JPS61291599A - 環状ヘキサペプチドソマトスタチン類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ソマトスタチンは環状ドデカペプチドを含むテトラデカ
ペプチドで、以下の構造：Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｌ
ｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈ
ｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−８ｅｒ−Ｃｙｓ−ＯＨを有し、生
長ホルモンの分泌を阻害、インシュリンおよびグルカゴ
ンの分泌を阻害そして、胃液の分泌を減少させる性質を
有する。ソマトスタチン自体は作用継続時間が短かい何
故なら、とりわけ、生体内に存在するアミノペプチダー
ゼおよびカルボキシペプチダーゼによって不活性化され
るからである。

作用継続時間が短かいというこの問題は以前の技術にお
いて、低溶解性のソマトスタチン誘導体を調製し、従っ
て、皮下注射において緩やかな遊出を得ることにより部
分的に解決されている。しかしながら、一度溶解すると
、その誘導体は、アミノペプチダーゼおよびカルボキシ
ペプチダーゼによる不活性化に対し、ソマトスタチン自
体以上には安定でない。

本発明は、ソマトスタチンの誘導体、その中で、とりわ
け、環状アミノ酸の７つが二次アミノ酸によシ置換され
、また項の外にあるアミノ酸は２つとも除かれている環
状ヘキサペプチドを与えるものである。残ったアミノ酸
のよシ進んだ置換および反応もまた記載されている。該
環状ヘキサペプチドは、グルカゴン、生長ホルモンおよ
びインシュリンの分泌を阻害し、胃酸分泌を阻止する。

より特定していうと、該化合物は、胃液の分泌レベルに
影響することなく、或は、胃液分泌、インシュリン、グ
ルカゴンのレベルに影響することなく、選択的に生長ホ
ルモンの分泌を阻害したり、あるいは胃酸分泌を阻害し
たりし得る。

このように、該化合物は、ソマトスタチンより、より選
択的な生物学的活性を有する。当該化合物の環状ヘキサ
ペプチド構造はソマトスタチンよりより長い活性持続を
有する。従って、当該環状ヘキサペプチドは、末端巨大
症、糖尿病、糖尿病性網膜症および消化性潰瘍の治療に
有用である。

このように、環状ヘキサペプチド・ソマトスタチン類似
物について述べるのが、本発明の目的である。他の目的
は、そのような環状ベキサペプチドの製造方法について
述べることである。さらに、他の目的は、そのような化
合物の、末端巨大症、糖尿病性網膜症および消化性潰瘍
治療における利用について述べることである。さらに他
の目的は、以下の記載を読むことにより明らかになるで
あろう。

本発明の化合物は、以下の構造式において最もよく認識
される： ここに、Ｚは（ＣＨ２）ｎ；　”は１まだは２である； Ｒ１およびＲ１は独立に、低級アルキノ呟ベンジル、ナ
フチルメチル、インドリルメチル、置換基が、低級アル
キル、ハロゲン、とドロキシ、アミノ、ニトロまたは低
級アルコキシの中の１つまたは２つであシ得るベンジル
の置換体；および、５−または６−負の複素環式環で置
換された低級アルキル； Ｒ３は、３−インドリルメチル、ナフチルメチルまたは
置換基が低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン
であシ得る３−インドリルメチルの置換体； Ｒ３は、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ベン
ジル、カルボキシ低級アルキル、アミノ低級アルキルま
たは置換基が低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、アミノまたはニトロであシ得る←←４＋
セベンジルの置換体； Ｒ６および＆は独立に水素またはメチル；Ｒ７はアミノ
シクロヘキシルメチル、アミノメチルベンジルまたは、
Ｙが（ＣＨ，）ｍ　そしてｍは０，１または２またはイ
オウで、イオウは鎖のどの位置にでも入シ得るような ′−Ｓ／＼／ゞ洲２　　； Ｒ８およびＲｏは独立に水素、低級アルキル、ヘテロ原
子が酸素、イオウまたは窒素であるヘテロアルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、お工びアルカノイル、２０まで
の炭素原子、ヒドロキシメルカプトおよびアミノ基の誘
導体およびアミノで、Ｒ６およびＲｏが同時に水素でな
い。

本願で用いられる際の用語１低級アルキルＩは、１から
５の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のどちらかのア
ルキル基を表すよう意図されている。そのようなアルキ
ル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピ
ル、ブチル、第２−ブチル、ペンチル等である。

用語１低級アルコキシ〃は、直鎖または分枝鎖のどちら
かである１−５炭素原子のアルコキシ基を含むように意
図されている。そのようなアルコキシ基の例は、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
、第３−ブトキシ、ペントキシ等である。

用語へハロゲンＩまたは１ハロＩは、フッ素、塩素、臭
素およびヨウ素を含むように意図されている。

用語−５−または６−員複素環式環〃は、酸素、窒素お
よびイオウから選択された１−まだは２−へテロ原子を
もつ５−または６−員複素環を含むように意図されてい
る。そのような複素環の例は、イミダゾール、フラン、
チアゾール、ピラゾール、ピリジン等である。

本化合物中には、そのような化合物についての光学異性
体の存在にいたるいくつかの不斉中心が存在する。本発
明においては、本環状ヘキサペプチドを構成する種々の
アミノ酸の不斉中心の各々について、ＤおよびＬの両方
の配置が包含されるよう意図されている。

該技術の熟練者にとっては、ＲＩおよびＲ２がベンジル
、Ｒ３がインドリルメチル、Ｒ４が１−ヒドロキシエチ
ル、Ｒ５およびＲ６が水素、そしてＲ７がＣＨＩ　　Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２ＣＨＩ　ＮＨ２であるときは、ソマトスタ
チンの７．８，９．１０および１１のアミノ酸（−Ｐｈ
ｅ　−Ｔｒｐ　−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ−）が表現
され、２がメチレン、Ｒａが水素およびＲ９がヒドロキ
シのときにヒドロキシプロリンによシ表現される第２の
アミノ酸が、ソマトスタチンのアミノ酸の残り部分を代
替していることを認めるであろう。このように、置換基
についての上記定義を用いることによって、以下の代表
的なソマトスタチンの環状ヘキサペプチド類似体が、構
造■に形成されＰｈｅ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ 本発明の環状ヘキサペプチドの好ましい具体例は、Ｚが
（ＣＨ，）ｎ：　ｎが１または２；Ｒ１およびＲ２は上
の定義通り； Ｒ３が３−インドリルメチルまたは置換基がメトキシま
たはフルオロであるインドリルメチルの置換体； Ｒ４がメチル、エチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロ
キシエチル； Ｒ５およびＲ６が水素； Ｒフが　ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ，ＣＨ，Ｎ’Ｈ，：Ｒ８
が水素；そして、 Ｒ６がヒドロキシまたはアセトキシであり、前述の構造
式■中に認められる。

