JPS5850982B2 - ペプチド - Google Patents

ペプチド

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JPS5850982B2
JPS5850982B2 JP50017755A JP1775575A JPS5850982B2 JP S5850982 B2 JPS5850982 B2 JP S5850982B2 JP 50017755 A JP50017755 A JP 50017755A JP 1775575 A JP1775575 A JP 1775575A JP S5850982 B2 JPS5850982 B2 JP S5850982B2
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boc
peptide
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アイ クツク ポール
エル コールスコツト ロバート
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Armour Pharmaceutical Co
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Publication date
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    • C08H1/00—Macromolecular products derived from proteins
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
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Description

【発明の詳細な説明】 この発明はペプチドの合成に関し、詳細には生物学的に
活性なペプチドの製造に役立つ樹脂ペプチドの合成に関
する。
この発明には新規化合物としてのそれらペプチドおよび
その製法が含まれる。
特定の、生物学的に活性な天然物質を動物の腺から得る
ことができ、またこのようにして得られた物質を人体の
不足分の補給として利用できることはかなり以前より知
られている。
このような物質の１つは一般にＡＣＴＨと呼ばれる向副
腎皮質性ホルモンであり、これは動物の下垂体線、特に
豚および牛の下垂体線から長年得られてきた。
動物をと殺する時にその動物の比較的小さな下垂体線を
集めなければならないという負担のため、集めることの
できるこれら腺の量には限度があり、また人間に投与で
きるペプチドを製造するために必要とされる手間のかか
る精製方法は、動物の腺から天然ペプチドホルモンを製
造する場合のまさに恐るべき欠点である。
当業界では、動物源以外からＡＣＴＨなどのペプチドの
商業的合成を可能にする実用的方法と化合物の発見を長
年熱心に待ち望んできた。
この発明の発見に先き立つこれら化合物または方法はな
い。
人間の向副腎皮質性ホルモン（ＡＣＴＨ）は次の構造を
持つことが確認されている。
（式中略号Ｐｈｅ、ＧｌｕＸＬｅｕなどはペプチド鎖の
相異なるアミノ酸基を表わし、番号は当業界で受は入れ
られている命名法による鎖中のアミノ酸基の位置を表わ
す。
）詳細は’ Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｗ Ｂｉｏｌｏｇｙ、
２３５゜１１４〜１１５（１９７２）”中のＲ１ｎ１
ｋｅｒの論文を見よ。
この発明の第一の目的は、生物学的に活性なペプチド、
詳細には向副腎皮質性ホルモン活性を持ったペプチドに
誘導できる中間体である樹脂ペプチドの発見、およびこ
れらペプチドの商業生産のために有効な方法の提供であ
る。
他の更に特定の目的は以下の記載より明らかになる。
比較的に短いアミノ鎖長を有する特定ペプチドを合成す
るための特定実験室法が発表されていることは知られて
いる。
これらの中にはジャーナルオブ ジ アメリカン ケミ
カル ソサイアテイー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉ−ｃａｌ ５ｏｃｉｅ
ｔｙ（１９６３） ）の第８５巻の２１４９〜２１５４
