JPS5835185B2 - プロスタグランジンユウドウタイノ セイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 ） を有する新規なプロスタグランジン誘導体の製法に関す
る。

上記式中、Ａはアルキレン基を示し、Ｒ１はアルキル基
を示し、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を示す。

前記一般式（Ｉ）において好適には、Ａは例えばメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチ
レン、■・２−ブチレン、１・３ブチレン、ペンタメチ
レン、■・２−アミレン２・３−アミレン、■・４−ア
ミレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチ
レンのような炭素数１乃至８個を有する直鎖状または分
枝鎖状のアルキレン基を示し、Ｒ１は例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イン
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、■・１−ジ
メチルペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘ
プチル、ｎ−オクチルのような炭素数１乃至８個を有す
る直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示し、Ｒ２は例
えば水素原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎブチル、イソブチルのような炭素数１乃至４
個を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示す。

本発明の方法によって得られる前記一般式（Ｉ）を有す
る化合物においてはシクロペンタン環上の三個の置換分
の配置はシス−シスの関係を有しているが、それらの置
換分に結合している水酸基の配置、二重結合の配置およ
び不斉炭素原子の存在により、種々の幾何異性体および
光学異性体が存在する。

前記一般式（Ｉ）においてはこれらの異性体およびこれ
らの異性体の混合物が全て単一の式で示されているがこ
れにより本発明の記載の範囲は限定されるものではない
。

本発明の方法によって得られる前記一般式（Ｉ）を有す
る化合物のうち、Ｒ２が水素原子である化合物はまた薬
理上許容される塩にすることが出来る。

薬理上許容される塩としては例えばナトリウム、カリウ
ム、マグネシウム、カルシウムのようなアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の塩：アンモニウム塩；テトラメ
チルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、ベンジ
ルトリメチルアンモニウムのような第四級アンモニウム
塩；メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミ
ン、ベンジルアミンの、ような低級脂肪酸、低級脂環式
および低級芳香脂肪族アミンの塩；ピペリジン、モルホ
リン、ピロリジンのような複素環式アミンおよびそれら
の低級アルキル誘導体の塩；モノエタノールアミンの様
な親水基を含むアミンの様な親水基を含むアミンの塩を
あげることができる。

前記一般式（Ｉ）で表される構造式を有するプロスタグ
ランジン誘導体は従来の文献上全く知られていないシク
ロペンタン環上の三個の置換分の配置がシス−シスの関
係を有する新規な化合物であり、しかも本発明者等はこ
れらの化合物がプロスタグランジン作用としての平滑筋
収縮作用とくに子宮収縮作用、胃液分泌抑制作用、およ
び血圧降下作用等を有することを見い出し、これを合成
する方法について研究を行なった結果、本発明を完成し
た。

即ち、本発明の方法によって得られる前記一般式（Ｉ）
を有する化合物は動物試験において有意な生理活性を示
した。

例えば前記一般式（Ｉ）を有する化合物のうち、９−オ
キソ−１１β−ヒドロキシメチル−１５α−ヒドロキシ
−８−イソプロス）−１３（）７ンス）−エン酸、９−
オキソ−１１β−ヒドロキシメチル−１５β−ヒドロキ
シ−８−イソプロス）−１３（）ランス）−エン酸およ
びこれらの混合物は、これらを少量の炭酸水素す） Ｉ
Ｊウムを含有する生理食塩水に溶解した後、これを妊娠
末期のラットに対して静脈内注射により投与しその子宮
収縮作用をバルーン法で測定した結果９００γ〜１■／
ｋｙの投与量で約１５分間断続的に顕著な子宮収縮が観
察された。