より好ましい具体例は、２がメチレン；Ｒ１およびＲ１
が上の定義通り； Ｒ３が３−インドリルメチル； Ｒ４がヒドロキシエチル；そして Ｒ３およびＲ６が水素； Ｒ７が−ＣＨ，ＣＨ，−ＣＨ，ＣＨ，Ｎ）ｆｆｆｉ：Ｒ
８が水素；そして、 鶏がヒドロキシまたはアセトキシであるときに認められ
る。

好ましいＲｏおよびＲ７基は、低級アルキル、ベンジル
または、置換基が低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ
、アミノ、ニトロまたはアルコキシであるベンジルの置
換体である。

これら好ましい化合物に含まれるものはニジクロー（Ｐ
ｒｏ　（Ｔ−シス−ＯＨ）　−Ｔｙｒ−Ｄ　−Ｔｒｐ　
−Ｌｙｓ　−Ｖａｌ　−Ｐｈｅ　）シクロ−（Ｐｒｏ　
（’ｒ−シスーＯＨ）　−Ｔｙｒ−Ｄ　−Ｔｒｐ　−Ｌ
ｙｓ　−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ　　）シクロ−（Ｐｒｏ　（
ｒ−シス−ＯＨ）　−Ｐｈｅ−Ｄ　−Ｔｒｐ　　　Ｌｙ
ｓ　　−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ　　）シクロ−（Ｐｒｏ　（
１−シス−ＯＨ）　−Ｐｈｅ−Ｌ　−Ｔｒｐ　−Ｌｙｓ
　−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ　　）シクロ−（Ｐｒｏ　（ｒ−
シス−０Ｈ）　−Ｐｈｅ　−Ｄ　−Ｔｒｐ　−Ｌｙｓ　
−Ｔｈｒ　−ｐ−α−Ｐｈｅ　　）シクロ−（Ｐｒｏ（
γ−シスーｏＨ）　　Ｐｈｅ−Ｄ　−５−Ｆ　−Ｔｒｐ
　−Ｌｙｓ　−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ　　）シクロ−（Ｐｒ
ｏ（γ−シスーＯＨ）　−Ｐｈｅ−Ｌ　−５−Ｆ　−Ｔ
ｒｐ　−Ｌｙｓ　−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ　　）シクロ−（
Ｐｒｏ　（ｒ−シス−ＯＨ）　−Ｐｈｅ−Ｄ　−Ｔｒｐ
　−Ｌｙｓ　−Ｓｅｒ　−Ｐｈｅ　　）シクロ−（Ｐｒ
ｏ（γ−シスーＯＨ）　−Ｈｉｓ−Ｄ　−Ｔｒｐ　−Ｌ
ｙｓ　−Ｓｅｒ　−Ｐｈｅ　　）シクロ−（Ｐｒｏ（γ
−シスーＯＨ）　−Ｐｈｅ−Ｄ　−５−Ｆ　−Ｔｒｐ　
−ＡＣｈｘＡｌａ　−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ　）シクロ−（
Ｐｒｏ（γ−シス−ＯＡｃ　）　−Ｔｙｒ−Ｄ　−Ｔｒ
ｐ　−Ｌｙｓ　−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ　　）シクロ−（Ｐ
ｒｏ（γ−シス−ＯＡｃ　）　　Ｐｈｅ−Ｄ　−Ｔｒｐ
　−Ｌｙｓ　−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ　　）シクロ−（Ｐｒ
ｏ（γ−シス−ＯＡｃ　）　−Ｐｈｅ−Ｌ　−Ｔｒｐ　
−Ｌｙｓ　−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ　　）シクロ−（Ｐｒｏ
（γ−シス−ＯＡｃ　）　−Ｐｈｅ−Ｄ　−Ｔｒｐ　−
Ｌｙｓ　−Ｔｈｒ　−ｐ−α−Ｐｈｅ　）シクロ−（Ｐ
ｒｏ（γ−シス−ＯＡｃ　）　−Ｐｈｅ−Ｄ　−５−Ｆ
　−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ　　−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ　　）シク
ロ−（Ｐｒｏ（γ−シス−ＯＡｃ　）　−Ｐｈｅ−Ｌ　
−５−、Ｆ　−Ｔｒｐ　−Ｌｙｓ　−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ
　　）シクロ−（Ｐｒｏ（γ−シスー０Ａｅ　）　−Ｐ
ｈｅ−Ｄ　−Ｔｒｐ　−Ｌｙｓ　−Ｓｅｒ　−Ｐｈｅ　
）シクロ−（Ｐｒｏ　（ｒ　−ｔ−０Ｈ）　−Ｐｈｅ　
−Ｄ　−Ｔｒｐ　−Ｌｙｓ　−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ　　）
シクロ−（Ｐｒｏ　（ｒ　−ｔ　−ＯＨ）　−Ｐｈｅ　
−Ｌ　−Ｔｒｐ　−Ｌｙｓ　−Ｔｈｒ　−Ｐｈｃ　　）
シクロ−（Ｐｒｏ（γ−ｔ　−ＯＡｃ　）　−Ｐｈｅ　
−Ｄ　−Ｔｒｐ　−Ｌｙｓ　　−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ　　
）シクロ−（Ｐｒｏ（γ−ｔ　−ＯＡｃ　）　−Ｐｈｅ
　−Ｌ　−Ｔｒｐ　−Ｌｙｓ　−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ　　
）本願において、アミノ酸成分、ある種の好ましい保護
基、試薬および溶媒について、略号が用いられている。

