JPS5872560A - インドメタシンフエニルエステル誘導体 - Google Patents

インドメタシンフエニルエステル誘導体

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JPS5872560A
JPS5872560A JP56172289A JP17228981A JPS5872560A JP S5872560 A JPS5872560 A JP S5872560A JP 56172289 A JP56172289 A JP 56172289A JP 17228981 A JP17228981 A JP 17228981A JP S5872560 A JPS5872560 A JP S5872560A
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JP
Japan
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indomethacin
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phenyl ester
ester derivative
phenyl
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Isao Nakajima
中嶋 勲
Tsutomu Adachi
勉 足立
Shuichi Takeda
秀一 竹田
Ikuo Tanaka
田中 郁夫
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Aska Pharmaceutical Co Ltd
Teikoku Chemical Industry Co Ltd
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Teikoku Chemical Industry Co Ltd
Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
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Publication date
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/281-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は抗炎症作用を有する薬物に関するものである
。更に詳しくは、インドメタシンフェニルエステル誘導
体に関するものであって、潰瘍発現作用が極めて少く、
抗炎症作用に優れたインドメタシンフェニルエステル誘
導体を提供せんとするものである。
インドメタシンはすぐれた抗炎症作用を有する一方、欠
陥として潰瘍を惹き起す性質を持った化合物として、従
来から知られている化合物である。
よって、そのすぐれた性質を損うことなく欠陥を除くた
めに種々検討が行かれている。
本発明者うは、インドメタシンフェニルエステル誘導体
殊に、フェニル核上にエステル基を置換したインドメタ
シンフェニルエステル#l′III体が、意外にも抗炎
症作用を持ち、且つa瘍を起こさないことを見い出した
。本発明はかかる知見に基づいてなされたものである。
本発明によって提供される新規化合物は式〔式中、Rは
低級アルキル基、アラルキル基、置換フェニル基を示す
。〕 で示される。本発明によって提供される前記式で示され
るインドメタシンフェニルエステル誘導体は次のように
して造られる。
インドメタシン又はその反応性誘導体と、アルキルオキ
シカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基も
しくは置換フェニルオ十ジカルボニル基を置換している
フェノールとを適宜溶媒中、縮合剤の存在又は不存在下
反応させ、必要とする場合には、得られた反応成績体を
加水素分解することによって壷 造られる。ここにおいて用いられるインドメタシンの反
応性誘導体としては、酸ハライド、活性エステルなどが
あげられる。また、アルキルオキシカルボニル基または
アラルキルオキシカルボニル基もしくは置換フェニルオ
キシカルボニル基を置換しているフェノールとしては、
メトキシカルボニルフェノール、エトキシカルボニルフ
ェノール、t−ブトキシカルボニルフェノールなどのt
瞳級アルコキシカルボニルフェノールや、ベンジルオキ
シカルボニルフェノール、フエ本チルオキシカルボニル
フェノール、アニシルオキシカルポニルフェノールなど
のアラルキルオキシカルボニルフェノールや、ベンジル