従って、前記一般式（Ｉ）を有する化合物は子宮収縮を
必要とする場合に使用し得る医薬として有用である。

この目的のための投与形態としては一般に非経口的、例
えば静脈内注射等によって投与される。

即ち前記化合物を生理的食塩水に溶解し、静脈内に継続
的に注入することによって投与される。

その使用量は、症状、年令、体重等によって異なるが通
常妊婦に対して１日約２００ｒＩＩＩｌ乃至５００■で
ある。

また、前記の９−オキソ−１１β−ヒドロキシメチル−
１５α−ヒドロキシ−８−インプロスト−１３（）ラン
ス）−エン酸、９−オキソ１１β−ヒドロキシメチル−
１５β−ヒドロキシ８−イソプロスｔ−１３（）ランス
）−エン酸およびこれらの混合物は、シールド（Ｓｃｈ
ｉｌｄ）法〔ブリティシュ ジャーナル オフ ファー
マコロジー アンド へモテラピー（ＢｒｉｔｉｓｈＪ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎ
ｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ） １３巻、５４〜６１頁
、１９５８年〕によって胃液分泌抑制作用を測定すると
、１０ ｍ９７ｋｇ／ ｈ ｒの用量でｐＨ値を１．０
上昇させる活性を示す。

従って、前記一般式（Ｉ）を有する化合物は胃液分泌を
抑制する必要がある場合に使用し得る医薬として有用で
ある。

この目的のための投与形態としては一般に静脈内、皮下
または筋肉内注射等による非経口投与または錠剤、散剤
、カプセル剤、シロップ剤等による経口投与によって投
与される。

その使用量は症状、年令、体重、投与形態等によって異
なるが、通常は成人に対して１日約４００■乃至１０ｆ
ｔである。

本発明の方法によって得られる前記一般式（Ｉ）を有す
る化合物のうち、代表的な化合物を以下に記載するが、
これによって本発明の方法により得られる化合物は限定
されるものではない。

■ ９−オキソ−１１β−ヒドロキシメチル１５αまた
はβ−ヒドロキシ−８−イソプロス）−１３（）ランス
）エン酸およびそのメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルエステル ■ ９−オキソ−１１β−ヒドロキシメチル１５αまた
はβ−ヒドロキシ−８−イソ−１６・１６−シメチルプ
ロストー１３（Ｊランス）エン酸およびそのメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イン
ブチルエステル ■ ９−オキソ−１１β−ヒドロキシメチル＝１５αま
たはβ−ヒドロキシ−８−イソ−１６メチルプロストー
１３（トランス）−エン酸およびそのメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
エステル■ ９−オキソ−１１β−ヒドロキシメチル−
１５αまたはβ−ヒドロキシ−８−イン−１９メチルプ
ロス）−１３（）ランス）−エン酸およびそのメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチルエステル■ ９−オキソ−１１β−ヒドロキシ
メチル１５αまたはβ−ヒドロキシ−８−イン−２０＝
メチルプロスト−１３（トランス）−エン酸およびその
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチルエステル■ ９−オキソ−１１β−ヒ
ドロキシメチル１５αまたはβ−ヒドロキシ−８−イソ
−２０−エチルプロス）−１３（）ランス）−エン酸お
よびそのメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチルエステル■ ９−オキソ−１
１β−ヒドロキシメチル１５αまたはβ−ヒドロキシ−
８−イソ−２０テメチルプロス）−１３（ｈランス）−
エン酸およびそのメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、インブチルエステル ■ ８−オキソ−１０β−ヒドロキシメチル１４αまた
はβ−ヒドロキシ−７−イツーノルプロス）−１２（）
ランス）−エン酸およびそのメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルエステル ■ ｌＯ−オキソ−１２β−ヒドロキシメチル１６αま
たはβ−ヒドロキシ−９−イソ−ホモプロス）−１４（
）ランス）−エン酸およびそのメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−７”チル、イソブチルエス
テル 本発明の方法によれば前記一般式（Ｉ）を有する化合物
は一般式 を有する化合物をアルカリ触媒による異性化反応に付す
ることによって得られる。