頁の’ ５ｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐ−ｔｉｄｅ
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、 １．Ｔｈｅ ５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ ｏｆａ Ｔｅｔｒａｐｅｐｔｉｄｅ”という題名の
Ｒ，Ｂ、Ｍｅｒ−ｒｉｆｉｅｌｄによる論文、Ｗ、Ｈ−
Ｆ ｒｅ ｅｍａ ｎとカルホルニア州すンフランシス
コの会社とにより発行されたＪｏｈｎ Ｗ、 Ｓ ｔｅ
ｗａ ｒ ｔとＪａｎｉｓ Ｄ、Ｙｏｕ−ｎｇとによる
５ｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｓ ５ｙ−ｎｔ
ｂｅｓｉｓ ”という文献が含まれる。
しかしこれら刊行物にはこの発明に含まれる種類のアミ
ノ基を持ち、この発明の順序にある樹脂ペプチドは開示
されていない。
この発明の合成法全体には多くの新規中間体である樹脂
ペプチドが形成される多くの反応が含まれており、以下
構造式、一般記述および特定実施例を与えながら１つづ
つ説明していく。
通常、本発明者等は、不溶性ポリスチレン樹脂がクロル
メチル化される固相合成を使用する。
活性アミン基とカルボキシル基の保護・脱保護システム
を使い、指示した順序でこの樹脂にまずフェニルアラニ
ンを、ついでグルタミン酸その他のアミノ酸をカップル
する。
鎖中ｌこ最後のアミノ酸をカップリングした後に樹脂を
ペプチド鎖から除きそして残っている保護基を除去する
。
不溶性樹脂の製造 樹脂のクロルメチル化は次の式により表わされる。
■＋Ｃ４−ＣＨ２０ＣＨ→色−ＣＨ２−Ｃｌ＋ＣＨ３０
Ｈ（式中■はスチレンとジビニルベンゼンの触媒重合に
より製造されるビーズ体の不溶性ポリスチレン樹脂であ
る。
この樹脂をクロルメチルメチルエーテルと塩化第二スズ
触媒とを使ってクロルメチル化する。
）この反応を次の実施例により例示する。
実施例 １ １ ｋｇの２％ジビニルベンゼン架橋ポリスチレン樹脂
２００〜４００メツシユを２１ずつの塩化メチレンで３
回洗った。
各回毎に底から塩化メチレンを流し出して細かい粒子を
除いた。
この樹脂を懸濁、１０分の攪拌および焼結ガラス製ブツ
フネル沢過器での濾過により２１ずつの次の溶媒で洗っ
た。
テトラヒドロフランで２回、水で２回、ｌＮＮａＯＨで
１回、水で２回、ジメチルホルムアミドで２回、ジオキ
サンで２回およびメタノールで３回。
この洗滌後に樹脂を６０°Ｃで真空乾燥した。
５００ｇのこの洗滌法ポリスチレン樹脂を室温で５１の
クロルメチルメチルエーテルと共に攪拌し、ついで氷水
浴で温度を０〜５℃に下げた。
９２５ｍ１の氷冷クロルメチルメチルエーテルに入れた
７５．９の無水塩化第二スズを加え、水浴中で２時間攪
拌した。
焼結ガラス製ブツフネル濾過器で樹脂を１取し、２１ず
つの次の溶媒で洗った。
ジオキサン中２５係水、ジオキサン中２５係２ＮＨＣ１
，水およびメタノール（２回）。
４５〜５０℃で真空乾燥した。
この方法による通常の塩素含量は０．７〜１．０ミＩＪ
当量／ｇである。
フェニルアラニンのポリスチレ調射脂へのエステル化こ
の発明の合成法ではフェニルアラニンをポリスチレン樹
脂に最初に結合する。
これは次式により示される。
（式中■はポリスチレン樹脂、ＢＡはトリエチルアミン
、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
またはアルカリ金属塩などの適当な塩基；Ｐはアミノ保
護基であり、好ましくは第３ブチルオキシカルボニル（
ＢＯＣ）であるがアミルオキシカルボニル（ＡＭＯＣ）
またはニトロフエニル（ＮＦＳ）でもよい。
）上記式により示される通り、第３ブチルオキシ−４−
フェニルアラニンは酸受容体の存在下でクロルメチル化
樹脂に付く。
この反応は次の実施例２で実証される。
実施例 ２ 前述の様にして製造した、塩素含量が０．７４ミリ当量
（ｍｅｑ）／ ｇ（３７ｍｅｑ塩素）の５０．９クロル
メチル化ポリスチレン樹脂と１９．６９のＢＯＣ−ｌ−
フェニルアラニン（７４ｍｅｑ）とを１５０−の無水エ
タノール中で攪拌し、ついで９．７７ｍ１゜のトリエチ
ルアミン（７２ｍｅｑ）を加え、攪拌し＊＊ながら２４
時間還流した。
冷却し、焼結ガラス製ブツフネルｐ過器でｐ過し、５０
０ｒｒＬｌずつの次の溶媒で洗った。
