JPS5852993B2 - プロスタグランジンルイジカゴウブツノ セイゾウホウホウ - Google Patents
プロスタグランジンルイジカゴウブツノ セイゾウホウホウInfo
- Publication number
- JPS5852993B2 JPS5852993B2 JP15659775A JP15659775A JPS5852993B2 JP S5852993 B2 JPS5852993 B2 JP S5852993B2 JP 15659775 A JP15659775 A JP 15659775A JP 15659775 A JP15659775 A JP 15659775A JP S5852993 B2 JPS5852993 B2 JP S5852993B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- reaction
- compound
- solvent
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 201
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 49
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 claims description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 234
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 214
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 146
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 138
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 114
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- -1 tetramethylal7-Enium Chemical class 0.000 description 88
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 70
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 38
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 26
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 26
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 24
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 24
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 24
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 24
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 20
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 20
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 14
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 12
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 12
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 10
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 10
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 10
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 10
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- BACWCXKATFIVFS-JQCXWYLXSA-N (1r,4ar,5s,7as)-7-(hydroxymethyl)-1,4a,5,7a-tetrahydrocyclopenta[c]pyran-1,5-diol Chemical compound C1=CO[C@@H](O)[C@@H]2C(CO)=C[C@@H](O)[C@@H]21 BACWCXKATFIVFS-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BACWCXKATFIVFS-UHFFFAOYSA-N Aucubigenin Natural products C1=COC(O)C2C(CO)=CC(O)C21 BACWCXKATFIVFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 8
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 8
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 6
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102220501443 Cytosolic iron-sulfur assembly component 3_C27N_mutation Human genes 0.000 description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000005586 carbonic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- RQXXCWHCUOJQGR-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichlorohexane Chemical compound CCCCCC(Cl)Cl RQXXCWHCUOJQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 1-butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 2
- 101100005729 Caenorhabditis elegans cdc-14 gene Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- 241000425362 Hydrium Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 2
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 210000002599 gastric fundus Anatomy 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- JMFFUDMJDZXYCT-UHFFFAOYSA-N hept-1-enyl acetate Chemical compound CCCCCC=COC(C)=O JMFFUDMJDZXYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- UJQMLHKSZKBMMO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CCN(CC)CC UJQMLHKSZKBMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XJINZNWPEQMMBV-UHFFFAOYSA-N n-methylhexan-1-amine Chemical compound CCCCCCNC XJINZNWPEQMMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M sodium;(2r,3r)-2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [Na+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 2
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N triethyl(phenyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)C1=CC=CC=C1 JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式(DI)
〔式中Z1はカルボキシル基又は保護されたカルボキシ
ル基、Z2は水酸基又は保護された水酸基、Z3はヒド
ロキシメチル基又は水酸基の保護されたヒドロキシメチ
ル基、Z4は水素原子又はアルキル基を示す〕で示され
るプロスタグランジン類似化合物の製造方法に関するも
のである。
ル基、Z2は水酸基又は保護された水酸基、Z3はヒド
ロキシメチル基又は水酸基の保護されたヒドロキシメチ
ル基、Z4は水素原子又はアルキル基を示す〕で示され
るプロスタグランジン類似化合物の製造方法に関するも
のである。
さらに詳しくは、本発明は
一般式(IV)
〔式中Z1〜Z4は前記に同じ〕で示される化合物を酸
性条件で処理することを特徴とする一般式() 〔式中z 1. z 4は前記に同じ〕で示されるプロ
スタグランジン類似化合物の製造方法を提供するもので
ある。
性条件で処理することを特徴とする一般式() 〔式中z 1. z 4は前記に同じ〕で示されるプロ
スタグランジン類似化合物の製造方法を提供するもので
ある。
本発明の一般式(I)の化合物は、これをカルボニル還
元剤で処理するかあるいはグリニヤー試薬と反応させ、
続いて必要に応じて水酸基の保護基および/またはカル
ボキシル基の保護基を除去し一般式(I) 〔式中z 1. z4は前記に同じ、Z5は水素原子又
はアルキル基を示す〕の化合物にすることができる。
元剤で処理するかあるいはグリニヤー試薬と反応させ、
続いて必要に応じて水酸基の保護基および/またはカル
ボキシル基の保護基を除去し一般式(I) 〔式中z 1. z4は前記に同じ、Z5は水素原子又
はアルキル基を示す〕の化合物にすることができる。
又、一般式(IV)の化合物は、前記と同様にカルボニ
ル還元剤で処理するかあるいはグリニキ試薬と反応させ
、続いて必要に応じて水酸基C保護基および/またはカ
ルボキル基の保護基を財去することにより一般式C11
) 〔式中z 1. z 5は前記に同じ〕の化合物にする
ことができる。
ル還元剤で処理するかあるいはグリニキ試薬と反応させ
、続いて必要に応じて水酸基C保護基および/またはカ
ルボキル基の保護基を財去することにより一般式C11
) 〔式中z 1. z 5は前記に同じ〕の化合物にする
ことができる。
本発明の最終目的物には、立体構造上、次の2種が存在
する。
する。
c式中Z1〜Z5は前記に同じ、又5員環から点線で伸
びた結合はα−配置即ち5員環平面から下に伸びた結合
を表わし、5員環から太い実線で伸びた結合はβ−配置
即ち5員環平面から上に伸びた結合を表わす〕 本発明の方法によって得られる前記一般式(I)および
(n)を有する化合物においては、置換基に結合してい
る水酸基の配置によってそれぞれ立体異性体が存在する
。
びた結合はα−配置即ち5員環平面から下に伸びた結合
を表わし、5員環から太い実線で伸びた結合はβ−配置
即ち5員環平面から上に伸びた結合を表わす〕 本発明の方法によって得られる前記一般式(I)および
(n)を有する化合物においては、置換基に結合してい
る水酸基の配置によってそれぞれ立体異性体が存在する
。
前記一般式(1)および(II)においてはこれらの異
性体が全て単一の式で示されているが、これによって本
発明の記載の範囲は限定されるものではない。
性体が全て単一の式で示されているが、これによって本
発明の記載の範囲は限定されるものではない。
プロスタグランジン類およびその類縁体は次の構造をも
ったブロスタン酸の誘導体で あって骨格炭素原子の数え方は上式に示すとおりである
。
ったブロスタン酸の誘導体で あって骨格炭素原子の数え方は上式に示すとおりである
。
ブロスタン酸の系統的な名称は7((2β−オクチル)
−シクロペント−1α−イル〕へブタン酸である。
−シクロペント−1α−イル〕へブタン酸である。
プロスタグランジン類およびその類縁体はブロスタン酸
の誘導体として命名することができる。
の誘導体として命名することができる。
本発明によって得られる前記一般式(I)の化合物はブ
ロスタン酸を基本骨格として命名すると(9α、11α
、13E、158もしくは15R)9.15−ジヒドロ
キシ−11−ヒドロキシメチル−プロスタ−13−エン
−1−酸の15,15ジ置換−ω−ツルー誘導体であり
、同様に前記一般式(II)の化合物は9(9α、11
α、13E115Sもしくは15R)−9,15−ジヒ
ドロキシ11−ヒドロキシメチル−12−イソプロスタ
13−エン−1=酸の15,15−ジ置換−ωノル誘導
体である。
ロスタン酸を基本骨格として命名すると(9α、11α
、13E、158もしくは15R)9.15−ジヒドロ
キシ−11−ヒドロキシメチル−プロスタ−13−エン
−1−酸の15,15ジ置換−ω−ツルー誘導体であり
、同様に前記一般式(II)の化合物は9(9α、11
α、13E115Sもしくは15R)−9,15−ジヒ
ドロキシ11−ヒドロキシメチル−12−イソプロスタ
13−エン−1=酸の15,15−ジ置換−ωノル誘導
体である。
プロスタグランジン類およびその誘導体の命名法につい
ては例えば、N、A。
ては例えば、N、A。
ネルラン、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミスド
リー第17巻911〜918頁(1974年)に記載さ
れている。
リー第17巻911〜918頁(1974年)に記載さ
れている。
12−イソブロスタン酸とは次式で表わされる。
ようなブロスタン酸の12位の立体異性体を意味してい
る。
る。
本発明によって得られる前記一般式(I)を有する化合
物はブロスタン酸の11位の置換基がヒドロキシメチル
基であり、加えて5,6位の炭素−炭素結合が飽和され
ていることに特徴を有するものであり、なかんずく前記
一般式(II)を有する化合物は更に加えて5員環に結
合するすべての置換基がα配置をとっていることに特徴
を有するものである。
物はブロスタン酸の11位の置換基がヒドロキシメチル
基であり、加えて5,6位の炭素−炭素結合が飽和され
ていることに特徴を有するものであり、なかんずく前記
一般式(II)を有する化合物は更に加えて5員環に結
合するすべての置換基がα配置をとっていることに特徴
を有するものである。
これらの意味から、本発明によって得られる前記一般式
(I)および(II)を有する化合物は新規な化合物で
あり、また後述するように製法的にも全く新規な特徴を
有するものである。
(I)および(II)を有する化合物は新規な化合物で
あり、また後述するように製法的にも全く新規な特徴を
有するものである。
本発明によって得られる前記一般式(I)および(II
)を有する化合物のうちZlがカルボキシル基であるも
のは、また、薬理上許容される塩の形にすることが出来
る。
)を有する化合物のうちZlがカルボキシル基であるも
のは、また、薬理上許容される塩の形にすることが出来
る。
薬理上許容される塩の形としては、例えば、ナトリウム
、カリウム、マグネシウム、カルシウムのようなアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、
テトラメチルア7−Eニウム、テトラエチルアンモニウ
ム、ベンジルトリメチルアンモニウム、フェニルトリエ
チルアンモニウムのような第四級アンモニウム塩、メチ
ルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルア
ミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチ
ルヘキシルアミン、シクロペンチルアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α
−フェニルエチルアミン、エチレンジアミンのような低
級脂肪族、低級脂環式および低級芳香脂肪族アミンの塩
、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、
ピリジン、l−メチルピペラジン、4−エチ′ルモルホ
リンのような複素環式アミンおよびそれらの低級アルキ
ル誘導体の塩、モノエタノールアミン、エチルジェタノ
ールアミン、2−アミン−1−ブタノールのような親水
性の基を含むアミンの塩等をあげることができる。
、カリウム、マグネシウム、カルシウムのようなアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、
テトラメチルア7−Eニウム、テトラエチルアンモニウ
ム、ベンジルトリメチルアンモニウム、フェニルトリエ
チルアンモニウムのような第四級アンモニウム塩、メチ
ルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルア
ミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチ
ルヘキシルアミン、シクロペンチルアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α
−フェニルエチルアミン、エチレンジアミンのような低
級脂肪族、低級脂環式および低級芳香脂肪族アミンの塩
、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、
ピリジン、l−メチルピペラジン、4−エチ′ルモルホ
リンのような複素環式アミンおよびそれらの低級アルキ
ル誘導体の塩、モノエタノールアミン、エチルジェタノ
ールアミン、2−アミン−1−ブタノールのような親水
性の基を含むアミンの塩等をあげることができる。
本発明によって得られる前記一般式(I)および(II
)を有する化合物は動物試験および摘出臓器の試験にお
いて有意な生理作用を示した。
)を有する化合物は動物試験および摘出臓器の試験にお
いて有意な生理作用を示した。
例えば前記一般式(I)を有する化合物のうちZlがカ
ルボキシル基、Zlが水酸基、Z3がヒドロキシメチル
基、Z4がnペンチル基、Z5が水素でアリルアルコー
ル性水酸基がS配置のもの即ち(9α、11α、13E
115S)−9,15−ジヒドロキシ−11−ヒドロキ
シメチルプロスタ−13−エン−1−酸はモルモット摘
出胃底筋を収縮させ(Magnus法による)、また摘
出モルモット気管筋収縮に対するヒスタミンの効果を増
強させた。
ルボキシル基、Zlが水酸基、Z3がヒドロキシメチル
基、Z4がnペンチル基、Z5が水素でアリルアルコー
ル性水酸基がS配置のもの即ち(9α、11α、13E
115S)−9,15−ジヒドロキシ−11−ヒドロキ
シメチルプロスタ−13−エン−1−酸はモルモット摘
出胃底筋を収縮させ(Magnus法による)、また摘
出モルモット気管筋収縮に対するヒスタミンの効果を増
強させた。
また前記一般式(II)を有する化合物のうちZlがカ
ルボキシル基、Zlが水酸基、Z3がヒドロキシメチル
基、Z4がn−ペンチル基、Z5が水素のもの即ち、(
9α、11α、13B)−9,15−ジヒドロキシ−1
1−ヒドロキシメチル−12−イソプロスタ−13−エ
ン−1−酸は摘出モルモット気管筋収縮に対するヒスタ
ミンの効果を抑制し、また妊娠ハムスターの黄体を退行
せしめて妊娠状態を終結させる効果を示した。
ルボキシル基、Zlが水酸基、Z3がヒドロキシメチル
基、Z4がn−ペンチル基、Z5が水素のもの即ち、(
9α、11α、13B)−9,15−ジヒドロキシ−1
1−ヒドロキシメチル−12−イソプロスタ−13−エ
ン−1−酸は摘出モルモット気管筋収縮に対するヒスタ
ミンの効果を抑制し、また妊娠ハムスターの黄体を退行
せしめて妊娠状態を終結させる効果を示した。
本発明の方法によれば、前記一般式(I)を有する化合
物は、一般式 を有する化合物を還元するか、あるいはZ5MgX(X
はハロゲン原子、Z5はアルキノ煤)で表わされるグリ
ニヤー試薬で処理し、続いて必要に応じて、水酸基の保
護基あるいはカルボキシル基の保護基を除去する反応に
任意の順序で付することによって得られる。
物は、一般式 を有する化合物を還元するか、あるいはZ5MgX(X
はハロゲン原子、Z5はアルキノ煤)で表わされるグリ
ニヤー試薬で処理し、続いて必要に応じて、水酸基の保
護基あるいはカルボキシル基の保護基を除去する反応に
任意の順序で付することによって得られる。
但し、一般式(II)において、Z1〜Z4はそれぞれ
一般式(I)において説明したものと同意義を示してい
る。
一般式(I)において説明したものと同意義を示してい
る。
ここでZlに含まれるカルボキシル基の保護基を除去し
て水素原子に置換する際に化合物の他の部分に影響を与
えないようなものであれば特に限定はなく、そのような
保護基としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピ
ル、。
て水素原子に置換する際に化合物の他の部分に影響を与
えないようなものであれば特に限定はなく、そのような
保護基としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピ
ル、。
−ブチル、イソブチル、イソプロピル、n−オクチル、
2−エチルヘキシル、2−プロペニル、シクロヘキシル
メチル、ベンジルのような炭化水素基、2,2.2−ト
リクロルエチルのようなハロゲン化アルキル基、2−テ
トラヒドロピラニル、2−テトラヒドロチオピラニル、
2−テトラヒドロチェニル、4−メトキシテトラヒドロ
ピラン−4−イルのような複素環基等をあげることが出
来るが、これらの保護基に特に限定されるものではない
。
2−エチルヘキシル、2−プロペニル、シクロヘキシル
メチル、ベンジルのような炭化水素基、2,2.2−ト
リクロルエチルのようなハロゲン化アルキル基、2−テ
トラヒドロピラニル、2−テトラヒドロチオピラニル、
2−テトラヒドロチェニル、4−メトキシテトラヒドロ
ピラン−4−イルのような複素環基等をあげることが出
来るが、これらの保護基に特に限定されるものではない
。
Z2に含まれる水酸基の保護基としては、後にその保護
基を除去して水素原子に置換する際に除去反応によって
、化合物の他の部分に影響を与えないようなものであれ
ば特に限定はなく、そのような保護基としては例えば、
アセチル、クロルアセチル、プロピオニル、ベンゾイル
、p−フェニルベンゾイルのようなアシル基、2,2.
2−トIJクロルエトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニルのようなエステルの炭
酸残基、トリメチルシリルのようなトリアルキルシリル
基、2−テトラヒドロピラニル、2−テトラヒドロチオ
ピラニル、2−テトラヒドロチェニル、4−メトキシテ
トラヒドロピラン−4−イルのような複素環基、メトキ
シメチル、エトキシメチル、1エトキシエチル、l−メ
トキシシクロヘキサン1−イルのようなアルコキシ炭化
水素基、メチル、エチル、ベンジルのような炭化水素基
等をあげることが出来るが、これらの保護基に特に限定
されるものではない。
基を除去して水素原子に置換する際に除去反応によって
、化合物の他の部分に影響を与えないようなものであれ
ば特に限定はなく、そのような保護基としては例えば、
アセチル、クロルアセチル、プロピオニル、ベンゾイル
、p−フェニルベンゾイルのようなアシル基、2,2.
2−トIJクロルエトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニルのようなエステルの炭
酸残基、トリメチルシリルのようなトリアルキルシリル
基、2−テトラヒドロピラニル、2−テトラヒドロチオ
ピラニル、2−テトラヒドロチェニル、4−メトキシテ
トラヒドロピラン−4−イルのような複素環基、メトキ
シメチル、エトキシメチル、1エトキシエチル、l−メ
トキシシクロヘキサン1−イルのようなアルコキシ炭化
水素基、メチル、エチル、ベンジルのような炭化水素基
等をあげることが出来るが、これらの保護基に特に限定
されるものではない。
Z3に含まれる水酸基の保護基としては後述するように
、アシル化条件によってエーテル環結合を切断して一般
式(I)の化合物が導かれてくることから好ましくはア
セチル、プロピオニル、ヘンソイル、クロルアセチル、
p−フェニルベンゾイルのようなアシル基が望まれるが
、特に限定されるものではない。
、アシル化条件によってエーテル環結合を切断して一般
式(I)の化合物が導かれてくることから好ましくはア
セチル、プロピオニル、ヘンソイル、クロルアセチル、
p−フェニルベンゾイルのようなアシル基が望まれるが
、特に限定されるものではない。
後にその保護基を除去して水素原子に置換する際に、化
合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定
はなく、そのような保護基としては例えば、Z2に含ま
れる水酸基の保護基として前述したものの中から任意に
選択される。
合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定
はなく、そのような保護基としては例えば、Z2に含ま
れる水酸基の保護基として前述したものの中から任意に
選択される。
またZ4は水素またはアルキル基であり、アルキル基の
うち具体的には炭素数1〜10のアルキル基あるいは置
換アルキル基が好ましく用いられる。
うち具体的には炭素数1〜10のアルキル基あるいは置
換アルキル基が好ましく用いられる。
Z5は水素あるいはグリニヤ試薬を用いる場合はアルキ
ル基であって、特tこ炭素数1〜5のものが好ましく用
いられる。
ル基であって、特tこ炭素数1〜5のものが好ましく用
いられる。
本発明の方法によれば、また前記一般式(II)を有す
る化合物は一般式 を有する化合物を還元するかあるいはグリニヤ試薬で処
理し、続いて必要に応じて水酸基の保護基あをいはカル
ボキシル基の保護基を除去する反応に任意の順序で付す
ることによって得られる。
る化合物は一般式 を有する化合物を還元するかあるいはグリニヤ試薬で処
理し、続いて必要に応じて水酸基の保護基あをいはカル
ボキシル基の保護基を除去する反応に任意の順序で付す
ることによって得られる。
ただし一般式(IV)においてz 1. z 4はそれ
ぞれ一般式(II)において前述したものと同意義であ
る。
ぞれ一般式(II)において前述したものと同意義であ
る。
また、前記一般式(I)を有する化合物は、前記一般式
(IV)を有する化合物を酸性条件で処理して異性化さ
せることによって得られる。
(IV)を有する化合物を酸性条件で処理して異性化さ
せることによって得られる。
ただし一般式(III)および(IV)においてZ1〜
Z4の意義は前述したとおりであり、水酸基あるいはカ
ルボキシル基の保護基としての内容も既に例示したとお
りである。
Z4の意義は前述したとおりであり、水酸基あるいはカ
ルボキシル基の保護基としての内容も既に例示したとお
りである。
一般式(IV)を有する化合物は
一般式
を有する化合物をアシル化条件で処理することによって
得られる。
得られる。
ただし、一般式CV)においてZl、Z2およびZ4は
前述したものと同意義を示し、複素環結合の方向は、太
い実線で描かれた水素への結合の方向で規定されるもの
とする。
前述したものと同意義を示し、複素環結合の方向は、太
い実線で描かれた水素への結合の方向で規定されるもの
とする。
即ち一般式(V)の場合エーテル結合を含んだ5員環は
シクロペンクン環から下に折れ曲っている。
シクロペンクン環から下に折れ曲っている。
一般式(V)を有する化合物は
一般式
を有する化合物を接触水添することによって得られる。
ただし、一般式(VI)においてZl、Z2およびZ4
の意味および結合の方向は前述したものと同意義である
。
の意味および結合の方向は前述したものと同意義である
。
次に本発明の方法(こついて更に詳細に説明する。
(ll[)の化合物から())の化合物を得るにあたっ
て反応は溶剤の存在下または不存在下で還元剤もしくは
グリニヤー試薬を使用することによって達成される。
て反応は溶剤の存在下または不存在下で還元剤もしくは
グリニヤー試薬を使用することによって達成される。
使用される還元剤としてはカルボニル基を水酸基に変換
する還元剤であれば特(こ限定はなく、例えば、水素化
ホウ素すI−IJウム、水素化ホウ素カリウム、水素化
ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ト’J
tert−ブトキシリチウムアルミニウム、水素化トリ
メトキシリチウムアルミニウム、水素化シアノホウ素ナ
トリウムなどの水素化金属化合物が好適に用いられる。
する還元剤であれば特(こ限定はなく、例えば、水素化
ホウ素すI−IJウム、水素化ホウ素カリウム、水素化
ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ト’J
tert−ブトキシリチウムアルミニウム、水素化トリ
メトキシリチウムアルミニウム、水素化シアノホウ素ナ
トリウムなどの水素化金属化合物が好適に用いられる。
使用されるグリニヤー試薬としはZ’MgXで示される
エーテルもしくはテトラヒドロフラン中で金属マクネシ
ウムとアルキルハライドの反応によって調整した、アル
キルマグネシウムハライドが好適に用いられる。
エーテルもしくはテトラヒドロフラン中で金属マクネシ
ウムとアルキルハライドの反応によって調整した、アル
キルマグネシウムハライドが好適に用いられる。
反応は溶剤の存在下または不存在下で行われるが反応を
円滑に進行させるためには溶剤を使用する方が好ましく
、使用される溶剤としては、本反応に関与しなければ特
に限定はなく、例えば還元反応の場合にはメタノール、
エタノール、イソプロパツールなどのアルコール類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類の不活性
有機溶剤が用いられ、グリニヤー反応の場合には、エー
テル、テトラヒドロフランのようなエーテル類等の不活
性溶剤が好適に用いられる。
円滑に進行させるためには溶剤を使用する方が好ましく
、使用される溶剤としては、本反応に関与しなければ特
に限定はなく、例えば還元反応の場合にはメタノール、
エタノール、イソプロパツールなどのアルコール類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類の不活性
有機溶剤が用いられ、グリニヤー反応の場合には、エー
テル、テトラヒドロフランのようなエーテル類等の不活
性溶剤が好適に用いられる。
反応温度には特に限定はないが、副反応を抑えるために
は比較的低い温度が望ましく、通常は一20℃乃至室温
で好適に行われる。
は比較的低い温度が望ましく、通常は一20℃乃至室温
で好適に行われる。
反応時間は主に反応温度、使用される反応試剤の種類に
よって異なるが、通常1分間乃至1時間である。
よって異なるが、通常1分間乃至1時間である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。
採取される。
例えば反応終了後反応混合物にギ酸、酢酸、シュウ酸、
酒石酸のような有機酸を加えて、過剰の還元剤あるいは
グリニヤー試薬を分解し、ついで有機溶剤を加えて抽出
を行ない抽出液を水洗、乾燥した後、抽出液より溶剤を
留去することによって得られる。
酒石酸のような有機酸を加えて、過剰の還元剤あるいは
グリニヤー試薬を分解し、ついで有機溶剤を加えて抽出
を行ない抽出液を水洗、乾燥した後、抽出液より溶剤を
留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば常法、例えばカラムク
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどを用い
て、更に精製することが出来る。
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどを用い
て、更に精製することが出来る。
このようにして得られた前記一般式(Dを有する化合物
のうち水酸基あるいはカルボキシル基の保護基のついて
いるものは必要に応じて、それらの保護基を除去する反
応に付することか出来る。
のうち水酸基あるいはカルボキシル基の保護基のついて
いるものは必要に応じて、それらの保護基を除去する反
応に付することか出来る。
水酸基の保護基を除去する反応は保護基の種類【こより
除去する条件が異なる。
除去する条件が異なる。
水酸基の保護基が例えばアセチル、クロルアセチル、プ
ロピオニル、ベンゾイル、p−フェニルベンゾイルのよ
うなアシル基、 2,2.2−トリクロルエトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニルのような炭酸残基の場合は酸または塩基と接触させ
ることによって容易に達成される。
ロピオニル、ベンゾイル、p−フェニルベンゾイルのよ
うなアシル基、 2,2.2−トリクロルエトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニルのような炭酸残基の場合は酸または塩基と接触させ
ることによって容易に達成される。
使用される酸または塩基としては例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸などの鉱酸、水酸化すl−IJウム、水酸化カ
リウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ金属およびア
ルカリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ金属およびアルカ
リ土類金属の炭酸塩などが好適に使用される。
酸、硫酸などの鉱酸、水酸化すl−IJウム、水酸化カ
リウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ金属およびア
ルカリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ金属およびアルカ
リ土類金属の炭酸塩などが好適に使用される。
通常は塩基性の条件で好適に行われる。
反応は溶剤の存在下または不存在下に実施されるが反応
を円滑に行うには溶剤を使用する方が好ましく、使用さ
れる溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定はな
く、例えば、水;メタノール、エタノールなどのアルコ
ール類;テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類またはこれらの有機溶剤と水との混合物である水性
有機溶剤が好適に使用される。
を円滑に行うには溶剤を使用する方が好ましく、使用さ
れる溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定はな
く、例えば、水;メタノール、エタノールなどのアルコ
ール類;テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類またはこれらの有機溶剤と水との混合物である水性
有機溶剤が好適に使用される。
反応温度には特に限定はなく室温ないし溶剤の還流温度
で行われる。
で行われる。
水酸基の保護基が例えばトリノチルシリルのようなトリ
アルキルシリル基の場合は、水または酸を含有する水と
接触させることによって容易に達成される。
アルキルシリル基の場合は、水または酸を含有する水と
接触させることによって容易に達成される。
酸を含有する水を使用する場合に含有される酸としては
蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸
などの有機酸;塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸が特
に限定なく使用されうる。
蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸
などの有機酸;塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸が特
に限定なく使用されうる。
反応は溶剤の存在下または不存在下に行われる。
通常は過剰の水を使用すれば他の溶剤は特に必要ではな
い。
い。
他の溶剤を使用する場合は例えばテトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類;メタノール、エタノール
などのアルコール類等の水と混和し易い有機溶剤が好適
に用いられる。
ジオキサンなどのエーテル類;メタノール、エタノール
などのアルコール類等の水と混和し易い有機溶剤が好適
に用いられる。
反応温度に特に限定はないが通常は室温で好適に行われ
る。
る。
水酸基の保護基が例えば2テトラヒドロピラニル、2−
テトラヒドロチオピラニル、2−テトラヒドロチェニル
、4−メトキシテトラヒドロピラン−4−イルのような
複素環基;メトキシメチル、エトキシメチル、1−エト
キシエチル、■−メトキシシクロヘキサンー1イルのよ
うなアルコキシ炭化水素基の場合は酸と接触させること
によって容易に達成される。
テトラヒドロチオピラニル、2−テトラヒドロチェニル
、4−メトキシテトラヒドロピラン−4−イルのような
複素環基;メトキシメチル、エトキシメチル、1−エト
キシエチル、■−メトキシシクロヘキサンー1イルのよ
うなアルコキシ炭化水素基の場合は酸と接触させること
によって容易に達成される。
使用される酸としては例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸
、酪酸、シュウ酸、マロン酸などの有機酸;塩酸、臭化
水素酸、硫酸などの鉱酸が好適に使用される。
、酪酸、シュウ酸、マロン酸などの有機酸;塩酸、臭化
水素酸、硫酸などの鉱酸が好適に使用される。
反応は溶剤の存在下または不存在下に行われるが、反応
を円滑tこ行うには溶剤を使用する方が好ましく、使用
される溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定は
なく例えば、水;メタノール、エタノールなどのアルコ
ール類;テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類またはこれの有機溶剤と水との水性有機溶剤が好適
に使用される。
を円滑tこ行うには溶剤を使用する方が好ましく、使用
される溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定は
なく例えば、水;メタノール、エタノールなどのアルコ
ール類;テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類またはこれの有機溶剤と水との水性有機溶剤が好適
に使用される。
反応温度には特に限定はなく室温ないし溶剤の遠側の還
流温度で行われ、特に室温で好適に行われる。
流温度で行われ、特に室温で好適に行われる。
水酸基の保護基が例えばメチル、エチル、ベンジルのよ
うな炭化水素基の場合は三塩化ホウ素、三臭化ホウ素の
ようなハロゲン化ホウ素化合物と接触させることにより
容易に達成される。
うな炭化水素基の場合は三塩化ホウ素、三臭化ホウ素の
ようなハロゲン化ホウ素化合物と接触させることにより
容易に達成される。
反応は溶剤の存在下または不存在下に実施されるが反応
を円滑に行うには溶剤を使用する方が好ましく、使用さ
れる溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定はな
く、例えば、ジクロルメタン、クロロホルムなどのハロ
ゲン化炭化水素が好適に使用される。
を円滑に行うには溶剤を使用する方が好ましく、使用さ
れる溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定はな
く、例えば、ジクロルメタン、クロロホルムなどのハロ
ゲン化炭化水素が好適に使用される。
反応温度には特に限定はないが副反応を抑えるためには
比較的低温で行うのが望ましく、−30℃ないし室温で
好適1こ行われる。
比較的低温で行うのが望ましく、−30℃ないし室温で
好適1こ行われる。
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混
合物から採取される。
合物から採取される。
例えば反応終了後、反応の混合物に適当な有機溶剤を加
えて抽出を行い、抽出液より溶剤を留去することによっ
て得られる。
えて抽出を行い、抽出液より溶剤を留去することによっ
て得られる。
得られた目的化合物は必要ならば通常の方法、例えばカ
ラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなど
を用いて更に精製することが出来る。
ラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなど
を用いて更に精製することが出来る。
次にカルボキシル基の保護基を除去する反応は、保護基
の種類によってその除去条件が異なる。
の種類によってその除去条件が異なる。
カルボキシル基の保護基が例えばメチル、エチル、n−
プロピル、n−ブチル、イソブチル、イソプロピル、n
−オクチル、2−エチルヘキシル、2−フロヘニル、シ
クロヘキシルメチル、ベンジルのような炭化水素基の場
合は酸または塩基と接触させることにより達成される。
プロピル、n−ブチル、イソブチル、イソプロピル、n
−オクチル、2−エチルヘキシル、2−フロヘニル、シ
クロヘキシルメチル、ベンジルのような炭化水素基の場
合は酸または塩基と接触させることにより達成される。
使用される酸または塩基は通常のエステルの加水分解に
使用される酸または塩基が特に限定なく使用され、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸または水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどのアルカ
リ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ金
属およびアルカリ土類金属の炭酸塩等が好適に使用され
る。
使用される酸または塩基が特に限定なく使用され、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸または水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどのアルカ
リ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ金
属およびアルカリ土類金属の炭酸塩等が好適に使用され
る。
通常は塩基性の条件で好適に行われる。
反応は溶剤の存在下または不存在下に行われるが反応を
円滑に進行させるためには溶剤を使用するほうが好まし
く、使用される溶剤としては本反応に関与しなければ特
に限定はなく例えば、水あるいは水とメタノール、エタ
ノールなどのアルコール類またはテトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類との混合溶剤が好適に用い
られる。
円滑に進行させるためには溶剤を使用するほうが好まし
く、使用される溶剤としては本反応に関与しなければ特
に限定はなく例えば、水あるいは水とメタノール、エタ
ノールなどのアルコール類またはテトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類との混合溶剤が好適に用い
られる。
反応温度には特に限定はなく室温ないし溶剤の還流温度
で行われる。
で行われる。
カルボキシル基の保護基が例えば2,2.2−MJクロ
ルエチルのようなハロゲン化アルキルの場合は亜鉛−酢
酸と接触させることにより達成される。
ルエチルのようなハロゲン化アルキルの場合は亜鉛−酢
酸と接触させることにより達成される。
反応は溶剤の存在下または不存在下で行われるが、反応
を円滑に進行させるためには溶剤を使用する方が好まし
く、使用される溶剤としては本反応に関与しなければ特
に限定はなく例えば水:テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類:メタノール、エタノールなどのア
ルコール類またはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が
好適に使用される。
を円滑に進行させるためには溶剤を使用する方が好まし
く、使用される溶剤としては本反応に関与しなければ特
に限定はなく例えば水:テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類:メタノール、エタノールなどのア
ルコール類またはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が
好適に使用される。
反応温度には特に限定はなく通常は室温で好適に行われ
る。
る。
カルボキシル基の保護基が例えば、2−テトラヒドロピ
ラニル、2−テトラヒドロチオピラニル、2−テトラヒ
ドロチェニル、4−メトキシテトラヒドロピラン−4−
イルのような複素環基の場合は酸と接触させることによ
り達成される。
ラニル、2−テトラヒドロチオピラニル、2−テトラヒ
ドロチェニル、4−メトキシテトラヒドロピラン−4−
イルのような複素環基の場合は酸と接触させることによ
り達成される。
使用される酸としては、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸などの有機酸;塩酸、臭
化水素酸、硫酸などの鉱酸が好適に使用される。
酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸などの有機酸;塩酸、臭
化水素酸、硫酸などの鉱酸が好適に使用される。
反応は溶剤の存在下または不存在下で実施されるが、反
応を円滑に行うには溶剤を使用する方が好ましく、使用
される溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定は
なく、例えば水;メタノール、エタノールなどのアルコ
ール類:テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類またはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適に
使用される。
応を円滑に行うには溶剤を使用する方が好ましく、使用
される溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定は
なく、例えば水;メタノール、エタノールなどのアルコ
ール類:テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類またはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適に
使用される。
反応温度には特に限定はなく室温ないし溶剤の還流温度
で行われ、特に室温で好適に実施される。
で行われ、特に室温で好適に実施される。
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混
合物から採取される。
合物から採取される。
例えば反応終了後、反応混合物に適当な有機溶剤を加え
て抽出を行い、抽出液より溶剤を留去することによって
得られる。
て抽出を行い、抽出液より溶剤を留去することによって
得られる。
得られた目的化合物は必要ならば常法、例えばカラムク
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーによって更
に精製することが出来る。
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーによって更
に精製することが出来る。
(IV)の化合物から(II)の化合物を得る反応は一
般式(I)を有する化合物から一般式(I)を有する化
合物を得る反応として前述した方法と全く同一である。
般式(I)を有する化合物から一般式(I)を有する化
合物を得る反応として前述した方法と全く同一である。
即ち(1)の代わりに(IV)を用いて反応を実施すれ
ばよい。
ばよい。
前記一般式(I)を有する化合物は、前記一般式(IV
)を有する化合物を酸性条件で処理することによって得
られる。
)を有する化合物を酸性条件で処理することによって得
られる。
本発明の方法を実施するに当って反応は溶剤の存在下ま
たは不存在下に酸と接触させることにより達成される。
たは不存在下に酸と接触させることにより達成される。
使用される酸としては、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪
酸、シュウ酸、マロン酸などの有機酸;メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸のよ
うな有機スルホン酸;塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱
酸が単独あるいは組み合わされて好適に使用され、特に
限定はないが、有機酸と有機スルホン酸の組み合わせが
特に好適に使用される。
酸、シュウ酸、マロン酸などの有機酸;メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸のよ
うな有機スルホン酸;塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱
酸が単独あるいは組み合わされて好適に使用され、特に
限定はないが、有機酸と有機スルホン酸の組み合わせが
特に好適に使用される。
反応は溶剤の存在下または不存在下で行われ、使用され
る溶剤としては本反応に関与しないものであれば特に限
定はない。
る溶剤としては本反応に関与しないものであれば特に限
定はない。
酸として有機酸を使用する場合には特に他の溶剤を共存
させなくても反応は円滑に進行し、望ましくは、酢酸−
p−トルエンスルホン酸の組み合わせで特に好適に進行
する。
させなくても反応は円滑に進行し、望ましくは、酢酸−
p−トルエンスルホン酸の組み合わせで特に好適に進行
する。
反応温度には特に限定はなく通常室温ないし溶剤または
液体有機酸の還流温度で好適に行われる。
液体有機酸の還流温度で好適に行われる。
反応時間は主に反応温度、使用される酸の種類(こよっ
て異なるが通常数時間で、例えば薄層クロマトグラフィ
ーのような分析手段によって反応終了を知ることが出来
る。
て異なるが通常数時間で、例えば薄層クロマトグラフィ
ーのような分析手段によって反応終了を知ることが出来
る。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。
採取される。
例えば反応終了後、反応混合物から揮発性の有機酸を使
用していればそれを減圧蒸留によって除去した後、有機
溶剤を加えて抽出を行い、抽出液を弱アルカリ水溶液例
えば重曹水のようなもので洗った後、水洗、乾燥し、し
かる後に溶剤を留去することによって得られる。
用していればそれを減圧蒸留によって除去した後、有機
溶剤を加えて抽出を行い、抽出液を弱アルカリ水溶液例
えば重曹水のようなもので洗った後、水洗、乾燥し、し
かる後に溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば常法、例えばカラムク
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどの手段
によって更に詳製することが出来る。
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどの手段
によって更に詳製することが出来る。
前記一般式(■を有する化合物をアシル化条件で処理す
ることによって前記一般式(IV)を有する化合物が得
られる。
ることによって前記一般式(IV)を有する化合物が得
られる。
本発明の方法を実施するにあたって反応は溶剤の存在下
または不存在下において、アシル化剤を使用することに
よって達成される。
または不存在下において、アシル化剤を使用することに
よって達成される。
使用されるアシル化剤としては特に限定はなく、無水酢
酸、無水プロピオン酸などの酸無水物もしくはアセチル
クロライド、プロピオニルクロライド、ベンゾイルクロ
ライドなどの酸ハロゲン化物が好適に使用され、通常は
これらとピリジントリエチルアミンなどの塩基もしくは
、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの
有機スルホン酸のような酸との組み合わせによって反応
は達成され、酸無水物とp−トルエンスルホン酸の組み
合わせが特に好適に使用される。
酸、無水プロピオン酸などの酸無水物もしくはアセチル
クロライド、プロピオニルクロライド、ベンゾイルクロ
ライドなどの酸ハロゲン化物が好適に使用され、通常は
これらとピリジントリエチルアミンなどの塩基もしくは
、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの
有機スルホン酸のような酸との組み合わせによって反応
は達成され、酸無水物とp−トルエンスルホン酸の組み
合わせが特に好適に使用される。
反応は溶剤の存在下または不存在下に行われ、使用され
る溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定はない
が、酸無水物を使用する場合には溶剤の不存在下で反応
は円滑に進行する。
る溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定はない
が、酸無水物を使用する場合には溶剤の不存在下で反応
は円滑に進行する。
反応温度には特に限定はなく、室温ないし溶剤もしくは
酸無水物の還流温度で行われるが特に好適には500な
いし100’Cで行われる。
酸無水物の還流温度で行われるが特に好適には500な
いし100’Cで行われる。
反応時間は主に反応温度と使用されるアシル化剤の種類
によって異なるが通常数分間ないし数時間である。
によって異なるが通常数分間ないし数時間である。
反応終了は例えば薄層クロマトグラフィーのような分析
手段によって知ることが出来る。
手段によって知ることが出来る。
反応終了後目的化合物は通常の手段によって反応混合物
から採取される。
から採取される。
例えば反応終了後、過剰のアシル化剤を減圧蒸留によっ
て除去した後、有機溶剤を加えて抽出を行い、弱アルカ
リ水溶液例えば重曹水のようなもので洗った後、水洗、
乾燥し、しかる後に溶剤を除去することによって得られ
る。
て除去した後、有機溶剤を加えて抽出を行い、弱アルカ
リ水溶液例えば重曹水のようなもので洗った後、水洗、
乾燥し、しかる後に溶剤を除去することによって得られ
る。
得られた目的化合物は必要ならば常法、例えばカラムク
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどの手段
によって更に精製することが出来る。
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどの手段
によって更に精製することが出来る。
目的とする最終化合物が前記一般式(I)を有する化合
物であって、その原料である前記一般式(If)を有す
る化合物が必要な場合には、本反応で得られた化合物(
IV)は特に精製することなく次の反応(■→■)に付
することか出来、むしろその方が望ましい。
物であって、その原料である前記一般式(If)を有す
る化合物が必要な場合には、本反応で得られた化合物(
IV)は特に精製することなく次の反応(■→■)に付
することか出来、むしろその方が望ましい。
例となれば、本反応によって前記一般式(IV)を有す
る化合物とともに前記一般式(IV)を有する化合物に
おいて共役ケトンがエノル化され、その共役エノールの
アシル化生成物が副生じて、この化合物は次の反応にお
いて前記一般式(IV)を有する化合物と同様に前記一
般式(I)を有する化合物に変換されるからである。
る化合物とともに前記一般式(IV)を有する化合物に
おいて共役ケトンがエノル化され、その共役エノールの
アシル化生成物が副生じて、この化合物は次の反応にお
いて前記一般式(IV)を有する化合物と同様に前記一
般式(I)を有する化合物に変換されるからである。
前記一般式(VI)を有する化合物を接触水添すること
によって、前記一般式(V)を有する化合物が得られる
。
によって、前記一般式(V)を有する化合物が得られる
。
本発明の方法を実施するに当って、通常の接触水添触媒
が使用される。
が使用される。
使用される接触水添触媒としては特に限定なく、パラジ
ウム−炭素、白金−炭素、パラジウム黒、ラネーニッケ
ルなどのような不均一系触媒もしくはクロロトリス(ト
リフェニルホスフィン)ロジウムなどのような有機金属
錯体の均一系触媒などが好適に使用される。
ウム−炭素、白金−炭素、パラジウム黒、ラネーニッケ
ルなどのような不均一系触媒もしくはクロロトリス(ト
リフェニルホスフィン)ロジウムなどのような有機金属
錯体の均一系触媒などが好適に使用される。
反応は溶剤の存在下または不存在下に行われるが反応を
円滑に進行させるためには溶剤を使用する方が好ましく
、使用される溶剤としては本反応に関与しなければ特に
限定はなく、例えばメタノール、エタノールなどのアル
コール類ニジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、シフライムなどのエーテル類;ベンゼン、ト
ルエン、シクロヘキサン、などの炭化水素類;酢酸エチ
ルなどのエステル類;酢酸、プロピオン酸などの有機カ
ルボン酸類;ジオチルホルムアミドなどのジアルキルホ
ルムアミド類が好適に使用される。
円滑に進行させるためには溶剤を使用する方が好ましく
、使用される溶剤としては本反応に関与しなければ特に
限定はなく、例えばメタノール、エタノールなどのアル
コール類ニジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、シフライムなどのエーテル類;ベンゼン、ト
ルエン、シクロヘキサン、などの炭化水素類;酢酸エチ
ルなどのエステル類;酢酸、プロピオン酸などの有機カ
ルボン酸類;ジオチルホルムアミドなどのジアルキルホ
ルムアミド類が好適に使用される。
反応は常圧でも加圧でもよく水素と接触させることによ
り簡便に行われる。
り簡便に行われる。
反応温度には特に限定はないが、副反応を抑えるために
は比較的低温が望ましく通常は0℃ないし室温において
好適に行われる。
は比較的低温が望ましく通常は0℃ないし室温において
好適に行われる。
反応時間は通常数分間ないし数時間で、水素吸収量もし
くは薄層クロマトグラフィーのような分析手段によって
反応終了を知ることが出来る。
くは薄層クロマトグラフィーのような分析手段によって
反応終了を知ることが出来る。
反応終了後目的化合物は通常の手段によって反応混合物
から採取される。
から採取される。
例えば反応終了後、ケイソウ士、セライトなどを通じて
反応混合物を口過し、0液から溶剤を除去することによ
って得られる。
反応混合物を口過し、0液から溶剤を除去することによ
って得られる。
得られた目的化合物は必要ならば常法、例えばカラムク
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどの手段
によって精製することが出来る。
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどの手段
によって精製することが出来る。
本発明の方法を実施するに当って原料化合物として使用
した前記一般式(VI)を有する化合物は新規な化合物
であり、例えば次のような方法で製造することが出来る
。
した前記一般式(VI)を有する化合物は新規な化合物
であり、例えば次のような方法で製造することが出来る
。
上記式中、Zl、Z2およびZ4の表わす意味は、前述
したものと同じである。
したものと同じである。
Aは保護されたカルボニル基を示す。
カルボニル基の保護基としては第4工程即ちアルコール
をアルデヒドに酸化する工程において変化を受けないよ
うなものならば特に限定はなく、そのような保護基で保
護されたカルボニル基としては例えば、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシのようなアルキレンジオキシ基;
ジメトキシ、ジェトキシのようなジアルコキシ基;エチ
レンジチオ、トリメチレンジチオのようなアルキレンジ
チオ基;オキシムなどをあげることが出来るがこれらの
保護基に特に限定されるものではない。
をアルデヒドに酸化する工程において変化を受けないよ
うなものならば特に限定はなく、そのような保護基で保
護されたカルボニル基としては例えば、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシのようなアルキレンジオキシ基;
ジメトキシ、ジェトキシのようなジアルコキシ基;エチ
レンジチオ、トリメチレンジチオのようなアルキレンジ
チオ基;オキシムなどをあげることが出来るがこれらの
保護基に特に限定されるものではない。
ここにおいてZ4がアルキル基を示す場合に限りAはま
た酸素原子を示す。
た酸素原子を示す。
Aが酸素原子を示す場合には第3工程と第7エ程即ちカ
ルボニル基を保護する工程とカルボニル基の保護基を除
去する工程は省略することが出来る。
ルボニル基を保護する工程とカルボニル基の保護基を除
去する工程は省略することが出来る。
この場合第5工程即ち後述するウイテイツヒ反応におい
てアルデヒドとケトンが両方存在することになるが、ウ
イテイツヒ反応はアルデヒドに優先的に起るので一般式
(Wで示される化合物が主として生成する。
てアルデヒドとケトンが両方存在することになるが、ウ
イテイツヒ反応はアルデヒドに優先的に起るので一般式
(Wで示される化合物が主として生成する。
ここで原料化合物として使用した前記一般式(VII)
を有する化合物は既知化合物であり、その合成法には例
えば、藤瀬、丸い、字画、市原、恵沢、日本化学雑誌第
82巻367頁〜372頁(1961年)に記載されて
いる方法がある。
を有する化合物は既知化合物であり、その合成法には例
えば、藤瀬、丸い、字画、市原、恵沢、日本化学雑誌第
82巻367頁〜372頁(1961年)に記載されて
いる方法がある。
以下、第1工程から第7エ程まで順を追って説明する。
第1工程はアルコールを保護する反応でありZ2に含ま
れる保護基としては以下に続く工程中で変化しないもの
が選ばれる。
れる保護基としては以下に続く工程中で変化しないもの
が選ばれる。
第2工程はアルドール縮合類似反応であって一般式
を有する化合物と四塩化チタン、四塩化錫、三塩化アル
ミニウム、三フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸
を反応試剤として用いることによって達成される。
ミニウム、三フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸
を反応試剤として用いることによって達成される。
ここにZ6はアセチル、プロピオニルなどのアシル基;
メチル、エチルなどのアルキル基;トリメチルシリルな
どのトリアルキルシリル基を示している。
メチル、エチルなどのアルキル基;トリメチルシリルな
どのトリアルキルシリル基を示している。
四塩化チタンを用いる反応については例えば向い、伊沢
、西都、ケミストリー・レターズ、(1974年)32
3−326頁に記載されている。
、西都、ケミストリー・レターズ、(1974年)32
3−326頁に記載されている。
第3工程はカルボニル基を保護する反応であり、カルボ
ニル基の保護基としては以下に続く第4工程において変
化しないようなものが選ばれる。
ニル基の保護基としては以下に続く第4工程において変
化しないようなものが選ばれる。
第4工程はアルコールを酸化してアルデヒドにする反応
であって、酸化剤としては化合物中の他の部分に関与し
なければ特に限定はないが通常、クロム酸−ピリジン錯
体(コリンズ試薬)が好適に使用される。
であって、酸化剤としては化合物中の他の部分に関与し
なければ特に限定はないが通常、クロム酸−ピリジン錯
体(コリンズ試薬)が好適に使用される。
第5工程はウイテイツヒ反応であって
式
で表わされるホスホニウムインドと前記一般式個)を有
する化合物との反応によって、前記一般式(Xn)を有
する化合物が得られる。
する化合物との反応によって、前記一般式(Xn)を有
する化合物が得られる。
第6エ程はカルボン酸を保護する反応であってカルボン
酸の保護基としては以下に続く工程で変化を受けないも
のが選ばれる。
酸の保護基としては以下に続く工程で変化を受けないも
のが選ばれる。
第7エ程はカルボニル基の保護基を除去する反応である
。
。
ここで第6エ程と第7エ程は順序を逆にして実施するこ
とも出来る。
とも出来る。
即ち、カルボニル基の保護基を除去する反応を先に行っ
てしかる後にカルボン酸を保護する反応を行うことも出
来る。
てしかる後にカルボン酸を保護する反応を行うことも出
来る。
反応終了後、各工程の目的化合物は通常の方法によって
反応混合物から採取され得られた目的化合物は必要なら
ば常法例えばカラムクロマトグラフイー、薄層クロマト
グラフィー、あるいは製造的高速液体クロマトグラフィ
ーなどの手段によって更に精製することが出来る。
反応混合物から採取され得られた目的化合物は必要なら
ば常法例えばカラムクロマトグラフイー、薄層クロマト
グラフィー、あるいは製造的高速液体クロマトグラフィ
ーなどの手段によって更に精製することが出来る。
次に実施例および参考例をあげて、本発明の方法を更に
具体的に説明するが、もちろんこれらによって本発明の
範囲が限定されるものではない。
具体的に説明するが、もちろんこれらによって本発明の
範囲が限定されるものではない。
実施例においては略号として次のものを使用した。
mp :融点(未補正)
tlc :薄層クロマトグラフィ
(特記なき限り、メルク社製シリカ
ゲル薄層板アート・5715を使用)
ir :赤外吸収スペクトル
mass :質量スペクトル
nmr :核磁気共鳴吸収スペクトル(プロトン
100MHzで測定) 1SC−nmr:炭素−13核磁気共鳴吸収スペクトル 〔α〕D :旋光度 irのデータは主要なピークのみ記載した。
100MHzで測定) 1SC−nmr:炭素−13核磁気共鳴吸収スペクトル 〔α〕D :旋光度 irのデータは主要なピークのみ記載した。
massのデータは親ピークもしくはそれに対応するピ
ークのみ記載した。
ークのみ記載した。
実施例 1
(9α、11α、13E)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−ヒドロキシ−プロス
タ−13−エン−1−酸メチルエステル (9α、11α、13E)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−オキソ−プロスタ−
13−エン−1−酸メチルエステル191■を20−の
メチルアルコールに溶解し、この溶液をO′CIこ冷却
して撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム13■を加え
る。
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−ヒドロキシ−プロス
タ−13−エン−1−酸メチルエステル (9α、11α、13E)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−オキソ−プロスタ−
13−エン−1−酸メチルエステル191■を20−の
メチルアルコールに溶解し、この溶液をO′CIこ冷却
して撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム13■を加え
る。
10分後、酒石酸水素ナトリウムの飽和溶液2TLlを
加えて、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解し、更に
、反応液を弱酸性にする。
加えて、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解し、更に
、反応液を弱酸性にする。
減圧下にメチルアルコールを除去してから、残りを酢酸
エチル150m1で抽出し、酢酸エチル抽出液を少量の
食塩水で洗浄したのち硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を
留去することによって目的の(9α、11α、1.3E
)11−アセチルオキシメチル−9−ベンゾイルオキシ
−15−ヒドロキシ−プロスタ−13−エン1−酸メチ
ルエステル1977nI?を得た。
エチル150m1で抽出し、酢酸エチル抽出液を少量の
食塩水で洗浄したのち硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を
留去することによって目的の(9α、11α、1.3E
)11−アセチルオキシメチル−9−ベンゾイルオキシ
−15−ヒドロキシ−プロスタ−13−エン1−酸メチ
ルエステル1977nI?を得た。
このものは、158体と15B体の混合物であり、他に
若干の不純物を含んでいる。
若干の不純物を含んでいる。
目的化合物の精製および158体と15B体の分離は、
薄層クロマトグラフィーを用いて行った。
薄層クロマトグラフィーを用いて行った。
即ち、上記で得た生成物を2關厚のシリカゲル薄層板(
20crf1.×20CrfL)2枚を使用し、シクロ
ヘキサン:酢酸エチル7:3の混合溶剤で3回展開する
ことによって分離精製することが出来る。
20crf1.×20CrfL)2枚を使用し、シクロ
ヘキサン:酢酸エチル7:3の混合溶剤で3回展開する
ことによって分離精製することが出来る。
Rf値0.23から0.29の範囲の薄層をかき取って
酢酸エチル200就で抽出し、酢酸エチルを除去するこ
とによって、158体即ち(9α。
酢酸エチル200就で抽出し、酢酸エチルを除去するこ
とによって、158体即ち(9α。
11α、13B、158)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−ヒドロキシ−プロス
タ−13−エン−1−酸メチルエステル76.51n9
を得た。
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−ヒドロキシ−プロス
タ−13−エン−1−酸メチルエステル76.51n9
を得た。
Rf値0.31から0.37の範囲の薄層をかき取って
酢酸エチル200m1で抽出し、酢酸エチルを除去する
ことによって15R体即ち(9α、11α。
酢酸エチル200m1で抽出し、酢酸エチルを除去する
ことによって15R体即ち(9α、11α。
13E 、 15R)−11−アセチルオキシメチル9
−ベンゾイルオキシ−15−ヒドロキシ−プロスタ−1
3−エン−1−酸メチルエステル81.6■を得た。
−ベンゾイルオキシ−15−ヒドロキシ−プロスタ−1
3−エン−1−酸メチルエステル81.6■を得た。
目的化合物158体および15B体は次の分析手段によ
り確認した。
り確認した。
tnc:(シクロヘキサン:酢酸エチル 6:4)15
8体:Rf=0.23 15B体:Rf=0.28 ir (液膜) ν の−1 15S体: 3450 2920 2850 1735
1715 1600 970 71515B
体: 3500 2920 2850 1735171
5 1600 970 715αD 158体:〔α〕某−+50.7゜ (C=1.53 メタノール) 15B体:〔α〕鴬−+33.4゜ (C=1.632 メタノール) nmr (CDc13) δppm(TMSから)1
5S体:0.90 (t 3H)1.0〜2.5
(C25H)(1,9083Hを除く)1.90
(S 3H) 3.57 (83H) 3.7〜4.3(C3H) 5.3〜5.6(C3H) 7.3〜7.6(m 3H) 7.9〜8.1(m 2H) 15E体:0.90 (t 3H)1.0〜2.