たｇし上記式中、Ａ、Ｒ’およびＲ２は前述したものと
同意義を示す。

本発明の方法を実施するに当って、前記一般式（ＩＩ）
を有する化合物のシクロペンタン環上の置換基・・・・
・・Ａ−ＣＯＯＲ２を異性化する反応は、前記一般式（
Ｉ［）を有する化合物を溶剤の存在下でアルカリ触媒と
接触させることによって達成される。

使用されるアルカリ触媒としては水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなど
のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物；炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸バ
リウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭
酸塩等の無機塩基あるいはトリエチルアミン、トリブチ
ルアミンなどの第三級アミン；ベンジルトリメチルアン
モニウムヒドロキシド（Ｔｒｉｔｏｎ Ｂ ）などの第
四級アンモニウム塩基等の有機塩基が好適に使用される
。

使用される溶剤としては本反応に関与しなげれば特に限
定はなく例えば水；メタノール、エタノールなどのアル
コール類：テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル類またはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適
に使用される。

反応温度には特に限定はなく、通常は室温乃至溶剤の還
流温度付近で行なわれる。

反応時間は主に反応温度、原料化合物およびアルカリ触
媒の種類によって異なるが、約１５分間乃至２４時間で
ある。

本アルカリ触媒による異性化反応において、前記一般式
（Ｉ）を有する目的化合物のうち、Ｒ２が水素原子であ
るカルボン酸誘導体を製造する場合には、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物を
触媒として７０℃付近に加温することにより、特に好適
に実施することができ、またＲ２が低級アルキル基であ
るエステル誘導体の場合には、炭酸す） ＩＪウム、炭
酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩を触媒として室
温付近で処理することにより、特に好適に実施すること
ができる。

反応終了後、前記一般式（Ｉ）で示される目的化合物は
常法に従って反応混合物から採取される。

例えば反応終了後、反応混合物に必要ならば酸を加えて
中和した上、適当な有機溶剤を用いて抽出を行ない、抽
出液を水洗し乾燥した後、抽出液より溶剤を留去するこ
とによって得られる。

得られた目的化合物は必要ならば常法、例えばカラムク
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどを用い
て更に精製することができる。

次に本発明の方法によれば前記一般式（Ｉ）を有する化
合物は一般式 を有する化合物よりカルボニル基の保護基を除去し、次
いで得られる化合物を同時にまたは任意の順序で水酸基
の保護基の除去反応、アルカリ触媒による異性化反応お
よびＲ５がカルボキシル基の保護基である場合にはその
保護基の除去反応に付することによって得られる。

たｇし上記式中、ＡおよびＲ１は前述したものと同意義
を示す。

２はカルボニル基の保護基を示し、ここでカルボニル基
の保護基としてはエチレンジチオ、トリメチレンジチオ
のようなアルキレンジチオ基をあげることができるが、
これらの保護基に特に限定されるものではない。

Ｒ３およびＲ４は水酸基の保護基を示し、こΣで水酸基
の保護基としては、後にその保護基を除去して水酸基と
する際に、除去反応により化合物の他の部分に影響を与
えないようなものであれば特に限定はなく、そのような
保護基としては例えば２−テトラヒドロピラニル、２−
テトラヒドロチオピラニル、２−テトラヒドロチェニル
、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イルのような
複素環基；メトキシメチル、エトキシメチル、■−エト
キシエチルのようなアルコキシ炭化水素基；トリメチル
シリル基；ベンジルオキシカルボニル、エトキシカルボ
ニルのようなエステルの炭酸残基；アセチル、プロピオ
ニル、ベンゾイル、トリフルオロアセチルのようなアシ
ル基等をあげることができるが、これらの保護基に特に
限定されるものではない。

Ｒ５は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す。

ここでカルボキシル基の保護基としては、後にその保護
基を除去してカルボキシル基とする際に除去反応により
化合物の他の部分に影響を与えないようなものであれば
特に限定はなく、そのような保護基としては例えばメチ
ル、エチル、ｎプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ
−オクチル、２−７０ベニル、シクロヘキシルメチル、
ベンジルのような炭化水素基：２・２・２−トリクロル
エチルのようなハロゲン化アルキル基；２テトラヒドロ
ピラニル、２−テトラヒドロチオヒラニル、２−テトラ
ヒドロチェニル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４
−イルのような複素環基等をあげることができるがこれ
らの保護基に特に限定されるものではない。