３Ａ変性アルコールで２回、ジオキサンで２回、３Ａ変
性アルコールで２回、水で２回、メタノールで２回。
ついで樹脂を４０〜４５℃で真空乾燥した。
窒素分析値は約０．５０−０．７０ｍｅｑ７．９だった
。
ＢＯＣ保護基を追って述べるようにしてトリフルオル酢
酸で除去し、樹脂を滴定して、利用できる末端アミノ基
を定量したらほぼ０．３８ｍｅｑ／、９だった。
脱保護基 これにより生成された樹脂ペプチドを化合物層１と呼ぶ
。
フェニルアラニンのアミノ基の脱保護基は、トリフルオ
ル酢酸または塩酸などの適当な酸を使って保護基を除く
ことにより達成される。
得られたアミン塩をついで強有機塩基処理により中和す
る。
この方法の一時定例を次の実施例３に示す。
実施例 ３ 実施例２により製造した２５９のＢＯＣ−フェニルアラ
ニン樹脂を、ペプチド合成器である反応容器に入れた。
１２５縦ずつの塩化メチレンで各２分間２回洗った。
１２５′ＩＩＬｌの塩化メチレン中５０係トリフルオル
酢酸を加え、３０分反応させた。
濾過後に樹脂を１２５ＴｆＬｌずつの塩化メチレンで３
回、メタノールで２回、クロロホルムで３回、２分間隔
で洗った。
１２５ｒｒＬｌのトリエチルアミンとクロロホルムの１
０係溶液と５分間反応させて中和を達成した。
ついで樹脂を１２５ＴｒＬｌのクロロホルムで３回、１
２５ＴｒＬｌの塩化メチレンで３回洗った。
グルタミン酸のカップリング 上記式においてＣＡはカップリング剤であり、好ましく
はジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）であるが
、ペプチド結合を形成するジイミド、アジド、活性エス
テルなどのカップリング剤ならいずれでもよい。
Ｂｚはベンジル基またはその誘導体、例えばｐ−メトキ
シベンジル基、ｐ−クロルベンジル基、ｐ−ニトロベン
ジル基マタはベンズヒドリル基である。
■、ＢＡｌＰ、ＣＡおよびＢｚは前記定義通りである。
上記式は複雑なので反応生成物の式を次の通りに書き直
す。
（式中Ｐｈｅはフェニルアラニン残基、Ｇｌｕはグルタ
ミン酸残基；ＰとＢｚは前記定義通り）この簡略された
命名法をすべての反応についての記述で使う。
反応の実施例においてはＰＸＢｚおよびグルタミン酸を
ＢＯＣ−１−γ−ベンジルグルタメートのように結合し
、これを脱保護基フェニルアラニン樹脂に加え、ＤＤＣ
の添加によりカップリングを促進する。
このカップリングの後に、フェニルアラニン樹脂ペプチ
ドの所で説明したようにして脱保護基する。
脱保護基後得られる生成物は式：このペプチドはこの発
明により初めて作られたものであり、ホルモンＡＣＴＨ
の合成における重要な構成要素である。
このカップリング反応は完全であることが重要であり、
” Ａｎａｌ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 ３４．５９５〜９
８（１９７０）”にＥ、ＫａｉｓｅｒＸＲ，Ｃｏ１ｅｓ
−ｃｏｔｔ、Ｃ，ＢｏｓａｉｎｇｅｒおよびＰ 、 Ｃ
ｏｏｋにより記述されたニンヒドリンテストを応用して
、このカップリング反応が事実上完了した時を知ること
ができることがわかった。
ニンヒドリンテストが陰性ならば樹脂ペプチドの脱保護
基に進めることができ、そして次のカップリング反応を
続けることができる。
このテストが陽性ならば陰性になるまでカップリング工
程をくり返す。
次はグルタミン酸のカップリングの特定実施例である。
実施例 ４ １０．７ｍｅｑのアミノ基を有する脱保護基フェニルア
ラニン樹脂にＢＯＣ−１−γ−ベンジルグルタメート（
１５ミリモル；はぼ５０係過剰）の塩化メチレン（１０
０ｍ１）溶液を加えた。
２分後に１５ｍｅｑのジシクロへキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）溶液を加え、４５分間攪拌した。
生成物を沢取し、各１２５−のクロロホルムと塩化メチ
レンで各２回洗った。
３〜５ｒｎ９の樹脂ペプチド反応生成物でニンヒドリン
テストを行なったら陰性だった。
ついでこの樹脂を実施例３に述べたようにして脱保護基
した。
実施例 ４Ａ ２ｇのフェニルアラニン樹脂を前述通りにして脱保護し
、中和した。
２５ｒｒＬｌの塩化メチレンに溶解した３ミリモルのＮ
ＦＳ−Ａ！−γ−ベンジルグルタメートを、ついで３ミ
リモルのジシクロへキシルカルボジイミドを加えた。
１時間攪拌し、沢過し、塩化メチレンで２回、メタノー
