HU190643B - Process for producing n-/n'/2-chloroethyl/-n'-nitrozo-carbomoy/-olygopeptidesters and amides - Google Patents

Process for producing n-/n'/2-chloroethyl/-n'-nitrozo-carbomoy/-olygopeptidesters and amides Download PDF

Info

Publication number
HU190643B
HU190643B HU823208A HU320882A HU190643B HU 190643 B HU190643 B HU 190643B HU 823208 A HU823208 A HU 823208A HU 320882 A HU320882 A HU 320882A HU 190643 B HU190643 B HU 190643B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
chloroethyl
nitrosocarbamoyl
methyl ester
ppm
reacted
Prior art date
Application number
HU823208A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Eisembrand
Otto Zelesny
Wei-Ci Tang
Original Assignee
Deutsches Krebsforsch
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Deutsches Krebsforsch filed Critical Deutsches Krebsforsch
Publication of HU190643B publication Critical patent/HU190643B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoil J-oligopeptidészterek ás -amidok előállítására. Az utóbbi években az alkilezőszerek között új vegyületek jelentek meg a rák kemoterápiájában, 5 nevezetesen a nitrozo-karbamid-azármazékok, például az l,3-bisz(2-klór-etil)-l-nitrozo-karbamid (BCNU), l-(2-klór-etil)-3-ciklohexil-l-nitrozo-karbamid (CCNU) és l-(2-klór-etil)-3-(4-metil-ciklohexil)-l-nltrozo-karbamÍd 10 (MeCCNU) [Procceding of the 7th new drug eeminar on the nitrosoureas, (Washington,
D.C., Dec. 15-16, 1975) Cancer Treat. Rep.,
60, 645-811 (1976)1. A jobb terápiás indexű vegyületek előállítása céljából az utóbbi 15 időkben egy sor új, különböző csoportokkal, igy cukor-származékokkal szubsztituált nitrozo-karbamid-származékot szintetizáltak és próbáltak ki [Anderson et al., Cancer Rés.
35, 761 (1976), Hayat et. al., Cancer Cheme- 20 ther. Pharmacol. 3, 217 (1979)]
Olyan III általános képletű oligopeptidósztert, illetve-amidot állítottunk elő, amelynek aminocsoportján egy N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamoil-csoport van. A III 25 általános képletű N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoill-oligopeptidészterek és amidok előállításához kiindulási vegyietekként szolgálnak az N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoill-aminosavak vagy -oligo- 30 peptidek, amelyek célszerűen N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamoil-azidnak aminosavakkal ill. oligopeptidekkel való reakciójával állíthatók elő. Az ismert kondenzálószer, Így a diciklohexil-karbodiimid (DCC) hatására alakul- 35 nak ét amidokká az előbb említett N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoil]-aminoeavak, illetve -oligopeptidek úgy, hogy egy másik aminosav, illetve egy másik oligopeptid észterével vagy amidjával peptidkötést létesite- 40 nek. A reakciót az [AJ reakcióvázlat mutatja be.
A képletekben
Rí jelentése hidrogénatom, metil-, izopro-pil-, 1-metil-n-propil- 2-metil-tio-etil- 45 vagy benzilcsoport,
R» jelentése hidroxilcsoport vagy -NH-CHi-COOH csoport,
Rj jelentése hidrogénatom, metil-, izopropil-, 2-metil-n-propil-, 2-metil-tio-etilvagy benzilcsoport ée
R« jelentése metoxi- vagy aminocsoport vagy olyan Gly-, Tyr-, Gly-Phe-, Leu-Met- vagy Gly-Leu-csoport, amely terminális aminocsoportján keresztül peptidkötéssel kapcsolódik és véghelyzetű karboxilcsoportja amid alakjában van és az összes aminosav L-konfigurációjú.
A III általánoe képletű N-[N’-(2-klór-etÍl)-N’-nitrozo-karbaraoil]-oligopeptid-azármazékok leukémia ellenes hatását és toxicitását vizsgáltuk. A vegyületeket 10* L 5222 leukémiás sejttel fertőzött patkányoknak a fertőzés utáni 6. napon egyszeri i.p. adagban adtuk be. Jelentős antileukémiés hatást, valamint igen kismértékű toxicitáet tapasztaltunk a CNC-aminoeav-amidokhoz képest. A CNC-glicinatnid toxicitása (LDso) 20 mg/kg.
Az eredményeket a kővetkező táblázatban ismertetjük.
Vegyület max. ILS1 2 Toxici- tás1
CNC-glicil-glicin-
-metilészler 219% 44,2
CNC-glicil-glicin-amid 275% 44,2
CNC-alanil-alanin-amid 306% 44,2
1) A túlélési idő maximális növekedése százalékban;
2) Az első adag (mg/kg), amely kifejezetten letális toxicitáeú. Ez az adag nem azonos az LDso-nel, amely lényegesen nagyobb, így a CNC-glicin-amid legalább háromszor toxikusabb, mint a vizsgált oligopeptid-származékok.
