／、２．０２を
加え室温で２ｇ時間反応した。不溶物をｒ別したのち、
ｆ液を濃縮し１クロロホルム／、ｓｏｗｌ、水５θｍｌ
を加え塩酸を却えてｐＨ３とした。不溶物をＰ別したの
ち、クロロホルム層を取り水洗乾燥濃縮し、残渣をカラ
ムクロマト精製し題記化合物を得た。
ロベンゾイル）−ｊ−メト牛シーＪ−メチルインドール
−Ｊ−アセテート： インドメタシン／２．ダｖ１サリチル市ｔ−ブチルエス
テル／ ｊ、 、５９をピリジンｔｏｏｍｔにとかし、
これにジシクロへキシルカルボジイミド／、２．０２を
加え室温で２ｇ時間反応した。不溶物をｒ別したのち、
ｆ液を濃縮し１クロロホルム／、ｓｏｗｌ、水５θｍｌ
を加え塩酸を却えてｐＨ３とした。不溶物をＰ別したの
ち、クロロホルム層を取り水洗乾燥濃縮し、残渣をカラ
ムクロマト精製し題記化合物を得た。
得量：１５ノ
融点：／θＯ〜／θ／、ｊ Ｃ
ＴＬ Ｒ： Ｑａ＝ｏ （ｒ”） ／１ＦＯ
１／２コθ、／ ７１０／、ｊＯ（＃、りＨ） コ、、ｉｚ （ｓｓｊＨ） ３．７ｇ （＊、Ｊａ） ３タダ （ｓＳＳコラ １．１０〜７． Ｊ）Ｆ （ｍ ｓ ／ ／ Ｈ
）元素分析： 理論値 Ｃ乙２ダＪ’ＳＨ，り２２、Ｍ
Ｊ、乙コ測定値 ０ ６７、ｊＳＩＳＨＪ、２Ｊ、
Ｎ Ｊ、ｊり実施例ダ。
１／２コθ、／ ７１０／、ｊＯ（＃、りＨ） コ、、ｉｚ （ｓｓｊＨ） ３．７ｇ （＊、Ｊａ） ３タダ （ｓＳＳコラ １．１０〜７． Ｊ）Ｆ （ｍ ｓ ／ ／ Ｈ
）元素分析： 理論値 Ｃ乙２ダＪ’ＳＨ，り２２、Ｍ
Ｊ、乙コ測定値 ０ ６７、ｊＳＩＳＨＪ、２Ｊ、
Ｎ Ｊ、ｊり実施例ダ。
コｔ （，７＜ンジルオキシカルボニル）フェニルオ
キシカルボニルフエニに／−（ｐ−り四ロベンゾイル）
−５−メトキシーコーメチルインドール−Ｊ−アセテー
ト： インドメタシン／、２．１グ２、サリチルサリチル酸ベ
ンジルエステル／ 、２． ｊ ｐをピリジンダθｍｌ
にとかし、これにジシクロへキシルカルボジイミド！／
ｊ２を加え室温で３ｇ時間反応した。不溶物をＰ別した
のち、クロロホルム層を取り、水洗乾燥ののち、クロロ
ホルムを溜夫して、残渣をカラムクロマト精製し題記化
合物を得た。
キシカルボニルフエニに／−（ｐ−り四ロベンゾイル）
−５−メトキシーコーメチルインドール−Ｊ−アセテー
ト： インドメタシン／、２．１グ２、サリチルサリチル酸ベ
ンジルエステル／ 、２． ｊ ｐをピリジンダθｍｌ
にとかし、これにジシクロへキシルカルボジイミド！／
ｊ２を加え室温で３ｇ時間反応した。不溶物をＰ別した
のち、クロロホルム層を取り、水洗乾燥ののち、クロロ
ホルムを溜夫して、残渣をカラムクロマト精製し題記化
合物を得た。
得量：、２／、ｊＪ９
融点：ｊ７．５〜６０℃
工 Ｒ： Ｊａ＝ｏ （ｃ８＃ｓ−リ ／１
ｎｌＯ，／７コθ、／７４！０．／７７Ｏ ＮＭＲ” ＯＤＯＩｇ（ｐｐｍ） ｘＪｏ （ｓ、ｊＨ）Ｊ、ｔＯ（ａ、
ｊＨ） Ｊ、りｏ （８％コＨ）ｊ、 ／ ｓ
（ｓ、コＨ）１、ダｌ＝１．Ｊｊ
（ｍ、−〇Ｈ）元素分析： 理論値 ０６り、ＪＨ
コ、Ｈダ、Ｊり、Ｎ ２θダ淘定値 ０ 乙り、タタ、
Ｈ４１，ｊ／、Ｍ ２θＯ実施例ｊ。
ｎｌＯ，／７コθ、／７４！０．／７７Ｏ ＮＭＲ” ＯＤＯＩｇ（ｐｐｍ） ｘＪｏ （ｓ、ｊＨ）Ｊ、ｔＯ（ａ、
ｊＨ） Ｊ、りｏ （８％コＨ）ｊ、 ／ ｓ
（ｓ、コＨ）１、ダｌ＝１．Ｊｊ
（ｍ、−〇Ｈ）元素分析： 理論値 ０６り、ＪＨ
コ、Ｈダ、Ｊり、Ｎ ２θダ淘定値 ０ 乙り、タタ、
Ｈ４１，ｊ／、Ｍ ２θＯ実施例ｊ。
コ／−（，２’−ヒドリキシカルボニル）フェニルオキ
シカルボニルフェニル／−（ｐ−りシロベンゾイル）−
ｊ−メトキシーコーメチルインドールーＪ−アセテート
： コｔ （，２Ｆ−ベンジルオキシカルボエル）フェニ
ルオキシカルボニルフェニル／−（ｐ−クロロベンゾイ
ル）−５−メトキシーコーメチルインドール−３−アセ
テート／ダ、３ｙをＮ５Ｎ−ジメチルホルムアミド中、
パラジウム−炭素を用い加水素分解を行った。触媒を戸
別したのち、氷水中に加えて、析出した結晶をｒ取し、
題記化合物を得た。
シカルボニルフェニル／−（ｐ−りシロベンゾイル）−
ｊ−メトキシーコーメチルインドールーＪ−アセテート
： コｔ （，２Ｆ−ベンジルオキシカルボエル）フェニ