ルで２回、塩化メチレンで３回洗った。
実施例 ４Ｂ 実施例４ＡでＮＦＳの代わりに同−ｍｅｑ量のＡＭＯＣ
を使って同一結果を得ることができた。
実施例 ４Ｃ ＢＯＣ−Ａ−γ−ベンジルグルタメートの代わりに１５
ミリモルのＢＯＣ−Ａ！−ｐ−プロムベンジルグルタメ
ー・トを使い、実施例４に記載した方法により反応を実
施した。
この場合にはＢｚがｐ−ブロムベンジル基である生成物
を得た。
脱保護基・中和後に、実施例４で得られたと同一の化合
物２が得られた。
実施例 ４Ｄ 実施例４の方法でＢＯＣ−１−γ−ベンジルグルタメー
トのベンジル基をｐ−メトキシベンジル基、ｐ−クロル
ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンジルヒドリル
基のいずれかに代えて方法を実施してＢｚがｐ−メトキ
シベンジル基、ｐ−クロルベンジル基、ｐ−ニトロベン
ジル基マタハベンズヒドリル基である反応生成物を得た
。
脱保護基・中和後に、実施例４で得たと同一の化合物２
を得た。
次の表■は反応２〜３９で付加されたアミノ酸、付加の
行なわれた鎖の位置、および好ましい保護基の付いた使
用反応体を順次列挙したものである。
表Ｉ 反位 応 置 付加された 番番アミノ酸 号号 ２３８ グルタミン 酸 ３３７ ロイシン ４３６ プロリン ５ ３５ フェニル アラニン ６３４ アラニン ７３３ グルタミン 酸 ８３２ アラニン ９３１ セリン １０３０ グルタミン 酸 １１２９ アスパラ ギン酸 １２２８ グルタミン 酸 １３２７ アラニン １４２６ グリシン 好ましい保護基を持つ アミノ基 ＢＯＣ−Ａ−ベンジルグル タメート ＢＯＣ−７−ロイシンハイ ドレート ＢＯＣ−４−プロリン ＢＯＣ−７−フェニルアラ ニン ＢＯＣ−＃−アラニン ＢＯＣ−ａ−γ−ベンジル グルタメート ＢＯＣ−Ａ−アラニン ＢＯＣ−０−ベンジル−４ 一セリン ＢＯＣ−Ａ−γ−ベンジル グルタメート ＢＯＣ−Ａ−β−ベンジル アスパルテート ＢＯＣ−１−γ−ペンジル グルタメート ＢＯＣ−１−アラニン ＢＯＣ−グリシン 反位 応 置付加された 番番 アミノ酸 号号 １５２５ アスパラギ ン １６２４ プロリン １７２３ チロシン １８２２ バリン １９２１ リジン ２０２０ バリン ２１１９ プロリン ２２１８ アルギニン １７ アルギニン １６ リジン １５ リジン グリシン バリン プロリン リジン ３０１０ グリシン ３１９ トリプト ファン 好ましい保護基を持つ アミノ基 ＢＯＣ−１−アスパラギン −ｐ−ニトロフェニルニス アル ＢＯＣ−１−プロリン ＢＯＣ−１−チロシン（溶 解性：２０係ジメチルホル ムアミド ＢＯＣ−１−バリン ＢＯＣ−２−クロルカルボ ベンジルオキシ−４−リジ ン（溶解性：１０％ジメチ ルホルムアミド） ＢＯＣ−１−バリン ＢＯＣ−７−プロリン ＢＯＣ−１−トシルアルギ ニン（溶解性＝２０％ジメ チルホルムアミド） ＢＯＣ−１−トシルアルギ ニン（溶解性：２０％ジメ チルホルムアミド） ＢＯＣ−２−クロルカルボ ベンジルオキシ−４−リジ ン（溶解性＝１０係ジメチ ルホルムアミド） ＢＯＣ−２−クロルカルボ ベンジルオキシ−Ｚ−リジ ン（溶解性＝１０係ジメチ ルホルムアミド） ＢＯＣ−グリシン ＢＯＣ−Ａ！−バリン ＢＯＣ−ｌ−プロリン ＢＯＣ−２−クロルカルボ ベンジルオキシ−４−リジ ン（溶解性＝１０係ジメチ ルホルムアミド） ＢＯＣ−グリシン ＢＯＣ−１−トリプトファ ン（溶解性＝５％ジメチル ホルムアミド） 反位 応 置 付加された 好ましい保護基を持つ番番 ア
ミノ酸 アミノ基 号号 ３２８ アルギニン ＢＯＣＩ！−トシルアルギニン（
溶解性：２０％ジメ チルホルムアミド） ３３７ フェニル ＢＯＣ−１−フェニルアラアラニ
ン ニン ３４６ ヒスチジン ＢＯＣ−ｉｍ−カルボベンジルオ
キシ−４−ヒスチジン ３５５ グルタミン ＢＯＣ−１−γ−ベンジル酸
グルタメート ３６４ メチオニン ＢＯＣ−１−メチオニン３７３
セリン ＢＯＣ−０−ベンジル−ｌ−セリン ３８２ チロシン ＢＯＣ−１−チロシン（溶解性＝
２０％ジメチルホル ムアミド） ３９１ セリン ＢＯＣ−０−ベンジル−４−七リ
ン 反応／１６２のグルタミン酸の付加の所で述べたと同じ
方法を他のアミノ基を付加する各反応で用い、前もって
製造した樹脂ペプチドを保護基を付けた状態のアミノ基
