JPS58501769A - N−〔n′−(2−クロルエチル)−n′−ニトロソ−カルバモイル〕−オリゴペプチドエステルとアミドおよびそれらの製造方法 - Google Patents
N−〔n′−(2−クロルエチル)−n′−ニトロソ−カルバモイル〕−オリゴペプチドエステルとアミドおよびそれらの製造方法Info
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- JPS58501769A JPS58501769A JP57502693A JP50269382A JPS58501769A JP S58501769 A JPS58501769 A JP S58501769A JP 57502693 A JP57502693 A JP 57502693A JP 50269382 A JP50269382 A JP 50269382A JP S58501769 A JPS58501769 A JP S58501769A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
N−(N’−(2−クロルエチル)−N′−二トロソーカルバモイル〕−オリゴ
ペプチドエステルとアミドおよびそれらの製造方法発明の開示
近年アルキルアミド類のうちで一つの新しい物質の種類が搭の化学治療に導入さ
れた、即ちニトロソ尿素類たとえばl、3−ビス(2−クロルエチル)−1−ニ
トロソ尿素(BCNU )、1−(2−クロルエチル)−3−シクロヘキシル−
1−ニトロソ尿素(CCNU )や1−(2−クロルエチル)−3−(4−メチ
ルシクロヘキシル)−1=尿素(MsCCNU)である( Proceedin
g of the 7th new drug seminar onthe
n1troeoureas (Washington D、0.12月15〜1
6日、1975年)、Cancer Treat、Rap、、 60 645〜
811(1976)。より良好な治療指数を有する物質を得るために、近年、種
々な置換基を有する一連の新しいニトロン尿素、たとえば糖誘導体が合成され、
実験的に試験された( Anderson et al 、 Cancer R
ag、 35 、761 (1976)。
今までに合成された物質とは異なり、今の場合、アミノ基に一つのN−(2−ク
ロルエチル)−N−ニトロソ−カルバモイル基を有するオリゴペプチドエステル
が問題である。N−(N’−(2−クロルエチル)−N′−二トロン〕カルバモ
イルーオリゴペプチドエステルの合成の原料としては−NrN’−(2−クロル
エチル)N′−ニトロソ〕カルバ(2)
モイルアミノ酸またはオリゴペプチドか役立つ8 これらitアミノ断またはオ
リゴペプチドとN−(2−クロルエチル−N−二トロンカルバモイルアジドとの
反圧・によってうまく達成される。たとえは、ジシクロヘキシルカルボジイミド
h11記N ( N’−(2−クロルエチル)−N′−二トロン〕カルノイモイ
ルアミノ#またはオリゴペプチドはアミドと反応し、第二のアミノ酸または第二
のオリゴペプチドのエステルまたCツアミドと一つのペプチド←′合を造る、こ
の反応(ま次のように図式的に表わすことかできる;
CI CH2CH2−N−Co−NH Ch + h 2IvCH1・ R3
CI) ’ C11)
OR4
□
→CLーCH2ーCH −トーCC−■− C )i 、 R 31+ O R
1
律゛
J+= R3== H 、CJ 、Ch(ChB )1 、CH2 CH( C
H3 )! 。
に・− i)H そ イー (二 − NH−Rタ (=:?二 仁 Fl’t
i; 禾 蕗 ア よ 〕 基 に −2 −( 3 )
チド的に結合された、遊離カルボキシルゴペプチド残基を表わす)。
RSの例ニ
ーグリシルーグリシン、−グリシルーク゛1ノシルーグ1ノシンおよび他のアミ
ノ酸のトリペプチドまでのペプチド、ならびにグリシル−アラニン、アラニル−
ロイシン、ロイシル−アラニン、クリシル−チロシン、ロイシルリーグ1」シル
−チロシン、ロイシル−グリシル−プロリンのような混合オリゴペプチド、
R,= OCH, − NHh− NHR/, (たたしBy,はアルキルリー
ル、または末端アミノ基にペプチド約6こ結合されたオリゴペプチド残基(その
