RU2808670C1 - Бифункциональный хелатор для получения радиофармпрепаратов - Google Patents
Бифункциональный хелатор для получения радиофармпрепаратов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2808670C1 RU2808670C1 RU2023108313A RU2023108313A RU2808670C1 RU 2808670 C1 RU2808670 C1 RU 2808670C1 RU 2023108313 A RU2023108313 A RU 2023108313A RU 2023108313 A RU2023108313 A RU 2023108313A RU 2808670 C1 RU2808670 C1 RU 2808670C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chelator
- radiopharmaceuticals
- production
- bifunctional
- dota
- Prior art date
Links
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 title claims abstract description 12
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 8
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 abstract description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 11
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 aliphatic aldehyde Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- PFNQVRZLDWYSCW-UHFFFAOYSA-N (fluoren-9-ylideneamino) n-naphthalen-1-ylcarbamate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1=NOC(=O)NC1=CC=CC2=CC=CC=C12 PFNQVRZLDWYSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical group NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical group O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNKDOOILNUKDMI-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1CCl LNKDOOILNUKDMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002715 modification method Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к бифункциональному хелатору для получения радиофармпрепаратов, включающему в себя хелатор ДОТА с присоединенным к нему через метиленовую группу 4-метоксибензальдегидом указанной ниже формулы. Изобретение направлено на решение задачи, возможно, более простого и эффективного получения широкого круга прекурсоров для радиофармацевтических препаратов, прежде всего, содержащих пептиды в качестве векторов, нацеленных на мишени в опухоли. Техническим результатом является получение бифункционального хелатора ДОТА для производства прекурсоров радиофармпрепаратов. 4 пр.
Description
Область техники
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно создания радиотерапевтических и радиодиагностических препаратов и направлено на решение задачи возможно более простого и эффективного получения широкого круга прекурсоров для радиофармацевтических препаратов, прежде всего содержащих пептиды в качестве векторов, нацеленных на мишени в опухоли. Изобретение заключается в использовании альдегидной функции для создания ковалентной связи между бифункциональным хелатором и вектором, и может обеспечивать способ получения прекурсоров с использованием реакции конденсации альдегида и гидразида, диамина и другими функциональными группами.
Уровень техники
Термин функционализированный хелатирующий агент или бифункциональный хелатор относится к соединениям, имеющим хелатирующий фрагмент, способный образовывать хелатный комплекс иона металла и фрагмента, ковалентно связанного с хелатирующим фрагментом, способного служить в качестве средства ковалентного присоединения к антителу, фрагменту антитела или к другой векторной молекуле.
Бифункциональные хелаторы являются соединениями, имеющими двойную функциональность и пригодными для терапевтического и диагностического использования, когда они, например, находятся в комплексе с радиоактивными ионами металлов и ковалентно связаны со специфичным вектором. Эти типы комплексов используются, в частности, для транспортировки радиоактивных металлов к опухолевым клеткам, которые являются мишенью для специфичных векторных фрагментов.
Технология радиоизотопной маркировки биомолекулы была разработана для использования физиологически активных веществ, таких как пептиды, белки и антитела и т.п., в целях молекулярной визуализации или диагностики/лечения заболеваний. Для получения прекурсоров радиофармпрепаратов в основном используется способ связывания хелатора с физиологически активным веществом. Этот способ представляет собой метод, при котором физиологически активное вещество химически связывается с отдельным хелатором, что требует определенных условий, таких как высокая скорость и условия реакции, подходящие для физиологически активного вещества (вектора), например, отсутствие высокой температуры, сильнокислой или основной среды, отрицательного влияния растворителя и т.п.
Бифункциональные хелаторы, содержащие альдегидную функцию позволяют получать прекурсоры радиофармацевтических препаратов в мягких условиях, в одну стадию, например, реакцией с аминами, диолами, диаминами, гидразинами, гидразидами и др.
ДОТА (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота) - наиболее часто используемый хелатор. Создано большое количество его производных с различными функциональными группами.