とカップリングし、ついで脱保護基し、中和する。
更に明記すれば、各反応で用いる工程は次の通りである
。
カップリング： ・１５ミリモルの適当なりＯＣ−アミノ酸（１００１ｒ
Ｌｌの塩化メチレン中０．４３当量過剰）１５ＴＬｌ中
の１５ミリモルのジシクロへキシルカルボジイミド（カ
ップリング剤）−反応時間４０分 ２×１２５ＴＬｌ〜クロロホルム洗滌〜各２分間２×１
２５ＴＬｌ〜塩化メチレン洗滌〜各２分間脱保護基： ２×１２５ｒｒＬｌ〜塩化メチレン洗滌〜各２分間塩化
メチレン中５０１トＩＪフルオル酢酸〜５分間１２５ｍ
１ 塩化メチレン中５０係トリプルオル酢酸〜２５分間１２
５１ｒＬ１ ３×１２５７ｒＬｌ〜塩化メチレン洗滌〜各２分間２×
１２５ＴｆＬｌ〜メタノール洗滌〜各２分間３Ｘ１２５
ｍ７〜クロロホルム洗滌〜各２分間中和： ２×１２５１１Ｌｌ〜クロロホルム中１０係トリ工チル
アミン〜各５分間 ４Ｘ１２５ｍｌ〜クロロホルム洗滌〜各２分間反応３〜
３９の各反応におけるカップリング、脱保護基、中和の
工程は以下に記述するバリエーションを除いては反応Ａ
６．２の所で既に述べたものと同一である。
前記通り、反応屑２の結果（脱保護基・中和後）である
化合物／ｆ６２は であり、 反応／ｌｆ）、３の結果である化合物Ａ６．３はであり
、 反応／１６４の結果である化合物／Ｉ６４はであり、反
応涜５の結果は である。
このパターンは２５位のＡｓｎの付加まで続く。
この位置ではカップリング剤ＤＣＣは使用できない。
副作用によりアスパラギンがいくらか破壊されるからで
ある。
そこでこの位置ではアミノ酸を゛活性エステル″として
カップリングさせる。
脱保護基樹脂ペプチドをｐ−ニトロフェニルエステル、
０−ニトロフェニルエステル、ペンタクロルフェニルエ
ステルなどのアスパラギン活性エステルと攪拌する。
このカップリングを次の実施例５で更に特定して示す。
実施例 ５ 反応Ａ６１４の結果（脱保護基・中和後）として得られ
る化合物４１４により表わされる樹脂ペプチドをジメチ
ルホルムアミドで３回、各２分間洗った。
１５ＴｆＬｌのジメチルホルムアミドに溶解した３ミリ
モルのＢＯＣ−１−アスパラギン−ｐ−ニトロフェニル
エステルを樹脂と共に１６時間振とうし、ついでジメチ
ルホルムアミドで３回、メタノールで３回、塩化メチレ
ンで３回洗った。
実施例 ５Ａ 実施例５でｐ−ニトロフェニルエステルをｏ−ニトロフ
ェニルエステルかペンタクロルフェニルエステル 行なった。
活性エステル法により２５位でカップリングし、ついで
普通の脱保護基・中和を行ない、この結果として樹脂ペ
プチド化合物／１６１５を得た。
これは次式で表わされる。
反応４１７と３８において、２３位と２位にそれぞれチ
ロシンを付加する場合にはチロシンのフェノール性水酸
基の保護は行なわないことが好ましいが、ベンジル基ま
たはその誘導体で保護することもできる。
Ｙは保護基を持たないか、あるいはベンジル基またはそ
の誘導体を意味する。
図示すると、反応／ｆ６１ ７の結果として形成される
化合物Ａ１７は次の構造を持つ。
反応層１９で、２１位にリジンを付ける場合にはニブシ
ロンアミン保護剤として２−タロルカルボベンジルオキ
シ（ＣＪ！！−ＣＢＺ）を使うことが好ましいが、カル
ボベンジル（ＣＢＺ）、２−ブロムカルボベンジルオキ
シ、２，４−ジクロルカルボベンジルオキシ、またはト
リフルオルアセチル（ＴＦＡ）も使用できる。
記号■はニブシロンアミン保護基がこれら基の１つであ
ることを示す。
この■保護剤は反応層２４、２５、２９の各反応で、１
６、１５および１１位にリジンを付ける場合にも使用さ
れる。
図示すれば、反応層１９の結果として形成される化合物
／ｉ６．１９の構造式は次の通りである。
反応２２で１８位にアルギニンアミノ酸をカップリング
させるためにはグアニジノ保護基としてトシル基（ｐ−
トルエンスルホニル基）を使つことが好ましいがニトロ
基も使用できる。
この明細書で記号Ｔはトシル基またはニトロ基を意味す
る。
この保護基Ｔは反応２３で１７位に、反応２３で８位に
アルギニンを付ける際にも使う。
図示すれば、反応４２２の結果として形成される化合物
Ａ．２２の構造式は次の通りである。
反応／／６３４で６位にヒスチジンをカップリングする
ためにはイミダゾール保護基としてカルボベンジルオキ
シ基（ＣＢＺ）を使うことが好ましいが、トシル基、ジ
ニトロフェニル基、ベンジル基、ベンジル基誘導体も使