本発明の方法を実施するに当って、前記一般式（ＩＩＩ
Ｉ）を有する化合物の保護されたカルボニル基からカル
ボニル基の保護基を除去する反応は、前記一般式（ＩＩ
Ｉ）を有する化合物を水銀塩、銅塩、チタン塩等と接触
させることによって行なわれる。

好適には塩化第二水銀及び酸化第二水銀の混合物を用い
る。

反応は溶剤の存在下で好適に行なわれ、使用される溶剤
としては特に限定はなく、水、メタノール、エタノール
のようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、その他、アセトン、アセトニト
リルまたはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適に
使用される。

反応温度には特に限定はないが通常室温乃至６０℃位で
好適に行なわれる。

反応に要する時間は主に除去される保護基の種類によっ
て異なるが通常、３０分間から２時間くらいである。

反応終了後、カルボニル基の保護基を除去する反応の目
的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。

例えば反応終了後、酢酸エステルのような有機溶媒を加
え、無機物を除去し、水洗、乾燥した後溶剤を留去すれ
ばよい。

なお、得られた目的化合物をカラムクロマトグラフィー
、薄層クロマトグラフィーなどを用いてさらに精製する
ことができる。

次にカルボニル基の保護基を除去する反応によって得ら
れた化合物をアルカリ触媒の存在下で異性化する反応は
、前記一般式（ｎ）を有する化合物より前記一般式（Ｉ
）を有する製造する反応で述べたと同様の反応条件で行
なうことができるが、Ｒ５カカルボキシル基の保護基で
ある場合には、保護基の除去と異性化反応をアルカリ処
理によって同時に実施することができる。

ここでＲ３、Ｒ４がアルカリ接触によって除去されるよ
うな保護基、例えばアシル基、炭酸残基のような場合に
は上記アルカリ処理によって同時に保護基の除去が達成
される。

次にＲ３、Ｒ４が２テトラヒドロピラニルのような保護
基である場合には酸と接触させることによって除去され
る。

使用される酸としては例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸
などの有機酸：塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸が好
適に使用される。

反応は溶剤の存在下で好適に行なわれ、使用される溶剤
としては本反応に関与しなげれば特に限定はなく例えば
水；メタノール、エタノールなどのアルコール類；テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類またはこ
れらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適に使用される。

反応温度には特に限定はなく室温乃至溶剤の還流温度で
行なわれるが、特に４０〜６０℃が好適である。

水酸基の保護基が例えばトリメチルシリル基である場合
には水あるいは酸若しくは塩基を含有する水と接触させ
ることにより容易に達成される。

酸若しくは塩基を含有する水を使用する場合に用いられ
る酸若しくは塩基としては例えばギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸などの有機酸；塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸
のような酸または水酸化ナトリウム、水酸化バリウムな
どのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物；
炭酸カリウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ金属およ
びアルカリ土類金属の炭酸塩のような塩基が特に限定な
く使用される。

反応は溶媒の存在下または不存在下で実施される。

溶剤としてはテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類
等の有機溶剤と水との混合溶剤が好適に使用される。

反応温度には特に限定はないが通常は室温付近で好適に
行なわれる。

反応終了後、前記一般式（Ｉ）を有する目的化合物は常
法に従って反応混合物から採用される。

例えば反応終了後、反応混合物に適当な有機溶剤を加え
て抽出を行ない、抽出液より溶剤を留去することによっ
て得られる。

得られた目的化合物は必要ならば常法、例えばカラムク
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどを用い
て精製することができる。