Известны хелаторы ДОТА с производными алифатических альдегидов, могущими легко реагировать путем восстановительного аминирования со свободными аминогруппами, присутствующими в векторе (WO 9732862 A1 от 12.09.1997, A61K 49/00, A61K 49/06, A61K 49/08, A61K 51/00; WO 9532741A1 от 07.12.1995, A61K 47/48, A61K 49/00, A61K 49/08). Эта реакция особенно полезна, когда вектор представляет собой небольшую молекулу, модификация поверхности которой может резко повлиять на взаимодействие с сайтом-мишенью. Восстановительное аминирование сохраняет общий заряд вектора, чего не происходит, когда конъюгация достигается за счет амидной связи (Barge A., Tei L., Upadhyaya D. et al. Bifunctional ligands based on the DOTA-monoamide cage. Org. Biomol. Chem., 2008, 6, 1176-1184).
Остатки лизина в образцах пептида, белков и моноклонального антитела в мягких условиях быстро и селективно метили зондом на основе ДОТА (Tanaka K, Masuyama Т at al. A submicrogram-scale protocol for biomolecule-based PET imaging by rapid 6pi-azaelectrocyclization: visualization of sialic acid dependent circulatory residence ot glycoproteins. Angew Chem Int Ed Engl. 2008;47(l):102-5).
Описан метод модификации с использованием ДОТА с фрагментом 2-пиридинальдегида, используемым в конденсации с N-концом широкого спектра пептидов и белков. Эта реакция характеризуется мягкими условиями реакции, отличной сайт-специфичностью, многообещающим потенциалом масштабирования (MacDonald, J., Munch, Н., Moore, Т. et al. One-step site-specific modification of native proteins with 2-pyridinecarboxyaldehydes. Nat Chem Biol 2015, 11, 326-331).
Альдегидное производное ДОТА использовалось для получения конъюгатов с функционализированным Tyr3-октреотатом (ТАТЕ). Этот пептид включает в себя несколько различных функциональных аминокислотных боковых цепей, таких как амин, алифатический и ароматический спирт и дитиоловая связь, которые должны оставаться нетронутыми во время реакций связывания с различными синтонами ДОТА (С.Wängler et al. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 3864-3874).
В известном патенте (US 2020023085 от 23.01.2020, A61K 51/04, A61K 51/08, A61K 51/10, A61K 51/12) использовали ДОТА с альдегидным фрагментом для присоединения к вектору, содержащему орто-фенилендиаминный фрагмент.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому изобретению является патент (WO 2018093566, от 05.24.2018, A61K 31/704; A61K 9/16; A61L 24/06; А61Р 35/00) в котором альдегидная группа использовалась для присоединения хелатора к эмболическим микросферам.
Технической проблемой, на решение которой направлено заявляемое изобретение является совершенствование методов получения широкого круга прекурсоров для радиофармацевтических препаратов, прежде всего содержащих пептиды в качестве векторов, нацеленных на мишени в опухоли.
Раскрытие сущности изобретения
Техническим результатом является получение бифункционального хелатора ДОТА для производства прекурсоров радиофармпрепаратов.
Для достижения технического результата предложен бифункциональный хелатор для получения прекурсоров радиофармпрепаратов включающий в себя хелатор ДОТА с присоединенным к нему через метиленовую группу 4-метоксибензальдегидом следующей формулы:
Осуществление изобретении
Заявленный бифункциональный хелатор получают в две стадии: алкилированием коммерчески доступного DO3A-(t-Bu)3 (Соединение 1, Схема 1) хлоралкильным производным анисового альдегида получают соединение 2, далее его ацидолизом посредством соляной кислоты в ацетонитриле удаляются трет-бутильные группы с получением целевого соединения 3.
Схема 1
Прекурсоры для радиофармпрепаратов с использованием заявляемого хелатора могут быть получены путем взаимодействия альдегидной группой хелатора и биомолекулы в мягких условиях. Альдегидная группа может взаимодействовать с аминогруппой, гидразидной группой, диолами и другими функциональными группами биомолекул.
Растворитель, который может использоваться в реакции по настоящему изобретению, конкретно не ограничен, но предпочтительно представляет собой водорастворимый растворитель и может представлять собой, например, метанол, диметилсульфоксид, диметилформамид, тетрагидрофуран или т.п. Получение конъюгата заявляемого бифункционального хелатора на примере гидразида пептида приведено ниже, в примерах осуществления изобретения.