用でき、また保護基がなくてもよい。
記号Ｗは保護基がないこと、あるいは上記保護のいずれ
かであることを示す。
記号Ｔ，Ｙ、■およびＷはこの明細書において前記定義
を持つ。
図示すれば、反応／１６３４の結果として形成される化
合物／／６３４の構造式は次の通りである。
前記方法により反応３９で１位にセリンを付け、カップ
リングした樹脂ペプチドの脱保護基・中和を行なえば次
式を持つ化合物Ａ、 ３９が得られる。
各カップリング反応後、脱保護墓前にニンヒドリンテス
トを行なうことが好ましく、このテストは常に陰性とは
限らず、また最後に行なったカップリング反応をくり返
す必要が必ずあるとは限らないことがわかっている。
一例として、２５ｇのＢＯＣ−フェニルアラニン樹脂を
表Ｉの反応２〜３９で処理した時、生成化合物／１６３
９ （脱保護基、中和、真空乾燥後）は５３．０ｇあっ
た。
樹脂ペプチドを合成し、望ましいアミノ酸の全てを望ま
しい順序で付け、普通の脱保護基、中和工程後にこの樹
脂ペプチドを処理して樹脂と残っている保護基とを除去
できる。
樹脂および残っている保護基のほとんどあるいはすべて
をフッ化水素処理で適当に除去できる。
この分裂反応式は次の通りである。
である。
次の実施例６は■がＴＦＡ以外である場合の上記分裂反
応の特定例である。
実施例 ６ ２ｇの化合物４３９を２ｒｒＬｌのアニソールノ入った
Ｋｅｌ−Ｆ容器に入れ、１０ｍ１の無水フッ化水素を蒸
留添加した。
０℃で１時間攪拌した。真空蒸留でフッ化水素を除き、
残渣を酢酸エチルで４回洗い、ついで氷酢酸で抽出した
。
この抽出液を凍結乾燥して０．８６ｇの綿毛状白色粉末
を得た。
以上の方法により樹脂ペプチドからペプチドを分離し、
アミノ酸のすべての保護基を除いた。
次の実施例７は■がＴＦＡである場合の分裂反応の特定
例である。
実施例 ７ ２ｇの前記の保護基付きＡＣＴＨ樹脂を２ｒｄのアニソ
ールの入ったＫｅｌ−Ｆ容器に入れ、１０ｍ１の無水フ
ッ化水素を蒸留添加した。
０℃で１時間攪拌した。
真空蒸留によりフッ化水素を除き、残渣を酢酸エチルで
４回洗い、ついで氷酢酸で抽出した。
この抽出液を凍結乾燥して８５６■の綿毛状白色粉末を
得た。
以上の方法により樹脂ペプチドからペプチドを分離し、
またリジンの保護基トリフルオルアセチル基以外の官能
アミノ酸のすべての保護基を除いた。
それゆえこの生成物をＴＦＡ−ＡＣＴＨペプチドと呼ぶ
。
このＴＦＡ−ＡＣＴＨペプチドを水酸化アンモニウム水
溶液で処理してリジンに付いたトリフルオルアセチル基
を除去した。
３８０■のＴＦＡ−ＡＣＴＨを０．１９５のメルカプト
エタノールを含む１ＯＯｒｒＬｌの４Ｎ水酸化アンモニ
ウムと１６時間攪拌した。
これにより、Ｕ、Ｓ、Ｐ、法で分析した時４０単位／Ｔ
ｎ９のＡＣＴＨ活性を持つ組ＡＣ’［’Ｈが得られた。
更に、Ｔ、Ｈ，ＬｅｅＸＡ、Ｂ、Ｌｅｒｎｅｒと■。
ＢｕｅｔｔｎｅｒによりＪａｎｕｓｃｈ、Ｊ、Ｂｉｏｌ
、Ｃｈｅｍ２３６．２９７０（１９６１）に記載された
鎖（グルタミン鎖）を持つ活性ＡＣＴＨホルモンの合成
法が発見された。
このホルモンは上記文献にその合成が記載されているア
スパラギン鎖ＡＣＴＨホルモンの改良品である。
このペプチドはアスパラギン鎖を持つペプチドよりも精
製が容易であり、アルカリに安定である。
この合成法には特定カップリング反応による様々なアミ
ノ酸のカップリングが含まれる。
これらの違いは、好ましい保護基を使ってグルタミン鎖
を合成するカップリング反応を記載した次の表■から更
に明らかになる。
表■から明らかな通り、この発明の改良合成法はアミノ
酸鎖０）３０位、２７位、２６位および２５位に様々な
アミン基が付いている点において異なる。
こり合成法り化合物１〜９は最初に記載した合成法の化
合物１〜９と同一であるが、ＧｌｎがＧｌｕの代わりに
入る反応４１０では式：を持つ化合物１０Ａが得られ、 ＧｌｙがＡｌａの代わりに入る反応／１６１３では式：
の化合物１３Ａが得られ、 Ａｌａがｃｒｔｙの代わりに入る反応Ａｉ：１４では式
の化合物１４Ａが得られ、 ＡｓｐがＡｓｎの代イつりに入る反応Ａｉ：Ｉ５では式
：の化合物１５Ａが得られ、 最後Φカンフ９フフ反応Ａ６．３９では式：の化合物３
９Ａが得られる。
化合物３９ＡＣＶはＴＦＡである すると ）をＨＦで処理 になり、 ピペリジン、水酸化アンモニウムなどの適当な塩基水溶