本発明の方法を実施するに当って原料化合物として用い
た前記一般式（ｍ）を有する化合物は新規な化合物であ
り、例えば次のような方法で製造される。

上記式中、Ａ、 Ｒ’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｚは前
述したものと同意義を示す。

Ｒ６はベンジル基あるいはｔｅｒｔ −ブチル基を示
す。

Ｒ７はテトラヒドロピラニル、メトキシエチル、エトキ
シエチルなどの水酸基を示し、Ｒ８はアセチル、ベンゾ
イル、エトキシカルボニルなどの水酸基の保護基を示し
、こＳでＲ８はＲ７を除去する際に同時に除去されない
保護基である。

以下、各工程について説明する。

第一工程は前記一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する
工程であり、前記一般式（ＩＶ）を有する化合物の二重
結合を酸化的に開裂して二塩基性カルボン酸としてさら
にエステル化することにより達成される。

二重結合の酸化的開裂反応は、オスミウムテトラオキシ
ド、過マンガン酸カリ、過酸化水素等でヒドロキシル化
を行なった後、過ヨード酸ナトリウム、四酢酸鉛等で開
裂してジアルデヒド体とするかあるいは上記試薬の混合
物例えばオスミウムテトラオキシド−過ヨード酸ナトリ
ウムで直接ジアルデヒド体とするのが好適である。

得られたジアルデヒド体はクロム酸または過マンガン酸
カリ等で酸化してカルボン酸とする。

さらに好適にはジョーンズ試薬により好収量で酸に変換
することができる。

このカルボン酸を常法、即ち酸の存在下メタノールであ
るいはジアゾメタンでメチルエステルとすることにより
■への変換は達成される。

第二工程は前記一般式（Ｖ）を有する化合物を塩基触媒
により閉環反応に付し前記一般式（ＶＩ）を有する五員
環ケトンを製造する工程である。

用いられる塩基としてはナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ −ブトキシド等の
金属アルコキシドが好適である。

第三工程は前記一般式（■）を有する化合物を製造する
工程であり、前記一般式（ＶＩ）を有する化合物を一般
式 （式中Ｒ５は前述したものと同意義を示す。

Ａ′は−ＣＨ２−Ｃ三ｃ＋ＣＨ２）３−基を示しＸは塩
素、臭素、沃素のようなハロゲン原子を示す。

）を有する化合物と接触させ、次いで得られた化合物を
還元することによって達成される。

前記一般式（ＶＩ）を有する化合物と前記一般式（ＸＶ
Ｉ）を有する化合物との反応は塩基の存在下で行なわれ
る。

使用される塩基としては例えば水素化ナトリウム、水素
化カリウムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金
属の水素化物；カリウムｔｅｒｔ −ブトキシド、カリ
ウムエトキシドのようなアルカリ金属およびアルカリ土
類金属のアルコキシド類ｔよとの強塩基が好適である。

次いで、このようにして得られた化合物を還元反応に付
して前記一般式（■）を有する化合物を製造する反応は
溶剤の存在下で水素および接触還元触媒を使用して行な
われる。

使用される接触還元触媒としては通常の三重結合のみを
エチレン基にまで還元するものが特に限定なく用いられ
るが、例えばパラジウム−炭素などが好適である。

第四工程は前記一般式（■）を有する化合物を製造する
工程であり、前記一般式（■）を有する化合物を塩基と
接触させることにより達成される。

反応は通常、塩基としてナトリウムメトキシドなどのア
ルカリ金属アルコキシドを触媒として溶剤生還流するこ
とにより好適に行なわれる。

第五工程は前記一般式（ＩＸ）を有する化合物を製造す
る工程で前記一般式（■）を有する化合物を塩基触媒に
より閉環反応に付し五員環ケトンを製造する工程である
。

用いられる塩基としてはナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ −ブトキシド等の
アルカリ金属アルコキシドが好適である。