そのような略号の意味は、第１表に与えである。

Ｌｙｓ　　　　　　　　Ｌ−リジン Ｐｈｅ　　　　　　　　　Ｌ−フェニルアラニンＴｒｐ
Ｌ−トリプトファン Ｄ−Ｔｒｐ　　　　　　　Ｄ　−トリプトファンＴｈｒ
　　　　　　　　Ｌ−スレオニンＴｙｒ　　　　　　　
　Ｌ−チロシン Ｖａｌ　　　　　　　　Ｌ−バリン Ｓｅｒ　　　　　　　Ｌ−セリン Ａｓｎ　　　　　　　　Ｌ−アスパラギンＰｒｏ　　　
　　　　　　　Ｌ−プロリンＣｙｓ　　　　　　　　Ｌ
−システィンＡＣｈｘＡｌａ　　　　　　アミノシクロ
へキシルアラニン＃ｎＰｈ　ｅ　　　　　　　アミノメ
チルフェニルアラニンＰｒｏ（γ−ｔ−ＯＦり　　　　
トランス−ヒドロキシプロリン−（ヒドロキシプロリン
） Ｐｒｏ（γ−シスー〇Ｈ）　　シス−ヒドロキシプロリ
ン−（アロヒドロキシプロリン） ＩＮＯＣイソニコチニルオキシカルボニルＢＯＣ第３−
ブチルオキシカルボニル αム　　　　　　　メチルエステル Ｂｕ　　　　　　　　第３−ブチル ＣＢＺ　　　　　　　　ベンジルオキシカルボニルＢｚ
ｌ　　　　　　　　ベンジル ２−α−ＣＢＺ　　　　　２−クロロベンジルオキシカ
ルボニルＡｃｍ　　　　　　　　アセタミドメチルＭｅ
　　　　　　　　　メチル Ａｃ　　　　　　　　　アセテート ＴＳトシル ＯＮｐ　　　　　　　　　ｐ−ニトロフェニルエステル
Ｈ８Ｅ　　　　　　　　Ｎ−ヒドロキシサクシニミドエ
ステルＨＢＴ　　　　　　　　　１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールＤＣＣＩ　　　　　　　ジシクロへキシル
カルボジイミドＴＦＡトリフルオロ酢酸 ＴＥＡ　　　　　　　　　トリエチルアミンＤＩＰＥＡ
　　　　　　　ジイソプロピルエチルアミンＤＭＡＰ　
　　　　　　ジメチルアミノピリジンＥＰＡＷ　　　　
　　　酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水ＢＡＷ　　　　
　　　　ブタノール−酢酸−水Ｃ鼎　　　　　　　クロ
ロホルム−メタノール−水１伊　　　　　　　ジメチル
ホルムアミドπ伊　　　　　　　テトラヒドロフラン本
発明に従って、新規な環状へキザペプチドソマトスタチ
ン類縁体は、対応する直鎖ペプチドの環化により調製さ
れる。該直鎖ペプチドは、固相逐次合成技術を用いるこ
とにより調製される。従って、本発明の環状ヘキサペプ
チドンマトスタチン類縁体の調製法は、ａ）固相樹脂に
結合した対応する、活性基を保護した直鎖ペプチドの調
製、 ｂ）　　Ｎ−末端アミノ基の選択的な脱保護、Ｃ）樹脂
からの直鎖ペプチドの除去、 ｄ）アミド結合の形成により環状ヘキサペプチドを得る
ための直鎖ペプチドの環化剤による処理； ｅ）全ての側鎖保護基の除去 からなる。

樹脂上で直鎖ペプチドが調製される際は、直鎖ペプチド
中のアミノ酸配列が望まれるソマトスタチン類縁体のも
のに対応することのみが与えられていれば、Ｃ−末端位
にどのアミノ酸を選択するかということは一般に重大な
ことではない。一度直鎖ペプチドが環化されてしまえば
、どのアミノ酸が直鎖ペプチドのＣ−末端であったか決
定することはもはや出来ない。

直鎖ペプチドは環化されるだろうから、鎖を始めるだめ
の最初のアミノ酸を選択するのは一般に重大ではないけ
れど、ある出発アミノ酸を、他のものより好ましくする
他の要因があるかも知れない。例えば、Ｄ−ＴｒｐはＢ
ＯＣ基が除去された際に形成されるｔ−ブチルカルボニ
ウムイオンと反応することが出来る。

このように、Ｄ−Ｔｒｐを直鎖ペプチドのＮ−末端に置
くような反応順序を選択するとＤ−Ｔｒｐが最後に添加
されることになり、従って、ｔ−ブチルカルボニウムイ
オンにさらすのが最小となる。この型の選択は、ペプチ
ド内に２つのインドール含有部分がある場合のように、
いつでも可能とは限らない。しかしながら、そのような
反応感受性は、ペプチド反応順序を計画する際には考慮
されるべきである。

固相技術による直鎖ペプチドの合成はクロロメチル化し
た樹脂上で、段階的な方法にニジなされる。樹脂は、ス
チレンを１から２パーセントのジビニルベンゼンと共重
合することにより調製された合成樹脂の細かな粒子（直
径２０−７０ミクロン）でできている。樹脂中のベンゼ
ン環は、クロロメチルメチルエーテルおよび塩化第２ス
ズを用いたフリーデル−クラフッ（Ｆｒ１ｅｄｅｌ　−
Ｃｒａｆｔｓ　）反応でクロロメチル化されている。フ
リーデル−クラフッ反応は、樹脂が、１グラム当ｊＤ　
０．５から５ミリモルの塩素を含むまで続けられる。

直鎖ペプチドのＣ−末端アミノ酸になるように選択され
たアミノ酸は、そのアミノ保護誘導体に変換される。選
択されたＣ−末端アミノ酸のカルボキシル基は、不溶性
の重合した樹脂支持体にだいし、例えば、クロロメチル
−置換ポリスチレンーデビニルベンゼン樹脂中に存在す
る樹脂結合ベンジルクロリドのカルボキシルエステルと
なるように共有結合させられる。アミノ保護基が除去さ
れた後、配列中の次のアミノ酸の７ミノ保護誘導体が、
ジシクロへキシルカルボジイミドのようなカップリング
剤と共に添加される。アミノ酸反応体は、アミノ酸アジ
ドであるＯＮｐエステル等のようなカルボキシル−活性
化アミノ酸の形で用いられる。脱保護および引続くアミ
ノ酸の添加が、望みの直鎖ペプチドが形成されるまで行
なわれる。

保護基の選択は、部分的に特定のカップリング条件によ
り、部分的に反応に含まれるアミノ酸およびペプチド成
分により指示される。

通常用いられるアミノ保護基は、例えば、ベンジルオキ
シカルボニル（カルボベンゾキシ）、ｐ−メトキシカル
ボベンゾキシ、ｐ−二トロ力ルポベンゾキシ、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル等のようなウレタン保護置換基など
の技術上よく知られたものを含む。該アミノ酸のカルボ
キシル端で反応をしているアミノ酸のα−７ミノ基の保
護にはｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）　　が好
んで用いられる。

