JPS58501769A

JPS58501769A - Ｎ−〔ｎ′−（２−クロルエチル）−ｎ′−ニトロソ−カルバモイル〕−オリゴペプチドエステルとアミドおよびそれらの製造方法

Info

Publication number: JPS58501769A
Application number: JP57502693A
Authority: JP
Inventors: アイゼンブラント・ゲルハルト
Original assignee: シユテイフツンク　ドイツチエス　クレブスフオルシユンクスツエントルム
Priority date: 1981-09-03
Filing date: 1982-09-03
Publication date: 1983-10-20
Also published as: YU195982A; WO1983000860A1; DK77583D0; EP0074103B1; ZA826481B; EP0074103A1; DE3268831D1; FI830768A0; DD209192A5; AU8900982A; HU190643B; DE3134923C1; FI830768L; DK77583A; MC1526A1; BR8207845A; GR76534B; ATE17735T1; NO831475L; IL66689A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ−（Ｎ’−（２−クロルエチル）−Ｎ′−二トロソーカルバモイル〕−オリゴペプチドエステルとアミドおよびそれらの製造方法発明の開示近年アルキルアミド類のうちで一つの新しい物質の種類が搭の化学治療に導入された、即ちニトロソ尿素類たとえばｌ、３−ビス（２−クロルエチル）−１−ニトロソ尿素（ＢＣＮＵ　）、１−（２−クロルエチル）−３−シクロヘキシル− １−ニトロソ尿素（ＣＣＮＵ　）や１−（２−クロルエチル）−３−（４−メチルシクロヘキシル）−１＝尿素（ＭｓＣＣＮＵ）である（　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　７ｔｈ　ｎｅｗ　ｄｒｕｇ　ｓｅｍｉｎａｒ　ｏｎｔｈｅ　ｎ１ｔｒｏｅｏｕｒｅａｓ　（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ　Ｄ、０．１２月１５〜１６日、１９７５年）、Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔ、Ｒａｐ、、　６０　６４５〜８１１（１９７６）。より良好な治療指数を有する物質を得るために、近年、種々な置換基を有する一連の新しいニトロン尿素、たとえば糖誘導体が合成され、実験的に試験された（　Ａｎｄｅｒｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ　、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒａｇ、　３５　、７６１　（１９７６）。

今までに合成された物質とは異なり、今の場合、アミノ基に一つのＮ−（２−クロルエチル）−Ｎ−ニトロソ−カルバモイル基を有するオリゴペプチドエステルが問題である。Ｎ−（Ｎ’−（２−クロルエチル）−Ｎ′−二トロン〕カルバモイルーオリゴペプチドエステルの合成の原料としては−ＮｒＮ’−（２−クロルエチル）Ｎ′−ニトロソ〕カルバ（２）モイルアミノ酸またはオリゴペプチドか役立つ８　これらｉｔアミノ断またはオリゴペプチドとＮ−（２−クロルエチル−Ｎ−二トロンカルバモイルアジドとの反圧・によってうまく達成される。たとえは、ジシクロヘキシルカルボジイミドｈ１１記Ｎ　（　Ｎ’−（２−クロルエチル）−Ｎ′−二トロン〕カルノイモイルアミノ＃またはオリゴペプチドはアミドと反応し、第二のアミノ酸または第二のオリゴペプチドのエステルまたＣツアミドと一つのペプチド←′合を造る、この反応（ま次のように図式的に表わすことかできる；ＣＩ　ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ−Ｃｏ−ＮＨ　Ｃｈ　＋　ｈ　２ＩｖＣＨ１・　Ｒ３ＣＩ）　’　Ｃ１１）ＯＲ４ □ →ＣＬーＣＨ２ーＣＨ　−トーＣＣ−■−　Ｃ　）ｉ　、　Ｒ　３１＋　Ｏ　Ｒ　１律゛Ｊ＋＝　Ｒ３＝＝　Ｈ　、ＣＪ　、Ｃｈ（ＣｈＢ　）１　、ＣＨ２　ＣＨ（　ＣＨ３　）！　。