6(C25H)(1,90S3Hを除く)1.90
(S 3H) 3.58 (S 3H) 3.7〜4.3(C3H) 5.2〜5.7(C3H) 7.3〜7.6(m 3H) 7.9〜8.1(m 2H) 実施例 2 (9α、11α、13B、158) −9,15ジヒド
ロキシ−11−ヒドロキシメチル−プロスタ−13−エ
ン−1酸 実施例1で得た(9α、11α、13E、t5S)11
−アセチルオキシメチル−9−ベンゾイルオキシ−15
−ヒドロキシ−プロスタ−13−エン−1−酸メチルエ
ステル76.5m1lとメタノール37711および1
規定水酸化力リウム水溶液3mlの混合物を室温で10
時間撹拌する。
8体:Rf=0.23 15B体:Rf=0.28 ir (液膜) ν の−1 15S体: 3450 2920 2850 1735
1715 1600 970 71515B
体: 3500 2920 2850 1735171
5 1600 970 715αD 158体:〔α〕某−+50.7゜ (C=1.53 メタノール) 15B体:〔α〕鴬−+33.4゜ (C=1.632 メタノール) nmr (CDc13) δppm(TMSから)1
5S体:0.90 (t 3H)1.0〜2.5
(C25H)(1,9083Hを除く)1.90
(S 3H) 3.57 (83H) 3.7〜4.3(C3H) 5.3〜5.6(C3H) 7.3〜7.6(m 3H) 7.9〜8.1(m 2H) 15E体:0.90 (t 3H)1.0〜2.
6(C25H)(1,90S3Hを除く)1.90
(S 3H) 3.58 (S 3H) 3.7〜4.3(C3H) 5.2〜5.7(C3H) 7.3〜7.6(m 3H) 7.9〜8.1(m 2H) 実施例 2 (9α、11α、13B、158) −9,15ジヒド
ロキシ−11−ヒドロキシメチル−プロスタ−13−エ
ン−1酸 実施例1で得た(9α、11α、13E、t5S)11
−アセチルオキシメチル−9−ベンゾイルオキシ−15
−ヒドロキシ−プロスタ−13−エン−1−酸メチルエ
ステル76.5m1lとメタノール37711および1
規定水酸化力リウム水溶液3mlの混合物を室温で10
時間撹拌する。
シュウ酸飽和水溶液少量を加えて、反応液をpH3にし
、メチルアルコールの大部分を減圧下に除去してから残
った水層を酢酸エチル100TILlで抽出する。
、メチルアルコールの大部分を減圧下に除去してから残
った水層を酢酸エチル100TILlで抽出する。
酢酸エチル抽出液を少量の飽和食塩水で洗ってから、硫
酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルを留去することによ
って、68m9の淡黄色半固体状の物質を得る。
酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルを留去することによ
って、68m9の淡黄色半固体状の物質を得る。
シリカゲ゛ルー604gを用いてカラムクロマトグラフ
ィーを行いクロロホルム中2咎ないし20饅のメチルア
ルコールを含んだ溶媒で溶出、20m1のフラクション
を25本取る。
ィーを行いクロロホルム中2咎ないし20饅のメチルア
ルコールを含んだ溶媒で溶出、20m1のフラクション
を25本取る。
11番目から22番目までのフラクションを集めて濃縮
することにより、純粋な目的化合物(9α、11α。
することにより、純粋な目的化合物(9α、11α。
13E、15S)−9,15−ジヒドロキシ11−ヒド
ロキシメチルプロスタ−13−エン−1−酸39■が得
られた。
ロキシメチルプロスタ−13−エン−1−酸39■が得
られた。
9番目、10番目および23番目のフラクションを合せ
て濃縮することにより、少量の不純物を含んだ目的化合
物(9α。
て濃縮することにより、少量の不純物を含んだ目的化合
物(9α。
11α、13E、158)−9,15−ジヒドロキシ−
11−ヒドロキシメチルプロスタ−13エン−1−酸1
4■が得られた。
11−ヒドロキシメチルプロスタ−13エン−1−酸1
4■が得られた。
目的化合物は次の分析手段により確認した。
tlC:(ベンゼン:ジオキサン:酢酸
20:10:1)
Rf=0.30
tlc:(塩化メチレン:メタノール 5:1)Rf=
0.20 mp :64〜68°C 1α) 2455′l=+ 28.3° (C=0.8
65 メタノール)ir :(KBr) v
crrt’3400 2920 1705 96
5nmr: (CDcAs) δ ppm(TMSか
ら)0.87 (t 3H) 1.0〜2.5 (C25H) 3.57 (m 2H) 3.9〜4.3 (m 2H)5.46
(m 2H) 7.0 (S 4H)13C−nm
r(CDc12)δ ppm(TMSから低磁場へ) 177.674 134.083 133.41
8 72.62363.522 52.056
47.687 45.13937.070(2C)
33.733 31.609 29.06128.45
4 27.423 26.513 25.1
1824.450 22.569 13.9
54実施例 3 (9α、11α、13E、15R) −9,15ジヒド
ロキシ−11−ヒドロキシメチル−プロスタ−13−エ
ン−1−酸 実施例1で得た(9α、11α、13E。
0.20 mp :64〜68°C 1α) 2455′l=+ 28.3° (C=0.8
65 メタノール)ir :(KBr) v
crrt’3400 2920 1705 96
5nmr: (CDcAs) δ ppm(TMSか
ら)0.87 (t 3H) 1.0〜2.5 (C25H) 3.57 (m 2H) 3.9〜4.3 (m 2H)5.46
(m 2H) 7.0 (S 4H)13C−nm
r(CDc12)δ ppm(TMSから低磁場へ) 177.674 134.083 133.41
8 72.62363.522 52.056
47.687 45.13937.070(2C)
33.733 31.609 29.06128.45
4 27.423 26.513 25.1
1824.450 22.569 13.9
54実施例 3 (9α、11α、13E、15R) −9,15ジヒド
ロキシ−11−ヒドロキシメチル−プロスタ−13−エ
ン−1−酸 実施例1で得た(9α、11α、13E。
15’R)−11−アセチルオキシメチル−9−ペンゾ
イルオキシ−15−ヒドロキシ−プロスタ−13−エン
−1−酸メチルエステル81.61ngトメチルアルコ
ール3mlおよび1規定水酸化カリウム水溶液3TLl
の混合物を室温で17時間撹拌する。
イルオキシ−15−ヒドロキシ−プロスタ−13−エン
−1−酸メチルエステル81.61ngトメチルアルコ
ール3mlおよび1規定水酸化カリウム水溶液3TLl
の混合物を室温で17時間撹拌する。
シュウ酸飽和水溶液を加えて反応液のPHが3になるよ
うに調整し、メチルアルコールの大部分を減圧下に除去
してから残った水層を酢酸エチル1007711で抽出
する。
うに調整し、メチルアルコールの大部分を減圧下に除去
してから残った水層を酢酸エチル1007711で抽出
する。
酢酸エチル抽出液を少量の飽和食塩水で洗ってから、硫
酸ナトリウムで乾燥し酢酸エチルを留去することによっ
て90.8mgの半固体状淡黄色の物質を得る。
酸ナトリウムで乾燥し酢酸エチルを留去することによっ
て90.8mgの半固体状淡黄色の物質を得る。
酸性シリカゲル(マリンクロット社製 シリツクAR−
CC4)7gを用いてカラムクロマトグラフィーを行い
、シクロヘキサン−酢酸エチル(1:1)の混合溶媒で
溶出30TrLlのフラクションを14本取る。
CC4)7gを用いてカラムクロマトグラフィーを行い
、シクロヘキサン−酢酸エチル(1:1)の混合溶媒で
溶出30TrLlのフラクションを14本取る。
4番目から11番目までのフラクションを集めて濃縮す
ることにより純粋な目的化合物(9α、11α、13E
。
ることにより純粋な目的化合物(9α、11α、13E
。
15R)−9,15−ジヒドロキシ−11−ヒドロキシ
メチルプロスタ−13−エン−1−酸46.2■が得ら
れた。
メチルプロスタ−13−エン−1−酸46.2■が得ら
れた。
目的化合物は次の分析手段により確認した。
tZC:(ベンセン:ジオキサン:酢酸 20:10:
1)Rf=0.40 ir :(KBr) v m ’3400
2920 1700 965nmr:(CDc
13) δ ppm (TMSから)0.87
(t 3H)1.0〜2
.5 (C25H)3.57
(m 2H)この場合、15位の
水酸基の配置は薬理活性の犬なることをもって15S体
と仮定した。
1)Rf=0.40 ir :(KBr) v m ’3400
2920 1700 965nmr:(CDc
13) δ ppm (TMSから)0.87
(t 3H)1.0〜2
.5 (C25H)3.57
(m 2H)この場合、15位の
水酸基の配置は薬理活性の犬なることをもって15S体
と仮定した。
17番目から27番目までのフラクションを集めて濃縮
することにより、純粋な(9α、11α、 13E、
15R)−9,15−ジヒドロキシ−11−ヒドロキシ
メチル−12−イソプロスタ−13−エン−1〜酸13
1nI?を得た。
することにより、純粋な(9α、11α、 13E、
15R)−9,15−ジヒドロキシ−11−ヒドロキシ
メチル−12−イソプロスタ−13−エン−1〜酸13
1nI?を得た。
11番目から16番目までのフラクションを集めて濃縮
することにより、上記2種の化合物36.5Tn9を得
た。
することにより、上記2種の化合物36.5Tn9を得
た。
次の分析手段により確認した。
tlC(ベンゼン:ジオキサン:酢酸 20:10:1
)15S体 Rf=0.35 15E体 Rf=0.25 p 158体 78〜81°C 15E体 結晶しなかった。
)15S体 Rf=0.35 15E体 Rf=0.25 p 158体 78〜81°C 15E体 結晶しなかった。
CD
153体〔α−1)=+18°(C=1.68クロロホ
ルム)15E体〔α)D−+9°(C=0.43クロロ
ホルム〕ir: νcrc1 158体:3470 2920 2850 17108
0 15E体:3450 2920 2850 17108
0 nmr(CDcA3 ) 158体:0.90 (t 3H)1
.0〜3.0 (C25H) 3.58 (d 2H)3.9〜4
.4 (m 2 H)5.18
(S 4H)5.5〜5.9 (
m 2H)15E体:0.90 (t
3H)1.0〜3.0 (C25H) 3.58 (d 2H)3.9〜4
.4 (m 2 H)5.2
(S 4H)5.5〜5.9 (
m 2H)3、’J−4,3(m 2H) 5.46 (m 2H)7
(S 4H) 実施例 4 (9α、11α、13E)−9,15−ジヒドロキシ−
11−ヒドロキシメチル−12−イソプロスタ−13−
エン−1−酸 (9α、11α、13E)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−オキソ−12−イソ
プロスタ−13−エン−1−酸メチルエステル3361
n9を30−のアルコールに溶解し、水素化ホウ素す)
IJウム30mgを加える。
ルム)15E体〔α)D−+9°(C=0.43クロロ
ホルム〕ir: νcrc1 158体:3470 2920 2850 17108
0 15E体:3450 2920 2850 17108
0 nmr(CDcA3 ) 158体:0.90 (t 3H)1
.0〜3.0 (C25H) 3.58 (d 2H)3.9〜4
.4 (m 2 H)5.18
(S 4H)5.5〜5.9 (
m 2H)15E体:0.90 (t
3H)1.0〜3.0 (C25H) 3.58 (d 2H)3.9〜4
.4 (m 2 H)5.2
(S 4H)5.5〜5.9 (
m 2H)3、’J−4,3(m 2H) 5.46 (m 2H)7
(S 4H) 実施例 4 (9α、11α、13E)−9,15−ジヒドロキシ−
11−ヒドロキシメチル−12−イソプロスタ−13−
エン−1−酸 (9α、11α、13E)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−オキソ−12−イソ
プロスタ−13−エン−1−酸メチルエステル3361
n9を30−のアルコールに溶解し、水素化ホウ素す)
IJウム30mgを加える。
室温で2時間撹拌したのち減圧下にアルコールを留去し
、続いてメチルアルコール10m1と水酸化カリウムの
6係水溶液10TLlを加え2時間室温で撹拌した後、
70℃の油浴中で1時間加熱しながら撹拌する。
、続いてメチルアルコール10m1と水酸化カリウムの
6係水溶液10TLlを加え2時間室温で撹拌した後、
70℃の油浴中で1時間加熱しながら撹拌する。
水流ポンプによる減圧下にメチルアルコールの大部分を
留去したる後、残った水層をシュウ酸飽和水溶液でPH
2に調整する。
留去したる後、残った水層をシュウ酸飽和水溶液でPH
2に調整する。
水層を酢酸エチル170m1で数回に分けて抽出し、酢
酸エチル抽出液を合して少量の食塩水で洗浄したのち、
硫酸すl−’Jウムで乾燥し溶剤を留去することによっ
て目的の粗(9α、11α、13E)−9゜15−ジヒ
ドロキシ−11−ヒドロキシメチルイソプロスタ−13
−エン−1−酸約0.5.9(不純物を含む)が得られ
た。
酸エチル抽出液を合して少量の食塩水で洗浄したのち、
硫酸すl−’Jウムで乾燥し溶剤を留去することによっ
て目的の粗(9α、11α、13E)−9゜15−ジヒ
ドロキシ−11−ヒドロキシメチルイソプロスタ−13
−エン−1−酸約0.5.9(不純物を含む)が得られ
た。
これを酸性シリカゲル(マリンクロット社製 シリツ
クAR−CC4)2(Bi’を使用したカラムクロマト
グラフィーに供し、シクロヘキサン−酢酸エチル(1:
1)の混合溶媒で溶出30m1のフラクションを27本
取る。
クAR−CC4)2(Bi’を使用したカラムクロマト
グラフィーに供し、シクロヘキサン−酢酸エチル(1:
1)の混合溶媒で溶出30m1のフラクションを27本
取る。
4番目から10番目までのフラクションを集めて濃縮す
ることにより純粋な(9α、11α、13E。
ることにより純粋な(9α、11α、13E。
15S)−9,15−ジヒドロキシ−11−ヒドロキシ
メチル−12−インプロスタ−13−エン1−酸85■
を得た。
メチル−12−インプロスタ−13−エン1−酸85■
を得た。
但し、実施例 5
(9α、11α、13E)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15オキソ−プロスタ−1
3−エン−1−酸メチルニスアル (9α、11α、13E)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−オキソ−12−イン
プロスタ−13−エン−1−酸メチルエステル640■
を100Mの酢酸に溶解し、これにPL−ルエンスルホ
ン酸500■を加えて、110°Cの油浴中で加熱しな
がら撹拌する。
ル−9−ベンゾイルオキシ−15オキソ−プロスタ−1
3−エン−1−酸メチルニスアル (9α、11α、13E)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−オキソ−12−イン
プロスタ−13−エン−1−酸メチルエステル640■
を100Mの酢酸に溶解し、これにPL−ルエンスルホ
ン酸500■を加えて、110°Cの油浴中で加熱しな
がら撹拌する。
9時間後、減圧下に酢酸を除去したのら、残りの油状物
質を120gのシリカゲルを使用してカラムクロマトグ
ラフィーで精製する。
質を120gのシリカゲルを使用してカラムクロマトグ
ラフィーで精製する。
塩化メチレンを溶媒として展開溶出して100rIll
のフラクションを順次採取し、17番目、18番目のフ
ラクションを集めてこれを濃縮することにより、純粋な
目的化合物(9α、11α、13E)−11−アセチル
オキシメチル−9−ベンゾイルオキシ−15オキソ−プ
ロスタ−13−エン−1−酸メチルエステル204■を
得た。
のフラクションを順次採取し、17番目、18番目のフ
ラクションを集めてこれを濃縮することにより、純粋な
目的化合物(9α、11α、13E)−11−アセチル
オキシメチル−9−ベンゾイルオキシ−15オキソ−プ
ロスタ−13−エン−1−酸メチルエステル204■を
得た。
また、14番目から16番目までのフラクションと19
番目から21番目までのフラクションを集めてこれを濃
縮することにより、不純物若干を含む目的化合物を20
61nI?得た。
番目から21番目までのフラクションを集めてこれを濃
縮することにより、不純物若干を含む目的化合物を20
61nI?得た。
目的化合物は次の分析手段により確認した。
tlC(シクロヘキサン:酢酸エチル8:22回展開)
Rf=0.26 〔α〕早−十65.6° (C=1.128 メタノ
ール)ir (液膜)シcrrL−1 2920 2850 1740 17151670 1
630 1600 715nmr (Ccl+ )δ
ppm (TMSから)0.92 (t
3H) 1.1〜2.6 (C25H)(1,86S3Hを除
く)1.86 (S 3H) 3.56 (S 3H) 4.01 (m 2H) 5、’46 (m IH) 6.12 (d IH) 6.58 (dd IH) 7.3〜7.5 (m 3H) 7.9〜8.1 (m 2H) 13C−nmr (cDc14)δppm(TM Sか
ら低磁場へ)199.186 173218
170.122 164.967146.945
132/147 130.685 129.7
14128.807(2C)127B95(2C)76
021 66.43451.145 50.
417(2C)42348 40.64935.3
71 33.794 31366
2924328.758 27544(2C)2
4.693 23.78322.387 2
0.628 13893実施例 6 (9α、11α、13E)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−オキソ−12−イン
プロスクー13−エン−1酸メチルエステル (9α、13R)−9−ペソゾイルオキシ15−オキソ
−12−イソ−13,11α−エポキシメタノプロスク
ン−1−酸メチルエステル1.5gとP−1ルエンスル
ホン酸1.5gを75m1!の無水酢酸に溶解し、この
混合物を撹拌しながら70℃油浴中で加熱する。
Rf=0.26 〔α〕早−十65.6° (C=1.128 メタノ
ール)ir (液膜)シcrrL−1 2920 2850 1740 17151670 1
630 1600 715nmr (Ccl+ )δ
ppm (TMSから)0.92 (t
3H) 1.1〜2.6 (C25H)(1,86S3Hを除
く)1.86 (S 3H) 3.56 (S 3H) 4.01 (m 2H) 5、’46 (m IH) 6.12 (d IH) 6.58 (dd IH) 7.3〜7.5 (m 3H) 7.9〜8.1 (m 2H) 13C−nmr (cDc14)δppm(TM Sか
ら低磁場へ)199.186 173218
170.122 164.967146.945
132/147 130.685 129.7
14128.807(2C)127B95(2C)76
021 66.43451.145 50.
417(2C)42348 40.64935.3
71 33.794 31366
2924328.758 27544(2C)2
4.693 23.78322.387 2
0.628 13893実施例 6 (9α、11α、13E)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−オキソ−12−イン
プロスクー13−エン−1酸メチルエステル (9α、13R)−9−ペソゾイルオキシ15−オキソ
−12−イソ−13,11α−エポキシメタノプロスク
ン−1−酸メチルエステル1.5gとP−1ルエンスル
ホン酸1.5gを75m1!の無水酢酸に溶解し、この
混合物を撹拌しながら70℃油浴中で加熱する。
90分後減圧下に無水酢酸を除去し、残渣を170m1
の酢酸エチルに溶かして酢酸エチル溶液を炭酸水素ナト
l)ラム水溶液少量で洗い、続いて食塩水少量で洗った
のち、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を留去することに
よって油状物質1.61gを得た。
の酢酸エチルに溶かして酢酸エチル溶液を炭酸水素ナト
l)ラム水溶液少量で洗い、続いて食塩水少量で洗った
のち、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を留去することに
よって油状物質1.61gを得た。
この油状物質をシリカゲル150gを使用したカラムク
ロマトグラフィーに供し、酢酸エチル5多ないし20φ
を含んだシクロヘキサンで溶出して、1ooyずつのフ
ラクションを順次採取する。
ロマトグラフィーに供し、酢酸エチル5多ないし20φ
を含んだシクロヘキサンで溶出して、1ooyずつのフ
ラクションを順次採取する。
42番目から53番目までのフラクションを集めて濃縮
することにより、純粋な目的化合物(9α、11α。
することにより、純粋な目的化合物(9α、11α。
13E)−11−アセチルオキシメチル−9−ベンゾイ
ルオキシ−15−オキソ−12−イソプロスタ−13−
エン−1−酸メチルエステル1.03gを得た。
ルオキシ−15−オキソ−12−イソプロスタ−13−
エン−1−酸メチルエステル1.03gを得た。
37番目から41番目までのフラクションを集めて濃縮
することによって、目的化合物と目的化合物の共役ケト
ンがエノル化してアセチル化された化合物の混合物0.
4689を得た。
することによって、目的化合物と目的化合物の共役ケト
ンがエノル化してアセチル化された化合物の混合物0.
4689を得た。
目的化合物は次の分析データより確認した。
tlC(シクロヘキサン:酢酸エチル8:22回展開)
Rf=0.23 3 〔α) 1) =+ 27.3° (C=1.994
メタノール)ir(液膜)vcrn−’ 2920 2850 1735 17101670 1
625 1600 715nmr (CcA4 )
δ ppm (TMSから)0.90 (t
3H) 1.1〜3.0 (C25H)(1,93S3Hを除
く)1.93 (S 3H) 3.57 (S 3H) 3.94 (d 2H) 5.50 (m IH) 6.08 (d IH) 7.03 (dd IH) 7.3〜7.6 (m 3H) 7.9〜8.1 (m 2H) 13C−nmr(CDCl2)δp pm(TMS力ら
低磁場へ)198.885 173218 169
879 165.025154.119 1
43062 128.807(2C)127.957(2C)51.
145 49DB3 40.043 35856 29.122 2819 24.693 23844 13.833 32326 5899 48.051 33.794 27.423 2387 129.593 64.857 41.620 31.366 25.967 20.689 実施例 7 (9α、11α、13E)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−オキソ−プロスタ−
13−エン−1−酸メチルエステル 実施例6のカラムクロマトグラフィーで37番目から4
1番目までのフラクションを集めて濃縮して得て混合物
0.468.9のうら、57.4rIIgを実施例5に
示したと同様の反応条件に付する。
Rf=0.23 3 〔α) 1) =+ 27.3° (C=1.994
メタノール)ir(液膜)vcrn−’ 2920 2850 1735 17101670 1
625 1600 715nmr (CcA4 )
δ ppm (TMSから)0.90 (t
3H) 1.1〜3.0 (C25H)(1,93S3Hを除
く)1.93 (S 3H) 3.57 (S 3H) 3.94 (d 2H) 5.50 (m IH) 6.08 (d IH) 7.03 (dd IH) 7.3〜7.6 (m 3H) 7.9〜8.1 (m 2H) 13C−nmr(CDCl2)δp pm(TMS力ら
低磁場へ)198.885 173218 169
879 165.025154.119 1
43062 128.807(2C)127.957(2C)51.
145 49DB3 40.043 35856 29.122 2819 24.693 23844 13.833 32326 5899 48.051 33.794 27.423 2387 129.593 64.857 41.620 31.366 25.967 20.689 実施例 7 (9α、11α、13E)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−オキソ−プロスタ−
13−エン−1−酸メチルエステル 実施例6のカラムクロマトグラフィーで37番目から4
1番目までのフラクションを集めて濃縮して得て混合物
0.468.9のうら、57.4rIIgを実施例5に
示したと同様の反応条件に付する。
即ち、7rulの酢酸に溶解して、これに65■のP−
1ルエンスルホン酸を加え、110’C油浴中で加熱し
ながら撹拌する。
1ルエンスルホン酸を加え、110’C油浴中で加熱し
ながら撹拌する。
4時間後減圧下に酢酸を除去し、残りを酢酸エチル30
m1に溶かして、これを少量の飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、続いて少量の食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥したのち、酢酸エチルを留去することによって、4
9.5■の油状物質を得る。
m1に溶かして、これを少量の飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、続いて少量の食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥したのち、酢酸エチルを留去することによって、4
9.5■の油状物質を得る。
このものを2關の厚さに調整されたシリカゲル薄層板(
8crrL×20CrrL)を使用してシクロヘキサン
−酢酸エチル8:2の混合溶媒で展開し対応するバンド
をかき取って酢酸エチルで抽出しシルカゲルを口過する
ことによって除去した後酢酸エチルを留去することによ
って、純粋な目的化合物(9α、11α、13E)−1
1−アセチルオキシメチル−9−ベンゾイルオキシ−1
5−オキソ−プロスタ−13−エン−1酢酸メチルエス
テル30m9を得た。
8crrL×20CrrL)を使用してシクロヘキサン
−酢酸エチル8:2の混合溶媒で展開し対応するバンド
をかき取って酢酸エチルで抽出しシルカゲルを口過する
ことによって除去した後酢酸エチルを留去することによ
って、純粋な目的化合物(9α、11α、13E)−1
1−アセチルオキシメチル−9−ベンゾイルオキシ−1
5−オキソ−プロスタ−13−エン−1酢酸メチルエス
テル30m9を得た。
次の分析データより確認した。
tlC(シクロヘキサン:酢酸エチル8:22回展開)
Rf=0.26 ir (液膜) ν α−1292028
5017401715 167016301600715 nmr (CcA! 4 ) δppm (TMS
から)0.92 (t 3H) 1.1〜2.6 (C25H)(1,8683Hを除
く)1.86 (S 3H) 3.56 (S 3H) 4.01 (m 2H) 5.46 (m IH) 6.12 (d 1H) 6.58 (dd IH) 7.3〜7.6 (m 3H) 7.9〜8.1 (m 2H) 実施例 8 (9α、13R)−9−ベンゾイルオキシ15−オキソ
−12−イソ−13,11α−エポキシメタノプロスク
ン−1−酸メチルエステル (5Z、9α、13R)−9−ベンゾイルオキシ−15
−オキソ−12−イソ−13,11α−エポキシメタノ
プロスタ−5−エン−1−酸メチルエステル2.59g
とクロロトリストリフェニルホスフィンロジウム300
m&、アルコール50m1およびベンゼン50TLlの
混合物を1気圧の水素と接触させながら3時間撹拌する
。
Rf=0.26 ir (液膜) ν α−1292028
5017401715 167016301600715 nmr (CcA! 4 ) δppm (TMS
から)0.92 (t 3H) 1.1〜2.6 (C25H)(1,8683Hを除
く)1.86 (S 3H) 3.56 (S 3H) 4.01 (m 2H) 5.46 (m IH) 6.12 (d 1H) 6.58 (dd IH) 7.3〜7.6 (m 3H) 7.9〜8.1 (m 2H) 実施例 8 (9α、13R)−9−ベンゾイルオキシ15−オキソ
−12−イソ−13,11α−エポキシメタノプロスク
ン−1−酸メチルエステル (5Z、9α、13R)−9−ベンゾイルオキシ−15
−オキソ−12−イソ−13,11α−エポキシメタノ
プロスタ−5−エン−1−酸メチルエステル2.59g
とクロロトリストリフェニルホスフィンロジウム300
m&、アルコール50m1およびベンゼン50TLlの
混合物を1気圧の水素と接触させながら3時間撹拌する
。
減圧下にアルコールとベンゼンを除去し、残渣をジエチ
ルエーテル−n−ペンタン(1:1)の混合溶媒200
m1で抽出し、抽出液を口過したのち溶剤を留去するこ
とによって、2.71gの油状物質が得られた。
ルエーテル−n−ペンタン(1:1)の混合溶媒200
m1で抽出し、抽出液を口過したのち溶剤を留去するこ
とによって、2.71gの油状物質が得られた。
これをシリカゲル100gを用いたカラムクロマトグラ
フィーに供し、塩化メチレンで溶出する部分を集めて濃
縮することにより純粋な目的化合物(9α、13R)−
9−ベンゾイルオキシ−15オキソ−12−イソ−13
,11α−エポキシメタノプロスクン−1−酸メチルエ
ステル2.17gが得られた。
フィーに供し、塩化メチレンで溶出する部分を集めて濃
縮することにより純粋な目的化合物(9α、13R)−
9−ベンゾイルオキシ−15オキソ−12−イソ−13
,11α−エポキシメタノプロスクン−1−酸メチルエ
ステル2.17gが得られた。
目的化合物は次の分析データより確認した。
tic(シクロヘキサン:酢酸エチル 6:4)Rf=
0.43 原料 I(f=0.43 tlC(硝酸銀塗付 シリカゲ′)L/)(ベンセン:
酢酸エチル10:1 2回展開)Rf=0.50 原料 Rf、=0.36 〔α)D −+53.9° (C=1.446 メタ
ノーヲレ)ir (液膜) J/ crrt’
2920 2850 1735 17101600
715 nmr(Cc44) δppm (TMSから)0
.92 (t 3H) ■、1〜3.1 (C27H) 3.58 (S 3H) 3.3〜3.7 (m IH)(3,58S3Hを
除く)3.8〜4.2 (m IH) 4.6 (m IH) 5.49 (m IH) 7.3〜7.6 (m 3H) 7.9〜8.1 (m 2H) ’ 3C−nmr (Q)c13 )δppm(TMS
から低磁場へ)208.165 173225 1
65336 132384129.778 128
986(2C)127.957(2C)78.4487
5.414 74382 52662
51.20648.537 46170 433
19(2C)37.07033.794 3L!45
29243 28.81928.394
25542 24.693 23.1
1522.387 13893 実施例 9 (9α、13R)−9−ベンゾイルオキシ15−オキソ
−12−イソ−13,11α−エポキシメタノブロスク
ン−1−酸 (5Z、9α、13R) 9−ペンゾイルオキ シー15−オキ゛ノー12−イソ−13、]、 ]1α
エポキシメタノプロスター5エン−1−酸124■を2
0m1の酢酸エチルに溶かし、これにパラジウム−炭素
(5%)触媒77Tn9を加える。
0.43 原料 I(f=0.43 tlC(硝酸銀塗付 シリカゲ′)L/)(ベンセン:
酢酸エチル10:1 2回展開)Rf=0.50 原料 Rf、=0.36 〔α)D −+53.9° (C=1.446 メタ
ノーヲレ)ir (液膜) J/ crrt’
2920 2850 1735 17101600
715 nmr(Cc44) δppm (TMSから)0
.92 (t 3H) ■、1〜3.1 (C27H) 3.58 (S 3H) 3.3〜3.7 (m IH)(3,58S3Hを
除く)3.8〜4.2 (m IH) 4.6 (m IH) 5.49 (m IH) 7.3〜7.6 (m 3H) 7.9〜8.1 (m 2H) ’ 3C−nmr (Q)c13 )δppm(TMS
から低磁場へ)208.165 173225 1
65336 132384129.778 128
986(2C)127.957(2C)78.4487
5.414 74382 52662
51.20648.537 46170 433
19(2C)37.07033.794 3L!45
29243 28.81928.394
25542 24.693 23.1
1522.387 13893 実施例 9 (9α、13R)−9−ベンゾイルオキシ15−オキソ
−12−イソ−13,11α−エポキシメタノブロスク
ン−1−酸 (5Z、9α、13R) 9−ペンゾイルオキ シー15−オキ゛ノー12−イソ−13、]、 ]1α
エポキシメタノプロスター5エン−1−酸124■を2
0m1の酢酸エチルに溶かし、これにパラジウム−炭素
(5%)触媒77Tn9を加える。
1気圧の水素と接触させながら3時間撹拌した後口過し
て触媒を除去し、酢酸エチルを留去することによって1
241n9の目的化合物(9α、13R)9−ベンゾイ
ルオキシ−15−オキソ−12−イソ−1,3、11α
−エポキシメタノプロスタン1−酸が得られた。
て触媒を除去し、酢酸エチルを留去することによって1
241n9の目的化合物(9α、13R)9−ベンゾイ
ルオキシ−15−オキソ−12−イソ−1,3、11α
−エポキシメタノプロスタン1−酸が得られた。
次の分析データによって確認した。
tlc (硝酸銀塗付シリカゲル)
(ベンゼン:酢酸エチル 10:1 2回展開)Rf=
0.50 原料 Rf=0.36 tlc(シクロヘキサン:酢酸エチル 6:4)
※※ Rf=0.43 原料 Rf=0.43 ir (液膜) v cIrL−’2920
2850 1735 17101600 715 nmr(Cc14 )δppm (TMSから)0.