ＢＯＣ保護基は、そのようなカップリング反応に引続い
て、また以後の段階に先んじて、酸（即ち、トリフルオ
ロ酢酸、または酢酸エチル中の塩酸）の比較的温和な作
用により容易に除去される。

ＴｈｒおよびＳｅｒのＯＨ基は、　Ｂｚｌ基くよって保
護され得、またＬｙｓのε−７ミノ基はｌＮ０Ｃ基また
は２−クロロベンジルオキシカルボニル（２−α−ＣＢ
Ｚ　）基によって保護され得る。Ｌｙｓの場合は、ｅ−
７ミノ基を２−α−ＣＢＺ基で保護するのが好ましい。

この基が１、直鎖ペプチドが環化された後のＨＦを用い
た処理により、Ｂｚｌ基と同時に除去されるからである
。ｌＮ０Ｃ基はＨＦ処理により除去されず、ムを用いる
追加処理が必要である。

両者とも、ＢＯＣ保護基を除去するのに用いられるＴＦ
Ａにより影響されない。直鎖ペプチドが環化された後、
２−α−ＣＢＺおよびＢｚｌのような保護基は、ＨＦ処
理により除去される。

固相上樹脂で直鎖ペプチドが形成された後には、それは
、技術上よく知られた種々の方法により樹脂から除去さ
れ得る。例えば、ペプチドはヒドラジンにより樹脂よシ
開裂され、従って、後にアジドを経て望まれる環状ペプ
チドへと環化され得るペプチドヒドラジドを直接形成す
る。ヒドラジドは、その位置で亜硝酸を供給する試薬と
反応することにより対応するアジドに変換される。この
目的に適合する試薬は、塩酸、リン酸などのような強酸
存在下での低級アルキル亜硝酸塩（例えば、亜硝酸ｔ−
ブチル、亜硝酸イソアミル）またはアルカリ金属亜硝酸
塩Ｃ例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム）を含
む。この反応は、水および／またはジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、
塩化メチレンなど非水性溶媒の存在下で、約−４０℃と
＋２０℃の間の温度で実施される。もう一つの方法では
、ペプチドは、トリエチルアミンのような有機塩基の存
在下でメタノールのような低級アルコールで処理するこ
とにより樹脂から除去される。こうして、対応する直鎖
ペプチドの低級アルコールエステルの形成に至るのであ
る。得られたエステルはヒドラジドに変換され、次いで
アジドを経て望まれる環状ペプチドに環化される。本発
明における、ペプチドの樹脂からの開裂のだめの好まれ
る方法は、ヒドラジンの利用である。

Ｒ６およびＲ，が低級アルカノイルオキシである化合物
は、その基がヒドロキシである化合物から、そのヒドロ
キシ基をアシル化することにより調製される。一般に、
アミノ酸反応体には、低級アルカノイルオキシ基は最初
には存在しない、その基が加水分解によって除去される
のを避けるためである。ヒドロキシプロリンアミノ酸に
あるヒドロキシは、十分非反応性であるので、直鎖ペプ
チドの調製およびその環化の間一般にその基を保護する
必要がない。アシル化されたヒドロキシプロリン化合物
の最良の調製時は、直鎖ペプチドの環化後で、保護基の
除去前である。

アシル化は、無水低級アルカノイル、好ましくは無水酢
酸および第３または芳香性アミンのような塩基性触媒の
ような通常のアシル化媒質中で行なわれる。一般に、ト
リアルキルアミン、およびピリジンは申し分ない。しか
し、ジメチルアミノピリジンが好まれる。

反応は一般に約Ｏから５０℃で３０分から２４時間、そ
して、好ましくは、室温で約１時間行なわれる。無水あ
るいはアシル化試薬が過剰の際は、多くは、別の溶媒は
要求しないが、塩素化した炭化水素のような不活性溶媒
は一般に利用される。

該生産物は、既知の技術を用いて回収される。全ての構
造および光学異性体が本発明中に含まれるように意図さ
れており、そのような化合物は出発アミノ酸の構造的ま
たは光学的に純粋な異性体を用いて調製され得る。１つ
の特別の例では、”シスヒドロキシプロリン化合物は、
光学的に純粋な出発材料シ゛スまたはアロヒドロキシプ
ロリンとして入手可能である。しかしながら、この化合
物は非常に高価であシ、また、上述のアシル化技術の変
法により、対応するトランス化合物から純粋なシスヒド
ロキシおよびアルカノイルオキシプロリン化合物を調製
し得ることが発見されている。アシル化行程におけると
同じく、塩化および保護されたペプチドを用いて、ヒド
ロキシプロリンのヒドロキシが塩化トシルで処理されト
シル化誘導体が調製される。この反応は、上述のアシル
化反応におけるのと同じ反応条件を用いて行なわれる。

該トシル化体は、次いで、酢酸セシウムのようなアシル
化セシウムと、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような
溶媒中で２５から１００℃で１−３０時間反応される。

該反応は、トシル化体が置換されているので、アシル基
を含む炭素部位で構造を転化する。該反応は、シスヒド
ロキシ化合物と同様にシス低級アルカノイル誘導体を生
成する。該生成物は、轟業者に知られた技法を用いて分
離され、単離される。

参考第２表が示すように、本発明の望まれる環状ペプチ
ドを調製するだめの１つの好まれる全手順は、固相樹脂
上での直鎖ペプチドの逐次合成を含む。よシ特定してい
うと、Ｐ　ｈ　ｅ　−Ｔｈ　ｒ　−Ｌｙ　ｓ て： Ｎ−保護アミノ酸スレオニンのカルボキシル末端は、不
溶性重合体樹脂基体に、樹脂−結合塩化ベンジルのカル
ボン酸エステルとして共有結合している。Ｔｈｒのアミ
ノ基はＢＯＣ基により保護されておシ、まだＴｈｒのＯ
Ｒはベンジル基により保護されている。（ＢＯＣ）　Ｔ
ｈｒ（ＢＺＩ）の樹脂上への結合が完了した後、保護基
ＢＯＣＦｉＣＨｔα、中のＴＦＡ処理により除去される
。以降のアミノ酸は、ＢＯＣ−アミノ酸の形において、
ＤＣＣＩ　　を縮合剤として用いまたはＯＮｐのような
活性エステルを用いて付加される。望まれる直鎖ペプチ
ドが調製された後、Ｎ−末端アミノ基が選択的に脱保護
され、ペプチドはヒドラジン処理によシ樹脂から除去さ
れる。Ｎ−末端アミノ基が脱保護され、アミノ酸配列 Ｂｚｌ Ｐｈｅ−Ｐｒｏ　（ｒ−ｔ−ＯＨ）　−Ｐｈｉ−Ｄ−Ｔ
ｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨＮＨ１２−αＣＢｚ を有する、産生じた直鎖ペプチドヒドラジ゛ドは、酸性
ｐ■で亜硝酸イソアミルで処理され、対応するアジドを
形成する。アジド溶液は溶媒で希釈され、有機塩基によ
シ中和される。