ルオキシカルボニルフェニル／−（ｐ−クロロベンゾイ
ル）−５−メトキシーコーメチルインドール−３−アセ
テート／ダ、３ｙをＮ５Ｎ−ジメチルホルムアミド中、
パラジウム−炭素を用い加水素分解を行った。触媒を戸
別したのち、氷水中に加えて、析出した結晶をｒ取し、
題記化合物を得た。
得量：１．／３９
融点：７７６〜１２０℃
１ Ｂ ： ＱＣ−＝ｏ（（ｊｌｎ”） ／乙７ｏ
、ｉ７ｏθ、／７３０．／７乙Ｏ ＭＳ ■” ’ ｇ ＯＤＯｌｇ （ｐｐｍ）コ、、ｉｏ
（ａ、ｊＨ） Ｊ乙ｏ （ｓｓｊＨ） Ｊ、りθ （８、ＪＨ） Ｊ、り１ （ｂｒｓ、／Ｈ，重水で置換される）１．
６ＯＮ１．ｊＯ（ｍ、／ｊＨ） 元素分析 ： 理論値 ０ 乙＆、２１、Ｈグ、ＯＪ、
Ｈ２，ｊダ測定値 Ｃ乙ｇ、ダ／、Ｈｊ、り／、Ｎ２２
２次に実施例で得た化合物の効能等について記述する。
、ｉ７ｏθ、／７３０．／７乙Ｏ ＭＳ ■” ’ ｇ ＯＤＯｌｇ （ｐｐｍ）コ、、ｉｏ
（ａ、ｊＨ） Ｊ乙ｏ （ｓｓｊＨ） Ｊ、りθ （８、ＪＨ） Ｊ、り１ （ｂｒｓ、／Ｈ，重水で置換される）１．
６ＯＮ１．ｊＯ（ｍ、／ｊＨ） 元素分析 ： 理論値 ０ 乙＆、２１、Ｈグ、ＯＪ、
Ｈ２，ｊダ測定値 Ｃ乙ｇ、ダ／、Ｈｊ、り／、Ｎ２２
２次に実施例で得た化合物の効能等について記述する。
（１） 抗炎症作用
カラゲニンによる浮腫に対する抑制効果をラットを用い
て実験したところ次の結果を得た。
て実験したところ次の結果を得た。
各薬物はカラゲニン注射／時間前に経口投与、浮腫の大
きさはカラゲニン投与の３時間後に測定。
きさはカラゲニン投与の３時間後に測定。
（２）潰瘍発生
ラットを用い潰瘍発生吠況をインドメタシンとの比較に
おいて実験し、次の結果を得た。
おいて実験し、次の結果を得た。
潰瘍係数は薬物投与５時間後に胃を摘出して測定特許出
願人 帝国化学産業株式会社 手続補正書（方式） 昭和５２年３月−を日 特許庁長官 殿 ／、 事件の表示 昭和ｊ１年特許願第７２ココＩり号 ２゜ 発明の名称 インドメタシンフェニルエステル誘導体Ｊ 補正をする
者 事件との関係 特許出願人 住 所 大阪市西区北堀江／丁目／＠／、ｆ号
ダ、 補正命令の日付 ２）明細書 ｌ） 別紙のとおり ２） 明細書の浄書（内容に変更なし）手続補正書（自
発） 昭和５７年に８以を日 特許庁長官殿 １、 事件の表示 昭和５６年特許願第１７２２８９
号２６ 発明の名称 インドメタシンフェニルエステ
ル誘導体３、 補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 大阪市西区北堀江１丁目１番１８号４ 補
正の対象 （１）明細書の詳細な説明の欄 （５７，３，２５付でタイプ印書差し出しのもの）５
補正の内容 （１）５頁１６行と１７行の間に次の文を挿入する。
願人 帝国化学産業株式会社 手続補正書（方式） 昭和５２年３月−を日 特許庁長官 殿 ／、 事件の表示 昭和ｊ１年特許願第７２ココＩり号 ２゜ 発明の名称 インドメタシンフェニルエステル誘導体Ｊ 補正をする
者 事件との関係 特許出願人 住 所 大阪市西区北堀江／丁目／＠／、ｆ号
ダ、 補正命令の日付 ２）明細書 ｌ） 別紙のとおり ２） 明細書の浄書（内容に変更なし）手続補正書（自
発） 昭和５７年に８以を日 特許庁長官殿 １、 事件の表示 昭和５６年特許願第１７２２８９
号２６ 発明の名称 インドメタシンフェニルエステ
ル誘導体３、 補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 大阪市西区北堀江１丁目１番１８号４ 補
正の対象 （１）明細書の詳細な説明の欄 （５７，３，２５付でタイプ印書差し出しのもの）５
補正の内容 （１）５頁１６行と１７行の間に次の文を挿入する。
「本発明に依り得られる化合物は結晶多形となることが
窺われる。」 ／１ご＼ （２１１５頁２行目と３行目の間に次の通り挿入する。
窺われる。」 ／１ご＼ （２１１５頁２行目と３行目の間に次の通り挿入する。
［実施例６゜
２’−（２”−ヒドロキシカルボニル）フェニルオキシ
カルボニルフェニル−１−（Ｐ−クロロベンゾイル）−
５−メトキシ−２−メチルインドール−ろ−アセテート
：インドメタシン３５．８ｆ、チオニルクロリド１３．