92 (t 3H) 1.1〜3.1 (C27H) 3.58 (S 3H) 3.3〜3.7 (m IH)(3,58S3H
を除く3.8〜4.2 (m IH) 4.6 (m IH) 5.49 (m IH) 7.3〜7.6 (m 3H) 7.9〜8.1 (m 2H) アルゴン置換した50縦の二ロフラスコに4カルボヒド
ロオキシ−〇−ブチルトリフェニルホスホニウムプロミ
ド2.96g(6,6ミリモル)を入れ、乾燥脱気した
DMSO15mlを加えて溶解させる。
0.50 原料 Rf=0.36 tlc(シクロヘキサン:酢酸エチル 6:4)
※※ Rf=0.43 原料 Rf=0.43 ir (液膜) v cIrL−’2920
2850 1735 17101600 715 nmr(Cc14 )δppm (TMSから)0.
92 (t 3H) 1.1〜3.1 (C27H) 3.58 (S 3H) 3.3〜3.7 (m IH)(3,58S3H
を除く3.8〜4.2 (m IH) 4.6 (m IH) 5.49 (m IH) 7.3〜7.6 (m 3H) 7.9〜8.1 (m 2H) アルゴン置換した50縦の二ロフラスコに4カルボヒド
ロオキシ−〇−ブチルトリフェニルホスホニウムプロミ
ド2.96g(6,6ミリモル)を入れ、乾燥脱気した
DMSO15mlを加えて溶解させる。
ついで、N a CH2’b CH3のDMSO溶液(
2,03H) 4.941711(10,02mmol
)を加えると赤色のホスホラン溶液が土族する。
2,03H) 4.941711(10,02mmol
)を加えると赤色のホスホラン溶液が土族する。
これにDM S 05 mlに溶かした(3R3aR,
4R,58゜6aR)−へキサヒドロ−5−ベンゾイル
オキシ−4−ホルミルメチル−3−(2−オキソヘプチ
ル)−1H−シクロペンタ〔C〕フラン1.29g(3
,34ミIJモル)を加え、室温に2時間撹拌した後、
減圧(5X10″mmHgでDMSOを除去する。
4R,58゜6aR)−へキサヒドロ−5−ベンゾイル
オキシ−4−ホルミルメチル−3−(2−オキソヘプチ
ル)−1H−シクロペンタ〔C〕フラン1.29g(3
,34ミIJモル)を加え、室温に2時間撹拌した後、
減圧(5X10″mmHgでDMSOを除去する。
残渣に氷水100m1を加えて溶解させ、ついで中性化
合物をエーテル(50mlX3)で抽出除去する。
合物をエーテル(50mlX3)で抽出除去する。
水層をシュウ酸水溶液でPH2〜3にした後、酢エチ(
50TLl×5)で抽出する。
50TLl×5)で抽出する。
合せた酢酸エチル溶液を濃縮すると2.06gの粗(Z
)−7−((3R,3aR,4R,5S 、6aR)−
へキサヒドロ−5−ベンゾイルオキシ−3(2−オキソ
ヘプチル)−H−シクロペンタ〔c〕フラン−4−イル
ヨー5−ヘプテン酸を得る。
)−7−((3R,3aR,4R,5S 、6aR)−
へキサヒドロ−5−ベンゾイルオキシ−3(2−オキソ
ヘプチル)−H−シクロペンタ〔c〕フラン−4−イル
ヨー5−ヘプテン酸を得る。
この粗生成物を塩化メチレン−エーテル1:2混合溶媒
30Mに溶解し、窒素ガスの発生が止むまでジアゾメタ
ンのエーテル溶液を加える。
30Mに溶解し、窒素ガスの発生が止むまでジアゾメタ
ンのエーテル溶液を加える。
反応の進行は薄層シリカゲルクロマトグラフ(展開溶媒
ニジクロヘキサン:酢エチー6:4)によって容易に追
跡できる。
ニジクロヘキサン:酢エチー6:4)によって容易に追
跡できる。
溶媒を減圧で除去して得られた油状物をカラムクロマト
グラフィー(シリカゲル100g、ベンゼン:酢酸エチ
ル−8:2で留出)で精製すると、930mI?(57
%)の純粋な(Z)7−((3R,3aR,4R,5S
6aR)へキサヒドロ−5−ベンゾイルオキシ−3−(
2−オキソヘプチル)−1H−シクロペンタCC)フラ
ン−4−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステルが得ら
れた。
グラフィー(シリカゲル100g、ベンゼン:酢酸エチ
ル−8:2で留出)で精製すると、930mI?(57
%)の純粋な(Z)7−((3R,3aR,4R,5S
6aR)へキサヒドロ−5−ベンゾイルオキシ−3−(
2−オキソヘプチル)−1H−シクロペンタCC)フラ
ン−4−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステルが得ら
れた。
この化合物の構造は次に示すデータにより確認した。
赤外スペクトル(液膜法):1735(lF771’1
715cIc’ 、 1270cm 1.1250cy
yt”” 、 710crrt−’NMR(CDCl2
.lOOMH3)二〇、9ppm(t 、 3H) 、
1.10〜2.94 (m、23H) 。
715cIc’ 、 1270cm 1.1250cy
yt”” 、 710crrt−’NMR(CDCl2
.lOOMH3)二〇、9ppm(t 、 3H) 、
1.10〜2.94 (m、23H) 。
3.52(dd、IH)、4.10(t、IH)。
3.62(S 、3H)、4.72(m、IH)5.3
6(m、2H)、5.46 (m 、IH)。
6(m、2H)、5.46 (m 、IH)。
7.52(m、3H)、8.04(m、2H)(cl
、:] D :+ 64.53 (CHc 13.cl
、046g/100TrLl)同様な実験で得た粗(Z
)−7((3R,3aR,4R,5S 、6aR) −
へキサヒトロー5−ベンゾイルオキシ−3−(2−オキ
ソヘプチル)−1H−シクロペンタCC)フラン−4イ
ル〕−5−ヘプテン酸をカラムクロマトグラフ法フィー
で精製し、次のデータより構造を確認した。
、:] D :+ 64.53 (CHc 13.cl
、046g/100TrLl)同様な実験で得た粗(Z
)−7((3R,3aR,4R,5S 、6aR) −
へキサヒトロー5−ベンゾイルオキシ−3−(2−オキ
ソヘプチル)−1H−シクロペンタCC)フラン−4イ
ル〕−5−ヘプテン酸をカラムクロマトグラフ法フィー
で精製し、次のデータより構造を確認した。
赤外スペクトル(液膜法):1715CrrL−’12
78cm ’ 、 713cfrL’NMR(CD
CI33.100 MH3) : 0.90pprn(
t 、 3H) 、 2.90 (m、 IH) 、
1.15〜2.75ppm(m、22H)、3.50(
dd、IH) 、 4.10 (t 、 IH) 、
4.70(m 、 LH) 、 5.38 (m 、
2H) 、 5.489 (m、IH)、7.5
2(m、3H)8.06(m、2H)、8.40(br
oads、IH)4−カルボヒドロオキシ−n−ブチル
トリフェニルホスホニウムプロミド5.36.9 (1
2,1ミリモル)を酸素を除去した無水のDMS020
mlに溶解し、系をアルゴン置換する。
78cm ’ 、 713cfrL’NMR(CD
CI33.100 MH3) : 0.90pprn(
t 、 3H) 、 2.90 (m、 IH) 、
1.15〜2.75ppm(m、22H)、3.50(
dd、IH) 、 4.10 (t 、 IH) 、
4.70(m 、 LH) 、 5.38 (m 、
2H) 、 5.489 (m、IH)、7.5
2(m、3H)8.06(m、2H)、8.40(br
oads、IH)4−カルボヒドロオキシ−n−ブチル
トリフェニルホスホニウムプロミド5.36.9 (1
2,1ミリモル)を酸素を除去した無水のDMS020
mlに溶解し、系をアルゴン置換する。
ついで撹拌しなからN a CH2S、CH3のDM!
0溶液(1,95M)O 9,31m1(18,15ミリモル)を加えると、赤色
のホスホラン溶液が生成する。
0溶液(1,95M)O 9,31m1(18,15ミリモル)を加えると、赤色
のホスホラン溶液が生成する。
これに、(3R。3aR24R25S、6aR)−へキ
サヒドロ5−ベンゾイルオキシ−4−ホルミルメチル−
3−(2−オキソプロピル)−1H−シクロペンタ〔C
〕フラン2.0 g(6,05ミリモル)をDMS 0
8m1に溶解したものを加え室温で2時間撹拌した後、
DMSOを減圧で留去する。
サヒドロ5−ベンゾイルオキシ−4−ホルミルメチル−
3−(2−オキソプロピル)−1H−シクロペンタ〔C
〕フラン2.0 g(6,05ミリモル)をDMS 0
8m1に溶解したものを加え室温で2時間撹拌した後、
DMSOを減圧で留去する。
残渣に氷水150m1を加え溶解させ、ついでエーテル
(100ml×4)で中性化合物を抽出除去する。
(100ml×4)で中性化合物を抽出除去する。
さらに、水層をシュウ酸水溶液を用いてPH2〜3に調
整した後、酢エチ(100m1X5 )で抽出し、合せ
た酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄、ついで硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。
整した後、酢エチ(100m1X5 )で抽出し、合せ
た酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄、ついで硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。
酢酸エチル溶液を濃縮すると(Z) 7 ((3R
,3aR,4R。
,3aR,4R。
58.6aR)−へキサヒドロ−5−ベンゾイルオキシ
−3−(2−オキソプロピル)−1H−シクロペンタ〔
C〕フラン〜4−イルヨー5−ヘプテン酸2gを得る。
−3−(2−オキソプロピル)−1H−シクロペンタ〔
C〕フラン〜4−イルヨー5−ヘプテン酸2gを得る。
ついで、このカルボン酸を塩化メチレン50rulに溶
解し、等量より少し過剰のジアゾメタンのエーテル溶液
を加えると即座に反応してメチルエステルが生成する。
解し、等量より少し過剰のジアゾメタンのエーテル溶液
を加えると即座に反応してメチルエステルが生成する。
溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフ法(シリカゲ
ル70g:塩化メチレンで展開留出)で精製し、純粋な
(Z) 7 ((3R,3aR,4R,58゜6a
R)−へキサヒドロ−5−ベンゾイルオキシ−3−(2
−オキソプロピル)−1H−シクロペンタCC)フラン
−4−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル1.36
g(52φ)を得た。
ル70g:塩化メチレンで展開留出)で精製し、純粋な
(Z) 7 ((3R,3aR,4R,58゜6a
R)−へキサヒドロ−5−ベンゾイルオキシ−3−(2
−オキソプロピル)−1H−シクロペンタCC)フラン
−4−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル1.36
g(52φ)を得た。
この化合物の構造は次のデータより確認した。
赤外スペクトル(液膜法):1735crrL’171
5crrL−1,1270CIIL−1,712crf
L−1HMR(CD c 4.100 MH3) :
2.28pprn(S 、 3H) 、 1.5〜3.
1 ppm(m、 15I−I ) 3゜64ppm(
S、3H)3.56ppm(IH)、4.14(IH)
。
5crrL−1,1270CIIL−1,712crf
L−1HMR(CD c 4.100 MH3) :
2.28pprn(S 、 3H) 、 1.5〜3.
1 ppm(m、 15I−I ) 3゜64ppm(
S、3H)3.56ppm(IH)、4.14(IH)
。
4.75 (m、IH)、5.40(m、2H)。
5.52(m、IH)、7.56(m、3H)。
8.10ppm(m、2H)
〔α〕D=+5273(CHc13,1,062g/1
00扉l) 参考例 3 i押装置のついた21の三つロフラスコに、よく乾燥し
たセライト545 100g、無水クロム酸ピリジン錯
体50gを入れ、ついで塩化メチレン500m1を加え
撹拌する。
00扉l) 参考例 3 i押装置のついた21の三つロフラスコに、よく乾燥し
たセライト545 100g、無水クロム酸ピリジン錯
体50gを入れ、ついで塩化メチレン500m1を加え
撹拌する。
反応容器を水−塩で0℃に冷却し、ついで塩化メチレン
50mA’に溶解した(3R,3aR,4R,58,6
aR)へキサヒドロ−5−ベンゾイルオキシ−4−(ヒ
ドロオキシエチル)−3−(2−オキソヘプチル)−1
H−シクロペンタ〔C〕フラン8.11g(20,9ミ
リモル)を一時に加える。
50mA’に溶解した(3R,3aR,4R,58,6
aR)へキサヒドロ−5−ベンゾイルオキシ−4−(ヒ
ドロオキシエチル)−3−(2−オキソヘプチル)−1
H−シクロペンタ〔C〕フラン8.11g(20,9ミ
リモル)を一時に加える。
0°Cで15分間撹拌したのら、よく粉砕した硫酸水素
す) IJウムー水和物100gを加える。
す) IJウムー水和物100gを加える。
さらに15分間撹拌したのらろ別し、固体を塩化メチレ
ンでよく洗浄する。
ンでよく洗浄する。
合せた塩化メチレン溶液を濃縮すると褐色の油状物9.
3:lを得る。
3:lを得る。
この油状物をエーテル200−に溶解させたのち、不溶
物をろ別して除去し、ついでエーテル溶液を濃縮すると
薄黄色の油状物として(3R,3aR,4R,58。
物をろ別して除去し、ついでエーテル溶液を濃縮すると
薄黄色の油状物として(3R,3aR,4R,58。
6 a R,)−へキサヒドロ−5−ペンゾイルオ、キ
シー4−ホルミルメチル−3−(2−オキソヘプチル)
−1H−シクロペンタCC)フラン7.3gを得た。
シー4−ホルミルメチル−3−(2−オキソヘプチル)
−1H−シクロペンタCC)フラン7.3gを得た。
この化合物の構造は次に示すデータより構造を確認した
。
。
赤外スペクトル:2750cIrL−1,1715cI
rL’1270CrfL 、1105cfrL’NM
R(CD c IJs 、100 Mn2) : 0.
88pprn(t 、 3H) 1.0〜3.2 (m
、 17H) 。
rL’1270CrfL 、1105cfrL’NM
R(CD c IJs 、100 Mn2) : 0.
88pprn(t 、 3H) 1.0〜3.2 (m
、 17H) 。
3.58(dd、IH,J=9H3,6H3)。
4.08 (dd 、IH,J=9H3,8H3)4.
54(m 、IH)、5.52(m、LH)。
54(m 、IH)、5.52(m、LH)。
7.50(m、3H)8.02 (m、2H)、9.7
6(幅広い一重線、IH) (a ) D :+ 40.8 (M e OH)分子
量:386(マススペクトルによる)元素分析値 (C
23H3oO5として)H計算値 71it 9
7. s 3実測値 71.50 7
.85参考例 4 (IR,3aR,5S 、6R,6aR) −へキサヒ
ドロ−5−ベンゾイルオキシ−6−(2ヒドロキシエチ
ル)−1(2−オキソ−ヘプチル)−1H−シクロペン
タ〔C〕フラン 2〜アセトキシ−1−ヘプテン6.357g(4Q、7
mmol )を精製した塩化メチレン80m1に溶か
し、この溶液をアルゴン零囲気中0°C〜−5°Cに冷
却撹拌しながら、これに四塩化チタンの塩化メチレン溶
液(0,64M ) 63.8M(40,7mmol)
をゆっくり胸下して加える。
6(幅広い一重線、IH) (a ) D :+ 40.8 (M e OH)分子
量:386(マススペクトルによる)元素分析値 (C
23H3oO5として)H計算値 71it 9
7. s 3実測値 71.50 7
.85参考例 4 (IR,3aR,5S 、6R,6aR) −へキサヒ
ドロ−5−ベンゾイルオキシ−6−(2ヒドロキシエチ
ル)−1(2−オキソ−ヘプチル)−1H−シクロペン
タ〔C〕フラン 2〜アセトキシ−1−ヘプテン6.357g(4Q、7
mmol )を精製した塩化メチレン80m1に溶か
し、この溶液をアルゴン零囲気中0°C〜−5°Cに冷
却撹拌しながら、これに四塩化チタンの塩化メチレン溶
液(0,64M ) 63.8M(40,7mmol)
をゆっくり胸下して加える。
得られた淡黄色の混合物を撹拌しながらこれに更に6−
ニビテトラヒドロアンヒドロ アウクビゲニンベンゾエ
イト10.15 g(37,05mmo l )を含ん
だ塩化メチレン溶液(50m0をゆっくり滴下して加え
る。
ニビテトラヒドロアンヒドロ アウクビゲニンベンゾエ
イト10.15 g(37,05mmo l )を含ん
だ塩化メチレン溶液(50m0をゆっくり滴下して加え
る。
滴下終了後更に0’−−5℃で30分撹拌を続けてから
、得られた褐色の反応液に冷却した飽和重曹水200m
lを加えてチタンの錯体を分解する塩化メチレン層を分
離したのち、水層を酢酸エチル400rILlで5回抽
出し、有機層を合してから、重曹水2001′Llで2
回、食塩水200m1で1回洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮して油状の粗生成物15.27gが得られ
た。
、得られた褐色の反応液に冷却した飽和重曹水200m
lを加えてチタンの錯体を分解する塩化メチレン層を分
離したのち、水層を酢酸エチル400rILlで5回抽
出し、有機層を合してから、重曹水2001′Llで2
回、食塩水200m1で1回洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮して油状の粗生成物15.27gが得られ
た。
シリカゲ′7I/300gを使用したカラムクロマトグ
ラフィーに供し酢酸エチル5〜20fOを含んだ塩化メ
チレンで展開溶出し、500rrLlのフラクションを
21本採取する。
ラフィーに供し酢酸エチル5〜20fOを含んだ塩化メ
チレンで展開溶出し、500rrLlのフラクションを
21本採取する。
鳩7からrl!1113までのフラクションを集めて濃
縮することによって、無色油状の純粋な生成物8.82
g(22,7mmol)が得られた。
縮することによって、無色油状の純粋な生成物8.82
g(22,7mmol)が得られた。
N116のフラクション克14から21までのフラクシ
ョンを集めて濃縮することによって、不純物少量を含ん
た生成物0.96gが得られた。
ョンを集めて濃縮することによって、不純物少量を含ん
た生成物0.96gが得られた。
この生成物は次に示す分拓データによづて表記の(IR
,3aR,5S 、6R,6aR)へキサヒドロ−5−
ベンゾイルオキシ−6−(2−ヒドロキシエチル)−1
−(2−オキソ−へブチル)−1H−シクロペンタ〔C
〕フランであることを確認した。
,3aR,5S 、6R,6aR)へキサヒドロ−5−
ベンゾイルオキシ−6−(2−ヒドロキシエチル)−1
−(2−オキソ−へブチル)−1H−シクロペンタ〔C
〕フランであることを確認した。
tic(シクロヘキサン:酢酸エチル 6:4)Rf
=0.1 tlC(塩化メチレン:酢酸エチル 10:1)Rf=
0.2 5 〔α) D−+68.6° (C=1.101 メタ
ノール〕ir(液膜) νcrIL’ 3450 2940 2850 17131600 1
275 1110 10701025 712 mass M+=3 8 8 Hmr (CDc13 )δppm (TMSから
)0.88 (t 3H)1.1
〜3.1 (C18H)3.4〜4.4
(C4H) 4.64 (m IH)5.57
(m IH)7.3〜7.6
(m 3H)7.9〜8.2 (
m 2H)’ 3C−n m r (CDc4)δ
p pm(TMSから低磁場へ)209.538 1
66.333 133.129130.270
129.687(2C)128.648(2C)79.
008 77.188 74.71961.
465 52.953 48.66543.
597 43.402 42.94737.
425 31.381 28.65323.
195 22.415 13.904参考
例 5 6−ニピーテトラヒドロアンヒドロ アウクビゲニン
ベンゾエイト 6−エピ−テトラヒドロアンヒドロ アウクビゲニン7
.27g(42,8mmo l )をピリジン201r
Llに溶かし、氷水浴中で冷却撹拌しながらベンゾイル
クロライド7.6.9 (54mmo l )を滴下す
る。
=0.1 tlC(塩化メチレン:酢酸エチル 10:1)Rf=
0.2 5 〔α) D−+68.6° (C=1.101 メタ
ノール〕ir(液膜) νcrIL’ 3450 2940 2850 17131600 1
275 1110 10701025 712 mass M+=3 8 8 Hmr (CDc13 )δppm (TMSから
)0.88 (t 3H)1.1
〜3.1 (C18H)3.4〜4.4
(C4H) 4.64 (m IH)5.57
(m IH)7.3〜7.6
(m 3H)7.9〜8.2 (
m 2H)’ 3C−n m r (CDc4)δ
p pm(TMSから低磁場へ)209.538 1
66.333 133.129130.270
129.687(2C)128.648(2C)79.
008 77.188 74.71961.
465 52.953 48.66543.
597 43.402 42.94737.
425 31.381 28.65323.
195 22.415 13.904参考
例 5 6−ニピーテトラヒドロアンヒドロ アウクビゲニン
ベンゾエイト 6−エピ−テトラヒドロアンヒドロ アウクビゲニン7
.27g(42,8mmo l )をピリジン201r
Llに溶かし、氷水浴中で冷却撹拌しながらベンゾイル
クロライド7.6.9 (54mmo l )を滴下す
る。
滴下終了後、室温に戻して更に2時間撹拌してからニー
エル500TLlでうすめ、水1規定塩酸、水、飽和重
曹水、飽和食塩水で順に洗う。
エル500TLlでうすめ、水1規定塩酸、水、飽和重
曹水、飽和食塩水で順に洗う。
エーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮する
ことにより、粗生成12.46gを油状物質として得た
。
ことにより、粗生成12.46gを油状物質として得た
。
シリカゲル500gを使用したカラムクロマトグラフィ
ーに供し、ベンゼン:酢酸エチル混合溶剤で展開溶出す
ることにより精製して10.18gの無色結晶が得られ
た。
ーに供し、ベンゼン:酢酸エチル混合溶剤で展開溶出す
ることにより精製して10.18gの無色結晶が得られ
た。
次の分析データによって6−ニピーテトラヒドロアンヒ
ドロ アウクビゲニンベンゾエイトであることを確認し
た。
ドロ アウクビゲニンベンゾエイトであることを確認し
た。
mP 60〜61°C
tl)C(塩化メチレン)
Rf=0.75
5
〔α)D =+32.γ(C= 1.04 メタノー
ル〕1r(KBr) δ (1771’2940
2850 1710 12851120 1055
710 + mass M =2 7 4 Hmr (CDcA 3)δ p pm (T M
Sから)1.6〜3.0 (C7H) 3.3〜3.6 (m IH)3.6〜
4.2 (C3H) 5.27 (d IH5cps)5.
45 (m IH)7.3〜7.7
(m 3H)7.9〜8.2
(m 2H)13C−nmr (CDcla )
δpp m(T M Sから低磁場へ)166.073
133.067 130.337129
.620(2C)128.518(2C)100.77
179.202 71.731 59
.64641.648 40.088 3
6.125(2C)21.831 〔式中Zlはカルボキシル基又は保護されたカルボキシ
ル基、Z2は水酸基ヌ、は保護された水酸基、Z3はヒ
ドロキシメチル基又は水酸基の保護されたヒドロキシメ
チル基、Z4は水素原子又はアルキル基を示す〕で示さ
れる化合物を酸性条件で処理することを特徴とする 一般式 〔式中z 1. z 4は前記に同じ〕で示されるプロ
スタグランジン類似化合物の製造方法。
ル〕1r(KBr) δ (1771’2940
2850 1710 12851120 1055
710 + mass M =2 7 4 Hmr (CDcA 3)δ p pm (T M
Sから)1.6〜3.0 (C7H) 3.3〜3.6 (m IH)3.6〜
4.2 (C3H) 5.27 (d IH5cps)5.