オキシカルボニルフェニルオキシカルボニルフェノール
、ヒドロキシカルボニルフェニルオキシカルボニルフェ
ノールナトのflltフェニルオキシカルボニルフェノ
ールがあげられる。
アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボ
ニル基、置換フェニルオキシカルボニル基の置換位置は
オルト、メタ、パラ位のいずれでもよいがオルト位が好
ましい。縮合剤を用いる場合には、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド、コーハロビリジニウムアルキルハライド
、ハロメチレンジアルキルイミニュウムハライドなどが
用いられる。
インドメタシンのカルボキシル基における反応性誘導体
として酸ハライドを用いるときは、副生ずるハロゲン化
水素を補えるに充分な鯖のアミンを共存させるのが良い
。かかる場合におけるアミンとしては、トリエチルアミ
ン、ピリジンジメチルアニリンなど種々の三級アミンが
あげられる。かくして、得られたインドメタシンフェニ
ルエステル誘導体はすぐれた抗炎症作用を持ち、イシド
メタシン特有の潰瘍誘発作用を持たない薬物である。
以下本発明を具体的に説明するために、化合物を例示し
てその合成及び薬理的効果などを説明するが、これによ
って本発明が何らがの制限を受けるものではない。
実施例/。
、21−ベンジルオキシカルボニルフェニル/ −(p
−クロロベンゾイル)=5−メトキシーコーメチルイン
ドール−3−アセテート: インドメタシンjJ、j?f、サリチル酸ベンジルココ
、り2をピリジン2θOwlに溶解し、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド、2 J、 7 yを加え室温で/j
時間反応した。減圧下に創出物を除き、クロロホルム3
0011I/、水/θθdを加え塩酸酸性とした。不溶
物をP別し、P液を分液し、有機層を水洗乾燥濃縮した
。残渣に酢酸エチルエステルを加え冷却し、析出した結
晶をP別したのち、P液を゛濃縮し残渣をエーテル/n
−へキサンで結晶化させて踵記化合物を得た。
得量: 379 融点:/コj、j〜/コj℃ 工  R:  Qc==o  (c*−リ /666、
/7コ0./71θNMR:質n:1.(ppm) J、 j J’        (1、ja)J、♂コ
      (−1jH) j、17        (g、JH)、!、、10 
       (s%、2H)1、 j J’ 〜I−
/ l    (!II s  / l H)元素分析
 : 理論値 OA9.71SHf、g/、 M  2
117測定値 olり、1/、Hy、ダjsm2.ダタ
実施例コ。
コI−エトキシカルボニルフェニル/−(p−クロロベ
ンゾイル)−5−メトキシーコーメチルインF−ルーJ
−アセテート: インドメタシン/ 7.り2、サリチル酸エチk J’
、 jノ、ジシク騨へキシルカルボジイミド/MLダf
を用得量://、jp 融点:1O−13℃ 工  R:  0a=o  (c*−リ /に乙θ、/
220、/2ごjNMR’ A:Onolm(pp・) /Jj         (T、J’H)コ、ダ / 
             (s 1 jH)J、zo
         (s、jH)J、り1      
  (a、コH)ダ1.2タ       (Q%コH
)1、j7〜1.Ojs 7.jj (m、s、//H
)元素分析: 理論値 Oにg、ダ2、Hダ、2♂、N
、2.77−測定値 O乙に、j?2、Hダ、2り、M
J、7/day系マウスを用いてIs宇したLD6@値
はコOθ彎/kflであった。
実施例J。
コI−t−ブトキシカルボニルフェニル/−(p−クロ
ロベンゾイル)−j−メト牛シーJ−メチルインドール
−J−アセテート: インドメタシン/2.ダv1サリチル市t−ブチルエス
テル/ j、 、59をピリジンtoomtにとかし、
これにジシクロへキシルカルボジイミド/、2.02を
加え室温で2g時間反応した。不溶物をr別したのち、
f液を濃縮し1クロロホルム/、sowl、水5θml
を加え塩酸を却えてpH3とした。不溶物をP別したの
ち、クロロホルム層を取り水洗乾燥濃縮し、残渣をカラ
ムクロマト精製し題記化合物を得た。
得量:15ノ 融点:/θO〜/θ/、j C TL   R:  Qa=o  (r”)  /1FO
1/2コθ、/ 710/、jO(#、りH) コ、、iz      (ssjH) 3.7g      (*、Ja) 3タダ       (sSSコラ 1.10〜7. J)F    (m s / / H
)元素分析: 理論値 C乙2ダJ’SH,り22、M
 J、乙コ測定値 0 67、jSISHJ、2J、 
N J、jり実施例ダ。