A kővetkező táblázat néhány további III általános képletű vegyűlettel L 1210 leukémiával fertőzött egéren végzett vizsgálat eredményeit mutatja be.
Példa Optimális adag Gyógyulás Első toxikus adag
10. 100-200 μ mol/kg > 50% 400 μ mol/kg
11. 100 μ mol/kg > 50% 400 μ mol/kg
12. 200 μ mol/kg > 50% 800 μ mol/kg
13. 100 μ mol/kg > 50% 400 μπιοΐ/kg
15. 400 μ mol/kg > 50% 800 μ mol/kg
kező táblázatban ismertetjük.
A találmány szerinti vegyületek leukémia-ellenes hatását és toxicitásét az előző vizsgálatban ismertetett módon L 1210 típusú egérleukémián és L 5222 típusú patkányleukémián is vizsgáltuk. 10* sejttel való fertőzés utáni 6. napon logaritmikusán növekvő mennyiségben i.p. egyszeri adagban adtuk be a hatóanyagot. A vegyületek hatását a I-V CNC-aminosav-származékokkal hasonlítottuk öseze és a kapott eredményeket a követ-
60 Vegyület L L Toxici tás”
1210*» 5222»’ (mg/kg
I CNC-Gly-Gly + + n.v.
II CNC-Ala-Ala ++ + n.v.
65 III CNC-Gly-Leu ++ n.v. n.v.
Vegyület L 1210» L 5222» Toxici tás» (mg/kg
IV CNC-Ala-Ala-Ala ++ + n.v.
V CNC-Gly-NHj n.v. n.v. 20.0
13. példa +++ + 44.2
10. példa +++ ++ 44.2
11. példa +++ ++ 44.2
12. példa +++ n.v. n.v.
15. példa +++ n.v. n.v.
1) A hatékonyság értékelése:
+ > 200% Τ/C» vagy egyedi javulás, ++ > 50%-os gyógyulás egy adag hatására vagy < 50%-os gyógyulás legalább két adag hatására, +++ ·> 50%-os gyógyulás legalább két adag hatására,
n.v. = nem vizsgáltuk
2) Az első adag, amely kifejezetten letális toxicitású. Ez az adag nem azonos az LDso-nel, amely lényegesen nagyobb.
x) T/C = a kezelt állatok és a kontroll állatok túlélési idejének hányadosa (.100), azaz a százalékos túlélési idő meghoszszabbodása. Például az I összehasonlító vegyület T/C értéke 133%, amely lényegesen kevesebb, mint a 13. példa szerinti vegyületnél tapasztalt 383%-os T/C érték.
Az I általános képletű kiindulási vegyület reagéltatásét a II általános képletű aminosav- vagy oligopeptid-észterrel, illetve amiddel kondenzálószer, előnyösen diciklohexil-karbodiímid, N-hidroxi-szukcinimid és/vagy karbonil-diimidazol jelenlétében, előnyösen hűtés közben végezzük - körülbelül 0 ’C-on de a szobahőmérsékleten végrehajtott reakció sem jelent nehézséget.
Például 1 mmól N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoill-aminosavat és 1 mmól aminosav-metiléeztert 20 ml diklór-metánban együtt feloldunk. Ebbe az oldatba állandó keverés közben lassan becsepegtetjük
1,1 millimól (230 mg) diciklohexil-karbodiimid 10 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet még egy óra hosszat keverjük, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az Ν,Ν’-diciklohexil-karbamid kiszűrése után a szürletet vákuumban bepároljuk. így a nyersterméket kapjuk, amelyet oezlopkromatográfiával különböző arányú éter/diklór-metán eleggyel, kovasavgél tölteten tisztítunk. Az eluálás után a fófrakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot diklór-metánban oldjuk és ha szükséges, n-pentánt adunk hozzá, majd kristályosítás céljából jégszekrénybe tesszük.
A következő példák magyarázzák a találmányt:
1. példa
N-[N'-(2-klór-e til)-N’-nitrozo-kar barnoil ]-glicil-L-valin-raeLiléezter
A III általános képletben Ri jelentése hidrogénatom, Rj jelentése izopropilcsoport.