に・−　ｉ）Ｈ　そ　イー　（二　−　ＮＨ−Ｒタ　（＝：？二　仁　Ｆｌ’ｔｉ；　禾　蕗　ア　よ　〕　基　に　−２　−（　３　）チド的に結合された、遊離カルボキシルゴペプチド残基を表わす）。

ＲＳの例ニーグリシルーグリシン、−グリシルーク゛１ノシルーグ１ノシンおよび他のアミノ酸のトリペプチドまでのペプチド、ならびにグリシル−アラニン、アラニル− ロイシン、ロイシル−アラニン、クリシル−チロシン、ロイシルリーグ１」シル −チロシン、ロイシル−グリシル−プロリンのような混合オリゴペプチド、Ｒ，＝　ＯＣＨ，　−　ＮＨｈ−　ＮＨＲ／，　（たたしＢｙ，はアルキルリール、または末端アミノ基にペプチド約６こ結合されたオリゴペプチド残基（その末端にあるカルボキシルルエステルまたはアミドとして存在する）を表わす）。

Ｒ４の例ニーグリシンーメチルエステル、−グリシル−グリシル−メチルエステルルひにグリシル−アラニン−メチルエステＪし、ロイシルーク′リシルーフロリンメチルエステル、ロイシル−アラニン−アミド、グリシル−チロシン−アミドのような混合第１ノコ゛ペプチド。

別のアミノ酸またはオリゴペプチド（第一のアミノ酸または第一のオリゴペプチドと同一または異なって１１″１てもよい）のエステルまたはアミド１こよる原料ｌの変換は好ましくは冷却下（約Ｏ℃）で行なわれるか室温で行なわれて（４）も問題はない。たとえは１ｍＭのＮ−（ＮＪ−２−クロルエチル）　−Ｎｌ−ニトロンカルバモイル〕−アミノ酸と１１１１Ｍのアミノ酸メチルエステルを一緒に２０ｍｅのジクロルメタン中に溶かす。この溶液中に、ＩＯ＋ｎｌ’のジクロルメタンに溶かした１、１ｍＭ（２３０９）のジシクロへキシル−カルボジイミドを攪拌下に徐々に滴流する。反応混合物を更に１時間攪拌し、そして−脱室〃に放置する。Ｎ、ＮＪ−ジシクロヘキシル尿素を戸別した後、消液を真空下に濃縮する。粗生成物が得られる。これを種々の混合比のエーテル／ジクロルメタンを用い、ケイ酸ゲルでカラムクロマトグラフ法で精製する。溶出後、主フラクションを合体して真空下で濃縮する。残漬をジクロルメタンの中に入れ、必要ならはｎ−ペンタンで薄め、冷戯庫中で納品させる。

次の例は本発明を説明するものである。

実施例　ＩＮ−（ＮＪ−（２−クロルエチル）−Ｎ′−二トロソー力ルハモイル〕−クリシル−Ｌ−ヴアリンメチルエステル（一般式凹、ＲＩ＝　Ｈ、Ｊ−ＣＨ（ＣＨ３）！　）　ノ製造。

Ｎ−（ＮＪ−（２−クロルエチル）　−ＮＪ−ニトロソーカルバモイルーグリシンコ（１ｍＭ）とＬ−ヴアリンメチルエステル（１ｍＭ）を−緒に２０ｍｅのジクロルメタン中に浴がす。

この溶液中に、１０ｍｔのジクロルメタンに浴がしたジシクロへキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ；　ｌ、　ｌ　ｍＭ）をｆｆ拌下に清流する。反応混合物を史に１時間攪拌し、室温下で一院放胆する。Ｎ　、　Ｎ’−ジシクロへキシル−尿素を沖別した後、消液を真空下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフッ法で精製する（ケイ酸ゲノペ　エーテル／ジクロルメタン１：１０で溶出）。真空下で溶剤を除去した後、ジクロルメタン／ｎ−ペンタンから再結晶することにより主フラクションから精ケ」物を得る。淡黄針状物。収郁約７０％。融点９７〜９８℃（分解）。元素分析：計算値Ｃ４０，９４。