該直鎖ペプチドは、 Ｂｚｌ シクロ−（Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−（ｒ−ｔ−ｏｎ）　−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ）２−αＣＢｚ を形成するように環化する。環化の間、％ｐ■Ｉが点検
され、有機塩基の添加により中性に保たれる。有機溶媒
内のり■ｌは、溶液の一部分を湿らせた狭域ｐｎ試験紙
につけることにより決定される。

直鎖ペプチドが環化した後、該保護基、２−α−ＣＢＺ
および０Ｂｚｌ、は、アニソール存在下でＨＦ処理する
ことにより除去される。得られた粗環状ペプチドは、ク
ロマトグラフィー、好ましくはシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーによシ精製される。溶出溶媒は一般に
、薄層クロマトグラフィーを用いて素材の一部を分析す
ることにより選択された有機溶媒またはその混合物であ
る。

Ｐｈｅ　　　Ｔｈｒ　　　Ｌｙｓ ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−（ｒ−ｔ−ＯＨ）　−Ｐｈｅ
−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ　（ｇ−２−α−ＣＢＺ）　−Ｔ
ｈｒ　（ＯＢＺＩ）−０ＣＨｚφ−樹脂Ｐｈｅ−Ｐｒｏ
　（γ−ｔ　−０Ｈ）　−Ｐｈｅ　−Ｄ−Ｔｒ　ｐ−Ｌ
ｙ　ｓ　（ｔ　−２−α−ＣＢＺ）　−Ｔｈ　ｒ　（Ｏ
ＢＺ　ｌ　）−ＯＣＲ，φ−樹脂Ｐｈｅ−Ｐｒｏ　（γ
−ｔ−ＯＨ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（ｇ−２−
α−ＣＢＺ）−Ｔ　ｈ　ｒ　（ＯＢＺ　ｌ　）　−ＮＨ
ＮＨ！Ｐｈｅ　−Ｐｒｏ　（γ−ｔ　−０Ｈ）　−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ　（ｔ−２−α−ＣＢＺ）−Ｔ
ｈｒ　（ＯＢＺＩ）　−Ｎｓ Ｐｈｅ−Ｐｒｏ　（γ−ｔ−ＯＨ）　−Ｐｈｅ−（Ｄ−
Ｔｒｐ−Ｌｙｓ　（ｇ−２−α−ＣＢＺ）　−以下の実
施例は、本発明を実施するのに用いられる方法を説明す
るために挙げられている。これら実施例は、説明の目的
で挙げられておシ、限定するものでないことが理解され
るべきである。

実施例Ｉ Ｐｈｅ−Ｐｒｏ（γ−ｔ　−０Ｈ）　−Ｐハｅ−Ｄ−Ｔ
ｒｐ−Ｌｙｓ　（ｇ−２−Ｑ！−ＣＢＺ）　−Ｔｈｒ２
．７５ｍｅｑ、　　塩素／２を有するクロロメチル樹脂
（２％橋かけ結合メリフィールド （Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ　）樹脂＞　８６２．Ｏｒおよ
び７３２．３ｔ（２，３７モル、１当量）のＢＯＣ−Ｔ
ｈｒ（Ｂｚｌ）が、４３２０−の過酸化物を含まないテ
トラヒドロフラン中に加えられた。該混合物は、油浴中
で、浴温８０℃、４５分間攪拌された。トリエチルアミ
ン、３１０．０−が添加され、該反応混合物は８０°浴
温で７０時間攪拌され、２５℃に冷却され、攪拌された
固相反応カラムに２０００−のテトラヒドロフランと共
に移された。溶媒除去の後、攪拌カラムを用い゛て樹脂
は ３Ｘ２０００−のテトラヒドロフラン ４Ｘ５１７０−のエタノール ｌＸ５１７０−の酢酸 ３Ｘ５１７０−の水 ３Ｘ５７１０−のメタノール ３Ｘ５１７０−のクロロホルム で洗浄された。該ＢＯＣ−Ｔｈｒ−（ＢＺＩ）−０−Ｃ
Ｈｔφ−樹脂は真空下２５℃１６時間乾燥され、１．２
ミリモルのスレオニン／を樹脂を含む１２ｏ３２のＢＯ
Ｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚ　１　）　−０−ＣＨ＊　（１１−
樹脂を与えた。

ＢＯＣ−Ｔｈ　ｒ　（ＢＺ　ｌ　）−０−ＣＨ２φ−樹
脂（１３ｔ　　：２．０ミリモル）は、塩化メチレン中
の２５％ＴＦＡによる２回の脱保護（２分および２５分
）および要求された順序での２．５当量のＢＯＣ−アミ
ノ酸を用いる第３表および第４表中の方法を通して、望
まれるＢＯＣ−ヘキサペプチド→−〇Ｈ，φ−樹脂が得
られるまで保たれた。

ＤＣＣＩは各段階においてただ一つのカップリング剤と
して用いられた。

各アミノ酸のカップリングは順調に進行した。カップリ
ングが各段階で繰返された際に最良の収率が得られた。

カップリングが繰返された際は、最初の２回のクロロホ
ルム洗浄、脱保護の段階および引続く３回のクロロホル
ム洗浄は全て省略され、１回のクロロホルム洗浄で置き
換えられた。

カップリング反応は、塩化メチレン、直前に脱気された
ＤＭＦまたは、これら２種の溶媒の混合物中で行なわれ
た。各側でＮ−末端アミノ基はＢＯＣ基により保護され
た：　Ｔｈｒのヒドロキシ基はＢｚｌで、Ｌｙｓのε−
７ミノ基は２−α−ＣＢＺで保護された。