Все реактивы для синтеза получены от Acros Organics, ABCR, Sigma-Aldrich и использовались без дополнительной очистки. Пептид Boc-Thz-Phe-D-Trp-Lys(Boc)-Thr-OMe синтезировали известным ранее способом (А.Н. Балаев, В.Н. Осипов, К.А. Охманович, М.А Барышникова., Д.С Хачатрян, Изв. АН. Сер. хим., 2016, 2948). Регистрация ИК-спектров выполнена с применением ИК-Фурье спектрометра ИнфраЛЮМ ФТ-08 (Люмэкс) с приставкой нарушенного полного внутреннего отражения (НПВО) (MIRacle ATR, PIKE), оснащенной алмазным кристаллом на селениде цинка. Спектры ЯМР регистрировали на Фурье ЯМР-спектрометре Bruker AVANCE III NanoBay 300 МГц (спектры регистрировали в режиме стабилизации по дейтерию, термостабилизация 25°С, внутренний стандарт - тетраметилсилан) в ДМСО-d6. Химические сдвиги приведены в миллионных долях (8), КССВ - в герцах. Аналитическую ВЭЖХ проводили на хроматографической системе Agilent LC/MS 1200, с использованием колонки Reprosil - Pur Basic C18 (5 мкм), 4.6×240 мм, подвижная фаза: буфер А - 0.1% TFA в воде, буфер Б - 0.1% TFA в ацетонитриле, элюирование градиентом концентрации буфера Б в буфере А от 5 до 100% за 20 мин; скорость потока 1 мл/мин, детекция при 220 нм. Масс-спектры ионизации электрораспылением (ИЭР) получены на масс-спектрометре amaZon Bruker Daltonics с ионной ловушкой. Измерение проводилось в режиме регистрации положительных ионов в диапазоне m/z от 70 до 2200. Напряжение на капилляре распылителя составляло - 4500 В. В качестве газа-носителя использовался азот с температурой 100°С и расходом 6 л⋅мин-1. Полноту протекания реакций контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах TLC Silicagel 60 F254, элюент - хлороформ/метанол 3:1.
Пример 1
Получение три-tert-бутил 2,2',2''-(10-(2-метокси-5-формилбензил)-1,4,7,10-тетразаациклододекан-1,4,7-триил)триацетата (Соединение 2).
К раствору смеси DO3A-(t-Bu)3 (1.20 г, 2.00 ммоль) и 4-метокси-3-хлорметилбензальдегида (0.44 г, 2.40 ммоль) в 6 мл сухого ДМФА добавили поташ (0.83 г, 6.00 ммоль), и перемешивали в течение 40 часов при комнатной температуре. Растворитель отгоняли в вакууме, получили светло-желтое масло. Растерли масло с диэтиловым эфиром (30 мл), и осадок отфильтровали. После сушки на воздухе получили соединение 2 в виде белого порошка 1.27 г (96%). Т.пл. 173°С (с разл). Спектр ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-d6, δ м.д., J/Гц): 1.43 (уш.с, 27 Н); 1.79-2.39 (м, 11 Н); 2.61-3.22 (м, 11 Н); 3.78 (уш.с, 2 Н); 3.91 (с, 3 Н); 7.23 (д, J=8.9, 1 Н); 7.85-7.91 (м, 2 Н); 9.87 (с, 1 Н). 13С ЯМР (76 МГц, ДМСО-d6) δ 27.5, 27.7, 27.8, 52.0, 55.9, 56.2, 81.6, 111.8, 129.4, 133.7, 172.4, 172.7, 191.2. Масс-спектр (ИЭР), m/z: 663.4 [М+Н]+. Вычислено m/z для [М+Н]+: 663.4. ИК-спектр (НПВО), v/cm-1: 3336 (ОН); 2978, 2937, 2850 (СН); 2817 (ОС-Н); 1733, 1716, 1694 (С=O); 1155 (С-О-С).
Пример 2
Получение 2,2',2''-(10-(2-метокси-5-формилбензил)-1,4,7,10-тетразаациклододекан-1,4,7-триил)триуксусная кислота (Соединение 3).