Ｎ５．９３．Ｎ１７．３６、実験値Ｃ４１，０９，Ｈ６，ＯＯ，Ｎ１７、１６つＩＨ−ＮＭＲ（核磁気共鳴）の分光試験は特徴的なピークをδ−０，９５ｐｐｍ　（ｗ　、Ｃ（ＣＨ３）１）　；　δ＝　２．２０ＰＰ”（ｍ　、　−ＣＨ＝　）　；δ＝　３．５０　ｐｐｍ　（ｔ　、　Ｃ１−ＣＨｔ−）　；δ＝３．７５　ｐｐｍ　（ｇ、　−０ＣＲ，）　；δ−４，２０ｐｐｍ　（−Ｎ−ＣＨＨ−ＣＯ−および−ＣＨ，−Ｎ−Ｎｏ　）　；　δ＝　４．５　Ｑ　ｐｐｍ　（ｍ　、 −Ｎ−ＣＨ−Ｃ−）Ｈδ−６，７０ｐｐｍ（ｄ、　−ＮＵ−）；δ＝７．７０　ｐｐｍ　（ｔ　。

−ＮＵ−）において示した。質量スペクトルは一つの分子イオンに対し信号を示さないかＭ−１０７およびＭ−１０８に特徴的を断片を示す。これらはＣＩ　（ＣＨ，）　！−ＮＮＯまたはＣＩ（ＣＨ，）２−Ｎ−ＮＯＨの分裂に白米するものである。

実施例　２Ｎ−［Ｎ’−（２−クロルエチル）−Ｎ′−二トロソーカルバモイル〕−Ｌ−ヴアリルーし一ヴアリンメチルエステル（一般式−１Ｊ＝　Ｊ−−ＣＩ（（ＣＨ，）！　）Ｎ−（Ｎ’−（２−クロルエチル）−Ｎ′−ニトロソ−カルバモイル］ −Ｌ−ヴアリン（１ｍＭ）とＬ−ヴアリンメチルエステル（］ｍＭ）を実施例１におけると同様に処理する。

生成物はジクロルメタン／ｎ−ペンタンから欣黄色針状体（６）として結晶する。収量６５％、融点１２５〜１２６℃（分解）、元素分析：計糎値Ｃ４６，０９、Ｈ６，９１、Ｎ１５．３６、実験値Ｃ４６，３１、Ｎ７．１０．Ｎ１５．２３゜ＩＨ−ＮＭＲ分光試験は次の特徴的なピークをδ−０９〜１．１　ｐｐｍ　（ｍ　。

Ｂｃａｓ）Ｑ　ｉδ＝２．２０　ｐｐｍ　（ｍ　、　−ＣＨ＝　）　；δ＝３．５０ｐｐｍ　（ｔ　、　ｃｌ　、ｃｎ、−）　；　δ＝３．７５　ｐｐｍ　（ｓ　、−０ＣＪ）　；δ＝　４．２０　ｐｐｍ　（ｔ　、−ＣＨ，−Ｎ−ＮＯ）　；δ＝４．５０ｐｐ＋ｎ（ｍ　、　−Ｎ−ＯＨ−Ｇｏ　）　；δ−６，６０ｐｐｒｎ（ｄ　、　−ＮＨ−）　；δ””　７．５０　ｐｐｍ　（ｄ　、　−ＮＨ− ）において示シタ。！　！　スペクトルは３６４において−っの分子ピークを、そしてｆｆＩ／ｅ＝２ｓ８および２５７（Ｍ−１０７およびＭ−１０８）においてピークを示す。最後の二つのピークはＣＩ　−ＣＨ２〜ｃＨｒ−Ｎ−ＮｏまたはＣＩ　−ＣＨ，−ＣＨ，−Ｎ　−ＮＯＨノ分裂によるが、あるいはＮ−Ｃ−結合の隼なる崩壊才たはＭｃＬａｆｆｅｒｔｙの置換によって生じる。