コt  (,7<ンジルオキシカルボニル)フェニルオ
キシカルボニルフエニに/−(p−り四ロベンゾイル)
−5−メトキシーコーメチルインドール−J−アセテー
ト: インドメタシン/、2.1グ2、サリチルサリチル酸ベ
ンジルエステル/ 、2. j pをピリジンダθml
にとかし、これにジシクロへキシルカルボジイミド!/
j2を加え室温で3g時間反応した。不溶物をP別した
のち、クロロホルム層を取り、水洗乾燥ののち、クロロ
ホルムを溜夫して、残渣をカラムクロマト精製し題記化
合物を得た。
得量:、2/、jJ9 融点:j7.5〜60℃ 工   R:   Ja=o  (c8#s−リ /1
nlO,/7コθ、/74!0./77O NMR” ODOIg(ppm) xJo         (s、jH)J、tO(a、
jH) J、りo        (8%コH)j、 / s 
        (s、コH)1、ダl=1.Jj  
  (m、−〇H)元素分析: 理論値 06り、JH
コ、Hダ、Jり、N 2θダ淘定値 0 乙り、タタ、
H41,j/、M 2θO実施例j。
コ/−(,2’−ヒドリキシカルボニル)フェニルオキ
シカルボニルフェニル/−(p−りシロベンゾイル)−
j−メトキシーコーメチルインドールーJ−アセテート
: コt  (,2F−ベンジルオキシカルボエル)フェニ
ルオキシカルボニルフェニル/−(p−クロロベンゾイ
ル)−5−メトキシーコーメチルインドール−3−アセ
テート/ダ、3yをN5N−ジメチルホルムアミド中、
パラジウム−炭素を用い加水素分解を行った。触媒を戸
別したのち、氷水中に加えて、析出した結晶をr取し、
題記化合物を得た。
得量:1./39 融点:776〜120℃ 1 B  :  QC−=o((jln”) /乙7o
、i7oθ、/730./7乙O MS ■” ’ g ODOlg (ppm)コ、、io  
    (a、jH) J乙o       (ssjH) J、りθ       (8、JH) J、り1  (brs、/H,重水で置換される)1.
6ON1.jO(m、/jH) 元素分析 : 理論値 0 乙&、21、Hグ、OJ、
H2,jダ測定値 C乙g、ダ/、Hj、り/、N22
2次に実施例で得た化合物の効能等について記述する。
(1)  抗炎症作用 カラゲニンによる浮腫に対する抑制効果をラットを用い
て実験したところ次の結果を得た。
各薬物はカラゲニン注射/時間前に経口投与、浮腫の大
きさはカラゲニン投与の3時間後に測定。
(2)潰瘍発生 ラットを用い潰瘍発生吠況をインドメタシンとの比較に
おいて実験し、次の結果を得た。
潰瘍係数は薬物投与5時間後に胃を摘出して測定特許出
願人  帝国化学産業株式会社 手続補正書(方式) 昭和52年3月−を日 特許庁長官 殿 /、 事件の表示 昭和j1年特許願第72ココIり号 2゜ 発明の名称 インドメタシンフェニルエステル誘導体J 補正をする
者 事件との関係  特許出願人 住    所  大阪市西区北堀江/丁目/@/、f号
ダ、 補正命令の日付 2)明細書 l) 別紙のとおり 2) 明細書の浄書(内容に変更なし)手続補正書(自
発) 昭和57年に8以を日 特許庁長官殿 1、  事件の表示 昭和56年特許願第172289
号26  発明の名称 インドメタシンフェニルエステ
ル誘導体3、 補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所   大阪市西区北堀江1丁目1番18号4 補
正の対象 (1)明細書の詳細な説明の欄 (57,3,25付でタイプ印書差し出しのもの)5 
補正の内容 (1)5頁16行と17行の間に次の文を挿入する。
「本発明に依り得られる化合物は結晶多形となることが
窺われる。」 /1ご\ (2115頁2行目と3行目の間に次の通り挿入する。
[実施例6゜ 2’−(2”−ヒドロキシカルボニル)フェニルオキシ
カルボニルフェニル−1−(P−クロロベンゾイル)−
5−メトキシ−2−メチルインドール−ろ−アセテート
:インドメタシン35.8f、チオニルクロリド13.
1gを塩化メチレン150履l中還流下05時間反応さ
せた。溶媒を留去し、残渣に塩化メチレン100g/を
加え、次いで、ペンジルサリチルサリシレート5B39
、ピリジン8.7f。
塩化メチレン5011tから成る溶液を加えた。
温で一夜反応させた。
応混合物を5%塩酸及び水苔100s+1!で洗浄した
のち溶媒を留去した。残渣にジメチルホルムアミド50
0m1を加え、パラジウに炭素を触媒として、加水素分
解した。
触媒を濾別し、濾液を水中に注ぎ析出した結晶を濾取し
、エチルアルコールで洗浄乾燥して題記化合物を得た。
得量53.3g (収率891%) 結晶の一部分をアセトニトリルから再結晶した。
In、Pll 2−116℃。