液で処理してＴＦＡ基を除去するとになる。
■がＴＦＡ以外の場合に化合物３９ＡをＨＦで処理する
と上記構造の化合物４２になる。
化合物４２は化合物４０の所で述べた様にして精製でき
、またＡＣＴＨホルモンとして生物学的に活性であるこ
とがわかっている。
実施例 ８ この実施例では化合物４２の中規模合成、およびその精
製により生物学的に有効なＡＣＴＨホルモン生成物を得
る。
前述の反応／１６１により製造した２５ｇのＢＯＣ−フ
ェニルアラニン樹脂を、Ｓｃｈｗａｒｚ−Ｍａｎｎ 、
Ｉｎｅにューヨーク州オレンジバーグ）により販売さ
れているペプチド合成器である反応容器に入れた。
この装置はテープ読みプログラマ−によるペプチドＯオ
ートマチック合成のため０ものである。
使用した樹脂は０．３９７ｍｅｑ／、９の当量を持ち、
全当量は９．９２’７：ＩＪ当量だった。
カップリング、脱保護基および中和のシステムは次の通
りだった。
カップリング： ２５ｍ１のジメチルホルムアミドに溶解した２５ミリモ
ルの適当なアミノ酸（１，５当量超過）、２５ＴＬｌの
アニソール、２５ｇのウレタンおよび７５ｍ１の塩化メ
チレフ−１０分撹拌。
２５ミリモルのジシクロへキシルカルボジイミドを７０
７１１１のトリクロルエチレンに入れる〜撹拌しながら
４５分反応させる。
３×１５０ＴＬｌ〜塩化メチレン〜各２分間３×１５０
７７１１〜メタノール〜各２分間２×１５０ｍ１〜トリ
クロルエチレン〜各２分間脱保護基： ２×１５０１ｒＬｌ−トリクロルエチレン洗滌〜各２分
間 ７５ｒｆＬｌの４ＮＨ（Ｊ？ジオキサン中２０％フェノ
ール＋４％のメルカプトエタノールを含むトリクロルエ
チレン中５０％トリクロル酢酸７５ｍ１〜反応時間３０
分 ２Ｘ１５０ｍｌ〜クロロホルム〜各２分間２×１５０ｍ
１〜メタノール〜各２分間 ３×１５０ｍ１〜クロロホルム〜各２分間中和： １×１５０ｍ１〜クロロホルム中１０％トリエチルアミ
ン〜１０分 ４×１５０献〜クロロホルム〜各２分間 表Ｈに記載した順序で、表Ｈに記載した保護基を使って
アミノ酸をカップリングした。
反応１０の３０位では樹脂をジメチルホルムアミドで３
回洗い、中和工程後に、１％の酢酸を含ム１５０７７１
１のジメチルホルムアミドに溶解した２５ミリモルのＢ
ＯＣ−Ａ−グルタミン−ｐ−ニトロフェニルエステルを
加え、１６時間反応させた。
ついで樹脂をジメチルホルムアミドで３回（各２分間）
、メタノールで２回（各２分間）、そしてトリクロルエ
チレンで３回（各２分間）洗った。
各カップリング後に樹脂をニンヒドリンテストにかけた
ら反応１７では陽性の結果が得られ、反応をくり返した
後には陰性の結果が得られた。
３９個のカップリング反応を完了させ、最後の脱保護基
・中和後に真空乾燥したら収量は４０．５ｇだった。
２ｇの保護基付樹脂ペプチドを前記通りフッ化水素およ
びアニソールと反応させた。
ＴＦＡ保護基をなお有する８２２■のペプチドが得られ
た。
同様に４ｇを分裂させて１．６８５７ｎ９を得た。
このペプチド化合物を精製するために、樹脂から分離さ
れたがまだＴＦＡ基を有する１、３５．９のペプチドを
、０．１％のメルカプトエタノールを含む１３５ｍＡの
０．２モルピペリジンと２時間撹拌した。
凍結乾燥して灰白色固体を得た。
これを１００７１１１の水に溶解し、酢酸でｐＨ４，５
に調整し、７５ｍＡの床容積を持つカルボキシメチルセ
ルロースカラムに吸着させた。
不純物を、ｐＨ６，７に緩衝・された１８床容積の８ミ
リモーの酢酸アンモニウムで溶出した。
ついで活性ＡＣＴＨピークをｐＨ６，７の１１．５ミＩ
Ｊモー緩衡物で溶出した。
この活性フラクションを凍結乾燥してＧ−２５フアイン
セフアデツクスカラムで脱塩した。
得られた凍結乾燥白色綿毛状粉末の収量は３６１■だっ
た。
この生成物は９２±１１単位／■のＡＣＴＨ活性を持ち
、正確なアミノ酸組成を有していた。
実施例 ９ この実施例では化合物４１Ａを大規模で合成し、精製し
て生物学的に活性なＡＣＴＨホルモン生成物を得た。
１１６．５９のＢＯＣ−フェニルアラニン樹脂を、Ｓｃ
ｈｗａ ｒ ｚ−Ｍａｎｎペプチド合戒器合成特別に組
み立てた反応器に入れた。
この樹脂は住５−７ｍｅｑ／ｇの力価すなわち６６．４
ｍｅｑの全力価を持っていた。
この合成におけるカップリング、脱保護基、中和の工程
は次の通りだった。
カップリング： １３３ミリモルの適当なりＯＣアミノ酸（１当量過剰）