45 (m IH)7.3〜7.7
(m 3H)7.9〜8.2
(m 2H)13C−nmr (CDcla )
δpp m(T M Sから低磁場へ)166.073
133.067 130.337129
.620(2C)128.518(2C)100.77
179.202 71.731 59
.64641.648 40.088 3
6.125(2C)21.831 〔式中Zlはカルボキシル基又は保護されたカルボキシ
ル基、Z2は水酸基ヌ、は保護された水酸基、Z3はヒ
ドロキシメチル基又は水酸基の保護されたヒドロキシメ
チル基、Z4は水素原子又はアルキル基を示す〕で示さ
れる化合物を酸性条件で処理することを特徴とする 一般式 〔式中z 1. z 4は前記に同じ〕で示されるプロ
スタグランジン類似化合物の製造方法。
発明の詳細な説明
本発明は一般式(DI)
〔式中Z1はカルボキシル基又は保護されたカルボキシ
ル基、Z2は水酸基又は保護された水酸基、Z3はヒド
ロキシメチル基又は水酸基の保護されたヒドロキシメチ
ル基、Z4は水素原子又はアルキル基を示す〕で示され
るプロスタグランジン類似化合物の製造方法に関するも
のである。
ル基、Z2は水酸基又は保護された水酸基、Z3はヒド
ロキシメチル基又は水酸基の保護されたヒドロキシメチ
ル基、Z4は水素原子又はアルキル基を示す〕で示され
るプロスタグランジン類似化合物の製造方法に関するも
のである。
さらに詳しくは、本発明は
一般式(IV)
〔式中Z1〜Z4は前記に同じ〕で示される化合物を酸
性条件で処理することを特徴とする一般式() 〔式中z 1. z 4は前記に同じ〕で示されるプロ
スタグランジン類似化合物の製造方法を提供するもので
ある。
性条件で処理することを特徴とする一般式() 〔式中z 1. z 4は前記に同じ〕で示されるプロ
スタグランジン類似化合物の製造方法を提供するもので
ある。
本発明の一般式(I)の化合物は、これをカルボニル還
元剤で処理するかあるいはグリニヤー試薬と反応させ、
続いて必要に応じて水酸基の保護基および/またはカル
ボキシル基の保護基を除去し一般式(I) 〔式中z 1. z4は前記に同じ、Z5は水素原子又
はアルキル基を示す〕の化合物にすることができる。
元剤で処理するかあるいはグリニヤー試薬と反応させ、
続いて必要に応じて水酸基の保護基および/またはカル
ボキシル基の保護基を除去し一般式(I) 〔式中z 1. z4は前記に同じ、Z5は水素原子又
はアルキル基を示す〕の化合物にすることができる。
又、一般式(IV)の化合物は、前記と同様にカルボニ
ル還元剤で処理するかあるいはグリニキ試薬と反応させ
、続いて必要に応じて水酸基C保護基および/またはカ
ルボキル基の保護基を財去することにより一般式C11
) 〔式中z 1. z 5は前記に同じ〕の化合物にする
ことができる。
ル還元剤で処理するかあるいはグリニキ試薬と反応させ
、続いて必要に応じて水酸基C保護基および/またはカ
ルボキル基の保護基を財去することにより一般式C11
) 〔式中z 1. z 5は前記に同じ〕の化合物にする
ことができる。
本発明の最終目的物には、立体構造上、次の2種が存在
する。
する。
c式中Z1〜Z5は前記に同じ、又5員環から点線で伸
びた結合はα−配置即ち5員環平面から下に伸びた結合
を表わし、5員環から太い実線で伸びた結合はβ−配置
即ち5員環平面から上に伸びた結合を表わす〕 本発明の方法によって得られる前記一般式(I)および
(n)を有する化合物においては、置換基に結合してい
る水酸基の配置によってそれぞれ立体異性体が存在する
。
びた結合はα−配置即ち5員環平面から下に伸びた結合
を表わし、5員環から太い実線で伸びた結合はβ−配置
即ち5員環平面から上に伸びた結合を表わす〕 本発明の方法によって得られる前記一般式(I)および
(n)を有する化合物においては、置換基に結合してい
る水酸基の配置によってそれぞれ立体異性体が存在する
。
前記一般式(1)および(II)においてはこれらの異
性体が全て単一の式で示されているが、これによって本
発明の記載の範囲は限定されるものではない。
性体が全て単一の式で示されているが、これによって本
発明の記載の範囲は限定されるものではない。
プロスタグランジン類およびその類縁体は次の構造をも
ったブロスタン酸の誘導体で あって骨格炭素原子の数え方は上式に示すとおりである
。
ったブロスタン酸の誘導体で あって骨格炭素原子の数え方は上式に示すとおりである
。
ブロスタン酸の系統的な名称は7((2β−オクチル)
−シクロペント−1α−イル〕へブタン酸である。
−シクロペント−1α−イル〕へブタン酸である。
プロスタグランジン類およびその類縁体はブロスタン酸
の誘導体として命名することができる。
の誘導体として命名することができる。
本発明によって得られる前記一般式(I)の化合物はブ
ロスタン酸を基本骨格として命名すると(9α、11α
、13E、158もしくは15R)9.15−ジヒドロ
キシ−11−ヒドロキシメチル−プロスタ−13−エン
−1−酸の15,15ジ置換−ω−ツルー誘導体であり
、同様に前記一般式(II)の化合物は9(9α、11
α、13E115Sもしくは15R)−9,15−ジヒ
ドロキシ11−ヒドロキシメチル−12−イソプロスタ
13−エン−1=酸の15,15−ジ置換−ωノル誘導
体である。
ロスタン酸を基本骨格として命名すると(9α、11α
、13E、158もしくは15R)9.15−ジヒドロ
キシ−11−ヒドロキシメチル−プロスタ−13−エン
−1−酸の15,15ジ置換−ω−ツルー誘導体であり
、同様に前記一般式(II)の化合物は9(9α、11
α、13E115Sもしくは15R)−9,15−ジヒ
ドロキシ11−ヒドロキシメチル−12−イソプロスタ
13−エン−1=酸の15,15−ジ置換−ωノル誘導
体である。
プロスタグランジン類およびその誘導体の命名法につい
ては例えば、N、A。
ては例えば、N、A。
ネルラン、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミスド
リー第17巻911〜918頁(1974年)に記載さ
れている。
リー第17巻911〜918頁(1974年)に記載さ
れている。
12−イソブロスタン酸とは次式で表わされる。
ようなブロスタン酸の12位の立体異性体を意味してい
る。
る。
本発明によって得られる前記一般式(I)を有する化合
物はブロスタン酸の11位の置換基がヒドロキシメチル
基であり、加えて5,6位の炭素−炭素結合が飽和され
ていることに特徴を有するものであり、なかんずく前記
一般式(II)を有する化合物は更に加えて5員環に結
合するすべての置換基がα配置をとっていることに特徴
を有するものである。
物はブロスタン酸の11位の置換基がヒドロキシメチル
基であり、加えて5,6位の炭素−炭素結合が飽和され
ていることに特徴を有するものであり、なかんずく前記
一般式(II)を有する化合物は更に加えて5員環に結
合するすべての置換基がα配置をとっていることに特徴
を有するものである。
これらの意味から、本発明によって得られる前記一般式
(I)および(II)を有する化合物は新規な化合物で
あり、また後述するように製法的にも全く新規な特徴を
有するものである。
(I)および(II)を有する化合物は新規な化合物で
あり、また後述するように製法的にも全く新規な特徴を
有するものである。
本発明によって得られる前記一般式(I)および(II
)を有する化合物のうちZlがカルボキシル基であるも
のは、また、薬理上許容される塩の形にすることが出来
る。
)を有する化合物のうちZlがカルボキシル基であるも
のは、また、薬理上許容される塩の形にすることが出来
る。
薬理上許容される塩の形としては、例えば、ナトリウム
、カリウム、マグネシウム、カルシウムのようなアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、
テトラメチルア7−Eニウム、テトラエチルアンモニウ
ム、ベンジルトリメチルアンモニウム、フェニルトリエ
チルアンモニウムのような第四級アンモニウム塩、メチ
ルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルア
ミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチ
ルヘキシルアミン、シクロペンチルアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α
−フェニルエチルアミン、エチレンジアミンのような低
級脂肪族、低級脂環式および低級芳香脂肪族アミンの塩
、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、
ピリジン、l−メチルピペラジン、4−エチ′ルモルホ
リンのような複素環式アミンおよびそれらの低級アルキ
ル誘導体の塩、モノエタノールアミン、エチルジェタノ
ールアミン、2−アミン−1−ブタノールのような親水
性の基を含むアミンの塩等をあげることができる。
、カリウム、マグネシウム、カルシウムのようなアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、
テトラメチルア7−Eニウム、テトラエチルアンモニウ
ム、ベンジルトリメチルアンモニウム、フェニルトリエ
チルアンモニウムのような第四級アンモニウム塩、メチ
ルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルア
ミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチ
ルヘキシルアミン、シクロペンチルアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α
−フェニルエチルアミン、エチレンジアミンのような低
級脂肪族、低級脂環式および低級芳香脂肪族アミンの塩
、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、
ピリジン、l−メチルピペラジン、4−エチ′ルモルホ
リンのような複素環式アミンおよびそれらの低級アルキ
ル誘導体の塩、モノエタノールアミン、エチルジェタノ
ールアミン、2−アミン−1−ブタノールのような親水
性の基を含むアミンの塩等をあげることができる。
本発明によって得られる前記一般式(I)および(II
)を有する化合物は動物試験および摘出臓器の試験にお
いて有意な生理作用を示した。
)を有する化合物は動物試験および摘出臓器の試験にお
いて有意な生理作用を示した。
例えば前記一般式(I)を有する化合物のうちZlがカ
ルボキシル基、Zlが水酸基、Z3がヒドロキシメチル
基、Z4がnペンチル基、Z5が水素でアリルアルコー
ル性水酸基がS配置のもの即ち(9α、11α、13E
115S)−9,15−ジヒドロキシ−11−ヒドロキ
シメチルプロスタ−13−エン−1−酸はモルモット摘
出胃底筋を収縮させ(Magnus法による)、また摘
出モルモット気管筋収縮に対するヒスタミンの効果を増
強させた。
ルボキシル基、Zlが水酸基、Z3がヒドロキシメチル
基、Z4がnペンチル基、Z5が水素でアリルアルコー
ル性水酸基がS配置のもの即ち(9α、11α、13E
115S)−9,15−ジヒドロキシ−11−ヒドロキ
シメチルプロスタ−13−エン−1−酸はモルモット摘
出胃底筋を収縮させ(Magnus法による)、また摘
出モルモット気管筋収縮に対するヒスタミンの効果を増
強させた。
また前記一般式(II)を有する化合物のうちZlがカ
ルボキシル基、Zlが水酸基、Z3がヒドロキシメチル
基、Z4がn−ペンチル基、Z5が水素のもの即ち、(
9α、11α、13B)−9,15−ジヒドロキシ−1
1−ヒドロキシメチル−12−イソプロスタ−13−エ
ン−1−酸は摘出モルモット気管筋収縮に対するヒスタ
ミンの効果を抑制し、また妊娠ハムスターの黄体を退行
せしめて妊娠状態を終結させる効果を示した。
ルボキシル基、Zlが水酸基、Z3がヒドロキシメチル
基、Z4がn−ペンチル基、Z5が水素のもの即ち、(
9α、11α、13B)−9,15−ジヒドロキシ−1
1−ヒドロキシメチル−12−イソプロスタ−13−エ
ン−1−酸は摘出モルモット気管筋収縮に対するヒスタ
ミンの効果を抑制し、また妊娠ハムスターの黄体を退行
せしめて妊娠状態を終結させる効果を示した。
本発明の方法によれば、前記一般式(I)を有する化合
物は、一般式 を有する化合物を還元するか、あるいはZ5MgX(X
はハロゲン原子、Z5はアルキノ煤)で表わされるグリ
ニヤー試薬で処理し、続いて必要に応じて、水酸基の保
護基あるいはカルボキシル基の保護基を除去する反応に
任意の順序で付することによって得られる。
物は、一般式 を有する化合物を還元するか、あるいはZ5MgX(X
はハロゲン原子、Z5はアルキノ煤)で表わされるグリ
ニヤー試薬で処理し、続いて必要に応じて、水酸基の保
護基あるいはカルボキシル基の保護基を除去する反応に
任意の順序で付することによって得られる。
但し、一般式(II)において、Z1〜Z4はそれぞれ
一般式(I)において説明したものと同意義を示してい
る。
一般式(I)において説明したものと同意義を示してい
る。
ここでZlに含まれるカルボキシル基の保護基を除去し
て水素原子に置換する際に化合物の他の部分に影響を与
えないようなものであれば特に限定はなく、そのような
保護基としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピ
ル、。
て水素原子に置換する際に化合物の他の部分に影響を与
えないようなものであれば特に限定はなく、そのような
保護基としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピ
ル、。
−ブチル、イソブチル、イソプロピル、n−オクチル、
2−エチルヘキシル、2−プロペニル、シクロヘキシル
メチル、ベンジルのような炭化水素基、2,2.2−ト
リクロルエチルのようなハロゲン化アルキル基、2−テ
トラヒドロピラニル、2−テトラヒドロチオピラニル、
2−テトラヒドロチェニル、4−メトキシテトラヒドロ
ピラン−4−イルのような複素環基等をあげることが出
来るが、これらの保護基に特に限定されるものではない
。
2−エチルヘキシル、2−プロペニル、シクロヘキシル
メチル、ベンジルのような炭化水素基、2,2.2−ト
リクロルエチルのようなハロゲン化アルキル基、2−テ
トラヒドロピラニル、2−テトラヒドロチオピラニル、
2−テトラヒドロチェニル、4−メトキシテトラヒドロ
ピラン−4−イルのような複素環基等をあげることが出
来るが、これらの保護基に特に限定されるものではない
。
Z2に含まれる水酸基の保護基としては、後にその保護
基を除去して水素原子に置換する際に除去反応によって
、化合物の他の部分に影響を与えないようなものであれ
ば特に限定はなく、そのような保護基としては例えば、
アセチル、クロルアセチル、プロピオニル、ベンゾイル
、p−フェニルベンゾイルのようなアシル基、2,2.
2−トIJクロルエトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニルのようなエステルの炭
酸残基、トリメチルシリルのようなトリアルキルシリル
基、2−テトラヒドロピラニル、2−テトラヒドロチオ
ピラニル、2−テトラヒドロチェニル、4−メトキシテ
トラヒドロピラン−4−イルのような複素環基、メトキ
シメチル、エトキシメチル、1エトキシエチル、l−メ
トキシシクロヘキサン1−イルのようなアルコキシ炭化
水素基、メチル、エチル、ベンジルのような炭化水素基
等をあげることが出来るが、これらの保護基に特に限定
されるものではない。
基を除去して水素原子に置換する際に除去反応によって
、化合物の他の部分に影響を与えないようなものであれ
ば特に限定はなく、そのような保護基としては例えば、
アセチル、クロルアセチル、プロピオニル、ベンゾイル
、p−フェニルベンゾイルのようなアシル基、2,2.
2−トIJクロルエトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニルのようなエステルの炭
酸残基、トリメチルシリルのようなトリアルキルシリル
基、2−テトラヒドロピラニル、2−テトラヒドロチオ
ピラニル、2−テトラヒドロチェニル、4−メトキシテ
トラヒドロピラン−4−イルのような複素環基、メトキ
シメチル、エトキシメチル、1エトキシエチル、l−メ
トキシシクロヘキサン1−イルのようなアルコキシ炭化
水素基、メチル、エチル、ベンジルのような炭化水素基
等をあげることが出来るが、これらの保護基に特に限定
されるものではない。
Z3に含まれる水酸基の保護基としては後述するように
、アシル化条件によってエーテル環結合を切断して一般
式(I)の化合物が導かれてくることから好ましくはア
セチル、プロピオニル、ヘンソイル、クロルアセチル、
p−フェニルベンゾイルのようなアシル基が望まれるが
、特に限定されるものではない。
、アシル化条件によってエーテル環結合を切断して一般
式(I)の化合物が導かれてくることから好ましくはア
セチル、プロピオニル、ヘンソイル、クロルアセチル、
p−フェニルベンゾイルのようなアシル基が望まれるが
、特に限定されるものではない。
後にその保護基を除去して水素原子に置換する際に、化
合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定
はなく、そのような保護基としては例えば、Z2に含ま
れる水酸基の保護基として前述したものの中から任意に
選択される。
合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定
はなく、そのような保護基としては例えば、Z2に含ま
れる水酸基の保護基として前述したものの中から任意に
選択される。
またZ4は水素またはアルキル基であり、アルキル基の
うち具体的には炭素数1〜10のアルキル基あるいは置
換アルキル基が好ましく用いられる。
うち具体的には炭素数1〜10のアルキル基あるいは置
換アルキル基が好ましく用いられる。
Z5は水素あるいはグリニヤ試薬を用いる場合はアルキ
ル基であって、特tこ炭素数1〜5のものが好ましく用
いられる。
ル基であって、特tこ炭素数1〜5のものが好ましく用
いられる。
本発明の方法によれば、また前記一般式(II)を有す
る化合物は一般式 を有する化合物を還元するかあるいはグリニヤ試薬で処
理し、続いて必要に応じて水酸基の保護基あをいはカル
ボキシル基の保護基を除去する反応に任意の順序で付す
ることによって得られる。
る化合物は一般式 を有する化合物を還元するかあるいはグリニヤ試薬で処
理し、続いて必要に応じて水酸基の保護基あをいはカル
ボキシル基の保護基を除去する反応に任意の順序で付す
ることによって得られる。
ただし一般式(IV)においてz 1. z 4はそれ
ぞれ一般式(II)において前述したものと同意義であ
る。
ぞれ一般式(II)において前述したものと同意義であ
る。
また、前記一般式(I)を有する化合物は、前記一般式
(IV)を有する化合物を酸性条件で処理して異性化さ
せることによって得られる。
(IV)を有する化合物を酸性条件で処理して異性化さ
せることによって得られる。
ただし一般式(III)および(IV)においてZ1〜
Z4の意義は前述したとおりであり、水酸基あるいはカ
ルボキシル基の保護基としての内容も既に例示したとお
りである。
Z4の意義は前述したとおりであり、水酸基あるいはカ
ルボキシル基の保護基としての内容も既に例示したとお
りである。
一般式(IV)を有する化合物は
一般式
を有する化合物をアシル化条件で処理することによって
得られる。
得られる。
ただし、一般式CV)においてZl、Z2およびZ4は
前述したものと同意義を示し、複素環結合の方向は、太
い実線で描かれた水素への結合の方向で規定されるもの
とする。
前述したものと同意義を示し、複素環結合の方向は、太
い実線で描かれた水素への結合の方向で規定されるもの
とする。
即ち一般式(V)の場合エーテル結合を含んだ5員環は
シクロペンクン環から下に折れ曲っている。
シクロペンクン環から下に折れ曲っている。
一般式(V)を有する化合物は
一般式
を有する化合物を接触水添することによって得られる。
ただし、一般式(VI)においてZl、Z2およびZ4
の意味および結合の方向は前述したものと同意義である
。
の意味および結合の方向は前述したものと同意義である
。
次に本発明の方法(こついて更に詳細に説明する。
(ll[)の化合物から())の化合物を得るにあたっ
て反応は溶剤の存在下または不存在下で還元剤もしくは
グリニヤー試薬を使用することによって達成される。
て反応は溶剤の存在下または不存在下で還元剤もしくは
グリニヤー試薬を使用することによって達成される。
使用される還元剤としてはカルボニル基を水酸基に変換
する還元剤であれば特(こ限定はなく、例えば、水素化
ホウ素すI−IJウム、水素化ホウ素カリウム、水素化
ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ト’J
tert−ブトキシリチウムアルミニウム、水素化トリ
メトキシリチウムアルミニウム、水素化シアノホウ素ナ
トリウムなどの水素化金属化合物が好適に用いられる。
する還元剤であれば特(こ限定はなく、例えば、水素化
ホウ素すI−IJウム、水素化ホウ素カリウム、水素化
ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ト’J
tert−ブトキシリチウムアルミニウム、水素化トリ
メトキシリチウムアルミニウム、水素化シアノホウ素ナ
トリウムなどの水素化金属化合物が好適に用いられる。
使用されるグリニヤー試薬としはZ’MgXで示される
エーテルもしくはテトラヒドロフラン中で金属マクネシ
ウムとアルキルハライドの反応によって調整した、アル
キルマグネシウムハライドが好適に用いられる。
エーテルもしくはテトラヒドロフラン中で金属マクネシ
ウムとアルキルハライドの反応によって調整した、アル
キルマグネシウムハライドが好適に用いられる。
反応は溶剤の存在下または不存在下で行われるが反応を
円滑に進行させるためには溶剤を使用する方が好ましく
、使用される溶剤としては、本反応に関与しなければ特
に限定はなく、例えば還元反応の場合にはメタノール、
エタノール、イソプロパツールなどのアルコール類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類の不活性
有機溶剤が用いられ、グリニヤー反応の場合には、エー
テル、テトラヒドロフランのようなエーテル類等の不活
性溶剤が好適に用いられる。
円滑に進行させるためには溶剤を使用する方が好ましく
、使用される溶剤としては、本反応に関与しなければ特
に限定はなく、例えば還元反応の場合にはメタノール、
エタノール、イソプロパツールなどのアルコール類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類の不活性
有機溶剤が用いられ、グリニヤー反応の場合には、エー
テル、テトラヒドロフランのようなエーテル類等の不活
性溶剤が好適に用いられる。
反応温度には特に限定はないが、副反応を抑えるために
は比較的低い温度が望ましく、通常は一20℃乃至室温
で好適に行われる。
は比較的低い温度が望ましく、通常は一20℃乃至室温
で好適に行われる。
反応時間は主に反応温度、使用される反応試剤の種類に
よって異なるが、通常1分間乃至1時間である。
よって異なるが、通常1分間乃至1時間である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。
採取される。
例えば反応終了後反応混合物にギ酸、酢酸、シュウ酸、
酒石酸のような有機酸を加えて、過剰の還元剤あるいは
グリニヤー試薬を分解し、ついで有機溶剤を加えて抽出
を行ない抽出液を水洗、乾燥した後、抽出液より溶剤を
留去することによって得られる。
酒石酸のような有機酸を加えて、過剰の還元剤あるいは
グリニヤー試薬を分解し、ついで有機溶剤を加えて抽出
を行ない抽出液を水洗、乾燥した後、抽出液より溶剤を
留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば常法、例えばカラムク
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどを用い
て、更に精製することが出来る。
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどを用い
て、更に精製することが出来る。
このようにして得られた前記一般式(Dを有する化合物
のうち水酸基あるいはカルボキシル基の保護基のついて
いるものは必要に応じて、それらの保護基を除去する反
応に付することか出来る。
のうち水酸基あるいはカルボキシル基の保護基のついて
いるものは必要に応じて、それらの保護基を除去する反
応に付することか出来る。
水酸基の保護基を除去する反応は保護基の種類【こより
除去する条件が異なる。
除去する条件が異なる。
水酸基の保護基が例えばアセチル、クロルアセチル、プ
ロピオニル、ベンゾイル、p−フェニルベンゾイルのよ
うなアシル基、 2,2.2−トリクロルエトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニルのような炭酸残基の場合は酸または塩基と接触させ
ることによって容易に達成される。
ロピオニル、ベンゾイル、p−フェニルベンゾイルのよ
うなアシル基、 2,2.2−トリクロルエトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニルのような炭酸残基の場合は酸または塩基と接触させ
ることによって容易に達成される。
使用される酸または塩基としては例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸などの鉱酸、水酸化すl−IJウム、水酸化カ
リウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ金属およびア
ルカリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ金属およびアルカ
リ土類金属の炭酸塩などが好適に使用される。
酸、硫酸などの鉱酸、水酸化すl−IJウム、水酸化カ
リウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ金属およびア
ルカリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ金属およびアルカ
リ土類金属の炭酸塩などが好適に使用される。
通常は塩基性の条件で好適に行われる。
反応は溶剤の存在下または不存在下に実施されるが反応
を円滑に行うには溶剤を使用する方が好ましく、使用さ
れる溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定はな
く、例えば、水;メタノール、エタノールなどのアルコ
ール類;テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類またはこれらの有機溶剤と水との混合物である水性
有機溶剤が好適に使用される。
を円滑に行うには溶剤を使用する方が好ましく、使用さ
れる溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定はな
く、例えば、水;メタノール、エタノールなどのアルコ
ール類;テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類またはこれらの有機溶剤と水との混合物である水性
有機溶剤が好適に使用される。
反応温度には特に限定はなく室温ないし溶剤の還流温度
で行われる。
で行われる。
水酸基の保護基が例えばトリノチルシリルのようなトリ
アルキルシリル基の場合は、水または酸を含有する水と
接触させることによって容易に達成される。
アルキルシリル基の場合は、水または酸を含有する水と
接触させることによって容易に達成される。
酸を含有する水を使用する場合に含有される酸としては
蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸
などの有機酸;塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸が特
に限定なく使用されうる。
蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸
などの有機酸;塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸が特
に限定なく使用されうる。
反応は溶剤の存在下または不存在下に行われる。
通常は過剰の水を使用すれば他の溶剤は特に必要ではな
い。
い。
他の溶剤を使用する場合は例えばテトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類;メタノール、エタノール
などのアルコール類等の水と混和し易い有機溶剤が好適
に用いられる。
ジオキサンなどのエーテル類;メタノール、エタノール
などのアルコール類等の水と混和し易い有機溶剤が好適
に用いられる。
反応温度に特に限定はないが通常は室温で好適に行われ
る。
る。
水酸基の保護基が例えば2テトラヒドロピラニル、2−
テトラヒドロチオピラニル、2−テトラヒドロチェニル
、4−メトキシテトラヒドロピラン−4−イルのような
複素環基;メトキシメチル、エトキシメチル、1−エト
キシエチル、■−メトキシシクロヘキサンー1イルのよ
うなアルコキシ炭化水素基の場合は酸と接触させること
によって容易に達成される。
テトラヒドロチオピラニル、2−テトラヒドロチェニル
、4−メトキシテトラヒドロピラン−4−イルのような
複素環基;メトキシメチル、エトキシメチル、1−エト
キシエチル、■−メトキシシクロヘキサンー1イルのよ
うなアルコキシ炭化水素基の場合は酸と接触させること
によって容易に達成される。
使用される酸としては例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸
、酪酸、シュウ酸、マロン酸などの有機酸;塩酸、臭化
水素酸、硫酸などの鉱酸が好適に使用される。
、酪酸、シュウ酸、マロン酸などの有機酸;塩酸、臭化
水素酸、硫酸などの鉱酸が好適に使用される。
反応は溶剤の存在下または不存在下に行われるが、反応
を円滑tこ行うには溶剤を使用する方が好ましく、使用
される溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定は
なく例えば、水;メタノール、エタノールなどのアルコ
ール類;テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類またはこれの有機溶剤と水との水性有機溶剤が好適
に使用される。
を円滑tこ行うには溶剤を使用する方が好ましく、使用
される溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定は
なく例えば、水;メタノール、エタノールなどのアルコ
ール類;テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類またはこれの有機溶剤と水との水性有機溶剤が好適
に使用される。
反応温度には特に限定はなく室温ないし溶剤の遠側の還
流温度で行われ、特に室温で好適に行われる。
流温度で行われ、特に室温で好適に行われる。
水酸基の保護基が例えばメチル、エチル、ベンジルのよ
うな炭化水素基の場合は三塩化ホウ素、三臭化ホウ素の
ようなハロゲン化ホウ素化合物と接触させることにより
容易に達成される。
うな炭化水素基の場合は三塩化ホウ素、三臭化ホウ素の
ようなハロゲン化ホウ素化合物と接触させることにより
容易に達成される。
反応は溶剤の存在下または不存在下に実施されるが反応
を円滑に行うには溶剤を使用する方が好ましく、使用さ
れる溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定はな
く、例えば、ジクロルメタン、クロロホルムなどのハロ
ゲン化炭化水素が好適に使用される。
を円滑に行うには溶剤を使用する方が好ましく、使用さ
れる溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定はな
く、例えば、ジクロルメタン、クロロホルムなどのハロ
ゲン化炭化水素が好適に使用される。
反応温度には特に限定はないが副反応を抑えるためには
比較的低温で行うのが望ましく、−30℃ないし室温で
好適1こ行われる。
比較的低温で行うのが望ましく、−30℃ないし室温で
好適1こ行われる。
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混
合物から採取される。
合物から採取される。
例えば反応終了後、反応の混合物に適当な有機溶剤を加
えて抽出を行い、抽出液より溶剤を留去することによっ
て得られる。
えて抽出を行い、抽出液より溶剤を留去することによっ
て得られる。