実施例　３Ｎ−ＣＮ’−（２−クロルエチル）−Ｎ′−二トロソーカルバモイル〕−Ｌ−ヴアリルーＬ−メチオニンメチルエステル（一般式１．　Ｊ＝　ＣＨ（ＣＨＨ）２．　Ｒ１＝　ＣＨ，ＣＨ２５ＣＨｓ）ノ製造ｑ−〔ｒｉ’−（２−クロルエチル）−Ｎ′−二トロソーカルバモイル〕−Ｌ− ヴアリン（１ｍＭ）とＬ−メチオニンメチルエステル（］ｍＭ）を実流Ｊ秒・ｊｌにおけると同様杏仁処理する。

黄色針状体（ジクロルメタン／ｎ−ペンタン）。ｉＤ［約７０％、融点８１〜８２℃（分解）、元素分析：計算如Ｃ４２，３７（７）Ｈ６，３５，Ｎ１４．１２　、実μｍ１的　Ｃ４２，６５，Ｈ６，５０，Ｎ１４、　］　４゜ＩＨ−ＮＭＲ分光試砂・は次の特徴的ピークをδ＝１、　ＯＯｐｐｍ　（ｍ、Ｃ（ＣＨ３）！　）　：δ＝　２．　ｌ　Ｑ　ｐｐｍ　（−ＣＨ！− ９−ＣＨ，；−ＣＨ−）　；δ＝２．５５９ｐｒｎ　（ｔ　、　−ＣＨＨ−）　ｉδ＝３、５０　ｐｐｍ　（ｔ　、Ｃ１−’：Ｈ２−）　；　δ−３８０ｐｐｍ　（ｓ　、−０ＣＨ６）；δ＝　４．２０　ｐｐｍ　（−ＣＨＨ−Ｎ−Ｎｏ　）　；　δ−４，４０ｐｐｍ　（ｍ。

−Ｎ−ＯＨ−ＣＯ）；　δ−４，８Ｑ　ｐｐｍ　（ｍ　、　−Ｎ−ＣＨ−Ｇｏ　）　；　δ；６８０ｐｐｍ　（ｄ　、−ＮＨ−）　＋　δ＝　７．５０　ｐｐｍ　（ａ　、　−ＮＨ−）において示した。質量スペクトルは３９６において一つの分子ピークを、そしてｍ　／　ｅ　＝　２８９およ０２８８（ｕ−１０７およびＭ−１０８）においてピークを示す。

実施例　４Ｎ−（Ｎ’−（２−クロルエチル）−Ｎ′−ニトロソ−カルバモイル〕−Ｌ−インロイシル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（一般式ＷにおいてＪ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨｓ；　Ｒ２−ＣＨ２’ｃ　Ｈ（ｃＨａ）ｚ　）Ｎ−［Ｎ’−（２−クロルエチル）−１ゼーニトロソーカルバモイル’］−Ｌ− イソロイシン（１ｍＭ）とＬ−ロイシンメチルエステル（１ｍＭ）を実施例１におけると同杼に処理する。淡黄針状体（ジクロルメタン／ｎ−ペンタン）、収ｆｊ：：約６０％、船・点１２８〜１２９℃（分析）、元累分析：耐算イｇｃ４８．９１　、　Ｎ７．４４．　Ｎ１４．２６　、実地りｉイＤ’ｉ　Ｃ４９，０３゜Ｈ７，７０、＋ｉ　１３．９６−１’Ｈ−ＮＭＲ分光が峠は次のピークをδ− １，ＯＯｐｐｍ　（−ＣＨａ）　；　δ−１，２５〜２．　ＯＯｐｐｍ　（−ＣＨ＝；−ＣＨ，−）；　δ−３，５０ｐｐｍ　（ｔ　、　Ｃ１−ＣＨ２−）　； δ−３８０（８）ｐｐＩ！Ｉ（ｇ　、　−０ＣＨａ）　；δ＝　４．２０　ｐｐｍ　（ｔ　、ＣＨｌ−トｌＯ）；δ＝　４．４０　ｐｐｍ　（ｒｎ　、　−Ｎ−ＣＨ−Ｃｏ　）　；δ＝　４．７０　ｐｐｍ（ｎ。