を６００ｍ１の塩化メチレンに溶解〜１０分撹拌 １３３ミリモルのシンクロへキシルカルボジイミドを１
３３ｍ１の塩化メチレンに入れる〜反応時間４５分 ２Ｘ７５０ｍｌ〜塩化メチレン〜各２分間２×７５０ｍ
１〜メタノール〜各２分間 ３ｘｒ５ｏｍｌ〜塩化メチレン〜各２分間脱保護基： ２×７５０ｍ１〜塩化メチレン〜各２分間トリフルオル
酢酸と塩化メチレンとの５０ ： ５０混合物〜３０分
。
７５０ｒＩｌ１３Ｘ７５０７１１〜塩化メチレン〜各２
分間３Ｘ７５０ｍｌ〜メタノール〜各２分間 中和： ２Ｘ７５０ｍｌ〜クロロホルム中１０％トリエチルアミ
ン〜各５分間 ２×７５０ｍ７〜クロロホルム〜各２分間２Ｘ７５０７
７１１〜塩化メチレン〜各２分間アミノ酸の順位、アミ
ン基と保護基の組合せおよび方法は実施例８と同一だっ
た。
ニンヒドリンテストを各カップリング反応に適用したら
反応／Ｉ６２，２２および２３で陽性だったが、カップ
リング工程をくり返した後には陰性となった。
反応／１６１０，３０位ではカップリングで実施例８と
同様にｐ−ニトロフェニルの活性エステルを使った。
最終、すなわち３９番目のカップリング、脱保護基、中
和、真空乾燥後の樹脂ペプチド（化合物蔦３９Ａ）の収
量は３１６ｇだった。
分裂： １００ｇの上記樹脂ペプチドを５ｇのジチオエリスリト
ールと１００ｍ１のアニソールと共に大規模ＫｅＩ−Ｆ
容器に入れた。
３５０ｍ１の無水フッ化水素を蒸留添加し、０℃で２０
分撹拌した。
ついで真空蒸留によりフッ化水素を除去した。
残渣をｌｌずつの酢酸エチルで４回洗い、ついで氷酢酸
で抽出した。
この抽出液を凍結乾燥して、まだＴＦＡ基を有する化合
物４１Ａである４７．６ｇの綿毛状白色粉末を得た。
４７．６ｇ０）ＴＦＡペプチド（化合物４１Ａ）を、０
．１％のメルカプトエタノールを含む５．５１Ｃｖ溶液
（０，２モルのピペリジン＋１モルの尿素）中で３時間
撹拌した。
ついで酢酸でｐＨ４，０に調整し、０．２２ミクロン微
細孔フィルターで済過した。
ついでそのまま精製できる。
精製： 樹脂およびすべての保護基を除去した粗ＡＣＴＨペプチ
ドを１８００ｙｄ（ｖ床容積を有するカルボキシメチル
セルロースカラムに吸着させた。
不純物をｐＨ６，７、４，０ミリモーの４４７の酢酸ア
ンモニウム緩衝液で溶出した。
ＡＣＴＨピークをｐＨ７，５゜４．０ミリモーＱつ酢酸
アンモニウム緩衝液で溶出し、凍結乾燥して白色粉末を
得た。
この粉末を０．１％メルカプトエタノールを含む４００
ｍ１の０．５モル酢酸に溶解し、１６１の床容積を有す
るセファデックスＧ−２５スーパーフアインカラムで脱
塩した。
ペプチド含有ピークを凍結乾燥して、正確なアミノ酸組
成と８２±７単位／１ｎ９のＡＣＴＨ活性を持つ７Ａ９
ｇの綿毛状粉末を得た。
この発明の具体例を特定例で詳述したが、この発明の範
囲内において多くの変法が可能である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 Ｉ Ｐ−Ｂｚ−Ｌ−セリンあるいはその活性エステル
    あるいはアジドを一般式 なる構造を有する樹脂ペプチドにカップリングさせ、但
    し、反応体Ｐ−Ｂｚ−Ｌ−セリンの活性エステルあるい
    はそのアジドを使用しない場合は該カップリングをジイ
    ミドの存在下で実施し、該カップリングで得られた一般
    式 を有する反応生成物を無水弗化水素と接触させて■−Ｃ
    Ｈ２、Ｂｚ、ＴＸＹおよびＷ基を除去することを特徴と
    する下記の一般式 であられされるペプチドを製造する方法；（ここで、Ｂ
    ｚはベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−クロロ
    ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基又はベンジルヒドリ
    ル基；■はジビニルベンゼンで架橋したポリスチレン樹
    脂；ＹはＢｚあるいはＨ；ＴＦＡはトリフルオロアセチ
    ル基：Ｔはトシル基又はニトロ基；Ｗはカルボベンジル
    オキシ基、トシル基、ジニトロフェニル基、Ｂｚ又はＨ
    ：そしてＰは第３−ブチルオキシ−カルボニル基、アミ
    ルオキシカルボニル又はＯ−ニトロフェニルスルフェニ
    ル基を示す。
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