１ｇを塩化メチレン１５０履ｌ中還流下０５時間反応さ
せた。溶媒を留去し、残渣に塩化メチレン１００ｇ／を
加え、次いで、ペンジルサリチルサリシレート５Ｂ３９
、ピリジン８．７ｆ。
カルボニルフェニル−１−（Ｐ−クロロベンゾイル）−
５−メトキシ−２−メチルインドール−ろ−アセテート
：インドメタシン３５．８ｆ、チオニルクロリド１３．
１ｇを塩化メチレン１５０履ｌ中還流下０５時間反応さ
せた。溶媒を留去し、残渣に塩化メチレン１００ｇ／を
加え、次いで、ペンジルサリチルサリシレート５Ｂ３９
、ピリジン８．７ｆ。
塩化メチレン５０１１ｔから成る溶液を加えた。
温で一夜反応させた。
応混合物を５％塩酸及び水苔１００ｓ＋１！で洗浄した
のち溶媒を留去した。残渣にジメチルホルムアミド５０
０ｍ１を加え、パラジウに炭素を触媒として、加水素分
解した。
のち溶媒を留去した。残渣にジメチルホルムアミド５０
０ｍ１を加え、パラジウに炭素を触媒として、加水素分
解した。
触媒を濾別し、濾液を水中に注ぎ析出した結晶を濾取し
、エチルアルコールで洗浄乾燥して題記化合物を得た。
、エチルアルコールで洗浄乾燥して題記化合物を得た。
得量５３．３ｇ
（収率８９１％）
結晶の一部分をアセトニトリルから再結晶した。
Ｉｎ、Ｐｌｌ ２−１１６℃。
実施例Ｚ
２’−（２”−ヒドロキシカルボニル）フェニルオキシ
カルボニルフェニル−１−（Ｐ−クロロベンソイル）−
５−メトキシ−２−メチルインドール−６−アセテート
：インドメタシン３５８ｇ、チオニルクロリドｉ、３ｉ
ｙをクロロホルム中４５℃で、６０分間反応させたのち
、これをサリチルサリチル酸３．８Ｌｇ、ピリジン５．
１６ｆ、クロロホルム１０ｍ１から成る溶液中に滴加し
、室温で５時間反応した。
カルボニルフェニル−１−（Ｐ−クロロベンソイル）−
５−メトキシ−２−メチルインドール−６−アセテート
：インドメタシン３５８ｇ、チオニルクロリドｉ、３ｉ
ｙをクロロホルム中４５℃で、６０分間反応させたのち
、これをサリチルサリチル酸３．８Ｌｇ、ピリジン５．
１６ｆ、クロロホルム１０ｍ１から成る溶液中に滴加し
、室温で５時間反応した。
反応混合物、を３％塩酸、水、各２０ｍ１で洗浄したの
ち、溶媒を留去し、残渣にメタノール５厘ｌを加え、結
晶化させ題記化合物を得た。得量６，７ｇ収率６１．９
％結晶の一部分をトリクロルエチレンから再結晶した。
ち、溶媒を留去し、残渣にメタノール５厘ｌを加え、結
晶化させ題記化合物を得た。得量６，７ｇ収率６１．９
％結晶の一部分をトリクロルエチレンから再結晶した。
領・２１６６〜１３６℃
実施例８゜
２’ −（，２”−ヒドロキシカルボニル）フェニルオ
キシカルボニルフェニル−１−（Ｐ−クロロベンソイル
）−５＝メトキシ−２−メチルインドール−５−アセテ
ート：インドメタシン１０．７ｇ、チオニルクロリド４
．３ｇをトルエン中５０℃で６０分間反応させた。一旦
溶媒を留去し、新たにトルエン１００耐を加え均一溶液
とした。
キシカルボニルフェニル−１−（Ｐ−クロロベンソイル
）−５＝メトキシ−２−メチルインドール−５−アセテ
ート：インドメタシン１０．７ｇ、チオニルクロリド４
．３ｇをトルエン中５０℃で６０分間反応させた。一旦
溶媒を留去し、新たにトルエン１００耐を加え均一溶液
とした。
これを、サリチルサリチル酸８．５Ｌ トＩＪメチル
クロル７ラン３．１、ピリジン９．５ ｇ、トルエン８
０ｍ／の中で反応させた溶液の中へ加え、室温で５時間
反応させた。反応混合物を５％塩酸、水、各１００ｍ１
で洗ったのち、溶媒を留去し、残渣にメタノール８［］
＋／を加え、結晶化させ頭記化合物を得た。得量１５０
ｇ収率８３６％結晶の一部をエタノールから再結晶した
。
クロル７ラン３．１、ピリジン９．５ ｇ、トルエン８
０ｍ／の中で反応させた溶液の中へ加え、室温で５時間
反応させた。反応混合物を５％塩酸、水、各１００ｍ１
で洗ったのち、溶媒を留去し、残渣にメタノール８［］
＋／を加え、結晶化させ頭記化合物を得た。得量１５０
ｇ収率８３６％結晶の一部をエタノールから再結晶した
。
側・ｒ １４８−１５０℃」
手続補正書（自発）
昭和５７年８月２３日
特許庁長官殿
１、 事件の表示 昭和５６年特許願第１７２２８９号
２、発明の名称 インドメタシンフェニルエステル誘導