実施例Z 2’−(2”−ヒドロキシカルボニル)フェニルオキシ
カルボニルフェニル−1−(P−クロロベンソイル)−
5−メトキシ−2−メチルインドール−6−アセテート
:インドメタシン358g、チオニルクロリドi、3i
yをクロロホルム中45℃で、60分間反応させたのち
、これをサリチルサリチル酸3.8Lg、ピリジン5.
16f、クロロホルム10m1から成る溶液中に滴加し
、室温で5時間反応した。
反応混合物、を3%塩酸、水、各20m1で洗浄したの
ち、溶媒を留去し、残渣にメタノール5厘lを加え、結
晶化させ題記化合物を得た。得量6,7g収率61.9
%結晶の一部分をトリクロルエチレンから再結晶した。
領・2166〜136℃ 実施例8゜ 2’ −(,2”−ヒドロキシカルボニル)フェニルオ
キシカルボニルフェニル−1−(P−クロロベンソイル
)−5=メトキシ−2−メチルインドール−5−アセテ
ート:インドメタシン10.7g、チオニルクロリド4
.3gをトルエン中50℃で60分間反応させた。一旦
溶媒を留去し、新たにトルエン100耐を加え均一溶液
とした。
これを、サリチルサリチル酸8.5L  トIJメチル
クロル7ラン3.1、ピリジン9.5 g、トルエン8
0m/の中で反応させた溶液の中へ加え、室温で5時間
反応させた。反応混合物を5%塩酸、水、各100m1
で洗ったのち、溶媒を留去し、残渣にメタノール8[]
+/を加え、結晶化させ頭記化合物を得た。得量150
g収率836%結晶の一部をエタノールから再結晶した
側・r 148−150℃」 手続補正書(自発) 昭和57年8月23日 特許庁長官殿 1、 事件の表示 昭和56年特許願第172289号
2、発明の名称 インドメタシンフェニルエステル誘導
体6、 補正をする者 事件との関係  特許出願人 住 所 大阪市西区北堀江1丁目1査18号4 補正の
対象 (イ) 明細書の1発明の詳細な説明」の執(57,3
,26付でタイプ印書差し出しのもの)5、補正の内容 (イ) 14貞末行の前に次の事項を挿入する。
(3)  ラットを用い一週間連続投与し1.腸に発(
4) ラットを用い一回経口投与し、6時間後前に発生
した潰瘍係数を調べた。
(ロ) 2頁12行 1行かれている。1を、イ」われでいる1、1に削正(
ハ)2頁16行 「潰瘍」を1潰傷1に劇止

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 〔式中Rは低級アルキル基、アラルキル基、置換フェニ
    ル基を示す。〕 で示すしるインドメタシンフェニルエステル誘導体◎2
    、特許請求の範囲#!/項記載において一00OR[R
    は低級アルキル基、アラルキル基、置換フェニル基を示
    す。]がフェニル核上のオルト位に置換したインドメタ
    シンフェニル千ステル[4体。
JP56172289A 1981-10-27 1981-10-27 インドメタシンフエニルエステル誘導体 Granted JPS5872560A (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56172289A JPS5872560A (ja) 1981-10-27 1981-10-27 インドメタシンフエニルエステル誘導体
EP82305713A EP0080271A1 (en) 1981-10-27 1982-10-27 Indomethacin phenyl ester derivatives, their use, and compositions containing them

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56172289A JPS5872560A (ja) 1981-10-27 1981-10-27 インドメタシンフエニルエステル誘導体

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Publication Number Publication Date
JPS5872560A true JPS5872560A (ja) 1983-04-30
JPH0213670B2 JPH0213670B2 (ja) 1990-04-04

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ID=15939165

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JPH0213670B2 (ja) 1990-04-04

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