末端にあるカルボキシルルエステルまたはアミドとして存在する)を表わす)。
R4の例ニ
ーグリシンーメチルエステル、−グリシル−グリシル−メチルエステル
ル
ひにグリシル−アラニン−メチルエステJし、ロイシルーク′リシルーフロリン
メチルエステル、ロイシル−アラニン−アミド、グリシル−チロシン−アミドの
ような混合第1ノコ゛ペプチド。
別のアミノ酸またはオリゴペプチド(第一のアミノ酸または第一のオリゴペプチ
ドと同一または異なって11″1てもよい)のエステルまたはアミド1こよる原
料lの変換は好ましくは冷却下(約O℃)で行なわれるか室温で行なわれて(4
)
も問題はない。たとえは1mMのN−(NJ−2−クロルエチル) −Nl−ニ
トロンカルバモイル〕−アミノ酸と1111Mのアミノ酸メチルエステルを一緒
に20meのジクロルメタン中に溶かす。この溶液中に、IO+nl’のジクロ
ルメタンに溶かした1、1mM(2309)のジシクロへキシル−カルボジイミ
ドを攪拌下に徐々に滴流する。反応混合物を更に1時間攪拌し、そして−脱室〃
に放置する。N、NJ−ジシクロヘキシル尿素を戸別した後、消液を真空下に濃
縮する。粗生成物が得られる。これを種々の混合比のエーテル/ジクロルメタン
を用い、ケイ酸ゲルでカラムクロマトグラフ法で精製する。溶出後、主フラクシ
ョンを合体して真空下で濃縮する。残漬をジクロルメタンの中に入れ、必要なら
はn−ペンタンで薄め、冷戯庫中で納品させる。
次の例は本発明を説明するものである。
実施例 I
N−(NJ−(2−クロルエチル)−N′−二トロソー力ルハモイル〕−クリシ
ル−L−ヴアリンメチルエステル(一般式凹、RI= H、J−CH(CH3)
! ) ノ製造。
N−(NJ−(2−クロルエチル) −NJ−ニトロソーカルバモイルーグリシ
ンコ(1mM)とL−ヴアリンメチルエステル(1mM)を−緒に20meのジ
クロルメタン中に浴がす。
この溶液中に、10mtのジクロルメタンに浴がしたジシクロへキシル−カルボ
ジイミド(DCC; l、 l mM)をff拌下に清流する。反応混合物を史
に1時間攪拌し、室温下で一院放胆する。N 、 N’−ジシクロへキシル−尿
素を沖別した後、消液を真空下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフッ
法で精製する(ケイ酸ゲノペ エーテル/ジクロルメタン1:10で溶出)。真
空下で溶剤を除去した後、ジクロルメタン/n−ペンタンから再結晶することに
より主フラクションから精ケ」物を得る。淡黄針状物。収郁約70%。融点97
〜98℃(分解)。元素分析:計算値C40,94。
N5.93.N17.36、実験値C41,09,H6,OO,N17、16つ
IH−NMR(核磁気共鳴)の分光試験は特徴的なピークをδ−0,95ppm
(w 、C(CH3)1) ; δ= 2.20PP”(m 、 −CH=
) ;δ= 3.50 ppm (t 、 C1−CHt−) ;δ=3.75
ppm (g、 −0CR,) ;δ−4,20ppm (−N−CHH−C
O−および−CH,−N−No ) ; δ= 4.5 Q ppm (m 、
−N−CH−C−)Hδ−6,70ppm(d、 −NU−);δ=7.70
ppm (t 。
−NU−)において示した。質量スペクトルは一つの分子イオンに対し信号を示
さないかM−107およびM−108に特徴的を断片を示す。これらはCI (
CH,) !−NNOまたはCI(CH,)2−N−NOHの分裂に白米するも
のである。
実施例 2
N−[N’−(2−クロルエチル)−N′−二トロソーカルバモイル〕−L−ヴ
アリルーし一ヴアリンメチルエステル(一般式−1J= J−−CI((CH,
)! )N−(N’−(2−クロルエチル)−N′−ニトロソ−カルバモイル]
−L−ヴアリン(1mM)とL−ヴアリンメチルエステル(]mM)を実施例1
におけると同様に処理する。
生成物はジクロルメタン/n−ペンタンから欣黄色針状体(6)
として結晶する。収量65%、融点125〜126℃(分解)、元素分析:計糎
値C46,09、H6,91、N15.36、実験値C46,31、N7.10
.N15.23゜IH−NMR分光試験は次の特徴的なピークをδ−09〜1.