第六工程は前記一般式（Ｘ）を有する化合物の製造工程
である。

化合物（Ｘ）はラクトン環部分とその隣に位する置換弁
−ＣＨ２０Ｒ７とはシス位の、またこの−ＣＨ２０Ｒ７
分と・、・１．・、Ａ、−ＣＯＯＲ”分とはトランス位
の立体配置をもった化合物として得られる。

前記一般式（■）を有する化合物より二個の水酸基の保
護基であるＲ６の除去は、保護基がｔｅｒｔ −ブトキ
シ基の場合、保護基の除去とラクトン環への閉環が酸と
の接触によって同時に達成される。

用いられる酸としてはトリフルオロ酢酸、無水塩酸、硫
酸等が用いられ、好適にはトリフルオロ酢酸が用いられ
る。

また保護基Ｒ６がベンジル基の場合には接触還元によっ
て保護基の除去が達成される。

還元剤としてパラジウム炭素、白金等が用いられる。

次いで、得られたジオールのラクトンへの反応は酸接触
によって達成される。

例えば溶剤中ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で還流す
ることにより好適に行なわれる。

さらに、保護基Ｒ６の除去により生成した水酸基の保護
基は得られた化合物をジヒドロピラン、メトキシビニー
ルエーテル等と酸の存在下で接触させることにより達成
される。

反応は通常、無溶剤または溶剤の存在下で行なわれる。

使用される酸としては硫酸、塩酸、ｐ−トルエンエルホ
ン酸等が好適である。

第七工程は一般式（Ｘ［）を有する化合物を製造する工
程であり、前記一般式（Ｘ）を有する化合物を塩基と接
触させることによって達成される。

使用される塩基としては例えば酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウム等のアルカリおよびアルカリ土類金属の酢酸塩；
炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのようなアルカリおよび
アルカリ土類金属の炭酸塩；第ニリン酸ナトリウム、第
ニリン酸カリウムのようなアルカリおよびアルカリ土類
金属の第ニリン酸塩などが好適に用いられる。

反応は溶剤の存在下または不存在下で行なわれるが反応
を円滑に行なうには溶剤を使用することが望ましく、ま
た反応は不活性ガス中で好適に行なわれる。

第八工程は前記一般式（■）を有する化合物を製造する
工程であり、前記一般式（ＸＩ）を有する化合物の水酸
基を保護し引続き他の水酸基の保護基であるＲ７を除去
することによって達成される。

反応は溶剤の存在下または不存在下で前記一般式（ＸＩ
）を有する化合物を同化合物の水酸基の保護基を形成す
る化合物と接触させることによって行なわれる。

使用される保護基を形成する化合物としては酢酸、プロ
ピオン酸、安息香酸、トリフルオル酢酸のような有機酸
の酸無水物若しくは酸ハロゲン化物のような有機酸の反
応性誘導体あるいはベンジルオキシカルボニルクロリド
、エトキシカルボニルクロリドのような炭酸エステルハ
ライド化合物をあげることができる。

反応はピリジン、トリエチルアミンのようなアミン類の
存在下で好適に行なわれる。

次に水酸基の保護基Ｒ７の除去は酸との接触によって達
成される。

用いられる酸としてはギ酸、酢酸等の有機酸；塩酸、臭
化水素酸、硫酸等の鉱酸が好適に使用される。

第九工程は前記一般式（■）を有する化合物を製造する
工程であり前記一般式（■）を有する化合物のカルボニ
ル基を保護することにより達成される。

使用されるカルボニル基の保護基を形成する化合物とし
ては環状チオケタールを形成するエチレンジチオグリコ
ール、トリメチレンジチオグリコールのようなアルキレ
ンジチオグリコール類などが好適である。

反応は少量の酸の存在下で行なわれ、使用される酸とし
ては例えば塩酸、硫酸のような鉱酸；ｐ−トルエンスル
ホン酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸；三弗化ホウ
素、塩化アルミニウムのようなルイス酸などが特に限定
なく使用される。