望まれたＢＯＣ−ヘキサペプチド−〇　−ＣＨ，φ−樹
脂が得られたとき、該Ｎ−末端ＢＯＣ基は第５表に述べ
られた末端脱保護手順により除去された。

第　　４　　表 ＢＯＣ−（２−Ｃ／−ＣＢＺ）Ｌｙｓ　（２，２４ｔ）
２５ＭｔＣＨ，Ｃ／。

再カップル（Ｒｅｃｏｕｐｌｅ　） ＢＯＣ−Ｄ−Ｔｒｐ　（１，５２ｔ）　　　２０ｄ、　
ＣＨｔＣ４，５ｇｄＤＭＦ’再カップル ＢＯＣ−Ｐｈｅ　　（１，３２ｇ）　　　　　　　　　
　２５ｍ　　ＣＨ，偽再カップル ＢＯＣ−Ｐｒｏ（ｒ−ｔ−ＯＨ）　　（１，８０ｆ）　
　　　　２５ｄＣＨ，α。

再カップル ＢＯＣ−Ｐｈｅ　（１，３２９）　　　　　　　　　　
２５ｄＣＨ２偽第　　５　　表 体積−４０４０４０４０ 時間分　　　　５　２および２５２２ 第３，４および５表の手順が完了した後、保護ヘキサペ
プチド−０ＣＲ，φ−樹脂は一夜乾燥され、３．５ｆの
重量となる。

実施例２ Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−（ｒ−ｔ−ＯＨ）　Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−Ｌｙｓ　（ｇ−２−α−ＣＢＺ）実施例１からの樹
脂は、３０−のメタノールおよびヒドラジン２：１混合
物と併され、室温で、５時間攪拌される。該不溶性樹脂
は濾過によって除去され、該溶液はメタノールおよびヒ
ドラジンを除去するために蒸発させられる。残渣は水で
粉砕され、濾過され、全ての揮発物質を除去するために
一夜高真空下に置かれる。残渣をメタノール中に溶解し
、濾過し、乾燥するまで蒸発することにより得られたア
ワの重量はｚｏｒ。

実施例３ Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−（γ−ｔ−ＯＨ）　Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−Ｌｙｓ　（ｇ２−Ｃ／−ＣＢＺ）実施例２からの固
体は、窒素下で１゛５−の脱気されたジメチルホルムア
ミドと併され、−１０℃に冷却される。そして、テトラ
ヒドロフラン（１，７ａｄ　）中の５．８Ｍ塩酸５当量
が添加される。該溶液は一２５℃に冷却され、ジメチル
ホルムアミド中亜硝酸イソアミル１：１９混合物５−が
添加される。反応の完了は薄層クロマトグラフィーおよ
びヒドラジド出発物質の消失により追跡される。

実施例４ シクロ（Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−（ｒ−ｔ−ＯＨ）Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−実施例３のアジド化合物は、前取て
一２５℃に冷却された６００−の脱気ジメチルホルムア
ミドに添加され、ｐ■は８に調整され、反応混合物は一
夜フリーザー中に置かれる。約１４時間後に、もし必要
ならばｐｎは８に再調整され、該混合物は一２０℃に１
６時間、そして５℃に１６時時間先れる。薄層クロマト
グラフィーが、反応の完了を指示する。該混合物は乾燥
するまで濃縮され、ジメチルホルムアミド／水３　：　
１１５０ｄ中に溶解され陰イオン−陽イオン交換樹脂混
合床で２時間処理される。該混合物は濾過され真空下で
乾燥するまで濃縮され、該残渣は水で粉砕され２．１２
の産物を与える。該生成物は、生成物の溶出にクロロホ
ルム−メタノール９６：４を用いるシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製された。純粋生成物を含む両分を
併せることにより、１．６１の生成物を得た。

実施例５ シクロ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ
−（γ−ｔ　−０Ｈ）実施例４の保護環状ヘキサペプチ
ド２．１３９（２ミリモル）は、テフロンで裏打ちされ
た容器中で２−のアニソールと併された。次いで容器は
真空にされ、ドライアイス／アセトン浴の温度でフッ化
水素を満たされる。温度が０℃に上げられ、１時間攪拌
が続けられる。

フッ化水素は蒸発され、残渣はスラリーが生じるまで真
空下に置かれる。スラリーは酢酸エチルで処理され、濾
過されて１．１９９の絹粉末を与える。３６０１Ｎｉ、
　　の該粉末は、２Ｎの酢酸を溶出剤として用いるセフ
ァデックス（５ｅｐｈａｄｅｘ　）　Ｇ−２５−Ｆ　　
クロマトグラフィーおよび、クロロホルム−メタノール
−濃縮水酸化アンモニウム８０：２０：２溶媒混合物を
溶出剤として用いるシリカゲルによシ精製された。純粋
生成物を含む両分は蒸発させられ、希酢酸から、凍結乾
燥され０．１８ｆの生成物を得た。

実施例６ シクロ（Ｐｈｅ−Ｐｒｏ　（ｒ−ｔ−ｏＡｅ）　−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ４−のＣＨ，α、中のシクロ［
Ｐｈｅ−Ｐｒｏ（γ−を一０Ｈ）　−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−Ｌｙｓ　（２−α−ＣＢＺ）　−Ｔｈｒ　（ＢＺＡ
）　）（２９Ｍ）に１２０■のジメチルアミノピリジン
（ＤＭＡＰ　）および０．５　ｇＩｔの無水酢酸が添加
された。２５℃１時間の後、１０−のＣＨ，α。

が添加され、該溶液は２倍量の１０チ重炭酸ナトリウム
で抽出された。有機層が無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
れ、濾過され、溶媒が蒸発された。残渣は冷水で粉砕さ
れ、水酸化カリウム上で乾燥され２８２■のシクロ［：
　Ｐｈｅ−ｐｒｏ（γ−ｔ−ＯＡＣ）　−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−（２−α−ＣＢＺ）　−Ｔｈｒ−（Ｂ
ＺＬ）　）を与えた。生成物はＨＰＬＣによる測定で９
０チ純粋であった。

実施例６の生成物（２５５＋１９　）およびアニソール
（１−）の混合物に一４０℃で１０−１５−のＨＦが添
加され、溶液は一１０℃で２５分保持された。ＨＦは真
空下で蒸発され、残渣は酢酸エチル−石油エーテル（４
：１）で粉砕°された。