1 ppm (m 。
Bcas)Q iδ=2.20 ppm (m 、 −CH= ) ;δ=3.
50ppm (t 、 cl 、cn、−) ; δ=3.75 ppm (s
、−0CJ) ;δ= 4.20 ppm (t 、−CH,−N−NO)
;δ=4.50pp+n(m 、 −N−OH−Go ) ;δ−6,60pp
rn(d 、 −NH−) ;δ”” 7.50 ppm (d 、 −NH−
)において示シタ。! ! スペクトルは364において−っの分子ピークを、
そしてffI/e=2s8および257(M−107およびM−108)におい
てピークを示す。最後の二つのピークはCI −CH2〜cHr−N−Noまた
はCI −CH,−CH,−N −NOHノ分裂によるが、あるいはN−C−結
合の隼なる崩壊才たはMcLaffertyの置換によって生じる。
実施例 3
N−CN’−(2−クロルエチル)−N′−二トロソーカルバモイル〕−L−ヴ
アリルーL−メチオニンメチルエステル(一般式1. J= CH(CHH)2
. R1= CH,CH25CHs)ノ製造
q−〔ri’−(2−クロルエチル)−N′−二トロソーカルバモイル〕−L−
ヴアリン(1mM)とL−メチオニンメチルエステル(]mM)を実流J秒・j
lにおけると同様杏仁処理する。
黄色針状体(ジクロルメタン/n−ペンタン)。iD[約70%、融点81〜8
2℃(分解)、元素分析:計算如C42,37(7)
H6,35,N14.12 、実μm1的 C42,65,H6,50,N14
、 ] 4゜IH−NMR分光試砂・は次の特徴的ピークをδ=1、 OOpp
m (m、C(CH3)! ) :δ= 2. l Q ppm (−CH!−
9−CH,;−CH−) ;δ=2.559prn (t 、 −CHH−)
iδ=3、50 ppm (t 、C1−’:H2−) ; δ−380ppm
(s 、−0CH6);δ= 4.20 ppm (−CHH−N−No )
; δ−4,40ppm (m。
−N−OH−CO); δ−4,8Q ppm (m 、 −N−CH−Go
) ; δ;680ppm (d 、−NH−) + δ= 7.50 ppm
(a 、 −NH−)において示した。質量スペクトルは396において一つ
の分子ピークを、そしてm / e = 289およ0288(u−107およ
びM−108)においてピークを示す。
実施例 4
N−(N’−(2−クロルエチル)−N′−ニトロソ−カルバモイル〕−L−イ
ンロイシル−L−ロイシンメチルエステル(一般式WにおいてJ−CH(CH3
)CH2CHs; R2−CH2’c H(cHa)z )
N−[N’−(2−クロルエチル)−1ゼーニトロソーカルバモイル’]−L−
イソロイシン(1mM)とL−ロイシンメチルエステル(1mM)を実施例1に
おけると同杼に処理する。淡黄針状体(ジクロルメタン/n−ペンタン)、収f
j::約60%、船・点128〜129℃(分析)、元累分析:耐算イgc48
.91 、 N7.44. N14.26 、実地りiイD’i C49,03
゜H7,70、+i 13.96−1’H−NMR分光が峠は次のピークをδ−
1,OOppm (−CHa) ; δ−1,25〜2. OOppm (−C
H=;−CH,−); δ−3,50ppm (t 、 C1−CH2−) ;
δ−380(8)