得られた目的化合物は必要ならば通常の方法、例えばカ
ラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなど
を用いて更に精製することが出来る。
ラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなど
を用いて更に精製することが出来る。
次にカルボキシル基の保護基を除去する反応は、保護基
の種類によってその除去条件が異なる。
の種類によってその除去条件が異なる。
カルボキシル基の保護基が例えばメチル、エチル、n−
プロピル、n−ブチル、イソブチル、イソプロピル、n
−オクチル、2−エチルヘキシル、2−フロヘニル、シ
クロヘキシルメチル、ベンジルのような炭化水素基の場
合は酸または塩基と接触させることにより達成される。
プロピル、n−ブチル、イソブチル、イソプロピル、n
−オクチル、2−エチルヘキシル、2−フロヘニル、シ
クロヘキシルメチル、ベンジルのような炭化水素基の場
合は酸または塩基と接触させることにより達成される。
使用される酸または塩基は通常のエステルの加水分解に
使用される酸または塩基が特に限定なく使用され、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸または水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどのアルカ
リ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ金
属およびアルカリ土類金属の炭酸塩等が好適に使用され
る。
使用される酸または塩基が特に限定なく使用され、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸または水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどのアルカ
リ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ金
属およびアルカリ土類金属の炭酸塩等が好適に使用され
る。
通常は塩基性の条件で好適に行われる。
反応は溶剤の存在下または不存在下に行われるが反応を
円滑に進行させるためには溶剤を使用するほうが好まし
く、使用される溶剤としては本反応に関与しなければ特
に限定はなく例えば、水あるいは水とメタノール、エタ
ノールなどのアルコール類またはテトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類との混合溶剤が好適に用い
られる。
円滑に進行させるためには溶剤を使用するほうが好まし
く、使用される溶剤としては本反応に関与しなければ特
に限定はなく例えば、水あるいは水とメタノール、エタ
ノールなどのアルコール類またはテトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類との混合溶剤が好適に用い
られる。
反応温度には特に限定はなく室温ないし溶剤の還流温度
で行われる。
で行われる。
カルボキシル基の保護基が例えば2,2.2−MJクロ
ルエチルのようなハロゲン化アルキルの場合は亜鉛−酢
酸と接触させることにより達成される。
ルエチルのようなハロゲン化アルキルの場合は亜鉛−酢
酸と接触させることにより達成される。
反応は溶剤の存在下または不存在下で行われるが、反応
を円滑に進行させるためには溶剤を使用する方が好まし
く、使用される溶剤としては本反応に関与しなければ特
に限定はなく例えば水:テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類:メタノール、エタノールなどのア
ルコール類またはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が
好適に使用される。
を円滑に進行させるためには溶剤を使用する方が好まし
く、使用される溶剤としては本反応に関与しなければ特
に限定はなく例えば水:テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類:メタノール、エタノールなどのア
ルコール類またはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が
好適に使用される。
反応温度には特に限定はなく通常は室温で好適に行われ
る。
る。
カルボキシル基の保護基が例えば、2−テトラヒドロピ
ラニル、2−テトラヒドロチオピラニル、2−テトラヒ
ドロチェニル、4−メトキシテトラヒドロピラン−4−
イルのような複素環基の場合は酸と接触させることによ
り達成される。
ラニル、2−テトラヒドロチオピラニル、2−テトラヒ
ドロチェニル、4−メトキシテトラヒドロピラン−4−
イルのような複素環基の場合は酸と接触させることによ
り達成される。
使用される酸としては、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸などの有機酸;塩酸、臭
化水素酸、硫酸などの鉱酸が好適に使用される。
酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸などの有機酸;塩酸、臭
化水素酸、硫酸などの鉱酸が好適に使用される。
反応は溶剤の存在下または不存在下で実施されるが、反
応を円滑に行うには溶剤を使用する方が好ましく、使用
される溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定は
なく、例えば水;メタノール、エタノールなどのアルコ
ール類:テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類またはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適に
使用される。
応を円滑に行うには溶剤を使用する方が好ましく、使用
される溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定は
なく、例えば水;メタノール、エタノールなどのアルコ
ール類:テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類またはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適に
使用される。
反応温度には特に限定はなく室温ないし溶剤の還流温度
で行われ、特に室温で好適に実施される。
で行われ、特に室温で好適に実施される。
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混
合物から採取される。
合物から採取される。
例えば反応終了後、反応混合物に適当な有機溶剤を加え
て抽出を行い、抽出液より溶剤を留去することによって
得られる。
て抽出を行い、抽出液より溶剤を留去することによって
得られる。
得られた目的化合物は必要ならば常法、例えばカラムク
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーによって更
に精製することが出来る。
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーによって更
に精製することが出来る。
(IV)の化合物から(II)の化合物を得る反応は一
般式(I)を有する化合物から一般式(I)を有する化
合物を得る反応として前述した方法と全く同一である。
般式(I)を有する化合物から一般式(I)を有する化
合物を得る反応として前述した方法と全く同一である。
即ち(1)の代わりに(IV)を用いて反応を実施すれ
ばよい。
ばよい。
前記一般式(I)を有する化合物は、前記一般式(IV
)を有する化合物を酸性条件で処理することによって得
られる。
)を有する化合物を酸性条件で処理することによって得
られる。
本発明の方法を実施するに当って反応は溶剤の存在下ま
たは不存在下に酸と接触させることにより達成される。
たは不存在下に酸と接触させることにより達成される。
使用される酸としては、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪
酸、シュウ酸、マロン酸などの有機酸;メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸のよ
うな有機スルホン酸;塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱
酸が単独あるいは組み合わされて好適に使用され、特に
限定はないが、有機酸と有機スルホン酸の組み合わせが
特に好適に使用される。
酸、シュウ酸、マロン酸などの有機酸;メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸のよ
うな有機スルホン酸;塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱
酸が単独あるいは組み合わされて好適に使用され、特に
限定はないが、有機酸と有機スルホン酸の組み合わせが
特に好適に使用される。
反応は溶剤の存在下または不存在下で行われ、使用され
る溶剤としては本反応に関与しないものであれば特に限
定はない。
る溶剤としては本反応に関与しないものであれば特に限
定はない。
酸として有機酸を使用する場合には特に他の溶剤を共存
させなくても反応は円滑に進行し、望ましくは、酢酸−
p−トルエンスルホン酸の組み合わせで特に好適に進行
する。
させなくても反応は円滑に進行し、望ましくは、酢酸−
p−トルエンスルホン酸の組み合わせで特に好適に進行
する。
反応温度には特に限定はなく通常室温ないし溶剤または
液体有機酸の還流温度で好適に行われる。
液体有機酸の還流温度で好適に行われる。
反応時間は主に反応温度、使用される酸の種類(こよっ
て異なるが通常数時間で、例えば薄層クロマトグラフィ
ーのような分析手段によって反応終了を知ることが出来
る。
て異なるが通常数時間で、例えば薄層クロマトグラフィ
ーのような分析手段によって反応終了を知ることが出来
る。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。
採取される。
例えば反応終了後、反応混合物から揮発性の有機酸を使
用していればそれを減圧蒸留によって除去した後、有機
溶剤を加えて抽出を行い、抽出液を弱アルカリ水溶液例
えば重曹水のようなもので洗った後、水洗、乾燥し、し
かる後に溶剤を留去することによって得られる。
用していればそれを減圧蒸留によって除去した後、有機
溶剤を加えて抽出を行い、抽出液を弱アルカリ水溶液例
えば重曹水のようなもので洗った後、水洗、乾燥し、し
かる後に溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば常法、例えばカラムク
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどの手段
によって更に詳製することが出来る。
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどの手段
によって更に詳製することが出来る。
前記一般式(■を有する化合物をアシル化条件で処理す
ることによって前記一般式(IV)を有する化合物が得
られる。
ることによって前記一般式(IV)を有する化合物が得
られる。
本発明の方法を実施するにあたって反応は溶剤の存在下
または不存在下において、アシル化剤を使用することに
よって達成される。
または不存在下において、アシル化剤を使用することに
よって達成される。
使用されるアシル化剤としては特に限定はなく、無水酢
酸、無水プロピオン酸などの酸無水物もしくはアセチル
クロライド、プロピオニルクロライド、ベンゾイルクロ
ライドなどの酸ハロゲン化物が好適に使用され、通常は
これらとピリジントリエチルアミンなどの塩基もしくは
、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの
有機スルホン酸のような酸との組み合わせによって反応
は達成され、酸無水物とp−トルエンスルホン酸の組み
合わせが特に好適に使用される。
酸、無水プロピオン酸などの酸無水物もしくはアセチル
クロライド、プロピオニルクロライド、ベンゾイルクロ
ライドなどの酸ハロゲン化物が好適に使用され、通常は
これらとピリジントリエチルアミンなどの塩基もしくは
、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの
有機スルホン酸のような酸との組み合わせによって反応
は達成され、酸無水物とp−トルエンスルホン酸の組み
合わせが特に好適に使用される。
反応は溶剤の存在下または不存在下に行われ、使用され
る溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定はない
が、酸無水物を使用する場合には溶剤の不存在下で反応
は円滑に進行する。
る溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定はない
が、酸無水物を使用する場合には溶剤の不存在下で反応
は円滑に進行する。
反応温度には特に限定はなく、室温ないし溶剤もしくは
酸無水物の還流温度で行われるが特に好適には500な
いし100’Cで行われる。
酸無水物の還流温度で行われるが特に好適には500な
いし100’Cで行われる。
反応時間は主に反応温度と使用されるアシル化剤の種類
によって異なるが通常数分間ないし数時間である。
によって異なるが通常数分間ないし数時間である。
反応終了は例えば薄層クロマトグラフィーのような分析
手段によって知ることが出来る。
手段によって知ることが出来る。
反応終了後目的化合物は通常の手段によって反応混合物
から採取される。
から採取される。
例えば反応終了後、過剰のアシル化剤を減圧蒸留によっ
て除去した後、有機溶剤を加えて抽出を行い、弱アルカ
リ水溶液例えば重曹水のようなもので洗った後、水洗、
乾燥し、しかる後に溶剤を除去することによって得られ
る。
て除去した後、有機溶剤を加えて抽出を行い、弱アルカ
リ水溶液例えば重曹水のようなもので洗った後、水洗、
乾燥し、しかる後に溶剤を除去することによって得られ
る。
得られた目的化合物は必要ならば常法、例えばカラムク
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどの手段
によって更に精製することが出来る。
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどの手段
によって更に精製することが出来る。
目的とする最終化合物が前記一般式(I)を有する化合
物であって、その原料である前記一般式(If)を有す
る化合物が必要な場合には、本反応で得られた化合物(
IV)は特に精製することなく次の反応(■→■)に付
することか出来、むしろその方が望ましい。
物であって、その原料である前記一般式(If)を有す
る化合物が必要な場合には、本反応で得られた化合物(
IV)は特に精製することなく次の反応(■→■)に付
することか出来、むしろその方が望ましい。
例となれば、本反応によって前記一般式(IV)を有す
る化合物とともに前記一般式(IV)を有する化合物に
おいて共役ケトンがエノル化され、その共役エノールの
アシル化生成物が副生じて、この化合物は次の反応にお
いて前記一般式(IV)を有する化合物と同様に前記一
般式(I)を有する化合物に変換されるからである。
る化合物とともに前記一般式(IV)を有する化合物に
おいて共役ケトンがエノル化され、その共役エノールの
アシル化生成物が副生じて、この化合物は次の反応にお
いて前記一般式(IV)を有する化合物と同様に前記一
般式(I)を有する化合物に変換されるからである。
前記一般式(VI)を有する化合物を接触水添すること
によって、前記一般式(V)を有する化合物が得られる
。
によって、前記一般式(V)を有する化合物が得られる
。
本発明の方法を実施するに当って、通常の接触水添触媒
が使用される。
が使用される。
使用される接触水添触媒としては特に限定なく、パラジ
ウム−炭素、白金−炭素、パラジウム黒、ラネーニッケ
ルなどのような不均一系触媒もしくはクロロトリス(ト
リフェニルホスフィン)ロジウムなどのような有機金属
錯体の均一系触媒などが好適に使用される。
ウム−炭素、白金−炭素、パラジウム黒、ラネーニッケ
ルなどのような不均一系触媒もしくはクロロトリス(ト
リフェニルホスフィン)ロジウムなどのような有機金属
錯体の均一系触媒などが好適に使用される。
反応は溶剤の存在下または不存在下に行われるが反応を
円滑に進行させるためには溶剤を使用する方が好ましく
、使用される溶剤としては本反応に関与しなければ特に
限定はなく、例えばメタノール、エタノールなどのアル
コール類ニジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、シフライムなどのエーテル類;ベンゼン、ト
ルエン、シクロヘキサン、などの炭化水素類;酢酸エチ
ルなどのエステル類;酢酸、プロピオン酸などの有機カ
ルボン酸類;ジオチルホルムアミドなどのジアルキルホ
ルムアミド類が好適に使用される。
円滑に進行させるためには溶剤を使用する方が好ましく
、使用される溶剤としては本反応に関与しなければ特に
限定はなく、例えばメタノール、エタノールなどのアル
コール類ニジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、シフライムなどのエーテル類;ベンゼン、ト
ルエン、シクロヘキサン、などの炭化水素類;酢酸エチ
ルなどのエステル類;酢酸、プロピオン酸などの有機カ
ルボン酸類;ジオチルホルムアミドなどのジアルキルホ
ルムアミド類が好適に使用される。
反応は常圧でも加圧でもよく水素と接触させることによ
り簡便に行われる。
り簡便に行われる。
反応温度には特に限定はないが、副反応を抑えるために
は比較的低温が望ましく通常は0℃ないし室温において
好適に行われる。
は比較的低温が望ましく通常は0℃ないし室温において
好適に行われる。
反応時間は通常数分間ないし数時間で、水素吸収量もし
くは薄層クロマトグラフィーのような分析手段によって
反応終了を知ることが出来る。
くは薄層クロマトグラフィーのような分析手段によって
反応終了を知ることが出来る。
反応終了後目的化合物は通常の手段によって反応混合物
から採取される。
から採取される。
例えば反応終了後、ケイソウ士、セライトなどを通じて
反応混合物を口過し、0液から溶剤を除去することによ
って得られる。
反応混合物を口過し、0液から溶剤を除去することによ
って得られる。
得られた目的化合物は必要ならば常法、例えばカラムク
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどの手段
によって精製することが出来る。
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどの手段
によって精製することが出来る。
本発明の方法を実施するに当って原料化合物として使用
した前記一般式(VI)を有する化合物は新規な化合物
であり、例えば次のような方法で製造することが出来る
。
した前記一般式(VI)を有する化合物は新規な化合物
であり、例えば次のような方法で製造することが出来る
。
上記式中、Zl、Z2およびZ4の表わす意味は、前述
したものと同じである。
したものと同じである。
Aは保護されたカルボニル基を示す。
カルボニル基の保護基としては第4工程即ちアルコール
をアルデヒドに酸化する工程において変化を受けないよ
うなものならば特に限定はなく、そのような保護基で保
護されたカルボニル基としては例えば、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシのようなアルキレンジオキシ基;
ジメトキシ、ジェトキシのようなジアルコキシ基;エチ
レンジチオ、トリメチレンジチオのようなアルキレンジ
チオ基;オキシムなどをあげることが出来るがこれらの
保護基に特に限定されるものではない。
をアルデヒドに酸化する工程において変化を受けないよ
うなものならば特に限定はなく、そのような保護基で保
護されたカルボニル基としては例えば、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシのようなアルキレンジオキシ基;
ジメトキシ、ジェトキシのようなジアルコキシ基;エチ
レンジチオ、トリメチレンジチオのようなアルキレンジ
チオ基;オキシムなどをあげることが出来るがこれらの
保護基に特に限定されるものではない。
ここにおいてZ4がアルキル基を示す場合に限りAはま
た酸素原子を示す。
た酸素原子を示す。
Aが酸素原子を示す場合には第3工程と第7エ程即ちカ
ルボニル基を保護する工程とカルボニル基の保護基を除
去する工程は省略することが出来る。
ルボニル基を保護する工程とカルボニル基の保護基を除
去する工程は省略することが出来る。
この場合第5工程即ち後述するウイテイツヒ反応におい
てアルデヒドとケトンが両方存在することになるが、ウ
イテイツヒ反応はアルデヒドに優先的に起るので一般式
(Wで示される化合物が主として生成する。
てアルデヒドとケトンが両方存在することになるが、ウ
イテイツヒ反応はアルデヒドに優先的に起るので一般式
(Wで示される化合物が主として生成する。
ここで原料化合物として使用した前記一般式(VII)
を有する化合物は既知化合物であり、その合成法には例
えば、藤瀬、丸い、字画、市原、恵沢、日本化学雑誌第
82巻367頁〜372頁(1961年)に記載されて
いる方法がある。
を有する化合物は既知化合物であり、その合成法には例
えば、藤瀬、丸い、字画、市原、恵沢、日本化学雑誌第
82巻367頁〜372頁(1961年)に記載されて
いる方法がある。
以下、第1工程から第7エ程まで順を追って説明する。
第1工程はアルコールを保護する反応でありZ2に含ま
れる保護基としては以下に続く工程中で変化しないもの
が選ばれる。
れる保護基としては以下に続く工程中で変化しないもの
が選ばれる。
第2工程はアルドール縮合類似反応であって一般式
を有する化合物と四塩化チタン、四塩化錫、三塩化アル
ミニウム、三フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸
を反応試剤として用いることによって達成される。
ミニウム、三フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸
を反応試剤として用いることによって達成される。
ここにZ6はアセチル、プロピオニルなどのアシル基;
メチル、エチルなどのアルキル基;トリメチルシリルな
どのトリアルキルシリル基を示している。
メチル、エチルなどのアルキル基;トリメチルシリルな
どのトリアルキルシリル基を示している。
四塩化チタンを用いる反応については例えば向い、伊沢
、西都、ケミストリー・レターズ、(1974年)32
3−326頁に記載されている。
、西都、ケミストリー・レターズ、(1974年)32
3−326頁に記載されている。
第3工程はカルボニル基を保護する反応であり、カルボ
ニル基の保護基としては以下に続く第4工程において変
化しないようなものが選ばれる。
ニル基の保護基としては以下に続く第4工程において変
化しないようなものが選ばれる。
第4工程はアルコールを酸化してアルデヒドにする反応
であって、酸化剤としては化合物中の他の部分に関与し
なければ特に限定はないが通常、クロム酸−ピリジン錯
体(コリンズ試薬)が好適に使用される。
であって、酸化剤としては化合物中の他の部分に関与し
なければ特に限定はないが通常、クロム酸−ピリジン錯
体(コリンズ試薬)が好適に使用される。
第5工程はウイテイツヒ反応であって
式
で表わされるホスホニウムインドと前記一般式個)を有
する化合物との反応によって、前記一般式(Xn)を有
する化合物が得られる。
する化合物との反応によって、前記一般式(Xn)を有
する化合物が得られる。
第6エ程はカルボン酸を保護する反応であってカルボン
酸の保護基としては以下に続く工程で変化を受けないも
のが選ばれる。
酸の保護基としては以下に続く工程で変化を受けないも
のが選ばれる。
第7エ程はカルボニル基の保護基を除去する反応である
。
。
ここで第6エ程と第7エ程は順序を逆にして実施するこ
とも出来る。
とも出来る。
即ち、カルボニル基の保護基を除去する反応を先に行っ
てしかる後にカルボン酸を保護する反応を行うことも出
来る。
てしかる後にカルボン酸を保護する反応を行うことも出
来る。
反応終了後、各工程の目的化合物は通常の方法によって
反応混合物から採取され得られた目的化合物は必要なら
ば常法例えばカラムクロマトグラフイー、薄層クロマト
グラフィー、あるいは製造的高速液体クロマトグラフィ
ーなどの手段によって更に精製することが出来る。
反応混合物から採取され得られた目的化合物は必要なら
ば常法例えばカラムクロマトグラフイー、薄層クロマト
グラフィー、あるいは製造的高速液体クロマトグラフィ
ーなどの手段によって更に精製することが出来る。
次に実施例および参考例をあげて、本発明の方法を更に
具体的に説明するが、もちろんこれらによって本発明の
範囲が限定されるものではない。
具体的に説明するが、もちろんこれらによって本発明の
範囲が限定されるものではない。
実施例においては略号として次のものを使用した。
mp :融点(未補正)
tlc :薄層クロマトグラフィ
(特記なき限り、メルク社製シリカ
ゲル薄層板アート・5715を使用)
ir :赤外吸収スペクトル
mass :質量スペクトル
nmr :核磁気共鳴吸収スペクトル(プロトン
100MHzで測定) 1SC−nmr:炭素−13核磁気共鳴吸収スペクトル 〔α〕D :旋光度 irのデータは主要なピークのみ記載した。
100MHzで測定) 1SC−nmr:炭素−13核磁気共鳴吸収スペクトル 〔α〕D :旋光度 irのデータは主要なピークのみ記載した。
massのデータは親ピークもしくはそれに対応するピ
ークのみ記載した。
ークのみ記載した。
実施例 1
(9α、11α、13E)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−ヒドロキシ−プロス
タ−13−エン−1−酸メチルエステル (9α、11α、13E)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−オキソ−プロスタ−
13−エン−1−酸メチルエステル191■を20−の
メチルアルコールに溶解し、この溶液をO′CIこ冷却
して撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム13■を加え
る。
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−ヒドロキシ−プロス
タ−13−エン−1−酸メチルエステル (9α、11α、13E)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−オキソ−プロスタ−
13−エン−1−酸メチルエステル191■を20−の
メチルアルコールに溶解し、この溶液をO′CIこ冷却
して撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム13■を加え
る。
10分後、酒石酸水素ナトリウムの飽和溶液2TLlを
加えて、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解し、更に
、反応液を弱酸性にする。
加えて、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解し、更に
、反応液を弱酸性にする。
減圧下にメチルアルコールを除去してから、残りを酢酸
エチル150m1で抽出し、酢酸エチル抽出液を少量の
食塩水で洗浄したのち硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を
留去することによって目的の(9α、11α、1.3E
)11−アセチルオキシメチル−9−ベンゾイルオキシ
−15−ヒドロキシ−プロスタ−13−エン1−酸メチ
ルエステル1977nI?を得た。
エチル150m1で抽出し、酢酸エチル抽出液を少量の
食塩水で洗浄したのち硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を
留去することによって目的の(9α、11α、1.3E
)11−アセチルオキシメチル−9−ベンゾイルオキシ
−15−ヒドロキシ−プロスタ−13−エン1−酸メチ
ルエステル1977nI?を得た。
このものは、158体と15B体の混合物であり、他に
若干の不純物を含んでいる。
若干の不純物を含んでいる。
目的化合物の精製および158体と15B体の分離は、
薄層クロマトグラフィーを用いて行った。
薄層クロマトグラフィーを用いて行った。
即ち、上記で得た生成物を2關厚のシリカゲル薄層板(
20crf1.×20CrfL)2枚を使用し、シクロ
ヘキサン:酢酸エチル7:3の混合溶剤で3回展開する
ことによって分離精製することが出来る。
20crf1.×20CrfL)2枚を使用し、シクロ
ヘキサン:酢酸エチル7:3の混合溶剤で3回展開する
ことによって分離精製することが出来る。
Rf値0.23から0.29の範囲の薄層をかき取って
酢酸エチル200就で抽出し、酢酸エチルを除去するこ
とによって、158体即ち(9α。
酢酸エチル200就で抽出し、酢酸エチルを除去するこ
とによって、158体即ち(9α。
11α、13B、158)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−ヒドロキシ−プロス
タ−13−エン−1−酸メチルエステル76.51n9
を得た。
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−ヒドロキシ−プロス
タ−13−エン−1−酸メチルエステル76.51n9
を得た。
Rf値0.31から0.37の範囲の薄層をかき取って
酢酸エチル200m1で抽出し、酢酸エチルを除去する
ことによって15R体即ち(9α、11α。
酢酸エチル200m1で抽出し、酢酸エチルを除去する
ことによって15R体即ち(9α、11α。
13E 、 15R)−11−アセチルオキシメチル9
−ベンゾイルオキシ−15−ヒドロキシ−プロスタ−1
3−エン−1−酸メチルエステル81.6■を得た。
−ベンゾイルオキシ−15−ヒドロキシ−プロスタ−1
3−エン−1−酸メチルエステル81.6■を得た。
目的化合物158体および15B体は次の分析手段によ
り確認した。
り確認した。
tnc:(シクロヘキサン:酢酸エチル 6:4)15
8体:Rf=0.23 15B体:Rf=0.28 ir (液膜) ν の−1 15S体: 3450 2920 2850 1735
1715 1600 970 71515B
体: 3500 2920 2850 1735171
5 1600 970 715αD 158体:〔α〕某−+50.7゜ (C=1.53 メタノール) 15B体:〔α〕鴬−+33.4゜ (C=1.632 メタノール) nmr (CDc13) δppm(TMSから)1
5S体:0.90 (t 3H)1.0〜2.5
(C25H)(1,9083Hを除く)1.90
(S 3H) 3.57 (83H) 3.7〜4.3(C3H) 5.3〜5.6(C3H) 7.3〜7.6(m 3H) 7.9〜8.1(m 2H) 15E体:0.90 (t 3H)1.0〜2.
6(C25H)(1,90S3Hを除く)1.90
(S 3H) 3.58 (S 3H) 3.7〜4.3(C3H) 5.2〜5.7(C3H) 7.3〜7.6(m 3H) 7.9〜8.1(m 2H) 実施例 2 (9α、11α、13B、158) −9,15ジヒド
ロキシ−11−ヒドロキシメチル−プロスタ−13−エ
ン−1酸 実施例1で得た(9α、11α、13E、t5S)11
−アセチルオキシメチル−9−ベンゾイルオキシ−15
−ヒドロキシ−プロスタ−13−エン−1−酸メチルエ
ステル76.5m1lとメタノール37711および1
規定水酸化力リウム水溶液3mlの混合物を室温で10
時間撹拌する。
8体:Rf=0.23 15B体:Rf=0.28 ir (液膜) ν の−1 15S体: 3450 2920 2850 1735
1715 1600 970 71515B
体: 3500 2920 2850 1735171
5 1600 970 715αD 158体:〔α〕某−+50.7゜ (C=1.53 メタノール) 15B体:〔α〕鴬−+33.4゜ (C=1.632 メタノール) nmr (CDc13) δppm(TMSから)1
5S体:0.90 (t 3H)1.0〜2.5
(C25H)(1,9083Hを除く)1.90
(S 3H) 3.57 (83H) 3.7〜4.3(C3H) 5.3〜5.6(C3H) 7.3〜7.6(m 3H) 7.9〜8.1(m 2H) 15E体:0.90 (t 3H)1.0〜2.