В 9 мл смеси концентрированной соляной кислоты и ацетонитрила 1:10 растворили соединение 2 (300 мг, 0.45 ммоль), перемешивали 12 часов при комнатной температуре. Контроль за полнотой протекания реакции осуществляли с помощью ТСХ, элюент хлористый метилен - метанол соотношение 10:1 и 2 капли триэтиламина (по исчезновению соединения 2). Выпавший осадок отфильтровали, промыли ацетонитрилом и сушили на воздухе, получив белый порошок 200 мг (90%). Т. пл. 280°С (с разл). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, ДМСО-d6, δ м. д., J/Гц): 3.08-3.31 (м, 16 Н); 3.94 (с, 3 Н); 3.98-4.51 (м, 6 Н); 7.30 (д, J=8.5, 1 Н); 8.02-8.12 (m, 2 Н); 9.92 (s, 1 Н). Масс-спектр (ИЭР), m/z: 495.5 [М+Н]+. Вычислено m/z для [М+Н]+: 495.2.
Пример 3
Получение Boc-Thz-Phe-D-Trp-Lys(Boc)-Thr-NH-NH2.
Раствор пептида Boc-Thz-Phe-D-Trp-Lys(Boc)-Thr-OMe (300 мг, 0.34 ммоль) в 3 мл метанола нагревали до 40°С и по каплям добавили к раствору гидразин гидрата (180 мкл, 3.60 ммоль) в 3 мл метанола в течение 15 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 40 часов (контроль по ТСХ). Выпавший осадок отфильтровали, промыли метанолом и сушили на воздухе, получили целевой гидразид в виде белого порошка массой 174 мг (58%). Т.пл. 131°С (с разложением). Спектр ЯМР 1Н (200 МГц, ДМСО-d6, δ м. д., J/Гц): 1.00 (d, J=6.3, 3 Н); 1.03-1.12 (м, 2 Н); 1.14-1.32 (м, 9 Н); 1.36 (с, 12 Н); 1.41-1.71 (м, 3 Н); 2.51-2.96 (м, 7 Н); 3.01-3.12 (м, 1 Н); 3.89-4.00 (м, 1 Н); 4.02-4.13 (м, 1 Н); 4.13-4.28 (м, 4 Н); 4.40-4.63 (м, 4 Н); 4.76 (д, J=4.7, 1 Н); 6.70 (т, J=6.0, 1 Н); 6.89-7.10 (м, 7 Н); 7.15 (с, 1 Н); 7.30 (д, J=7.9, 1 Н); 7.57-7.70 (м, 2 Н); 7.92 (д, J=6.9, 1 Н); 8.24 (д, J=7.8, 1 Н); 8.37 (д, J=7.6, 1 Н); 8.90 (с, 1 Н); 10.78 (с, 1 Н). 13С ЯМР (76 МГц, ДМСО-d6) δ 19.9, 22.4, 27.7, 28.2, 29.2, 31.2, 37.5, 38.7, 39.0, 39.2, 39.5, 39.8, 40.1, 40.3, 40.9, 41.7, 52.8, 53.8, 58.5, 61.8, 66.2, 77.3, 80.0, 111.2, 118.1, 118.5, 120.8, 123.9, 126.0, 127.7, 129.1, 136.1, 137.2, 152.7, 155.5, 169.7, 170.0, 170.4, 171.5. Масс-спектр (ИЭР), m/z: 910.3 [М+Н]+. Вычислено m/z для [М+Н]+: 910.4.
Пример 4
Получение конъюгата хелатора с пептидом (Соединение 4)
Схема 2
Раствор гидразида пептида (Boc-Thz-Phe-D-Trp-Lys(Boc)-Thr-NHNH2) (92 мг, 0.1 ммоль) в 2 мл метанола добавили к раствору соединения 3 (50 мг, 0.1 ммоль) в 2 мл метанола при нагревании 40°С. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 4 часов. Контроль за полнотой протекания реакции осуществляли с помощью ТСХ. Выпавший осадок отфильтровали, промыли холодным метанолом (2 мл) и сушили на воздухе. Получили 70 мг (45%) целевого продукта в виде белых кристаллов. Масс-спектр (ИЭР), m/z: 1386.5 [М+Н]+. Вычислено m/z для [М+Н]+: 1386.7.