−Ｎ−ＣＭ−Ｇｏ　）　ｉ　δ＝　７．４５　ＰＰｍ　（ｄ　ｌ　−ＮＨ−）において示した。質量スペクトルは３９５において一つの分子ピークを、そしてｍ／ｅ＝２８６および２８５１（Ｍ−１０７およｄＭ−１０８）においてピークを示す。

実施例　５Ｎ−［Ｎ’−（２−クロルエチル）　−Ｎ／−ニトロソ−カルバモイル）−Ｌ− フェニルアラニル−Ｌ−ヴＴリンメチルエステル（式ｌにおいてＲｒ＝−ＣＨ２ＣｓＨｓ　＋　Ｒ１＝　ＣＨ（（ＨＡ）！　）Ｎ’−（Ｎ’−（２−クロルエチル）−Ｎ′−ニトロソ−カルバモイル〕−Ｌ−フェニルアラニン（ｌａ＋Ｍ）とＬ−ヴアリンメチルエステル（１ｍＭ）を実施例１におけると同様に処理する。

黄色針状体（ジクロルメタン／ｎ−ペンタン）、収量約６０％、融点１０７〜１０８℃、元素分析二計算値Ｃ５２，３６，）！６．１０．　Ｎ１３．５７　、　１真ミ肩ｄ野イ「〒　Ｃ５２，５４。

Ｈ６，２１，Ｎ１３．２８゜ＩＨ−ＮＭＲ分光試験は次のピークをδ　−０，８５ｐｐｍ　（ｒｎ　、　Ｃ（ＣＨａ）諺）；　δ　−２，１０ｐｐｍ　（ｍ　。

−ＣＨ＝）；　δ＝　３．１５　ｐｐｍ　（ｄ　、−ＣＢ倉−ｐｈ）；δ＝３４０ｐｐｍ　（ｔ　、　ＣＩ　ＣＨｘ　）ｉδ＝　３．７０　ｐｐｍ　（＠、−０ＣＲ３）　；δ＝　４．１０　ｐｐｍ（ｔ、　、　−ＣＨｌ−Ｎ−ｐｒｏ　）　；δ＝４４５おより、４．８０ｐｐｍ（ｍ　、　−Ｎ−ＣＨ−Ｃｏ）ｉｄ−５，３５ｐｐｍ（ｄ　。

−ＮＨ−）ｉδ＝　７．２５　ｐｐｍ　（Ｃａｎ５）　；δ−７，５５ｐｐｍ　（ｄ、−ＮＨ−）においてしめした。負歓スペクトルは４１２において一つの分子ピークを、そしてｆｌＩ／θ＝３０５およ（９）　羽表昭５８−５０１７６９　（４）び３０４（Ｍ−１０７およびＭ−１０８）においてピークを示す。

実施例　６Ｎ−（Ｎ’−（２−クロルエチル）−Ｎ′−二トロソーカルバモイル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル（一般式ｌにおいてｌ’ｌ、＝　 −ＣＪ−ＣＵＲＢ　、　ｌ’（、＝　−ＣＨｘ−ＣＨ（ＣＨｓ　）ｘ　）Ｎ−（Ｎ’−（２−クロルエチル）−Ｎ′−ニトロソ−カルバモイル〕−Ｌ−フェニルアラニン（１ｍＭ）とＬ−ロイシンメチルエステル（１ｍＭ）を実施例１におけると同様に処理する。黄色針状体（ジクロルメタン／ｎ−ペンタン）、収量約６０％、融点９６〜９６５℃、元素分析：計算値Ｃ５３，４６，Ｈ６，３８，Ｎ１３．１２、実験値Ｃ５３，２９，Ｈ６，３４，Ｎ１２．９２゜ＬＨ−ＮＭＲ分光試験は次の特徴的ピークをδ−０，９０ｐｐｍ　（Ｃ（ＣＨＩ）り　；　 δ＝　１．５０　ｐｐｍ　（ｍ　。