体６、 補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 大阪市西区北堀江１丁目１査１８号４ 補正の
対象 （イ） 明細書の１発明の詳細な説明」の執（５７，３
，２６付でタイプ印書差し出しのもの）５、補正の内容 （イ） １４貞末行の前に次の事項を挿入する。
２、発明の名称 インドメタシンフェニルエステル誘導
体６、 補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 大阪市西区北堀江１丁目１査１８号４ 補正の
対象 （イ） 明細書の１発明の詳細な説明」の執（５７，３
，２６付でタイプ印書差し出しのもの）５、補正の内容 （イ） １４貞末行の前に次の事項を挿入する。
（３） ラットを用い一週間連続投与し１．腸に発（
４） ラットを用い一回経口投与し、６時間後前に発生
した潰瘍係数を調べた。
４） ラットを用い一回経口投与し、６時間後前に発生
した潰瘍係数を調べた。
（ロ） ２頁１２行
１行かれている。１を、イ」われでいる１、１に削正（
ハ）２頁１６行 「潰瘍」を１潰傷１に劇止
ハ）２頁１６行 「潰瘍」を１潰傷１に劇止
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 〔式中Ｒは低級アルキル基、アラルキル基、置換フェニ
ル基を示す。〕 で示すしるインドメタシンフェニルエステル誘導体◎２
、特許請求の範囲＃！／項記載において一００ＯＲ［Ｒ
は低級アルキル基、アラルキル基、置換フェニル基を示
す。］がフェニル核上のオルト位に置換したインドメタ
シンフェニル千ステル［４体。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56172289A JPS5872560A (ja) | 1981-10-27 | 1981-10-27 | インドメタシンフエニルエステル誘導体 |
| EP82305713A EP0080271A1 (en) | 1981-10-27 | 1982-10-27 | Indomethacin phenyl ester derivatives, their use, and compositions containing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56172289A JPS5872560A (ja) | 1981-10-27 | 1981-10-27 | インドメタシンフエニルエステル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5872560A true JPS5872560A (ja) | 1983-04-30 |
| JPH0213670B2 JPH0213670B2 (ja) | 1990-04-04 |
Family
ID=15939165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56172289A Granted JPS5872560A (ja) | 1981-10-27 | 1981-10-27 | インドメタシンフエニルエステル誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0080271A1 (ja) |
| JP (1) | JPS5872560A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8083267B2 (en) | 2002-11-28 | 2011-12-27 | Fujikin Incorporated | Fluid coupling and method of designing the same |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0551188U (ja) * | 1991-12-18 | 1993-07-09 | 積水化学工業株式会社 | 浴室ユニット |