本反応は溶剤の存在下または不存在下で行なわれるが反
応を円滑に行なうには溶剤を使用する方が好ましい。

菓子工程は前記一般式（ｘｔｙ）を有する化合物を製造
する工程であり、前記一般式（■）を有する化合物を酸
化し、次いでウイテイツヒ試剤と反応させることによっ
て達成される。

はじめに反応は酸化剤の存在下で実施される。

使用される酸化剤としては一般のアルコールをアルデヒ
ドに酸化するのに用いられる試剤はいずれも用いること
が可能であるが、本反応においては特に無水クロム酸−
ピリジン錯塩が好適な酸化剤として使用される。

次いで得られたアルデヒド化合物を一般式（式中、Ｒ１
は前述したものと同意義を示し、Ｒ９はフェニルなどの
アリール基、ｎ−ブチルなどのアルキル基のような炭化
水素基を示す。

）を有する化合物と反応させるのであるが、反応は通常
溶剤の存在下で窒素、アルゴンなどの不活性ガス中で好
適に行なわれる。

弟子一工程は前記一般式（ｍ）を有する化合物を製造す
る工程であり、前記一般式（ＸＩＶ ）を有する化合物
を還元剤と接触させ、得られた化合物より水酸基の保護
基Ｒ８を除去しくＡ一工程）、次いで生成した水酸基を
保護する（Ｂ一工程）ことによって達成される。

本反応に用いられる還元試剤は二重結合を還元すること
なくカルボニル基を水酸基に変換する還元剤であれば特
に限定はなく、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化
ホウ素カリウム、水素化トリーｔｅｒｔ −ブトキシ
リチウムアルミニウム等が好適に用いられる。

ここで還元反応により得られた化合物より水酸基の保護
基Ｒ８を除去する反応は通常、還元反応生成物を塩基と
接触させることによって達成される。

使用される塩基としては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等のアルカリ金属炭酸塩が好適である。

次いで、生成した水酸基を保護する反応は、前記一般式
（ＸＶ）を有する反応生成物を水酸基の保護基を形成す
る化合物と接触させることによって行なわれる。

使用される保護基を形成する化合物としては例えばジヒ
ドロピラン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロチオフェン
のような複素環化合物；メトキシメチルクロリド、エト
キシメチルクロリドのようなアルコキシアルキルハライ
ド；トリメチルシリルクロリドのようなトリメチルシリ
ルハライド；ベンジルオキシカルボニルクロリド、エト
キシカルボニルクロリドのような炭酸エステルハライド
；アセチルクロリド、ベンゾイルクロリド、トリフルオ
ロアセチルクロリドのようなアシルハライド、無水酢酸
、無水安息香酸のような酸無水物等をあげることができ
るが、これらの化合物に特に限定されるものではない。

前記のジヒドロピランなどの複素環化合物を使用する反
応は、塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸の
存在下で行なわれる。

また保護基を形成する化合物として、その他のハライド
化合物あるいは酸無水物を使用する反応は、前記の第八
工程で実施したものと同様である。

次に実施例および参考例をあげて本発明の方法を更に具
体的に説明する。

実施例 １ ９−オキソ−１１β−ヒドロキシメチル １５α−ヒドロキシ−８−インプロスト−１３（トラン
ス）−エン酸 ９−エチレンジチオ−１１β−テトラヒドロピラニルオ
キシメチル−１５α−テトラヒドロピラニルオキシプロ
ス）−１３（）ランス）−エン酸１．０３９Ｐをメタノ
ール２２ｒＩＬｌおよび水２ｍｌ！に溶かし、■、５１
の塩化第二水銀を加えて室温で１時間攪拌する。

反応終了後、酢酸エチル２０−を加えて後無機物を沢過
して除き涙液にエーテルｌＱＱｍ７とベンゼン５０ＴＬ
ｌを加えて、有機溶剤層を水洗し無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、有機溶剤を留去すると９５０Ｔｎ＆の油状物を
得る。