millimól N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbarnoil ]-glicint ée 1 millimól L-valin-metilésztert együtt feloldunk 20 ml diklór-roetánban. Ebbe az oldatba állandó keverés közben becsepegtetjük 1,1 millimól diciklohexil-karbodiimid (DCC) 10 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet még egy óra hosszat keverjük, majd egy éjjelen ét állni hagyjuk. Az Ν,Ν’-diciklohexil-karbamid kiszűrése után a szürletet vákuumban bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (kovasavgél, eluálószer: éter/ /diklór-metán 1:10 arányú elegye). A tiszta terméket a főfrakciókból az oldószernek vákuumban történő eltávolítása után és diklór-metán/n-pentán elegyből való átkrietályosítással kapjuk meg. Világossárga tűs kristályok. Kitermelés: kb. 70%. Olvadáspontja: 97-98 ’C (bomlik). Elemi összetétel (%): számított: C 40,94; H 5,93; N 17,36; talált:
C 41,09; H 6,00; N 17,16. Az *H-NMR-spektroszkópiás vizsgálatok a kővetkező jellemző csúcsokat adták: é = 0,95 ppm (m, -C/CHj/i); á = 2,20 ppm (m, -CH=); <5 = 3,50 ppm (t, Cl-CHj-); é =3,75 ppm (s, -OCHj); é = 4,20 ppm (-N-CHj-CO- és CHj -N-NO) i - 4,60 ppm (m, -N-CH-C-); á = 6,70 ppm (d, -NH-);
a = 7,70 ppm (t, -NH-). A tömegspektroszkópiás vizsgálat nem mutatja molekulaion jelét, jellemző fragmentumokat mutat azonban Μ-107-nél és Μ-108-nél, amelyek a C1(CHj)j-N-NO ill. C1(CHj)j-N-NOH csoportok le hasadásával értelmezhetők.
2. példa
N-fN’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoiI)-L-valil-L-valin-inetiléezter
A III általános képletben Ri és Rj jelentése izopropil-csoport.
millimól N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoil]-L-valint és 1 millimól L-valin-metilésztert reagáltatunk az 1. példában leírt módon. A termék világossárga tűs kristályokban válik ki diklór-metán/n-pentán elegyből. Kitermelés: 65%. Olvadáspontja: 125-126 ’C (bomlik). Elemi összetétel (%): számított: C 46,09; H 6,91; N 15,36; talált: C 46,31; H 7,10; N 15,23. Az lH-NMR-epektroszkópiáe vizsgálatok a következő jellemző csúcsokat adták: é = 0,9-1,1 ppm [m, -C(CHj)i1;
á = 2,20 ppm (m, -CH=); é = 3,50 ppm (t, Cl-CHj-); i = 3,75 ppm (s, -OCHj); <5 = 4,20 ppm (t, -CHj-N-NO); i = 4,50 ppm (m, -N-CH-CO); í = 6,60 ppm (d, -NH-);
é = 7,50 ppm (d, -NH-). A tőmegspektroazkópiás vizsgálat egy molekulacsúcsot mutat 364-nél és csúcsokat m/e = 528 és 257-nél (M-107 és M-108). A két utóbbi csúcs a Cl-CHj-CHj-N-NO csoport vagy a Cl-CHj-CHi-36
-N-NOH csoport lehasadásával keletkezik, amely vagy a szén - nitrogén kötés egyszerű felszakadásával vagy egy McLafferty átrendeződéssel történik.
3. példa
N-(N'-(2-klór-eti])-N'-nitrozo-karbainoilJ-L,-valil-L-mationin-metiléazter A III általánoe képletben Ri jelentése izopropilcsoport, Rj jelentése 2-metil-tio-etilcaoport.
millimól N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoilJ-L-valint és 1 millimól L-metionin-metilésztert reagáltatunk az I. példában leírt módon. Sárgás tűs kristályok (diklór-raetán/n-pentán elegy). Kitermelés: kb. 70%. Olvadáspontja: 81-82 ’C (bomlik). Elemi összetétel (%): számított: C 42,37; H 6,35; N 14,12; talált: C 42,65; H 6,50; N 14,14. Az lH-NMRspektroszkópiás vizsgálatok a következő jellemző csúcsot adták: & = 1,00 ppm [m, C(CHs)a]; é = 2,10 ppm (-CHj-S-CH3; -CH=); i = 2,55 ppm (t, -CHa); i = 3,50 ppm (t, Cl-CHj-); é = 3,80 ppm (s, -OCHa); é = 4,20 ppm (-CHj-N-NO); <5 = 4,40 ppm (m, -N-CH-CO); <5 = 4,80 ppm (m, -N-CH-CO); é = 6,80 ppm (d, -NH-); 4 = 7,50 ppm (d, -NH-). A tőmsgspektroszkópiás vizsgálat egy molekulacsúcsot mutat 396-nál és csúcsokat m/e = = 289 és 288-nál (M-107 és M-108).