| EP1148783B1 (en) * | 1999-01-07 | 2006-06-07 | Vanderbilt University | Converting cox inhibition compounds that are not cox-2 selective inhibitors to derivatives that are cox-2 selective inhibitors |
| JP2007534702A (ja) | 2004-04-26 | 2007-11-29 | バンダービルト・ユニバーシティ | 胃腸毒性の低い治療薬としてのインドール酢酸、及びインデン酢酸誘導体 |
| EP2040699A4 (en) | 2006-06-19 | 2013-03-13 | Vanderbilt University Medical Ct | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE DIAGNOSIS AND THERAPEUTIC TARGETING OF COX-2 |
| WO2013059245A1 (en) | 2011-10-17 | 2013-04-25 | Vanderbilt University | Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1559838A (ja) * | 1968-01-29 | 1969-03-14 | ||
| FR1573925A (ja) * | 1968-02-07 | 1969-07-11 | ||
| JPS5318564A (en) * | 1976-06-30 | 1978-02-20 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | 22phenyll22carboxyethyl 11*ppchlorobenzoyl** 55methoxyy22mthyll33indolylacetate* its preparation and antiinflammatory agent |
-
1981
- 1981-10-27 JP JP56172289A patent/JPS5872560A/ja active Granted
-
1982
- 1982-10-27 EP EP82305713A patent/EP0080271A1/en not_active Ceased
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1559838A (ja) * | 1968-01-29 | 1969-03-14 | ||
| FR1573925A (ja) * | 1968-02-07 | 1969-07-11 | ||
| JPS5318564A (en) * | 1976-06-30 | 1978-02-20 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | 22phenyll22carboxyethyl 11*ppchlorobenzoyl** 55methoxyy22mthyll33indolylacetate* its preparation and antiinflammatory agent |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8083267B2 (en) | 2002-11-28 | 2011-12-27 | Fujikin Incorporated | Fluid coupling and method of designing the same |
| US8256115B2 (en) | 2002-11-28 | 2012-09-04 | Fujikin Incorporated | Method of making a fluid coupling |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0080271A1 (en) | 1983-06-01 |
| JPH0213670B2 (ja) | 1990-04-04 |
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