−ＣＨ，−ＣＨ，）　ｉ　δ＝　３．１５　ｐｐｍ（ｄ、ＣＦｉ！　Ｐｈ）ｉδ ＝３、４５　ｐｐ＋ｎ　（ｓ　、　ＣＩ−ＣＪ−）　；δ＝３．７５　ｐｐｍ　（ｓ　、　ｏｃＨｓ）；δ＝４．　ｌ　Ｏｐｐｍ　（ｔ　、　−ＣＨ，−Ｎ−ＮＯ）　；δ＝　４．５５　ｐｐｍ　（ｒｎ　、　−Ｎ　−ＣＨ−Ｇｏ　）；　δ ＝　４．８０　ＰＰｍ　（ｍ　、　−Ｎ−ＣＨ−Ｇｏ　）　；δ＝６．２０ｐｐｍ（ａ、　−ＮＨ）；　δ＝　７．３０　ｐｐｍ　（−Ｃ，Ｈ，）；δ＝　７．５０　ｐｐａ＋　（ｄ　、　−ＮＨ−）　ニおいて示した。Ｉｔｉｔｘ　ベクトルは４２６において分子ピークを、そしてｍ　／　ｅ＝３１９および３１Ｂ（Ｍ −１０７およびＭ−１０８）においてピークを示す。

実施例　７（１０）Ｎ−（Ｎ’−（２−クロルエチル）−Ｎ′−ニトロソ−カルバモイル〕−Ｌ−７エ二ルアラニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（一般式層におし）てＲＩ＝　Ｒ１＝ＣＨ５−ＣｓＨｓ）の製造。

Ｎ−ＣＮ’、−（２−クロルエチル）−Ｎ′−ニトロソ−カルバモイル〕−Ｌ− フェニルアラニン（１＋ｎＭ）とＬ−フェニルアラニンメチルエステル（１＋ｌＩＭ）を実施例１１（こお番すると同様に処理する。黄色針状体（ジクロルメタン／ｎ−ペンタン）、収量約６０％、融点１１６〜１１７℃、元素分析：計算値Ｃ５７，３３，Ｈ５，４７，Ｎ１２．１６、実験値Ｃ５７，２２゜Ｈ５，２３，Ｎ１２．１２．ＩＨ−ＮＭＲスペクトル試Ｑｉｉ次のピークをδ＝　３．１０　ｐｐｍ　（ＣＨｇ　ｐｈ）Ｓδ＝　３．４０　ｐｐｍ　（ｔ。

Ｃ１−ＣＨｇ　）　；　δ＝　３．７０　ｐｐｅｎ（ｓ　、　−ＯＣＨ，）　； δ＝４１０ｐｐｍ　（ｔ　、　’−ＣＪ−Ｎ　−Ｎｏ　）　；δ＝　４７５　ｐｐｍ　（−Ｎ−ＣＢ−Ｇｏ）ｉδ＝６１０ＰＰｆｆｌ（ｄ、−ＮＨ−）：δ＝　７．２０　ｐｐｍ　（Ｃ５Ｈｓ）；δ＝７．４０Ｐｐｎ（ｄ、−ＮＨ−）において示した。ｔｊ　ｉｉ　スペクトルは４６０において分子ピークを、そしてｍ　／ｅ−３５３および３５２（Ｍ−１０７およびＭ−１０８）ｌこおし１てピークを示す。