4. példa
N-[N'-(2-klór-etil)-N'-nitrozo-karbamoil]-Lizoleucií-L-leucin-matiléazter A III általánoe képletben Ri jelentése 1-metil-n-propilcsoport Rj jelentése 2-metil-n-propilcsoport.
millimól N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoil]-L-izoleucint és 1 millimól L-leucin-metilésztert reagáltatunk az 1. példában leírt módon. Világossárga tűs kristályok (diklór-metán/ n-pentán elegy). Kitermelés: kb. 60%. Olvadáspontja: 128-129 ’C (bomlik). Elemi összetétel (%): számított: C 48,91; H 7,44; N 14,26; talált: C 49,03; H 7,70; N 13,96. Az ‘H-NMR-spektroszkópiás vizsgálatok a következő csúcsokat adták: £ = 1,00 ppm (-CHa);
= 1,25-2,00 ppm (-CH=; -CH»-); 4 = 3,50 ppm (t, Cl-CH»-); 5 = 3,80 ppm (s, -OCHa);
= 4,20 ppm (t, CHa-N-NO); 4 = 4,40 ppm (m, -N-CH-CO); 4 = 4,70 ppm (m, -N-CH-CO); 4 = 6,30 ppm (d, -NH-); 4 = 7,45 ppm (d, -NH-). A tőmegspektrum egy molekulacsúcsot mutat 392-nél és csúcsokat m/e = 286 és 285-nól (M-107 és M-108).
5. példa
N-[ Ν’- (2-klór-e til) -N'-nitrozo-karbamoil]-L-fenilalanil-L-valin-metilÓBzter A III általános képletben Ri jelentése: benzilcsoport, Rj jelentése izopropilcsoport.
millimól N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoill-L-fenilalanint ós 1 millimól L-valin-metilésztert reagáltatunk az 1. példában leírt módon. Sárga tűs kristályok (diklór-metán/n-pentán elegy). Kitermelés: kb. 60%. Olvadáspontja: 107-108 ’C. Elemi összetétel (%): számított: C 52,36; H 6,10; N 13,57; talált: C 52,54; H 6,21; N 13,28. Az 1H-NMR-spektroezkópiás vizsgálatok a következő csúcsokat adták: & = 0,85 ppm [m, -C(CHj)i]; 4 = 2,10 ppm (m, -CH=); <5 = 3,15 ppm (d, -CHj-ph); 4 = 3,40 ppm (t, Cl-CHj-); 4 = 3,70 ppm (s, -OCHj); 4 = 4,10 ppm (t, -CHj-N-NO); 4 = 4,45 és 4,80 ppm (m, -N-CH-CO); 4 = 6,35 ppm (d, -NH-); 4 = 7,25 ppm (-C*Hj);
= 7,55 ppm (d, -NH-). A tömegspektrum egy molekulacsúcsot mutat 412-nél és csúcsokat m/s = 305 és 304-nól (M-107 és M108).
6. példa
N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbainoil]-L-fenilalanil-L-leucin-nie tiléez tar A III általános képletben Ri jelentése benzilcsoport, Rj jelentése 2-metil-n-propilcsoport.
millimól N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoil]-L-fenilalanint és 1 millimól L-leucin-metilésztert reagáltatunk az 1. példában leirt módon. Világossárga tűs kristályok (diklór-metán/ n-pentán elegy). Kitermelés:kb. 60%. Olvadáspontja: 96-96,5 ’C. Elemi összetétel (%): számított: C 53,46; H 6,38; N 13,12; talált: C 53,29; H 6,34; N 12,92. Az ‘H-NMR-spektroszkópiés vizsgálatok a következő jellemző csúcsokat adták: & - 0,90 ppm [~C( (CHj)j); 4 = 1,50 ppm (m, -CHj-CH=); <5 = 3,15 ppm (d, -CHj-ph); 4 = 3,45 ppm (t, Cl-CH»-);
& - 3,75 ppm (s, -OCHj); 4 = 4,10 ppm (t, -CHa-N-NO); 4 = 4,55 ppm (m, -N-CH-CO);
= 4,80 ppm (m, -N-CH-CO); 4 = 6,20 ppm (d, -NH-); 4 = 7,30 ppm (-C«Ha); 4 = 7,50 ppm (d, -NH-). A tőmegspektrum molekulacsúcsot mutat 426-nál és csúcsokat m/e = 319 és 318-nál (M-107 és M-108).
7. példa
N-[N’-(2-klór-atH)-N’-nitrozo-karbanioil1-L-fenilalanil-L-fenilalanin-jnetiléazter A III általános képletben Ri és Ra jelentése benzilcsoport.
millimól N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoil]-L~fenilalanint és 1 millimól L-fenilalanin-metilésztert reagáltatunk az 1. példában leírt módon. Világossárga tűs kristályok (diklór-metán/n-pentán elegy). Kitermelés: kb. 60%. Olvadáspontja: 116-117 ’C. Elemi összetétel (%): számított: C 57,33; H 5,47; N 12,16; talált: C 57,22; H 5,23; N 12,12. Az ‘H-NMR-spektroszkópiás vizsgálatok a következő csúcsokat adták: i = 3,10 ppm (CHi-ph); 5 = 3,40 ppm (t, Cl-CH»-); i = 3,70 ppm (s, -OCHj); 4 = 4,10 ppm (t, -CHi-N-NO);
= 4,75 ppm (-N-CH-CO); i = 6,10 ppm (d, -NH-); 4 = 7,20 ppm (-C«He); i = 7,40 ppm (d, -NH-). A tőmegspektrum molekulacsúcsokat mutat 460-nál és csúcsokat m/e = 353 és 352-nél (M-107 és M-108).