6(C25H)(1,90S3Hを除く)1.90
(S 3H) 3.58 (S 3H) 3.7〜4.3(C3H) 5.2〜5.7(C3H) 7.3〜7.6(m 3H) 7.9〜8.1(m 2H) 実施例 2 (9α、11α、13B、158) −9,15ジヒド
ロキシ−11−ヒドロキシメチル−プロスタ−13−エ
ン−1酸 実施例1で得た(9α、11α、13E、t5S)11
−アセチルオキシメチル−9−ベンゾイルオキシ−15
−ヒドロキシ−プロスタ−13−エン−1−酸メチルエ
ステル76.5m1lとメタノール37711および1
規定水酸化力リウム水溶液3mlの混合物を室温で10
時間撹拌する。
シュウ酸飽和水溶液少量を加えて、反応液をpH3にし
、メチルアルコールの大部分を減圧下に除去してから残
った水層を酢酸エチル100TILlで抽出する。
、メチルアルコールの大部分を減圧下に除去してから残
った水層を酢酸エチル100TILlで抽出する。
酢酸エチル抽出液を少量の飽和食塩水で洗ってから、硫
酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルを留去することによ
って、68m9の淡黄色半固体状の物質を得る。
酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルを留去することによ
って、68m9の淡黄色半固体状の物質を得る。
シリカゲ゛ルー604gを用いてカラムクロマトグラフ
ィーを行いクロロホルム中2咎ないし20饅のメチルア
ルコールを含んだ溶媒で溶出、20m1のフラクション
を25本取る。
ィーを行いクロロホルム中2咎ないし20饅のメチルア
ルコールを含んだ溶媒で溶出、20m1のフラクション
を25本取る。
11番目から22番目までのフラクションを集めて濃縮
することにより、純粋な目的化合物(9α、11α。
することにより、純粋な目的化合物(9α、11α。
13E、15S)−9,15−ジヒドロキシ11−ヒド
ロキシメチルプロスタ−13−エン−1−酸39■が得
られた。
ロキシメチルプロスタ−13−エン−1−酸39■が得
られた。
9番目、10番目および23番目のフラクションを合せ
て濃縮することにより、少量の不純物を含んだ目的化合
物(9α。
て濃縮することにより、少量の不純物を含んだ目的化合
物(9α。
11α、13E、158)−9,15−ジヒドロキシ−
11−ヒドロキシメチルプロスタ−13エン−1−酸1
4■が得られた。
11−ヒドロキシメチルプロスタ−13エン−1−酸1
4■が得られた。
目的化合物は次の分析手段により確認した。
tlC:(ベンゼン:ジオキサン:酢酸
20:10:1)
Rf=0.30
tlc:(塩化メチレン:メタノール 5:1)Rf=
0.20 mp :64〜68°C 1α) 2455′l=+ 28.3° (C=0.8
65 メタノール)ir :(KBr) v
crrt’3400 2920 1705 96
5nmr: (CDcAs) δ ppm(TMSか
ら)0.87 (t 3H) 1.0〜2.5 (C25H) 3.57 (m 2H) 3.9〜4.3 (m 2H)5.46
(m 2H) 7.0 (S 4H)13C−nm
r(CDc12)δ ppm(TMSから低磁場へ) 177.674 134.083 133.41
8 72.62363.522 52.056
47.687 45.13937.070(2C)
33.733 31.609 29.06128.45
4 27.423 26.513 25.1
1824.450 22.569 13.9
54実施例 3 (9α、11α、13E、15R) −9,15ジヒド
ロキシ−11−ヒドロキシメチル−プロスタ−13−エ
ン−1−酸 実施例1で得た(9α、11α、13E。
0.20 mp :64〜68°C 1α) 2455′l=+ 28.3° (C=0.8
65 メタノール)ir :(KBr) v
crrt’3400 2920 1705 96
5nmr: (CDcAs) δ ppm(TMSか
ら)0.87 (t 3H) 1.0〜2.5 (C25H) 3.57 (m 2H) 3.9〜4.3 (m 2H)5.46
(m 2H) 7.0 (S 4H)13C−nm
r(CDc12)δ ppm(TMSから低磁場へ) 177.674 134.083 133.41
8 72.62363.522 52.056
47.687 45.13937.070(2C)
33.733 31.609 29.06128.45
4 27.423 26.513 25.1
1824.450 22.569 13.9
54実施例 3 (9α、11α、13E、15R) −9,15ジヒド
ロキシ−11−ヒドロキシメチル−プロスタ−13−エ
ン−1−酸 実施例1で得た(9α、11α、13E。
15’R)−11−アセチルオキシメチル−9−ペンゾ
イルオキシ−15−ヒドロキシ−プロスタ−13−エン
−1−酸メチルエステル81.61ngトメチルアルコ
ール3mlおよび1規定水酸化カリウム水溶液3TLl
の混合物を室温で17時間撹拌する。
イルオキシ−15−ヒドロキシ−プロスタ−13−エン
−1−酸メチルエステル81.61ngトメチルアルコ
ール3mlおよび1規定水酸化カリウム水溶液3TLl
の混合物を室温で17時間撹拌する。
シュウ酸飽和水溶液を加えて反応液のPHが3になるよ
うに調整し、メチルアルコールの大部分を減圧下に除去
してから残った水層を酢酸エチル1007711で抽出
する。
うに調整し、メチルアルコールの大部分を減圧下に除去
してから残った水層を酢酸エチル1007711で抽出
する。
酢酸エチル抽出液を少量の飽和食塩水で洗ってから、硫
酸ナトリウムで乾燥し酢酸エチルを留去することによっ
て90.8mgの半固体状淡黄色の物質を得る。
酸ナトリウムで乾燥し酢酸エチルを留去することによっ
て90.8mgの半固体状淡黄色の物質を得る。
酸性シリカゲル(マリンクロット社製 シリツクAR−
CC4)7gを用いてカラムクロマトグラフィーを行い
、シクロヘキサン−酢酸エチル(1:1)の混合溶媒で
溶出30TrLlのフラクションを14本取る。
CC4)7gを用いてカラムクロマトグラフィーを行い
、シクロヘキサン−酢酸エチル(1:1)の混合溶媒で
溶出30TrLlのフラクションを14本取る。
4番目から11番目までのフラクションを集めて濃縮す
ることにより純粋な目的化合物(9α、11α、13E
。
ることにより純粋な目的化合物(9α、11α、13E
。
15R)−9,15−ジヒドロキシ−11−ヒドロキシ
メチルプロスタ−13−エン−1−酸46.2■が得ら
れた。
メチルプロスタ−13−エン−1−酸46.2■が得ら
れた。
目的化合物は次の分析手段により確認した。
tZC:(ベンセン:ジオキサン:酢酸 20:10:
1)Rf=0.40 ir :(KBr) v m ’3400
2920 1700 965nmr:(CDc
13) δ ppm (TMSから)0.87
(t 3H)1.0〜2
.5 (C25H)3.57
(m 2H)この場合、15位の
水酸基の配置は薬理活性の犬なることをもって15S体
と仮定した。
1)Rf=0.40 ir :(KBr) v m ’3400
2920 1700 965nmr:(CDc
13) δ ppm (TMSから)0.87
(t 3H)1.0〜2
.5 (C25H)3.57
(m 2H)この場合、15位の
水酸基の配置は薬理活性の犬なることをもって15S体
と仮定した。
17番目から27番目までのフラクションを集めて濃縮
することにより、純粋な(9α、11α、 13E、
15R)−9,15−ジヒドロキシ−11−ヒドロキシ
メチル−12−イソプロスタ−13−エン−1〜酸13
1nI?を得た。
することにより、純粋な(9α、11α、 13E、
15R)−9,15−ジヒドロキシ−11−ヒドロキシ
メチル−12−イソプロスタ−13−エン−1〜酸13
1nI?を得た。
11番目から16番目までのフラクションを集めて濃縮
することにより、上記2種の化合物36.5Tn9を得
た。
することにより、上記2種の化合物36.5Tn9を得
た。
次の分析手段により確認した。
tlC(ベンゼン:ジオキサン:酢酸 20:10:1
)15S体 Rf=0.35 15E体 Rf=0.25 p 158体 78〜81°C 15E体 結晶しなかった。
)15S体 Rf=0.35 15E体 Rf=0.25 p 158体 78〜81°C 15E体 結晶しなかった。
CD
153体〔α−1)=+18°(C=1.68クロロホ
ルム)15E体〔α)D−+9°(C=0.43クロロ
ホルム〕ir: νcrc1 158体:3470 2920 2850 17108
0 15E体:3450 2920 2850 17108
0 nmr(CDcA3 ) 158体:0.90 (t 3H)1
.0〜3.0 (C25H) 3.58 (d 2H)3.9〜4
.4 (m 2 H)5.18
(S 4H)5.5〜5.9 (
m 2H)15E体:0.90 (t
3H)1.0〜3.0 (C25H) 3.58 (d 2H)3.9〜4
.4 (m 2 H)5.2
(S 4H)5.5〜5.9 (
m 2H)3、’J−4,3(m 2H) 5.46 (m 2H)7
(S 4H) 実施例 4 (9α、11α、13E)−9,15−ジヒドロキシ−
11−ヒドロキシメチル−12−イソプロスタ−13−
エン−1−酸 (9α、11α、13E)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−オキソ−12−イソ
プロスタ−13−エン−1−酸メチルエステル3361
n9を30−のアルコールに溶解し、水素化ホウ素す)
IJウム30mgを加える。
ルム)15E体〔α)D−+9°(C=0.43クロロ
ホルム〕ir: νcrc1 158体:3470 2920 2850 17108
0 15E体:3450 2920 2850 17108
0 nmr(CDcA3 ) 158体:0.90 (t 3H)1
.0〜3.0 (C25H) 3.58 (d 2H)3.9〜4
.4 (m 2 H)5.18
(S 4H)5.5〜5.9 (
m 2H)15E体:0.90 (t
3H)1.0〜3.0 (C25H) 3.58 (d 2H)3.9〜4
.4 (m 2 H)5.2
(S 4H)5.5〜5.9 (
m 2H)3、’J−4,3(m 2H) 5.46 (m 2H)7
(S 4H) 実施例 4 (9α、11α、13E)−9,15−ジヒドロキシ−
11−ヒドロキシメチル−12−イソプロスタ−13−
エン−1−酸 (9α、11α、13E)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−オキソ−12−イソ
プロスタ−13−エン−1−酸メチルエステル3361
n9を30−のアルコールに溶解し、水素化ホウ素す)
IJウム30mgを加える。
室温で2時間撹拌したのち減圧下にアルコールを留去し
、続いてメチルアルコール10m1と水酸化カリウムの
6係水溶液10TLlを加え2時間室温で撹拌した後、
70℃の油浴中で1時間加熱しながら撹拌する。
、続いてメチルアルコール10m1と水酸化カリウムの
6係水溶液10TLlを加え2時間室温で撹拌した後、
70℃の油浴中で1時間加熱しながら撹拌する。
水流ポンプによる減圧下にメチルアルコールの大部分を
留去したる後、残った水層をシュウ酸飽和水溶液でPH
2に調整する。
留去したる後、残った水層をシュウ酸飽和水溶液でPH
2に調整する。
水層を酢酸エチル170m1で数回に分けて抽出し、酢
酸エチル抽出液を合して少量の食塩水で洗浄したのち、
硫酸すl−’Jウムで乾燥し溶剤を留去することによっ
て目的の粗(9α、11α、13E)−9゜15−ジヒ
ドロキシ−11−ヒドロキシメチルイソプロスタ−13
−エン−1−酸約0.5.9(不純物を含む)が得られ
た。
酸エチル抽出液を合して少量の食塩水で洗浄したのち、
硫酸すl−’Jウムで乾燥し溶剤を留去することによっ
て目的の粗(9α、11α、13E)−9゜15−ジヒ
ドロキシ−11−ヒドロキシメチルイソプロスタ−13
−エン−1−酸約0.5.9(不純物を含む)が得られ
た。
これを酸性シリカゲル(マリンクロット社製 シリツ
クAR−CC4)2(Bi’を使用したカラムクロマト
グラフィーに供し、シクロヘキサン−酢酸エチル(1:
1)の混合溶媒で溶出30m1のフラクションを27本
取る。
クAR−CC4)2(Bi’を使用したカラムクロマト
グラフィーに供し、シクロヘキサン−酢酸エチル(1:
1)の混合溶媒で溶出30m1のフラクションを27本
取る。
4番目から10番目までのフラクションを集めて濃縮す
ることにより純粋な(9α、11α、13E。
ることにより純粋な(9α、11α、13E。
15S)−9,15−ジヒドロキシ−11−ヒドロキシ
メチル−12−インプロスタ−13−エン1−酸85■
を得た。
メチル−12−インプロスタ−13−エン1−酸85■
を得た。
但し、実施例 5
(9α、11α、13E)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15オキソ−プロスタ−1
3−エン−1−酸メチルニスアル (9α、11α、13E)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−オキソ−12−イン
プロスタ−13−エン−1−酸メチルエステル640■
を100Mの酢酸に溶解し、これにPL−ルエンスルホ
ン酸500■を加えて、110°Cの油浴中で加熱しな
がら撹拌する。
ル−9−ベンゾイルオキシ−15オキソ−プロスタ−1
3−エン−1−酸メチルニスアル (9α、11α、13E)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−オキソ−12−イン
プロスタ−13−エン−1−酸メチルエステル640■
を100Mの酢酸に溶解し、これにPL−ルエンスルホ
ン酸500■を加えて、110°Cの油浴中で加熱しな
がら撹拌する。
9時間後、減圧下に酢酸を除去したのら、残りの油状物
質を120gのシリカゲルを使用してカラムクロマトグ
ラフィーで精製する。
質を120gのシリカゲルを使用してカラムクロマトグ
ラフィーで精製する。
塩化メチレンを溶媒として展開溶出して100rIll
のフラクションを順次採取し、17番目、18番目のフ
ラクションを集めてこれを濃縮することにより、純粋な
目的化合物(9α、11α、13E)−11−アセチル
オキシメチル−9−ベンゾイルオキシ−15オキソ−プ
ロスタ−13−エン−1−酸メチルエステル204■を
得た。
のフラクションを順次採取し、17番目、18番目のフ
ラクションを集めてこれを濃縮することにより、純粋な
目的化合物(9α、11α、13E)−11−アセチル
オキシメチル−9−ベンゾイルオキシ−15オキソ−プ
ロスタ−13−エン−1−酸メチルエステル204■を
得た。
また、14番目から16番目までのフラクションと19
番目から21番目までのフラクションを集めてこれを濃
縮することにより、不純物若干を含む目的化合物を20
61nI?得た。
番目から21番目までのフラクションを集めてこれを濃
縮することにより、不純物若干を含む目的化合物を20
61nI?得た。
目的化合物は次の分析手段により確認した。
tlC(シクロヘキサン:酢酸エチル8:22回展開)
Rf=0.26 〔α〕早−十65.6° (C=1.128 メタノ
ール)ir (液膜)シcrrL−1 2920 2850 1740 17151670 1
630 1600 715nmr (Ccl+ )δ
ppm (TMSから)0.92 (t
3H) 1.1〜2.6 (C25H)(1,86S3Hを除
く)1.86 (S 3H) 3.56 (S 3H) 4.01 (m 2H) 5、’46 (m IH) 6.12 (d IH) 6.58 (dd IH) 7.3〜7.5 (m 3H) 7.9〜8.1 (m 2H) 13C−nmr (cDc14)δppm(TM Sか
ら低磁場へ)199.186 173218
170.122 164.967146.945
132/147 130.685 129.7
14128.807(2C)127B95(2C)76
021 66.43451.145 50.
417(2C)42348 40.64935.3
71 33.794 31366
2924328.758 27544(2C)2
4.693 23.78322.387 2
0.628 13893実施例 6 (9α、11α、13E)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−オキソ−12−イン
プロスクー13−エン−1酸メチルエステル (9α、13R)−9−ペソゾイルオキシ15−オキソ
−12−イソ−13,11α−エポキシメタノプロスク
ン−1−酸メチルエステル1.5gとP−1ルエンスル
ホン酸1.5gを75m1!の無水酢酸に溶解し、この
混合物を撹拌しながら70℃油浴中で加熱する。
Rf=0.26 〔α〕早−十65.6° (C=1.128 メタノ
ール)ir (液膜)シcrrL−1 2920 2850 1740 17151670 1
630 1600 715nmr (Ccl+ )δ
ppm (TMSから)0.92 (t
3H) 1.1〜2.6 (C25H)(1,86S3Hを除
く)1.86 (S 3H) 3.56 (S 3H) 4.01 (m 2H) 5、’46 (m IH) 6.12 (d IH) 6.58 (dd IH) 7.3〜7.5 (m 3H) 7.9〜8.1 (m 2H) 13C−nmr (cDc14)δppm(TM Sか
ら低磁場へ)199.186 173218
170.122 164.967146.945
132/147 130.685 129.7
14128.807(2C)127B95(2C)76
021 66.43451.145 50.
417(2C)42348 40.64935.3
71 33.794 31366
2924328.758 27544(2C)2
4.693 23.78322.387 2
0.628 13893実施例 6 (9α、11α、13E)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−オキソ−12−イン
プロスクー13−エン−1酸メチルエステル (9α、13R)−9−ペソゾイルオキシ15−オキソ
−12−イソ−13,11α−エポキシメタノプロスク
ン−1−酸メチルエステル1.5gとP−1ルエンスル
ホン酸1.5gを75m1!の無水酢酸に溶解し、この
混合物を撹拌しながら70℃油浴中で加熱する。
90分後減圧下に無水酢酸を除去し、残渣を170m1
の酢酸エチルに溶かして酢酸エチル溶液を炭酸水素ナト
l)ラム水溶液少量で洗い、続いて食塩水少量で洗った
のち、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を留去することに
よって油状物質1.61gを得た。
の酢酸エチルに溶かして酢酸エチル溶液を炭酸水素ナト
l)ラム水溶液少量で洗い、続いて食塩水少量で洗った
のち、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を留去することに
よって油状物質1.61gを得た。
この油状物質をシリカゲル150gを使用したカラムク
ロマトグラフィーに供し、酢酸エチル5多ないし20φ
を含んだシクロヘキサンで溶出して、1ooyずつのフ
ラクションを順次採取する。
ロマトグラフィーに供し、酢酸エチル5多ないし20φ
を含んだシクロヘキサンで溶出して、1ooyずつのフ
ラクションを順次採取する。
42番目から53番目までのフラクションを集めて濃縮
することにより、純粋な目的化合物(9α、11α。
することにより、純粋な目的化合物(9α、11α。
13E)−11−アセチルオキシメチル−9−ベンゾイ
ルオキシ−15−オキソ−12−イソプロスタ−13−
エン−1−酸メチルエステル1.03gを得た。
ルオキシ−15−オキソ−12−イソプロスタ−13−
エン−1−酸メチルエステル1.03gを得た。
37番目から41番目までのフラクションを集めて濃縮
することによって、目的化合物と目的化合物の共役ケト
ンがエノル化してアセチル化された化合物の混合物0.
4689を得た。
することによって、目的化合物と目的化合物の共役ケト
ンがエノル化してアセチル化された化合物の混合物0.
4689を得た。
目的化合物は次の分析データより確認した。
tlC(シクロヘキサン:酢酸エチル8:22回展開)
Rf=0.23 3 〔α) 1) =+ 27.3° (C=1.994
メタノール)ir(液膜)vcrn−’ 2920 2850 1735 17101670 1
625 1600 715nmr (CcA4 )
δ ppm (TMSから)0.90 (t
3H) 1.1〜3.0 (C25H)(1,93S3Hを除
く)1.93 (S 3H) 3.57 (S 3H) 3.94 (d 2H) 5.50 (m IH) 6.08 (d IH) 7.03 (dd IH) 7.3〜7.6 (m 3H) 7.9〜8.1 (m 2H) 13C−nmr(CDCl2)δp pm(TMS力ら
低磁場へ)198.885 173218 169
879 165.025154.119 1
43062 128.807(2C)127.957(2C)51.
145 49DB3 40.043 35856 29.122 2819 24.693 23844 13.833 32326 5899 48.051 33.794 27.423 2387 129.593 64.857 41.620 31.366 25.967 20.689 実施例 7 (9α、11α、13E)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−オキソ−プロスタ−
13−エン−1−酸メチルエステル 実施例6のカラムクロマトグラフィーで37番目から4
1番目までのフラクションを集めて濃縮して得て混合物
0.468.9のうら、57.4rIIgを実施例5に
示したと同様の反応条件に付する。
Rf=0.23 3 〔α) 1) =+ 27.3° (C=1.994
メタノール)ir(液膜)vcrn−’ 2920 2850 1735 17101670 1
625 1600 715nmr (CcA4 )
δ ppm (TMSから)0.90 (t
3H) 1.1〜3.0 (C25H)(1,93S3Hを除
く)1.93 (S 3H) 3.57 (S 3H) 3.94 (d 2H) 5.50 (m IH) 6.08 (d IH) 7.03 (dd IH) 7.3〜7.6 (m 3H) 7.9〜8.1 (m 2H) 13C−nmr(CDCl2)δp pm(TMS力ら
低磁場へ)198.885 173218 169
879 165.025154.119 1
43062 128.807(2C)127.957(2C)51.
145 49DB3 40.043 35856 29.122 2819 24.693 23844 13.833 32326 5899 48.051 33.794 27.423 2387 129.593 64.857 41.620 31.366 25.967 20.689 実施例 7 (9α、11α、13E)−11−アセチルオキシメチ
ル−9−ベンゾイルオキシ−15−オキソ−プロスタ−
13−エン−1−酸メチルエステル 実施例6のカラムクロマトグラフィーで37番目から4
1番目までのフラクションを集めて濃縮して得て混合物
0.468.9のうら、57.4rIIgを実施例5に
示したと同様の反応条件に付する。
即ち、7rulの酢酸に溶解して、これに65■のP−
1ルエンスルホン酸を加え、110’C油浴中で加熱し
ながら撹拌する。
1ルエンスルホン酸を加え、110’C油浴中で加熱し
ながら撹拌する。
4時間後減圧下に酢酸を除去し、残りを酢酸エチル30
m1に溶かして、これを少量の飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、続いて少量の食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥したのち、酢酸エチルを留去することによって、4
9.5■の油状物質を得る。
m1に溶かして、これを少量の飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、続いて少量の食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥したのち、酢酸エチルを留去することによって、4
9.5■の油状物質を得る。
このものを2關の厚さに調整されたシリカゲル薄層板(
8crrL×20CrrL)を使用してシクロヘキサン
−酢酸エチル8:2の混合溶媒で展開し対応するバンド
をかき取って酢酸エチルで抽出しシルカゲルを口過する
ことによって除去した後酢酸エチルを留去することによ
って、純粋な目的化合物(9α、11α、13E)−1
1−アセチルオキシメチル−9−ベンゾイルオキシ−1
5−オキソ−プロスタ−13−エン−1酢酸メチルエス
テル30m9を得た。
8crrL×20CrrL)を使用してシクロヘキサン
−酢酸エチル8:2の混合溶媒で展開し対応するバンド
をかき取って酢酸エチルで抽出しシルカゲルを口過する
ことによって除去した後酢酸エチルを留去することによ
って、純粋な目的化合物(9α、11α、13E)−1
1−アセチルオキシメチル−9−ベンゾイルオキシ−1
5−オキソ−プロスタ−13−エン−1酢酸メチルエス
テル30m9を得た。
次の分析データより確認した。
tlC(シクロヘキサン:酢酸エチル8:22回展開)
Rf=0.26 ir (液膜) ν α−1292028
5017401715 167016301600715 nmr (CcA! 4 ) δppm (TMS
から)0.92 (t 3H) 1.1〜2.6 (C25H)(1,8683Hを除
く)1.86 (S 3H) 3.56 (S 3H) 4.01 (m 2H) 5.46 (m IH) 6.12 (d 1H) 6.58 (dd IH) 7.3〜7.6 (m 3H) 7.9〜8.1 (m 2H) 実施例 8 (9α、13R)−9−ベンゾイルオキシ15−オキソ
−12−イソ−13,11α−エポキシメタノプロスク
ン−1−酸メチルエステル (5Z、9α、13R)−9−ベンゾイルオキシ−15
−オキソ−12−イソ−13,11α−エポキシメタノ
プロスタ−5−エン−1−酸メチルエステル2.59g
とクロロトリストリフェニルホスフィンロジウム300
m&、アルコール50m1およびベンゼン50TLlの
混合物を1気圧の水素と接触させながら3時間撹拌する
。
Rf=0.26 ir (液膜) ν α−1292028
5017401715 167016301600715 nmr (CcA! 4 ) δppm (TMS
から)0.92 (t 3H) 1.1〜2.6 (C25H)(1,8683Hを除
く)1.86 (S 3H) 3.56 (S 3H) 4.01 (m 2H) 5.46 (m IH) 6.12 (d 1H) 6.58 (dd IH) 7.3〜7.6 (m 3H) 7.9〜8.1 (m 2H) 実施例 8 (9α、13R)−9−ベンゾイルオキシ15−オキソ
−12−イソ−13,11α−エポキシメタノプロスク
ン−1−酸メチルエステル (5Z、9α、13R)−9−ベンゾイルオキシ−15
−オキソ−12−イソ−13,11α−エポキシメタノ
プロスタ−5−エン−1−酸メチルエステル2.59g
とクロロトリストリフェニルホスフィンロジウム300
m&、アルコール50m1およびベンゼン50TLlの
混合物を1気圧の水素と接触させながら3時間撹拌する
。
減圧下にアルコールとベンゼンを除去し、残渣をジエチ
ルエーテル−n−ペンタン(1:1)の混合溶媒200
m1で抽出し、抽出液を口過したのち溶剤を留去するこ
とによって、2.71gの油状物質が得られた。
ルエーテル−n−ペンタン(1:1)の混合溶媒200
m1で抽出し、抽出液を口過したのち溶剤を留去するこ
とによって、2.71gの油状物質が得られた。
これをシリカゲル100gを用いたカラムクロマトグラ
フィーに供し、塩化メチレンで溶出する部分を集めて濃
縮することにより純粋な目的化合物(9α、13R)−
9−ベンゾイルオキシ−15オキソ−12−イソ−13
,11α−エポキシメタノプロスクン−1−酸メチルエ
ステル2.17gが得られた。
フィーに供し、塩化メチレンで溶出する部分を集めて濃
縮することにより純粋な目的化合物(9α、13R)−
9−ベンゾイルオキシ−15オキソ−12−イソ−13
,11α−エポキシメタノプロスクン−1−酸メチルエ
ステル2.17gが得られた。
目的化合物は次の分析データより確認した。
tic(シクロヘキサン:酢酸エチル 6:4)Rf=
0.43 原料 I(f=0.43 tlC(硝酸銀塗付 シリカゲ′)L/)(ベンセン:
酢酸エチル10:1 2回展開)Rf=0.50 原料 Rf、=0.36 〔α)D −+53.9° (C=1.446 メタ
ノーヲレ)ir (液膜) J/ crrt’
2920 2850 1735 17101600
715 nmr(Cc44) δppm (TMSから)0
.92 (t 3H) ■、1〜3.1 (C27H) 3.58 (S 3H) 3.3〜3.7 (m IH)(3,58S3Hを
除く)3.8〜4.2 (m IH) 4.6 (m IH) 5.49 (m IH) 7.3〜7.6 (m 3H) 7.9〜8.1 (m 2H) ’ 3C−nmr (Q)c13 )δppm(TMS
から低磁場へ)208.165 173225 1
65336 132384129.778 128
986(2C)127.957(2C)78.4487
5.414 74382 52662
51.20648.537 46170 433
19(2C)37.07033.794 3L!45
29243 28.81928.394
25542 24.693 23.1
1522.387 13893 実施例 9 (9α、13R)−9−ベンゾイルオキシ15−オキソ
−12−イソ−13,11α−エポキシメタノブロスク
ン−1−酸 (5Z、9α、13R) 9−ペンゾイルオキ シー15−オキ゛ノー12−イソ−13、]、 ]1α
エポキシメタノプロスター5エン−1−酸124■を2
0m1の酢酸エチルに溶かし、これにパラジウム−炭素
(5%)触媒77Tn9を加える。
0.43 原料 I(f=0.43 tlC(硝酸銀塗付 シリカゲ′)L/)(ベンセン:
酢酸エチル10:1 2回展開)Rf=0.50 原料 Rf、=0.36 〔α)D −+53.9° (C=1.446 メタ
ノーヲレ)ir (液膜) J/ crrt’
2920 2850 1735 17101600
715 nmr(Cc44) δppm (TMSから)0
.92 (t 3H) ■、1〜3.1 (C27H) 3.58 (S 3H) 3.3〜3.7 (m IH)(3,58S3Hを
除く)3.8〜4.2 (m IH) 4.6 (m IH) 5.49 (m IH) 7.3〜7.6 (m 3H) 7.9〜8.1 (m 2H) ’ 3C−nmr (Q)c13 )δppm(TMS
から低磁場へ)208.165 173225 1
65336 132384129.778 128
986(2C)127.957(2C)78.4487
5.414 74382 52662
51.20648.537 46170 433
19(2C)37.07033.794 3L!45
29243 28.81928.394
25542 24.693 23.1
1522.387 13893 実施例 9 (9α、13R)−9−ベンゾイルオキシ15−オキソ
−12−イソ−13,11α−エポキシメタノブロスク
ン−1−酸 (5Z、9α、13R) 9−ペンゾイルオキ シー15−オキ゛ノー12−イソ−13、]、 ]1α
エポキシメタノプロスター5エン−1−酸124■を2
0m1の酢酸エチルに溶かし、これにパラジウム−炭素
(5%)触媒77Tn9を加える。
1気圧の水素と接触させながら3時間撹拌した後口過し
て触媒を除去し、酢酸エチルを留去することによって1
241n9の目的化合物(9α、13R)9−ベンゾイ
ルオキシ−15−オキソ−12−イソ−1,3、11α
−エポキシメタノプロスタン1−酸が得られた。
て触媒を除去し、酢酸エチルを留去することによって1
241n9の目的化合物(9α、13R)9−ベンゾイ
ルオキシ−15−オキソ−12−イソ−1,3、11α
−エポキシメタノプロスタン1−酸が得られた。
次の分析データによって確認した。
tlc (硝酸銀塗付シリカゲル)
(ベンゼン:酢酸エチル 10:1 2回展開)Rf=
0.50 原料 Rf=0.36 tlc(シクロヘキサン:酢酸エチル 6:4)
※※ Rf=0.43 原料 Rf=0.43 ir (液膜) v cIrL−’2920
2850 1735 17101600 715 nmr(Cc14 )δppm (TMSから)0.