実施例　８Ｎ−（Ｎ’−（２−クロルエチル）−Ｎ′−ニトロソ−カルバモイル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−メチオニンメチルエステル（一般式ｌにおいてＲ，＝＝− ＣＨ，−Ｃ，Ｈ，ｉ　Ｒ，＝ＣＨ，−ＣＨｌ−３ＣＨ畠）の製造っＮ−（Ｎ’−Ｃ２−クロルエチル）−Ｎ′−ニトロソ−カル（１１）バモイル３−Ｌ−フェニルアラニン（１ｍＭ）とＬ−メチオニンメチルエステル（１ｍＭ）を実施例１におけると同様１こ処理する。淡黄色針状体（ジクロルメタン／ｎ−ペンタン）、収量約７０％、融点７４〜７５℃、元素分析：計算値Ｃ４８，５９，Ｈ５，６６、Ｎ１２．５９、実験値Ｃ４８，６９，Ｈ５，６７，Ｎ　１２．４１゜ＩＨ−ＮＭＲ分光試験は次の特徴的ピークをδ−２，０５ｐｐｍ　（−ＣＪ−８−ＣＨ３）　；　δ＝　２．４５　ｐｐｍ　（−ＣＨ，−）；δ −３，２０ｐｐ＋ｎ　（ｄ、ＣＨｚ　Ｐｈ）　ｉδ＝３．４５ｐｐｍ　（ｔ、　Ｃ１−ＣＨｌ−）　；δ＝　３．７５　ｐｐｒｂ　（ａ　、　−０ＣＲ，）　； δ＝　４．１０　ｐｐｍ　（ｔ、　、　−ＣＨ，−Ｎ−ＮＯ）　；　δ＝４．６５ｐｐｍ（ｍ　、　−Ｎ　−ＣＨ−Ｃｏ　）　Ｈδ＝　４．８Ｑ　ｐｐｍ　（ｒｎ　、　−Ｎ−ＣＨ−Ｃｏ　）；δ＝６．５０ｐｐｍ（ｄ、　−Ｎ）Ｉ−）　； δ＝　７．２５　ｐｐｍ　（Ｃ５Ｈｓ）ｉδ＝７．５０　ｐ、ｐＩＩＩ（ｄ　、　−ＮＨ−）において示した。質量スペクトルは４４４において一つの分子ピークを、そしてｍ／＠＝３３１および３３６（Ｍ−１０７およびＭ−１０８’）においてピークを示す。

実施例　９Ｎ　−［Ｎ１−（２−クロロエチル）−Ｎ′−二トロソーカルバモイル〕−Ｌ− メチオニル−フェニルアラニンメチルエステル（一般式ｌにおいてＲ，＝＝−ＣＭ、−Ｃ）Ｉ、−３Ｈ，、Ｒ，＝　ＣＨ，−Ｃ，Ｈ，）の製造。

Ｎ−−（Ｎ’−（２−クロロエチル）−Ｎ′−ニトロソ−カルバモイル〕−Ｌ− メチオニン（ＩＩＩＩＭ）とＬ−フェニルアラニンメチルエステル（１＋ｎＭ）を実施例１におけると同桂に処理した。黄色針状体（ジクロルメタン／ｎ−ペンタン）、（１２）収ｈ−約７０％、融点７０〜７１℃、元素分析：計算値Ｃ４８，５９，Ｈ５，６６、Ｎ　１２．５９　、実験イＯ１−ご　４８．６４．Ｈ５，６８、Ｎ　］　２．３６ｏ’Ｈ−ＮＭＲ分光試糾は次のピークをδ＝　２．０５〜２．２０　ｐｐｍ　（−ＣＨ，−８−ＣＨｓ）　；δ−２，６５ｐｐｍ（ｔ　、　−Ｃ）Ｉ！− ）　；δ＝　３．１０　ｐｐｍ　（ｄ　、　−ｃＨ２−ｐｈ）　；δ＝３、　４　５　ｐｐｍ　（’ｔ　、　Ｃ１−ＣＨ２−）　；　δ　＝　３．　７　５　ｐｐｍ　（ｇ　、−ＯＣＨ，）；δ＝　４．１０　ｐｐｍ　（ｔ　、−ＣＨ２−Ｎ、−ＮＯ）；δ＝　４．７０〜４．９０ｐｐｍ　（ｍ　、　−Ｎ−ＣＨ−ＣＯ）：　Ｏ＝　５８０　ｐｐｍ　（ｄ　、　−ＮＨ−）；δ＝７．２０　ｐｐｍ　（ｍ　、　−ｃ、）］、）　、δ＝７．６５ｐｐｍ（ｄ。