8. példa
N-[N’-(2-klór-etil)-N'-nitrozo-karbamoil]-L-fenilalanil-L-metionin-Bietiléazter A III általános képletben Rí jelentése benzilcsoport, Rj jelentése 2-metil-tio-etilcsoport.
millimól N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoil]-L-fenilalanint és 1 millimól L-metionin-metilésztert reagáltatunk az 1. példában leírt módon. Világoesárga tűs kristályok (diklór-metán/n-pentán elegy). Kitermelés: kb. 70%. Olvadáspontja: 74-75 ’C. Elemi öszszetótel(X): számított: C 48,59; H 5,66; N 12,59; talált; C 48,69; H 5,67; N 12,41. Az »H-NMR-spektoszkópiás vizsgálatok a következő jellemző ceúcsokat adták: S = 2,05 ppm (-CHj-S-CHj); é = 2,45 ppm (-CHj-,; <5 = 3,20 ppm (d, -CHj-ph); 5 = 3,45 ppm (t, Cl-CHj-); i = 3,75 ppm (s, -OCHj); <5 = 4,10 ppm (t, -CHj-N-NO); i = 4,65 ppm (m, -N-CH-CO); í = 4,80 ppm (m, -N-CH-CO); é - 6,50 ppm (d, -NH-); & = 7,25 ppm (-C«Hs); í = 7,50 ppm (d, -NH-). A tőmegspektrum egy molekulacsúcsot mutat 444-nél és csúcsokat m/e = = 337 és 336-nál (M-107 és M-108).
9. példa
N-[ N'-fZ-klór-etil) -N’-ni trizo-karbamoil ]-L-metionil-L-fenialanin-metilészler A III általánoe képletben Rí jelentése 2-metil-tio-etilcsoport, Rj jelentése benzilcsoport.
millimól N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoil]-L-metionint és 1 millimól L-fenilalanin-metilésztert reagáltatunk az 1. példában leirt módon. Világoesárga tűe kristályok (diklór-metán/n-pentán elegy). Kitermelés: kb. 70%. Olvadáspontja: 70-71 ’C. Elemi őszszetátei (%): számított: C 48,59; H 5,66; N 12,59; talált: C 48,64; H 5,68; N 12,36. Az ‘H-NMR-spektroszkópiás vizsgálatok a kővetkező csúcsokat adták: <5 - 2,05-2,20 ppm (-CHt-S-CHj); é = 2,65 ppm (t, -CHi-); 5 = 3,10 ppm (d, -CHj-ph); i = 3,45 ppm (t, Cl-CHj-); í = 3,75 ppm (s, -OCHj); i = 4,10 ppm (t, -CHj-N-NO); 5 = 4,70-4,90 ppm (ra, -N-CH-C0); <5 = 6,80 ppm (d, -NH-); 5 = 7,20 ppm (m, -CeHj); é = 7,65 (d, -NH-). A tőmegepektrum egy molekulacsúcsot mutat 444-nél és csúcsokat m/e = 337 és 336-nál (M-107 és
M-108).
10. példa
N-( N ’- (2-klór-e til) -N ’-ni trozo-kar bamoii]-glicii-giicin-amid
A III általános képletben Rí hidrogénatom, Rj hidrogénatom és R* aminocsoport.
millimól N-[N'-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoil]-glicint feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban. Jeges hűtés közben hozzáadunk
1,1 millimól karbonil-diimidazolt. Egy órás keverés után hozzácsepegtetünk 1 millimól glicin-amidot (szabad bázis) izopropanolban. Éjszakán át keverjük, majd a reakcióelegyet szűrjük és a szüredéket bepároljuk. A terméket kovasavgél-oszlopon vákuumban tisztítjuk és elkülönítjük (diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével eluálunk). Az oldószer eltávolítása majd hangyasav-etilészter és petroléter elegyéből való átkrietályositás utón tiszta terméket kapunk. Kitermelés 35%. Olvadáspontja 134 ’C.
Az 1H-NMR-spektroezkópiás vizsgálat a kővetkező jellegzetes sávokat mutatta (ppm-ben):
& - 3,70 (t, Cl-CHj); (-CHj-CO-); á = 3,95 (d, -CHjCO-) á = 4,10 (t, -CHaNO-); & = 7,15 (d, -NHj); i = 8,25 (t, CO-NH-) i = 8,85 (t, CO-NH-)
11. példa
N-[N’~ (2-kiór-e til)-N’-ni trozo-karbamoil]-L-aianil-B-alanin-amid
A III általános képletben Rí és Rj metilcsoport, R« aminocsoport.