Claims (2)
- Бифункциональный хелатор для получения радиофармпрепаратов, включающий в себя хелатор ДОТА с присоединенным к нему через метиленовую группу 4-метоксибензальдегидом следующей формулы:
-
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2808670C1 true RU2808670C1 (ru) | 2023-11-30 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040258618A1 (en) * | 2001-10-11 | 2004-12-23 | Enzo Terreno | Enhanced substrate imaging by reversible binding to a paramagnetic complex |
WO2018093566A1 (en) * | 2016-11-16 | 2018-05-24 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Imageable particles, methods of making and methods of use thereof |
US20200023085A1 (en) * | 2018-07-17 | 2020-01-23 | Korea Atomic Energy Research Institute | Method for labeling radioisotope radiolabeling compound and kit comprising the same for labeling radioisotope |
RU2749399C2 (ru) * | 2016-03-22 | 2021-06-09 | Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити | Простатический специфический мембранный антиген-таргетные высокоаффинные средства для эндорадиотерапии рака предстательной железы |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040258618A1 (en) * | 2001-10-11 | 2004-12-23 | Enzo Terreno | Enhanced substrate imaging by reversible binding to a paramagnetic complex |
RU2749399C2 (ru) * | 2016-03-22 | 2021-06-09 | Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити | Простатический специфический мембранный антиген-таргетные высокоаффинные средства для эндорадиотерапии рака предстательной железы |
WO2018093566A1 (en) * | 2016-11-16 | 2018-05-24 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Imageable particles, methods of making and methods of use thereof |
US20200023085A1 (en) * | 2018-07-17 | 2020-01-23 | Korea Atomic Energy Research Institute | Method for labeling radioisotope radiolabeling compound and kit comprising the same for labeling radioisotope |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
WANGLER C. et al., DOTA derivatives for site-specific biomolecule-modification via click chemistry: Synthesis and comparison of reaction characteristics, Bioorg. Med. Chem., 2011, v. 19, p. 3864-3874. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4923985A (en) | Process for synthesizing macrocyclic chelates | |
JP2528464B2 (ja) | ポリペプチドおよび蛋白質の誘導体類およびそれらの製造方法 | |
US20200024234A1 (en) | Radiopharmaceutical complexes | |
CN107325127B (zh) | 螯合的psma抑制剂 | |
JP5981580B2 (ja) | 放射性医用薬剤としての窒素含有大環状結合体 | |
CA2945034A1 (en) | Macrocycles with chelating moieties for diagnostic and therapeutic use | |
US11603371B2 (en) | Macrocyclic ligands with pendant chelating moieties and complexes thereof | |
US11951188B2 (en) | Macrocyclic ligands with pendant chelating moieties and complexes thereof | |
JP2016505528A (ja) | タンパク質の化学修飾のためのピクテ−スペングラーライゲーション | |
EP2099776B1 (en) | Chelating agent | |
CN117615795A (zh) | 前列腺特异性膜抗原的抑制剂及其医药用途 | |
RU2808670C1 (ru) | Бифункциональный хелатор для получения радиофармпрепаратов | |
EP2920157B1 (en) | Di-macrocycles | |
Maindron et al. | Synthesis and luminescence properties of new red-shifted absorption lanthanide (III) chelates suitable for peptide and protein labelling | |
WO2003008394A1 (en) | Novel chelating agents and conjugates thereof, their synthesis and use as diagnostic and therapeutic agents | |
US11453652B2 (en) | Di-macrocycles | |
JPH07506667A (ja) | 錯化剤並びに治療及び診断用組成物及び方法に有用な標的化免疫試薬 | |
US20240010623A1 (en) | Synthesis of prostate specific membrane antigen (psma) ligands | |
JPH05320147A (ja) | ペンダント型二官能性大環状キレート配位子、その製造法および金属錯体 | |
KR20240058157A (ko) | 희토류 원소 및/또는 s-, p-, d- 블록 금속의 착물 형성을 위한 화합물, 이의 배위 화합물, 펩타이드 접합체, 이의 제조 방법 및 그 용도 |