−ＮＨ−）において示した。質好−スベクトルは４４４において一つの分子ピークを、そしてｍ　／　ｅ　＝　３３７および３３６（１＝！　−］　Ｃ＋　７柔・よひｙ−１９８）に之し゛てピークをカー、了−８国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式％式％（１）のＮ　−、（）ｐ−（２−クロルエテル）−Ｎ′−二トロソーカルバモイル〕− オリゴペプチドエステルおよびアミド、ただし上式においてＲ，＝＝Ｒｓ＝＝　Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨａ）＊、　−〇Ｈ！−ＣＨ（ＣＨ，）、、−Ｃ，Ｈ，。 −ＣＪ−ＣＪ−Ｓ　−ＣＨ６、−ＣＪ　−ＣＪ　−Ｃ−ＮＨｔ　。１Ｒ４＝　−０ＣＲ，、−ＮＨ２，−ＮＨ−Ｒ−たたしＲ１は一つのオリゴペプチド残基（その木喘カルボキシル基はメチルエステルまたはアミド基として閉じられている）を表わす。２、Ｎ−（Ｎ’−（２−クロルエチル）−Ｎ′−ニトロソ−カルバモイル〕−グリシルーＬ−ヴアリンメチルエステル、３　Ｎ−〔Ｎ′−（２−クロルエチル） −Ｎ′−二トロソーカルバモイル〕−Ｌ−ヴアリルーＬ−ヴアリンメチルエステル。４　Ｎ−′：Ｎ′＝（２−クロルエチル（１４）ルバモイル〕ーＬーヴアリルーＬーメチオニンメチルエステル。５、Ｎ−［：Ｎ’−（２−クロルエチル）−Ｎ′−ニトロソ−カルバモイル〕− Ｌ−インロイシル−Ｌ−ロイシンメチルエステル。５、Ｎ−〔Ｎ／−（２−クロルエチル）−Ｎ′−二トロソーカルビモイル〕−Ｌ −フェニルアラニル−Ｌ−ヴアリンメチルエステル。７、Ｎ−ＣＮ’−Ｃ２−クロルエチル）−Ｎ′−ニトロソ−カルバモイル］−Ｌ −フェニルアラニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル。８、Ｎ−　（　Ｎ／−　（２−クロルエチル）−Ｎ′−二トロソーカルバモイル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル。９　Ｎ−〔Ｎ’−（２−クロルエチル）−Ｎ′−ニトロソ−カルバモイル’Ｊ　Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−メ＋−−ニンメチルエステル。１０、］・−（　Ｎ’−　Ｃ　２−クロルエチルツー１，′−ニトロン−カルバモイル〕ーＬーゾ千オニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル。１１、Ｎ　−　（　Ｎ’−　（　２−　りｏルｘチル）　−　＋＋’−ニトロ７ −　カルバモイルクーアミノ酸またはオリゴペプチドか末二のアミノ酸またはオリゴペプチド（第一のものとは同一または異なっていてもよい）の一つのエステル弓１こにアミドｈこより過当−ｔ．塔基性ペプチド細４好の作用のもこで冷却下に乏，い（１５）てＮ−（Ｎ’−（２−クロルエチル）−Ｎ′−ニトロン−カルバモイルクーオリゴペプチドエステルまたはアミドに変換されることを特徴とする請求の範囲第１項に記載のＮ−（Ｈｚ−（２−クロルエチル）−Ｎ′−ニトロソ−カルバモイル〕−オリゴペプチドエステルまたはアミドの製造方法。１２、原料として用いられるＮ−ＣＮ’−（２−クロルエチル）−Ｎ′−二トロン−カルバモイルコアミノ酸またはオリゴペプチドｉ；Ｊ、Ｎ−（２−クロルエチル）−Ｎ−二トロン−カルバモイルアジドとアミノ酸またはオリゴペプチドから公知の方法で過当な溶剤特にジクロルメタン中で作られ、この反応溶液は単離せずにアミノ飲エステルまたはアミドまたは対応するオリゴペプチドによる変換のために用いられることを特徴とする請求の範囲第１１項に記載の方法。１３　塩基性ペプチドＩ！！！媒としてジシクロへキシルカルボジイミドを用いることを特徴とする請求の範囲第１１項または第１２項に記載の方法。