millimól N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoil]-L-alanint és 1 millimól N-hidroxi-szukcinimidet feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz keverés és hűtés közben 10 ml tetrahidrofuránban 1,1 millimól diciklohexil-karbodiimidet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet két óra hosszat keverjük. Az Ν,Ν’-diciklohexil-karbamid kiszűrése után a szüredékhez 5 ml diklór-metánt adunk. Éjszakán át hútőezekrényben való állás közben az N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoiIJ-L-alanil-hidroxi-ezukciniroidészter kikristályosodik. A kapott 0,8 millimól terméket 5 ml acetonitrilben oldjuk és hozzáadjuk 0,1 millimól L-alanin-amid (szabad bázis) 2 ml vízzel készült oldatát. Két óra hosszat keverjük majd a képződött csapadékot kiszűrjük és szárítás után hangyasav-etilészter és petroléter elegyéből étkristályositva tiszta, cim szerinti vegyületet kapunk. Kitermlés 50%. Olvadáspontja bomlás közben 160 ’C.
12. példa
N-[N’- (2-klór-e tilj-N’-nitrozo-karbamoil ]-glicil-glicil-glicin -amid
A III általános képletben Rí és Rj hidrogénatom, Ra -Gly-NHj
Készül a 11. példában leírtakkal analóg módon 1 millimól N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoil]-glicil-glicinból, N-hidroxi-szukcinimidből és glicin-amidból. Kitermelés 25%. Olvadáspontja bomlás közbn 160 ®C.
Az 1H-NMR-spektroszkópiás vizsgálat a következő jellemző csúcsokat mutatta (í, ppm-ben):
3,60 (d, N-CHi), 3,75 (d, N-CHj), 3,95 (d, N-CHi), 3,55 (t, -CH»), 4,10 (t, Cl-CHj-), 7,15 (d, -NHj), 8,10 (t, CO-NH), 8,73 (t, CONH), 8,90 <t, CONH).
13. példa
N-[N'-(2-kiór-etil)-N'-nitrozo-karbanioil]-giicil-glicin -metilész tér
A III általános képletben Rí és Rj hidrogénatom, R« metoxicsoport.
Az 1. példában leírtakkal analóg módon 1 millimól N-[N’-(2-klór-etil)-N,-nitrozo-kar-510 bamoill-glicint és 1 millimól glicin-metilésztert reagáltatunk.
Kromatográfiás elválasztás után a terméket diklór-metán és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés 45%. Olvadáspontja 96 ’C.
Az ‘H-NMR-spektroszkópiás vizsgálat a következő jellemző csúcsokat mutatta (<$, ppm-ben):
3,60 (t, Cl-CHj), 3,70 (a, -OCHj), 3,90 (2d, CHiCO-), 4,10 (t, CHjNNO-), 8,40 (t, CONH-), 8,90 (t, CONH-).
14. példa
N-[N’( 2-klór-e til) -N’-ni trozo-kar bamoil]-glicil-glicil-glicil-L-fenil-alanin-aniid A III általános képletben Rí és Rj hidrogénatom, R« jelentése -Gly-PheNHj.
A 11. példában leírtakkal analóg módon előállított 1 millimól N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoil]-glicil-glicin-hidroxi-szukcinimidésztert feloldunk 20 ml acetonitrilben és hozzáadjuk 1 millimól Gly-L-PheNHa (szabad bázis) vizes oldatát. Az elegyet két óra hosszat keverjük, majd az acetonitrilt rotációs bepárlóban eltávolítjuk. Világossárga csapadék válik ki, amelyet kiszűrünk. Kissé meleg metanolból való átkristályosítás ulán a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés 65%. Olvadáspontja 200-201 °C.
15. példa
N-[N’-(2-klór-etil) -N’-ni trozo-karbamoil]-glicil-glicil-L-tirozin-amid
A III általános képletben Rí és Rs hidrogénatom, Rt -TyrNHi.
A 14. példában leírtakkal analóg módon N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoil J-glicil-glicil-hidroxi-szukcinimid-észtert és L-tirozin-amidot reagáltatunk. Kitermelés 60%. Olvadáspontja 109-110 ’C.
16. példa
N-[N’-(2-klór-etil)-N'-nitrozo-karbamoil]-glicil-glicil-L-leucil-L-metionin-amid A III általános képletben Rí és Rj hidrogénatom, Rt jelentése -Leu-Met-NHi.
A 14. példában leírtakkal analóg módon N-[N'- (2-klór-etil) -N’-nitrozo-karbaraoil ]-glicil-glicil-hidroxi-szukcinimidésztert és Leu-Met-NHj-t (szabad bázis) reagáltatunk. Kitermelés 65%. Olvadáspontja 167-168 °C.
17. példa
N-[N’-( 2-klór-etil) -N'-ni trozo-kar bamoil ]-glicil-glicil-glicil-L-leucin-amid A III általános képletben Rí és Rj hidrogénatom, Rt jelentése -Gly-Leu-NH».
A 14. példában leírtakkal analóg módon N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoil]-glicil-glicil-hidroxi-szukcinimidószlert reagáltatunk. Kitermelés 60%. Olvadáspontja 140-141 ’C.