ppI!I(g 、 −0CHa) ;δ= 4.20 ppm (t 、CH
l−トlO);δ= 4.40 ppm (rn 、 −N−CH−Co )
;δ= 4.70 ppm(n。
−N−CM−Go ) i δ= 7.45 PPm (d l −NH−)に
おいて示した。質量スペクトルは395において一つの分子ピークを、そしてm
/e=286および2851(M−107およdM−108)においてピークを
示す。
実施例 5
N−[N’−(2−クロルエチル) −N/−ニトロソ−カルバモイル)−L−
フェニルアラニル−L−ヴTリンメチルエステル(式lにおいてRr=−CH2
CsHs + R1= CH((HA)! )N’−(N’−(2−クロルエチ
ル)−N′−ニトロソ−カルバモイル〕−L−フェニルアラニン(la+M)と
L−ヴアリンメチルエステル(1mM)を実施例1におけると同様に処理する。
黄色針状体(ジクロルメタン/n−ペンタン)、収量約60%、融点107〜1
08℃、元素分析二計算値C52,36,)!6.10. N13.57 、
1真ミ肩d野イ「〒 C52,54。
H6,21,N13.28゜IH−NMR分光試験は次のピークをδ −0,8
5ppm (rn 、 C(CHa)諺); δ −2,10ppm (m 。
−CH=); δ= 3.15 ppm (d 、−CB倉−ph);δ=34
0ppm (t 、 CI CHx )iδ= 3.70 ppm (@、−0
CR3) ;δ= 4.10 ppm(t、 、 −CHl−N−pro )
;δ=445おより、4.80ppm(m 、 −N−CH−Co)id−5,
35ppm(d 。
−NH−)iδ= 7.25 ppm (Can5) ;δ−7,55ppm
(d、−NH−)においてしめした。負歓スペクトルは412において一つの分
子ピークを、そしてflI/θ=305およ(9) 羽表昭58−501769
(4)び304(M−107およびM−108)においてピークを示す。
実施例 6
N−(N’−(2−クロルエチル)−N′−二トロソーカルバモイル]−L−フ
ェニルアラニル−L−ロイシンメチルエステル(一般式lにおいてl’l、=
−CJ−CURB 、 l’(、= −CHx−CH(CHs )x )
N−(N’−(2−クロルエチル)−N′−ニトロソ−カルバモイル〕−L−フ
ェニルアラニン(1mM)とL−ロイシンメチルエステル(1mM)を実施例1
におけると同様に処理する。黄色針状体(ジクロルメタン/n−ペンタン)、収
量約60%、融点96〜965℃、元素分析:計算値C53,46,H6,38
,N13.12、実験値C53,29,H6,34,N12.92゜LH−NM
R分光試験は次の特徴的ピークをδ−0,90ppm (C(CHI)り ;
δ= 1.50 ppm (m 。
−CH,−CH,) i δ= 3.15 ppm(d、CFi! Ph)iδ
=3、45 pp+n (s 、 CI−CJ−) ;δ=3.75 ppm
(s 、 ocHs);δ=4. l Oppm (t 、 −CH,−N−N
O) ;δ= 4.55 ppm (rn 、 −N −CH−Go ); δ
= 4.80 PPm (m 、 −N−CH−Go ) ;δ=6.20pp
m(a、 −NH); δ= 7.30 ppm (−C,H,);δ= 7.