該固体は、濾過され真空下で水酸化カリウムペレット上
で乾燥され０．１１の粗生成物を与えた。溶出にクロロ
ホルム、メタノール、濃縮水酸化アンモニウム（８０−
２０−２）の溶媒混合物を用いるシリカゲル６０　（２
３０−４００メツシユ）（３ｓｒ）上のクロマトグラフ
ィーは、純粋生成物（７７Ｗｑ）および微量不純物を含
む生成物（４６■）を単離し尼。生成物はＨＰＬＣで測
定して９７チ純粋であり、クロロホルム、メタノール、
濃縮水酸化アンモニウム（各々、８０−２０−２および
７Ｏ−３０−３）中でＲｆ値０．２５および０．４５を
示した。

実施例７ シクロ［Ｐｈｅ−Ｐｒｏ（γ−ｔ−ＯＴｓ）　−Ｐｈｅ
−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−塩化メチレン（３−）中のシク
ロ［Ｐｈｅ−Ｐｒｏ　（ｒ−ｔ−ＯＨ）　−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ　（２−ｃｔ−ＣＢＺ）　−Ｔｈｒ（
ＢＺＡ、）　］　（５０７ｆｆ＋！？　）、ジメチルア
ミノピリジン（１５３■）および塩化トシル（１４６■
）混合物は２５℃で２０時間保たれた。塩化メチレン（
２０ｍｇ）が添加され、該溶液は水性重炭酸ナトリウム
（１ｘ）で抽出され、有機層は無水硫酸マグネシウムで
乾燥された。溶媒の蒸発により０．６３９の粗生成物が
与えられ、それは１５０ｔのシリカゲル６０　（２３０
−４００メツシユ）および溶媒混合物クロロホルム−イ
ソプロパツール（９５−５）を用いたクロマトグラフに
かけられた。Ｒｆ値０．４５（９５−５）を有する生成
物を含む両分を併せて３７０ｍｇの生成物（ＨＰＬＣに
より９８チ純粋）を得、また側画分から１５０１１Ｑの
生成物を得た。

実施例８ シクロＩ：　Ｐｈｅ−Ｐｒｏ（γ−シス−ＯＡｃ）　−
Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−２，５ｄＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド中の実施例７の生成物（３６０■）および酢酸セ
シウム（３７５■）の溶液は５０℃で７時間保持された
。簸溶媒は真空下で蒸発され残渣は冷水で粉砕され３２
９〜の生成物を得た。ＣＨＣ／、　−１−ＰｒＯＨ中の
Ｔｔｃ　　によシ測定されるようにＴｔｃの結果は生成
物がそのトランス異性体よりやや極性が高いことを示し
た。

実施例９ シクロ（Ｐｈｅ−Ｐｒｏ　（γ−シス−ＯＡｃ）−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙ　ｓ　−Ｔｈ　ｒ　）およびシク
ロ（Ｐｈｅ−Ｐｒｏ（γ−シスー実施例８の保護生成物
は、１．２−のアニソ−ルおよび１０−１５ｍのＨＦ’
を用いて前述のようにＨＦ処理された。該粗生成物はシ
スヒドロキシおよびシス−アセトキシ（ＲｔＯ０２５お
よび０．４５、ＣＨα、−ＭｅＯＨ濃縮ＮＨ，ＯＨニア
０−３Ｏ−３）化合物の混合物で、シリカゲ／ｌ、　６
０　（２３０−４００−メツシュ）およびクロロホルム
−メタノール−濃縮水酸化アンモニウム（７５−２５−
２，５）を用いるクロマトグラフィーにより分離された
。該シス−アセトキシ生成物（１２０η）およびシスヒ
ドロキシ生成物（３０ｖ）はＨＰＬＣで測定して、９０
％および９４チの純度を有するものとして単離された。

上の手順に従って、そして、実施例１０行程におけるア
ミノ酸の選択および順序のみを変えることによって、シ
クロ（Ｐｈｅ−Ｐｒｏ（γ−ｔ−ＯＨ）Ｐｈｅ−Ｔｒｐ
−Ｌｙａ−Ｔｈｒ　）のような本発明の他の環状ヘキサ
ペプチドが製造される。

ソマトスタチンの類縁体は、麻酔されたラットの肝門脈
グルカゴンおよびインシュリンの程度を低下させる能力
についてソマトスタチンと比較された。重量１６０−２
００９の雄スプラグードーリ−（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａ
ｗｌｅｙ　）ラット（チャールズ　リバー（Ｃｈａｒｌ
ｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　）　（：］）　）がウレタン（１５
０■／１ｏｏｒ体重；アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ　
）　）で麻酔された。生理食塩水またはペプチドが外頚
静脈を経て投与された。

５分後に肝門脈が露出され、３■のＥＤＴ　Ａを含む注
射器により血液が集められ、以後のホルモン分析のため
に１００μｔのトラシロール（Ｔｒａｓｙｌｏ’ｌ　）
　（ＦＢＡ　　薬品）を含む冷却管中に入れられた。グ
ルカゴンの血漿値は、アール、ウンガー（Ｒ，Ｕｎｇｅ
ｒ　）　（グラス。テキサス）より得られたグルカゴン
抗血清３０Ｋを用いるファローナ（Ｆａｌｏｏｎａ　）
およびＵｎｇｅｒの方法、ホルモンラジオイムノアッセ
イ法（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｈｏｒｍｏｎｅ　Ｒｅｄ
ｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ　）　、ジアフエ（Ｊａｆ
ｆｅ　）およびベルマン（Ｂｅｈｒｍａｎ　）（編）、
アカデミツクプレス、ニューヨーク、第■巻、２５７−
５２７頁（１９７６年）によって決定された。インシュ
リンの血漿値はバーバート（Ｈｅｒｂｅｒｔ　）　　ほ
か、臨床内分泌代謝学雑誌（Ｊ、Ｃｌ１ｎ　、　Ｅｎｄ
ｏｃｒｉｎｏｌ、　Ｍｅｔａｂ　、　）第２５巻。

１３７５−１３８４頁（１９６５年）の手順の変法によ
り決定された。

本発明のいくつかの化合物についての試験結果が、ソマ
トスタチンについての結果を一番目に挙げそして任意の
値１として共に記録しである。本化合物についての結果
は、ソマトスタチンの効果の倍数または分数で与えであ
る。挙げられた本化合物群の最初のものは、実施例１−
５中で製造された化合物である。