92 (t 3H) 1.1〜3.1 (C27H) 3.58 (S 3H) 3.3〜3.7 (m IH)(3,58S3H
を除く3.8〜4.2 (m IH) 4.6 (m IH) 5.49 (m IH) 7.3〜7.6 (m 3H) 7.9〜8.1 (m 2H) アルゴン置換した50縦の二ロフラスコに4カルボヒド
ロオキシ−〇−ブチルトリフェニルホスホニウムプロミ
ド2.96g(6,6ミリモル)を入れ、乾燥脱気した
DMSO15mlを加えて溶解させる。
0.50 原料 Rf=0.36 tlc(シクロヘキサン:酢酸エチル 6:4)
※※ Rf=0.43 原料 Rf=0.43 ir (液膜) v cIrL−’2920
2850 1735 17101600 715 nmr(Cc14 )δppm (TMSから)0.
92 (t 3H) 1.1〜3.1 (C27H) 3.58 (S 3H) 3.3〜3.7 (m IH)(3,58S3H
を除く3.8〜4.2 (m IH) 4.6 (m IH) 5.49 (m IH) 7.3〜7.6 (m 3H) 7.9〜8.1 (m 2H) アルゴン置換した50縦の二ロフラスコに4カルボヒド
ロオキシ−〇−ブチルトリフェニルホスホニウムプロミ
ド2.96g(6,6ミリモル)を入れ、乾燥脱気した
DMSO15mlを加えて溶解させる。
ついで、N a CH2’b CH3のDMSO溶液(
2,03H) 4.941711(10,02mmol
)を加えると赤色のホスホラン溶液が土族する。
2,03H) 4.941711(10,02mmol
)を加えると赤色のホスホラン溶液が土族する。
これにDM S 05 mlに溶かした(3R3aR,
4R,58゜6aR)−へキサヒドロ−5−ベンゾイル
オキシ−4−ホルミルメチル−3−(2−オキソヘプチ
ル)−1H−シクロペンタ〔C〕フラン1.29g(3
,34ミIJモル)を加え、室温に2時間撹拌した後、
減圧(5X10″mmHgでDMSOを除去する。
4R,58゜6aR)−へキサヒドロ−5−ベンゾイル
オキシ−4−ホルミルメチル−3−(2−オキソヘプチ
ル)−1H−シクロペンタ〔C〕フラン1.29g(3
,34ミIJモル)を加え、室温に2時間撹拌した後、
減圧(5X10″mmHgでDMSOを除去する。
残渣に氷水100m1を加えて溶解させ、ついで中性化
合物をエーテル(50mlX3)で抽出除去する。
合物をエーテル(50mlX3)で抽出除去する。
水層をシュウ酸水溶液でPH2〜3にした後、酢エチ(
50TLl×5)で抽出する。
50TLl×5)で抽出する。
合せた酢酸エチル溶液を濃縮すると2.06gの粗(Z
)−7−((3R,3aR,4R,5S 、6aR)−
へキサヒドロ−5−ベンゾイルオキシ−3(2−オキソ
ヘプチル)−H−シクロペンタ〔c〕フラン−4−イル
ヨー5−ヘプテン酸を得る。
)−7−((3R,3aR,4R,5S 、6aR)−
へキサヒドロ−5−ベンゾイルオキシ−3(2−オキソ
ヘプチル)−H−シクロペンタ〔c〕フラン−4−イル
ヨー5−ヘプテン酸を得る。
この粗生成物を塩化メチレン−エーテル1:2混合溶媒
30Mに溶解し、窒素ガスの発生が止むまでジアゾメタ
ンのエーテル溶液を加える。
30Mに溶解し、窒素ガスの発生が止むまでジアゾメタ
ンのエーテル溶液を加える。
反応の進行は薄層シリカゲルクロマトグラフ(展開溶媒
ニジクロヘキサン:酢エチー6:4)によって容易に追
跡できる。
ニジクロヘキサン:酢エチー6:4)によって容易に追
跡できる。
溶媒を減圧で除去して得られた油状物をカラムクロマト
グラフィー(シリカゲル100g、ベンゼン:酢酸エチ
ル−8:2で留出)で精製すると、930mI?(57
%)の純粋な(Z)7−((3R,3aR,4R,5S
6aR)へキサヒドロ−5−ベンゾイルオキシ−3−(
2−オキソヘプチル)−1H−シクロペンタCC)フラ
ン−4−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステルが得ら
れた。
グラフィー(シリカゲル100g、ベンゼン:酢酸エチ
ル−8:2で留出)で精製すると、930mI?(57
%)の純粋な(Z)7−((3R,3aR,4R,5S
6aR)へキサヒドロ−5−ベンゾイルオキシ−3−(
2−オキソヘプチル)−1H−シクロペンタCC)フラ
ン−4−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステルが得ら
れた。
この化合物の構造は次に示すデータにより確認した。
赤外スペクトル(液膜法):1735(lF771’1
715cIc’ 、 1270cm 1.1250cy
yt”” 、 710crrt−’NMR(CDCl2
.lOOMH3)二〇、9ppm(t 、 3H) 、
1.10〜2.94 (m、23H) 。
715cIc’ 、 1270cm 1.1250cy
yt”” 、 710crrt−’NMR(CDCl2
.lOOMH3)二〇、9ppm(t 、 3H) 、
1.10〜2.94 (m、23H) 。
3.52(dd、IH)、4.10(t、IH)。
3.62(S 、3H)、4.72(m、IH)5.3
6(m、2H)、5.46 (m 、IH)。
6(m、2H)、5.46 (m 、IH)。
7.52(m、3H)、8.04(m、2H)(cl
、:] D :+ 64.53 (CHc 13.cl
、046g/100TrLl)同様な実験で得た粗(Z
)−7((3R,3aR,4R,5S 、6aR) −
へキサヒトロー5−ベンゾイルオキシ−3−(2−オキ
ソヘプチル)−1H−シクロペンタCC)フラン−4イ
ル〕−5−ヘプテン酸をカラムクロマトグラフ法フィー
で精製し、次のデータより構造を確認した。
、:] D :+ 64.53 (CHc 13.cl
、046g/100TrLl)同様な実験で得た粗(Z
)−7((3R,3aR,4R,5S 、6aR) −
へキサヒトロー5−ベンゾイルオキシ−3−(2−オキ
ソヘプチル)−1H−シクロペンタCC)フラン−4イ
ル〕−5−ヘプテン酸をカラムクロマトグラフ法フィー
で精製し、次のデータより構造を確認した。
赤外スペクトル(液膜法):1715CrrL−’12
78cm ’ 、 713cfrL’NMR(CD
CI33.100 MH3) : 0.90pprn(
t 、 3H) 、 2.90 (m、 IH) 、
1.15〜2.75ppm(m、22H)、3.50(
dd、IH) 、 4.10 (t 、 IH) 、
4.70(m 、 LH) 、 5.38 (m 、
2H) 、 5.489 (m、IH)、7.5
2(m、3H)8.06(m、2H)、8.40(br
oads、IH)4−カルボヒドロオキシ−n−ブチル
トリフェニルホスホニウムプロミド5.36.9 (1
2,1ミリモル)を酸素を除去した無水のDMS020
mlに溶解し、系をアルゴン置換する。
78cm ’ 、 713cfrL’NMR(CD
CI33.100 MH3) : 0.90pprn(
t 、 3H) 、 2.90 (m、 IH) 、
1.15〜2.75ppm(m、22H)、3.50(
dd、IH) 、 4.10 (t 、 IH) 、
4.70(m 、 LH) 、 5.38 (m 、
2H) 、 5.489 (m、IH)、7.5
2(m、3H)8.06(m、2H)、8.40(br
oads、IH)4−カルボヒドロオキシ−n−ブチル
トリフェニルホスホニウムプロミド5.36.9 (1
2,1ミリモル)を酸素を除去した無水のDMS020
mlに溶解し、系をアルゴン置換する。
ついで撹拌しなからN a CH2S、CH3のDM!
0溶液(1,95M)O 9,31m1(18,15ミリモル)を加えると、赤色
のホスホラン溶液が生成する。
0溶液(1,95M)O 9,31m1(18,15ミリモル)を加えると、赤色
のホスホラン溶液が生成する。
これに、(3R。3aR24R25S、6aR)−へキ
サヒドロ5−ベンゾイルオキシ−4−ホルミルメチル−
3−(2−オキソプロピル)−1H−シクロペンタ〔C
〕フラン2.0 g(6,05ミリモル)をDMS 0
8m1に溶解したものを加え室温で2時間撹拌した後、
DMSOを減圧で留去する。
サヒドロ5−ベンゾイルオキシ−4−ホルミルメチル−
3−(2−オキソプロピル)−1H−シクロペンタ〔C
〕フラン2.0 g(6,05ミリモル)をDMS 0
8m1に溶解したものを加え室温で2時間撹拌した後、
DMSOを減圧で留去する。
残渣に氷水150m1を加え溶解させ、ついでエーテル
(100ml×4)で中性化合物を抽出除去する。
(100ml×4)で中性化合物を抽出除去する。
さらに、水層をシュウ酸水溶液を用いてPH2〜3に調
整した後、酢エチ(100m1X5 )で抽出し、合せ
た酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄、ついで硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。
整した後、酢エチ(100m1X5 )で抽出し、合せ
た酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄、ついで硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。
酢酸エチル溶液を濃縮すると(Z) 7 ((3R
,3aR,4R。
,3aR,4R。
58.6aR)−へキサヒドロ−5−ベンゾイルオキシ
−3−(2−オキソプロピル)−1H−シクロペンタ〔
C〕フラン〜4−イルヨー5−ヘプテン酸2gを得る。
−3−(2−オキソプロピル)−1H−シクロペンタ〔
C〕フラン〜4−イルヨー5−ヘプテン酸2gを得る。
ついで、このカルボン酸を塩化メチレン50rulに溶
解し、等量より少し過剰のジアゾメタンのエーテル溶液
を加えると即座に反応してメチルエステルが生成する。
解し、等量より少し過剰のジアゾメタンのエーテル溶液
を加えると即座に反応してメチルエステルが生成する。
溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフ法(シリカゲ
ル70g:塩化メチレンで展開留出)で精製し、純粋な
(Z) 7 ((3R,3aR,4R,58゜6a
R)−へキサヒドロ−5−ベンゾイルオキシ−3−(2
−オキソプロピル)−1H−シクロペンタCC)フラン
−4−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル1.36
g(52φ)を得た。
ル70g:塩化メチレンで展開留出)で精製し、純粋な
(Z) 7 ((3R,3aR,4R,58゜6a
R)−へキサヒドロ−5−ベンゾイルオキシ−3−(2
−オキソプロピル)−1H−シクロペンタCC)フラン
−4−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル1.36
g(52φ)を得た。
この化合物の構造は次のデータより確認した。
赤外スペクトル(液膜法):1735crrL’171
5crrL−1,1270CIIL−1,712crf
L−1HMR(CD c 4.100 MH3) :
2.28pprn(S 、 3H) 、 1.5〜3.
1 ppm(m、 15I−I ) 3゜64ppm(
S、3H)3.56ppm(IH)、4.14(IH)
。
5crrL−1,1270CIIL−1,712crf
L−1HMR(CD c 4.100 MH3) :
2.28pprn(S 、 3H) 、 1.5〜3.
1 ppm(m、 15I−I ) 3゜64ppm(
S、3H)3.56ppm(IH)、4.14(IH)
。
4.75 (m、IH)、5.40(m、2H)。
5.52(m、IH)、7.56(m、3H)。
8.10ppm(m、2H)
〔α〕D=+5273(CHc13,1,062g/1
00扉l) 参考例 3 i押装置のついた21の三つロフラスコに、よく乾燥し
たセライト545 100g、無水クロム酸ピリジン錯
体50gを入れ、ついで塩化メチレン500m1を加え
撹拌する。
00扉l) 参考例 3 i押装置のついた21の三つロフラスコに、よく乾燥し
たセライト545 100g、無水クロム酸ピリジン錯
体50gを入れ、ついで塩化メチレン500m1を加え
撹拌する。
反応容器を水−塩で0℃に冷却し、ついで塩化メチレン
50mA’に溶解した(3R,3aR,4R,58,6
aR)へキサヒドロ−5−ベンゾイルオキシ−4−(ヒ
ドロオキシエチル)−3−(2−オキソヘプチル)−1
H−シクロペンタ〔C〕フラン8.11g(20,9ミ
リモル)を一時に加える。
50mA’に溶解した(3R,3aR,4R,58,6
aR)へキサヒドロ−5−ベンゾイルオキシ−4−(ヒ
ドロオキシエチル)−3−(2−オキソヘプチル)−1
H−シクロペンタ〔C〕フラン8.11g(20,9ミ
リモル)を一時に加える。
0°Cで15分間撹拌したのら、よく粉砕した硫酸水素
す) IJウムー水和物100gを加える。
す) IJウムー水和物100gを加える。
さらに15分間撹拌したのらろ別し、固体を塩化メチレ
ンでよく洗浄する。
ンでよく洗浄する。
合せた塩化メチレン溶液を濃縮すると褐色の油状物9.
3:lを得る。
3:lを得る。
この油状物をエーテル200−に溶解させたのち、不溶
物をろ別して除去し、ついでエーテル溶液を濃縮すると
薄黄色の油状物として(3R,3aR,4R,58。
物をろ別して除去し、ついでエーテル溶液を濃縮すると
薄黄色の油状物として(3R,3aR,4R,58。
6 a R,)−へキサヒドロ−5−ペンゾイルオ、キ
シー4−ホルミルメチル−3−(2−オキソヘプチル)
−1H−シクロペンタCC)フラン7.3gを得た。
シー4−ホルミルメチル−3−(2−オキソヘプチル)
−1H−シクロペンタCC)フラン7.3gを得た。
この化合物の構造は次に示すデータより構造を確認した
。
。
赤外スペクトル:2750cIrL−1,1715cI
rL’1270CrfL 、1105cfrL’NM
R(CD c IJs 、100 Mn2) : 0.
88pprn(t 、 3H) 1.0〜3.2 (m
、 17H) 。
rL’1270CrfL 、1105cfrL’NM
R(CD c IJs 、100 Mn2) : 0.
88pprn(t 、 3H) 1.0〜3.2 (m
、 17H) 。
3.58(dd、IH,J=9H3,6H3)。
4.08 (dd 、IH,J=9H3,8H3)4.
54(m 、IH)、5.52(m、LH)。
54(m 、IH)、5.52(m、LH)。
7.50(m、3H)8.02 (m、2H)、9.7
6(幅広い一重線、IH) (a ) D :+ 40.8 (M e OH)分子
量:386(マススペクトルによる)元素分析値 (C
23H3oO5として)H計算値 71it 9
7. s 3実測値 71.50 7
.85参考例 4 (IR,3aR,5S 、6R,6aR) −へキサヒ
ドロ−5−ベンゾイルオキシ−6−(2ヒドロキシエチ
ル)−1(2−オキソ−ヘプチル)−1H−シクロペン
タ〔C〕フラン 2〜アセトキシ−1−ヘプテン6.357g(4Q、7
mmol )を精製した塩化メチレン80m1に溶か
し、この溶液をアルゴン零囲気中0°C〜−5°Cに冷
却撹拌しながら、これに四塩化チタンの塩化メチレン溶
液(0,64M ) 63.8M(40,7mmol)
をゆっくり胸下して加える。
6(幅広い一重線、IH) (a ) D :+ 40.8 (M e OH)分子
量:386(マススペクトルによる)元素分析値 (C
23H3oO5として)H計算値 71it 9
7. s 3実測値 71.50 7
.85参考例 4 (IR,3aR,5S 、6R,6aR) −へキサヒ
ドロ−5−ベンゾイルオキシ−6−(2ヒドロキシエチ
ル)−1(2−オキソ−ヘプチル)−1H−シクロペン
タ〔C〕フラン 2〜アセトキシ−1−ヘプテン6.357g(4Q、7
mmol )を精製した塩化メチレン80m1に溶か
し、この溶液をアルゴン零囲気中0°C〜−5°Cに冷
却撹拌しながら、これに四塩化チタンの塩化メチレン溶
液(0,64M ) 63.8M(40,7mmol)
をゆっくり胸下して加える。
得られた淡黄色の混合物を撹拌しながらこれに更に6−
ニビテトラヒドロアンヒドロ アウクビゲニンベンゾエ
イト10.15 g(37,05mmo l )を含ん
だ塩化メチレン溶液(50m0をゆっくり滴下して加え
る。
ニビテトラヒドロアンヒドロ アウクビゲニンベンゾエ
イト10.15 g(37,05mmo l )を含ん
だ塩化メチレン溶液(50m0をゆっくり滴下して加え
る。
滴下終了後更に0’−−5℃で30分撹拌を続けてから
、得られた褐色の反応液に冷却した飽和重曹水200m
lを加えてチタンの錯体を分解する塩化メチレン層を分
離したのち、水層を酢酸エチル400rILlで5回抽
出し、有機層を合してから、重曹水2001′Llで2
回、食塩水200m1で1回洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮して油状の粗生成物15.27gが得られ
た。
、得られた褐色の反応液に冷却した飽和重曹水200m
lを加えてチタンの錯体を分解する塩化メチレン層を分
離したのち、水層を酢酸エチル400rILlで5回抽
出し、有機層を合してから、重曹水2001′Llで2
回、食塩水200m1で1回洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮して油状の粗生成物15.27gが得られ
た。
シリカゲ′7I/300gを使用したカラムクロマトグ
ラフィーに供し酢酸エチル5〜20fOを含んだ塩化メ
チレンで展開溶出し、500rrLlのフラクションを
21本採取する。
ラフィーに供し酢酸エチル5〜20fOを含んだ塩化メ
チレンで展開溶出し、500rrLlのフラクションを
21本採取する。
鳩7からrl!1113までのフラクションを集めて濃
縮することによって、無色油状の純粋な生成物8.82
g(22,7mmol)が得られた。
縮することによって、無色油状の純粋な生成物8.82
g(22,7mmol)が得られた。
N116のフラクション克14から21までのフラクシ
ョンを集めて濃縮することによって、不純物少量を含ん
た生成物0.96gが得られた。
ョンを集めて濃縮することによって、不純物少量を含ん
た生成物0.96gが得られた。
この生成物は次に示す分拓データによづて表記の(IR
,3aR,5S 、6R,6aR)へキサヒドロ−5−
ベンゾイルオキシ−6−(2−ヒドロキシエチル)−1
−(2−オキソ−へブチル)−1H−シクロペンタ〔C
〕フランであることを確認した。
,3aR,5S 、6R,6aR)へキサヒドロ−5−
ベンゾイルオキシ−6−(2−ヒドロキシエチル)−1
−(2−オキソ−へブチル)−1H−シクロペンタ〔C
〕フランであることを確認した。
tic(シクロヘキサン:酢酸エチル 6:4)Rf
=0.1 tlC(塩化メチレン:酢酸エチル 10:1)Rf=
0.2 5 〔α) D−+68.6° (C=1.101 メタ
ノール〕ir(液膜) νcrIL’ 3450 2940 2850 17131600 1
275 1110 10701025 712 mass M+=3 8 8 Hmr (CDc13 )δppm (TMSから
)0.88 (t 3H)1.1
〜3.1 (C18H)3.4〜4.4
(C4H) 4.64 (m IH)5.57
(m IH)7.3〜7.6
(m 3H)7.9〜8.2 (
m 2H)’ 3C−n m r (CDc4)δ
p pm(TMSから低磁場へ)209.538 1
66.333 133.129130.270
129.687(2C)128.648(2C)79.
008 77.188 74.71961.
465 52.953 48.66543.
597 43.402 42.94737.
425 31.381 28.65323.
195 22.415 13.904参考
例 5 6−ニピーテトラヒドロアンヒドロ アウクビゲニン
ベンゾエイト 6−エピ−テトラヒドロアンヒドロ アウクビゲニン7
.27g(42,8mmo l )をピリジン201r
Llに溶かし、氷水浴中で冷却撹拌しながらベンゾイル
クロライド7.6.9 (54mmo l )を滴下す
る。
=0.1 tlC(塩化メチレン:酢酸エチル 10:1)Rf=
0.2 5 〔α) D−+68.6° (C=1.101 メタ
ノール〕ir(液膜) νcrIL’ 3450 2940 2850 17131600 1
275 1110 10701025 712 mass M+=3 8 8 Hmr (CDc13 )δppm (TMSから
)0.88 (t 3H)1.1
〜3.1 (C18H)3.4〜4.4
(C4H) 4.64 (m IH)5.57
(m IH)7.3〜7.6
(m 3H)7.9〜8.2 (
m 2H)’ 3C−n m r (CDc4)δ
p pm(TMSから低磁場へ)209.538 1
66.333 133.129130.270
129.687(2C)128.648(2C)79.
008 77.188 74.71961.
465 52.953 48.66543.
597 43.402 42.94737.
425 31.381 28.65323.
195 22.415 13.904参考
例 5 6−ニピーテトラヒドロアンヒドロ アウクビゲニン
ベンゾエイト 6−エピ−テトラヒドロアンヒドロ アウクビゲニン7
.27g(42,8mmo l )をピリジン201r
Llに溶かし、氷水浴中で冷却撹拌しながらベンゾイル
クロライド7.6.9 (54mmo l )を滴下す
る。
滴下終了後、室温に戻して更に2時間撹拌してからニー
エル500TLlでうすめ、水1規定塩酸、水、飽和重
曹水、飽和食塩水で順に洗う。
エル500TLlでうすめ、水1規定塩酸、水、飽和重
曹水、飽和食塩水で順に洗う。
エーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮する
ことにより、粗生成12.46gを油状物質として得た
。
ことにより、粗生成12.46gを油状物質として得た
。
シリカゲル500gを使用したカラムクロマトグラフィ
ーに供し、ベンゼン:酢酸エチル混合溶剤で展開溶出す
ることにより精製して10.18gの無色結晶が得られ
た。
ーに供し、ベンゼン:酢酸エチル混合溶剤で展開溶出す
ることにより精製して10.18gの無色結晶が得られ
た。
次の分析データによって6−ニピーテトラヒドロアンヒ
ドロ アウクビゲニンベンゾエイトであることを確認し
た。
ドロ アウクビゲニンベンゾエイトであることを確認し
た。
mP 60〜61°C
tl)C(塩化メチレン)
Rf=0.75
5
〔α)D =+32.γ(C= 1.04 メタノー
ル〕1r(KBr) δ (1771’2940
2850 1710 12851120 1055
710 + mass M =2 7 4 Hmr (CDcA 3)δ p pm (T M
Sから)1.6〜3.0 (C7H) 3.3〜3.6 (m IH)3.6〜
4.2 (C3H) 5.27 (d IH5cps)5.
45 (m IH)7.3〜7.7
(m 3H)7.9〜8.2
(m 2H)13C−nmr (CDcla )
δpp m(T M Sから低磁場へ)166.073
133.067 130.337129
.620(2C)128.518(2C)100.77
179.202 71.731 59
.64641.648 40.088 3
6.125(2C)21.831
ル〕1r(KBr) δ (1771’2940
2850 1710 12851120 1055
710 + mass M =2 7 4 Hmr (CDcA 3)δ p pm (T M
Sから)1.6〜3.0 (C7H) 3.3〜3.6 (m IH)3.6〜
4.2 (C3H) 5.27 (d IH5cps)5.
45 (m IH)7.3〜7.7
(m 3H)7.9〜8.2
(m 2H)13C−nmr (CDcla )
δpp m(T M Sから低磁場へ)166.073
133.067 130.337129
.620(2C)128.518(2C)100.77
179.202 71.731 59
.64641.648 40.088 3
6.125(2C)21.831
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 〔式中Zlはカルボキシル基又は保護されたカルボキシ
ル基、Z2は水酸基ヌ、は保護された水酸基、Z3はヒ
ドロキシメチル基又は水酸基の保護されたヒドロキシメ
チル基、Z4は水素原子又はアルキル基を示す〕で示さ
れる化合物を酸性条件で処理することを特徴とする 一般式 〔式中z 1. z 4は前記に同じ〕で示されるプロ
スタグランジン類似化合物の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP15659775A JPS5852993B2 (ja) | 1975-12-30 | 1975-12-30 | プロスタグランジンルイジカゴウブツノ セイゾウホウホウ |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP15659775A JPS5852993B2 (ja) | 1975-12-30 | 1975-12-30 | プロスタグランジンルイジカゴウブツノ セイゾウホウホウ |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5283435A JPS5283435A (en) | 1977-07-12 |
JPS5852993B2 true JPS5852993B2 (ja) | 1983-11-26 |
Family
ID=15631225
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP15659775A Expired JPS5852993B2 (ja) | 1975-12-30 | 1975-12-30 | プロスタグランジンルイジカゴウブツノ セイゾウホウホウ |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5852993B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6969028B1 (ja) | 2021-06-23 | 2021-11-24 | 正通 亀井 | マッサージ装置 |
-
1975
- 1975-12-30 JP JP15659775A patent/JPS5852993B2/ja not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5283435A (en) | 1977-07-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2995364C (en) | Process for making beraprost | |
US3822254A (en) | Synthesis of 25-hydroxycholesterol | |
JPS5912666B2 (ja) | プレコレカルシフエロ−ル誘導体 | |
US3862972A (en) | Process for preparing Unsaturated Carboxylic Acids | |
JPS5852993B2 (ja) | プロスタグランジンルイジカゴウブツノ セイゾウホウホウ | |
JPH0639468B2 (ja) | ヒドロキノン誘導体 | |
JPS6129360B2 (ja) | ||
GB2033896A (en) | Lithiumaluminium hydride compounds | |
JPS6019292B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体 | |
EP0148953A1 (en) | 7-fluoroprostaglandins and process for their preparation | |
JPS6144864B2 (ja) | ||
US2884464A (en) | Process for the production of allyl substituted acetylene compounds | |
US3394153A (en) | Process for the preparation of d, 1-8-dehydroestrone, and intermediates obtained therefrom | |
JPH01501390A (ja) | カルバサイクリン中間生成物の改良ケト還元 | |
CA1053669A (en) | Intermediate cyclopentane derivatives | |
JP2587705B2 (ja) | 4―デソキシ―4―エピポドフィロトキシン誘導体 | |
JP3712077B2 (ja) | ヒドロインダン−4−オール誘導体およびその製造方法 | |
JPH0113480B2 (ja) | ||
JPH0119371B2 (ja) | ||
JPS5926625B2 (ja) | エピマ−混合物の製造法 | |
JP2869139B2 (ja) | ステロイド誘導体の製造方法 | |
JP2743797B2 (ja) | 光学活性化合物の製法 | |
JPS6236012B2 (ja) | ||
JPS6032623B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体 | |
JP3191114B2 (ja) | 4−アルキリデン−3,5,5−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オンの製法 |