50 ppa+ (d 、 −NH−) ニおいて示した。Ititx ベクト
ルは426において分子ピークを、そしてm / e=319および31B(M
−107およびM−108)においてピークを示す。
実施例 7
(10)
N−(N’−(2−クロルエチル)−N′−ニトロソ−カルバモイル〕−L−7
エ二ルアラニル−L−フェニルアラニンメチルエステル(一般式層におし)てR
I= R1=CH5−CsHs)の製造。
N−CN’、−(2−クロルエチル)−N′−ニトロソ−カルバモイル〕−L−
フェニルアラニン(1+nM)とL−フェニルアラニンメチルエステル(1+l
IM)を実施例11(こお番すると同様に処理する。黄色針状体(ジクロルメタ
ン/n−ペンタン)、収量約60%、融点116〜117℃、元素分析:計算値
C57,33,H5,47,N12.16、実験値C57,22゜H5,23,
N12.12.IH−NMRスペクトル試Qii次のピークをδ= 3.10
ppm (CHg ph)Sδ= 3.40 ppm (t。
C1−CHg ) ; δ= 3.70 ppen(s 、 −OCH,) ;
δ=410ppm (t 、 ’−CJ−N −No ) ;δ= 475 p
pm (−N−CB−Go)iδ=610PPffl(d、−NH−):δ=
7.20 ppm (C5Hs);δ=7.40Ppn(d、−NH−)におい
て示した。tj ii スペクトルは460において分子ピークを、そしてm
/e−353および352(M−107およびM−108)lこおし1てピーク
を示す。
実施例 8
N−(N’−(2−クロルエチル)−N′−ニトロソ−カルバモイル〕−L−フ
ェニルアラニル−L−メチオニンメチルエステル(一般式lにおいてR,==−
CH,−C,H,i R,=CH,−CHl−3CH畠)の製造っ
N−(N’−C2−クロルエチル)−N′−ニトロソ−カル(11)
バモイル3−L−フェニルアラニン(1mM)とL−メチオニンメチルエステル
(1mM)を実施例1におけると同様1こ処理する。淡黄色針状体(ジクロルメ
タン/n−ペンタン)、収量約70%、融点74〜75℃、元素分析:計算値C
48,59,H5,66、N12.59、実験値C48,69,H5,67,N
12.41゜IH−NMR分光試験は次の特徴的ピークをδ−2,05ppm
(−CJ−8−CH3) ; δ= 2.45 ppm (−CH,−);δ
−3,20pp+n (d、CHz Ph) iδ=3.45ppm (t、
C1−CHl−) ;δ= 3.75 pprb (a 、 −0CR,) ;
δ= 4.10 ppm (t、 、 −CH,−N−NO) ; δ=4.6
5ppm(m 、 −N −CH−Co ) Hδ= 4.8Q ppm (r
n 、 −N−CH−Co );δ=6.50ppm(d、 −N)I−) ;
δ= 7.25 ppm (C5Hs)iδ=7.50 p、pIII(d 、
−NH−)において示した。質量スペクトルは444において一つの分子ピー
クを、そしてm/@=331および336(M−107およびM−108’)に
おいてピークを示す。
実施例 9
N −[N1−(2−クロロエチル)−N′−二トロソーカルバモイル〕−L−
メチオニル−フェニルアラニンメチルエステル(一般式lにおいてR,==−C
M、−C)I、−3H,、R,= CH,−C,H,)の製造。
N−−(N’−(2−クロロエチル)−N′−ニトロソ−カルバモイル〕−L−
メチオニン(IIIIM)とL−フェニルアラニンメチルエステル(1+nM)
を実施例1におけると同桂に処理した。黄色針状体(ジクロルメタン/n−ペン
タン)、(12)
収h−約70%、融点70〜71℃、元素分析:計算値C48,59,H5,6
6、N 12.59 、実験イO1−ご 48.64.H5,68、N ] 2
.36o’H−NMR分光試糾は次のピークをδ= 2.05〜2.20 pp
m (−CH,−8−CHs) ;δ−2,65ppm(t 、 −C)I!−
) ;δ= 3.10 ppm (d 、 −cH2−ph) ;δ=3、 4