Claims (11)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás a III általános képletű N[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoill-oligopeptidészterek vagy -amidok előállítására - a képletben
    Rt jelentése hidrogénatom, metil-, izopropil-, 1-metil-n-propil-, 2-metil-tio-etilvagy benzilcsoport,
    Rj jelentése hidrogénatom, metil-, izopropil-, 2-metil-n-propil-, 2-metil-tio-etilvagy benzilcsoport és
    R« jelentése metoxi- vagy aminocsoport vagy olyan Gly-, Tyr-, Gly-Phe-, Leu-Met- vagy Gly-Leu- csoport, amely terminális aminocsoportjén keresztül peptidkótéseel kapcsolódik és véghelyzetű karboxilcsoportja amid alakjában van és az összes aminosav L-konfígurécióju azzal jellemezve- hogy egy I általános képletű N-[N,-(2-klór-etil)-N*-nitrozo-karbamoil]-aminosavat vagy -peptidet - a képletben Rí a fenti jelentésű és Rj hidroxilcsoport vagy -NH-CHj-COOH csoport - egy II általános képletű aminosav- vagy peptid-észterrel vagy -amiddal - Ra és Rt a fenti jelentésű kondenzálóezer, előnyösen diciklohexil-karbodiimid, N-hidroxi-szukcinimid és/vagy karbonil-diimidazol jelenlétében szerves oldószerben reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoil]-glicil-L-valin-meliléezter előállítására azzal jellemezve, hogy N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoil]-glicint L-valin-metilészterrel reagáltatunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoil]-L-valil-L-valin-metiléezter előállítására azzal jellemezve, hogy N-[N’-(2-klór-etil,-N’-nitrozo-karbamoil]-L-valint L-valin-metilészterrel reagáltatunk.
  4. 4. Az 1. igénypont ezerinti eljárás N-(N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoil]-L-valil-L-metionin-metilészter állítására azzal jellemezve, hogy N-[N*-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoil]-L-valint L-metionin-metilészterrel reagáltatunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoil]-L-izoleucil-L-leucin-metiléezter előállítására azzal jellemezve, hogy N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbaraoil]-L-izoleucint L-leucin-metilészterrel reagáltatunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nÍtrozo-karbamoil]-L-fenilalanil-L-valin-metilészter előállítására azzal jellemezve, hogy N-[N'-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoil]-L-fenilalanint L-valin-metílészterrel reagáltatunk.
    ?. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[N’~ (2-klór-e til)-N’-nitrozo-karbamoil]-L-fe-612 nilalanil-L-leucin-metilészter előállítására azzal jellemezve, hogy N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoilJ-L-fenilalanint L-leucin-metilészlerrel reagáltatunk.
  7. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoil]-L-fenilalanil-L-fenilalanin-metilészter előállítására azzal jellemezve, hogy N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoilJ-L-fenilalanint L-fenilalanin-metilészterrel reagáltatunk.
  8. 9. Az l. igénypont szerinti eljárás N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoil]-L-fenilalanü-L-metionin-metilészter előállítására azzal jellemezve, hogy N-[N’-(2-klór-etil)-N ’ - nitrozo-kar bamoil]-L-f enilalanint L-metionin-metilészterrel reagáltatunk.
  9. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[N’-(2-klór-etil,-N’-nitrozo-karbamoil]-L-metionil-L-fenilalanin-metilészter előállítására azzal jellemezve, hogy N-[N’-(2-klór-etil)-N'-nitrozo-karbamoill-L-metionint L-fenilJ alanin-metílészterrel reagáltatunk.
  10. 11. Eljárás hatóanyagként III általános képletű N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoill-oligopeptid-észtert vagy -amidot -Bi, R3, és R« az 1. igénypontban meghatározott 10 - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészitésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy
  11. 15 egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé kikészítjük.