しかしながら、化合物は、ソマトスタチン中で見出され
るアミノ酸順序と一致するようにやや異って書かれてい
る。

ソマトスタチンの環状ヘキサペプチド類縁体の活性イン
シュリン　　グルカゴン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここに、Ｚは（ＣＨ＿２）＿ｎそしてｎは１または２で
   ある；Ｒ＿１およびＲ＿２は独立に、低級アルキル、ベ
   ンジル、ナフチルメチル、インドリルメチル、置換基が
   、低級アルキル、 ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたは低級アル
   コキシの中の１つまたは２つであり得るベンジルの置換
   体；および、５−または６−員の複素環式環で置換され
   た低級アルキル； Ｒ＿３は、３−インドリルメチル、ナフチルメチル、ま
   たは置換基が低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
   ゲンで、あり得る３−インドリルメチルの置換体； Ｒ＿４は、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ベ
   ンジル、カルボキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル
   または置換基が低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロ
   キシ、ハロゲン、アミノまたはニトロであり得るベンジ
   ルの置換体； Ｒ＿５およびＲ＿６は独立に水素またはメチル；Ｒ＿７
   はアミノシクロヘキシルメチル、アミノメチルベンジル
   または、Ｙが（ＣＨ＿２）＿ｍそしてｍは０、１または
   ２またはイオウで、 イオウは鎖のどの位置にでも入り得るような▲数式、化
   学式、表等があります▼； Ｒ＿８およびＲ＿９は独立に水素、低級アルキル、ヘテ
   ロ原子が酸素、イオウまたは窒素であるヘテロアルキル
   、ヒドロキシ、およびアルカノイル、２０までの炭素原
   子、ヒドロキシメルカプトおよびアミノ基の誘導体、 メルカプトおよびアミノで、Ｒ＿８およびＲ＿９が同時
   に水素ではない化合物。 ２、ＺがＣＨ＿２そしてｎが１または２； Ｒ＿１およびＲ＿２は特許請求の範囲第１項で規定され
   たものと同じ； Ｒ＿３は３−インドリルメチルまたは、置換基がメトキ
   シまたはフルオロであるインドリルメチルの置換体； Ｒ＿４はメチル、エチル、ヒドロキシメチルまたはヒド
   ロキシエチル；そして、 Ｒ＿５およびＲ＿６は水素； Ｒ＿７はＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＨ＿２
   ；Ｒ＿８は水素；そして、 Ｒ＿９はヒドロキシまたはアセトキシである特許請求の
   範囲第１項の化合物。 ３、ＺがＣＨ＿２そしてｎが１； Ｒ＿３は３−インドリルメチル； Ｒ＿４はヒドロキシエチル； Ｒ＿５およびＲ＿６は水素； Ｒ＿８は、水素；そして Ｒ＿９はヒドロキシまたはアセトキシである特許請求の
   範囲第２項の化合物。 ４、シクロ（Ｐｒｏ（γ−シス−ＯＨ）−Ｔｙｒ−Ｄ−
   Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ）である特許請求の範
   囲第２項の化合物。 ５、シクロ（Ｐｒｏ（γ−ｔ−ＯＨ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔ
   ｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）である特許請求の範囲
   第２項の化合物。 ６、シクロ（Ｐｒｏ−（γ−ｔ−ＯＨ）−Ｐｈｅ−Ｌ−
   Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）である特許請求の範
   囲第２項の化合物。 ７、シクロ（Ｐｒｏ（γ−ｔ−ＯＡｃ）−Ｐｈｅ−Ｄ−
   Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）である特許請求の範
   囲第２項の化合物。 ８、シクロ（Ｐｒｏ（γ−シス−ＯＨ）−Ｐｈｅ−Ｄ−
   Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）である特許請求の範
   囲第２項の化合物。 ９、シクロ（Ｐｒｏ（γ−シス−ＯＡｃ）−Ｐｈｅ−Ｄ
   −Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）である特許請求の
   範囲第２項の化合物。 １０、シクロ（Ｐｒｏ（γ−シス−ＯＨ）−Ｐｈｅ−Ｌ
   −Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）である特許請求の
   範囲第２項の化合物。 １１、シクロ（Ｐｒｏ（γ−シス−ＯＡｃ）−Ｐｈｅ−
   Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）である特許請求の範
   囲第２項の化合物。 １２、シクロ（Ｐｒｏ（γ−ｔ−ＯＡｃ）−Ｐｈｅ−Ｔ
   ｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）である特許請求の範囲
   第２項の化合物。 １３、ａ）固相樹脂に結合した対応する、保護直鎖ペプ
   チドの調製ｂ）Ｎ−末端アミノ基の選択的な脱保護 ｃ）樹脂からの直鎖ペプチドの除去。 ｄ）望まれる環状ヘキサペプチドのアミド結合を形成さ
   せるための直鎖ペプチドの環化剤による処理。 ｅ）側鎖保護基の除去 からなる特許請求の範囲第１項の環状ヘキサペプチド化
   合物の製造方法。 １４、段階ｃ）が、直鎖ペプチド樹脂を、ヒドラジドが
   形成されるようにヒドラジンで処理することからなる特
   許請求の範囲第１３項の方法。 １５、第三アミンの存在下で望みの環状ヘキサペプチド
   に環化されるアジドを調製するために、その位置に亜硝
   酸を形成する薬剤でヒドラジドを処理することからなる
   環化段階を含む特許請求の範囲第１４項の方法。 １６、アジドが、ヒドラジドを強酸の存在下で低級アル
   キル亜硝酸塩、またはアルカリ金属亜硝酸塩で処理する
   ことにより形成される特許請求の範囲第１３項の方法。 １７、アジドが、ヒドラジドを塩酸の存在下で亜硝酸イ
   ソアミルで処理することにより形成される特許請求の範
   囲第１６項の方法。 １８、そのトシレート誘導体を調製し、次いでアシル化
   するセシウム化合物で処理することからなる、ペプチド
   のヒドロキシプロリン部分をトランスからシス配置に転
   化するための方法。 １９、特許請求の範囲第１項の環状ヘキサペプチドの有
   効量を動物に投与することからなる、インシュリン、グ
   ルカゴンおよび生長ホルモンの分泌を選択的に阻止する
   方法。 ２０、薬学的許容し得る液性または固体担体中治療上有
   効な量の特許請求の範囲第１項の環状ヘキサペプチドま
   たはその無毒性酸添加塩よりなる薬学的組成物。