5 ppm (’t 、 C1−CH2−) ; δ = 3. 7 5 p
pm (g 、−OCH,);δ= 4.10 ppm (t 、−CH2−N
、−NO);δ= 4.70〜4.90ppm (m 、 −N−CH−CO)
: O= 580 ppm (d 、 −NH−);δ=7.20 ppm (
m 、 −c、)]、) 、δ=7.65ppm(d。
−NH−)において示した。質好−スベクトルは444において一つの分子ピー
クを、そしてm / e = 337および336(1=! −] C+ 7柔
・よひy−198)に之し゛てピークをカー、了−8国際調査報告
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 %式% (1) のN −、()p−(2−クロルエテル)−N′−二トロソーカルバモイル〕− オリゴペプチドエステルおよびアミド、ただし上式において R,==Rs== H,−CH3,−CH(CHa)*、 −〇H!−CH(C H,)、、−C,H,。 −CJ−CJ−S −CH6、−CJ −CJ −C−NHt 。 1 R4= −0CR,、−NH2,−NH−R−たたしR1は一つのオリゴペプチ ド残基(その木喘カルボキシル基はメチルエステルまたはアミド基として閉じら れている)を表わす。 2、N−(N’−(2−クロルエチル)−N′−ニトロソ−カルバモイル〕−グ リシルーL−ヴアリンメチルエステル、3 N−〔N′−(2−クロルエチル) −N′−二トロソーカルバモイル〕−L−ヴアリルーL−ヴアリンメチルエステ ル。 4 N−′:N′=(2−クロルエチル(14) ルバモイル〕ーLーヴアリルーLーメチオニンメチルエステル。 5、N−[:N’−(2−クロルエチル)−N′−ニトロソ−カルバモイル〕− L−インロイシル−L−ロイシンメチルエステル。 5、N−〔N/−(2−クロルエチル)−N′−二トロソーカルビモイル〕−L −フェニルアラニル−L−ヴアリンメチルエステル。 7、N−CN’−C2−クロルエチル)−N′−ニトロソ−カルバモイル]−L −フェニルアラニル−L−ロイシンメチルエステル。 8、N− ( N/− (2−クロルエチル)−N′−二トロソーカルバモイル 〕−L−フェニルアラニル−L−フェニルアラニンメチルエステル。 9 N−〔N’−(2−クロルエチル)−N′−ニトロソ−カルバモイル’J L−フェニルアラニル−L−メ+−−ニンメチルエステル。 10、]・−( N’− C 2−クロルエチルツー1,′−ニトロン−カルバ モイル〕ーLーゾ千オニル−L−フェニルアラニンメチルエステル。 11、N − ( N’− ( 2− りoルxチル) − ++’−ニトロ7 − カルバモイルクーアミノ酸またはオリゴペプチドか末二のアミノ酸またはオ リゴペプチド(第一のものとは同一または異なっていてもよい)の一つのエステ ル弓1こにアミドhこより過当−t.塔基性ペプチド細4好の作用のもこで冷却 下に乏,い(15) てN−(N’−(2−クロルエチル)−N′−ニトロン−カルバモイルクーオリ ゴペプチドエステルまたはアミドに変換されることを特徴とする請求の範囲第1 項に記載のN−(Hz−(2−クロルエチル)−N′−ニトロソ−カルバモイル 〕−オリゴペプチドエステルまたはアミドの製造方法。 12、原料として用いられるN−CN’−(2−クロルエチル)−N′−二トロ ン−カルバモイルコアミノ酸またはオリゴペプチドi;J、N−(2−クロルエ チル)−N−二トロン−カルバモイルアジドとアミノ酸またはオリゴペプチドか ら公知の方法で過当な溶剤特にジクロルメタン中で作られ、この反応溶液は単離 せずにアミノ飲エステルまたはアミドまたは対応するオリゴペプチドによる変換 のために用いられることを特徴とする請求の範囲第11項に記載の方法。 13 塩基性ペプチドI!!!媒としてジシクロへキシルカルボジイミドを用い ることを特徴とする請求の範囲第11項または第12項に記載の方法。
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