HU823208A 1981-09-03 1982-09-03 Process for producing n-/n'/2-chloroethyl/-n'-nitrozo-carbomoy/-olygopeptidesters and amides HU190643B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3134923A DE3134923C1 (de) 1981-09-03 1981-09-03 N-[N'-(2-Chloraethyl)-N'-nitroso-carbamoyl]-oligopeptidester und -amide und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP1982/000191 WO1983000860A1 (en) 1981-09-03 1982-09-03 Oligopeptidic ester and amide n-adn'-(2-chlorethyl)-n'-nitroso-carbomoylbd and production method thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190643B true HU190643B (en) 1986-09-29

Family

ID=6140795

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU823208A HU190643B (en) 1981-09-03 1982-09-03 Process for producing n-/n'/2-chloroethyl/-n'-nitrozo-carbomoy/-olygopeptidesters and amides

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0074103B1 (hu)
JP (1) JPS58501769A (hu)
AT (1) ATE17735T1 (hu)
AU (1) AU8900982A (hu)
BR (1) BR8207845A (hu)
DD (1) DD209192A5 (hu)
DE (2) DE3134923C1 (hu)
DK (1) DK77583A (hu)
FI (1) FI830768A0 (hu)
GR (1) GR76534B (hu)
HU (1) HU190643B (hu)
IL (1) IL66689A (hu)
MC (1) MC1526A1 (hu)
NO (1) NO831475L (hu)
WO (1) WO1983000860A1 (hu)
YU (1) YU195982A (hu)
ZA (1) ZA826481B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2987263A (en) * 1959-02-16 1961-06-06 William R Senn Apparatus for granulating phosphate rock fertilizer or the like
FR2540491A1 (fr) * 1983-02-08 1984-08-10 Centre Nat Rech Scient Nouvelles nitrosourees, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS6288472A (ja) * 1985-10-14 1987-04-22 Sharp Corp フアクシミリの読取記録装置

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5113722A (en) * 1974-07-23 1976-02-03 Suami T Shinkina nitoroshinyosojudotaino seizoho

Also Published As

Publication number Publication date
FI830768L (fi) 1983-03-08
WO1983000860A1 (en) 1983-03-17
YU195982A (en) 1985-08-31
DK77583D0 (da) 1983-02-22
NO831475L (no) 1983-04-26
DD209192A5 (de) 1984-04-25
DK77583A (da) 1983-03-17
DE3268831D1 (en) 1986-03-13
JPS58501769A (ja) 1983-10-20
DE3134923C1 (de) 1983-06-09
BR8207845A (pt) 1983-08-30
FI830768A0 (fi) 1983-03-08
AU8900982A (en) 1983-03-28
ZA826481B (en) 1983-07-27
IL66689A (en) 1986-02-28
ATE17735T1 (de) 1986-02-15
GR76534B (hu) 1984-08-10
EP0074103B1 (de) 1986-01-29
MC1526A1 (fr) 1984-04-13
EP0074103A1 (de) 1983-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Friedman et al. Synthesis of Derivatives of Glutamine as Model Substrates for Anti-tumor Agents1
EP0468339B1 (en) Alpha-keto-amide derivatives having protease inhibiting activity
EP0260118B1 (en) Selective amidination of diamines
SK64993A3 (en) Hydroxamic acid derivatives, method of their preparation and medicaments with their content
US3875207A (en) Process for the temporary protection of amino groups in peptide syntheses
BG60739B2 (bg) Трипептиди,влияещи върху централната нервна система и метод за тяхното получаване
CS235341B2 (en) Method of 1,5,10-triazadecanes production substituted in 1%position by means of (omega-quanidinelakanoyl) amino acid&#39;s residue
US5387696A (en) Reductive amination of an amino acid or of an amino acid derivative with an α-keto acid or an α-keto acid derivative
US5117031A (en) Active esters used for production of esters or amides and process for producing esters or amides
US4472381A (en) Amino acid derivatives, methods of preparing said derivatives and antihypertensive drugs containing them
JP2005500268A (ja) ペプチドカップリングのためのウロニウム及びインモニウム
HU190643B (en) Process for producing n-/n&#39;/2-chloroethyl/-n&#39;-nitrozo-carbomoy/-olygopeptidesters and amides
WO1997025982A1 (en) Dicarbonyl-containing compounds
ES2249691T3 (es) Procedimiento de sintesis de derivados del acido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanil)-octahidro-1h-indol-2-carboxilico y su utilizacion en la sintesis de perindopril.
US3876624A (en) P-glu&#39; his&#39; n&#39; ala&#39; nh&#39; 2 &#39;and intermediates
Sosnovsky et al. In the Search for New Anticancer Drugs: 28. Synthesis and Evaluation of Highly Active Aminoxyl Labeled Amino Acid Derivatives Containing the [N;‐(2‐chloroethyl)‐N′‐nitrosoamino] carbonyl group
US4452814A (en) Nitrosourea derivatives
FI59987B (fi) Foerfarande foer syntetisering av aminosyra-amider av dopamin vilka har blodtryckssaenkande och blodkaerlen utvidgande egenskaper
US3872099A (en) Method of producing active amino acid esters
US3944590A (en) Process for the temporary protection of amino groups in peptide syntheses
UA84898C2 (uk) Спосіб синтезу периндоприлу і його фармацевтично прийнятних солей
Shiba et al. Synthesis of alanyl-1-aminoethanesulfonic acid
Sofuku et al. Amino Acids and Peptides. I. Syntheses of p-Methoxybenzyl p-Nitrophenyl Carbonate, p-Methoxybenzyl Carbazate, and p-Methoxybenzyloxycarbonyl Amino Acids with p-Methoxybenzyl Chloroformate
AU2021103482A4 (en) Amino acids and peptide conjugates of dopamine
JPS6298A (ja) ジペプチド誘導体およびこれを含有する降圧剤

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628