これにｎヘキサン１０ｒＩＬｌを加えて約５０℃の水浴
上で抽出を５回くり返す。

このｎ−ヘキサン可溶部分を、溶媒を留去後、テトラヒ
ドロフラン３ｍｌと水１就に溶かし、ｐ−）ルエンスル
ホン酸２０■を加えて、約５０℃の水浴上で３時間加温
する。

冷後反応液にエーテル１００ｒｎｌとベンゼン１００１
ｒＬｌを加えて後、この溶液を水洗し無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去すると４５０ｒｒＩ９の油状物
を得る。

この油状物を５％水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌに溶か
して７０°Ｃに３０分間温める。

冷後１０％酢酸で中和して、酢酸エチルエステルで５回
抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出液
より溶剤を留去すると４２８■の油状物を得る。

シリカゲルを用いるプレパラテイブ薄層クロマトグラフ
ィーな行ない、（展開溶剤：ベンゼン−ジオキサン−酢
酸−１００：５０：５）Ｒｆ値０．４の部分より酢酸エ
チル抽出により９−オキソ−１１β−ヒドロキシメチル
−１５α−ヒドロキシ−８−インプロスト−１３（）ラ
ンス）−エン酸７６ｒｎ９を得る。

このものをｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒より再
結晶を行ない、融点１０７−１０９℃の白色結晶を得る
。

赤外吸収スペクトル（ｎｕｊｏｌ）シｍａＸｃｒｒＬ−
１：１７２０ （、；ｃ ＝Ｏ，−ＣＯＯＨ）、２００
０〜３０００ （−０Ｈ１−ＣＯＯＨ’） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）・δｐｐｍ
：０．８６（３重線、３Ｈ１−ＣＨ２すｈ）３．５０〜
３．６２（多重線、２Ｈ，−ＣＨ２０Ｈ）３．９５〜４
１０（多重線、ＩＨ。

−ＣＨ−ＣＨ−ＯＨ） ４．９５〜５．８４（多重線、２Ｈ１−ＣＨ＝ＣＨ−）
マススペクトル： ｍ／ ｅ ３５０ （Ｍ＋−１８（
Ｈ２Ｏ）） 実施例 ２ ９−オキソ−１１β−ヒドロキシメチル １５β−ヒドロキシ−８−インプロスト−１３（トラン
ス）−エン酸 ９−エチレンジチオ−１１β−テトラヒドロピラニルオ
キシメチル−１５β−テトラヒドロピラニルオキシプロ
ス）−１３（）ランス）−エン酸７００１ｎ９をメタノ
ール１５ＴＬｌおよび水１．５−に溶かし、１．５ｚの
塩化第二水銀を加えて室温で１時間攪拌する。

以下実施例１と全く同様に処理すると油状物４３０■を
得る。

これにｎ−ヘキサン７ＴＩＬｌを加えて約５０℃の水浴
上で抽出を５回くり返返す。

このｎ−へキサン可溶部分より溶媒を留去後、テトラヒ
ドロフラン２ｒｒＬｌと水０．７ ｍｌに溶かし、ｐ−
）ルエンスルホン酸１５ｒｎｆＩを加えて、約５０℃の
水浴上で３時間加温する。

冷後反応液にエーテル７０１ｒＬｌとベンゼン７０７７
ＬＡ！を加えて後、この溶液を水洗し無水硫酸す） Ｉ
Ｊウムで乾燥後、溶媒を留去すると、３０５ｍｇの油状
物を得る。

この油状物を５％水酸化ナトリウム水溶液２ｒｎｌに溶
かして７０℃に３０分間温める。

以下実施例１と同様の処理をして２９０■の油状物を得
る。

これをシリカゲルを用いるプレパラテイブ薄層クロマト
グラフを行ない（展開溶剤：ベンゼン−ジオキサン酢酸
＝１００：５０：５）Ｒｆ Ｏ，２５の部分より、酢酸
エチル抽出によって９−オキソ−１１β−ヒドロキシメ
チル−１５β−ヒドロキシ−８−イソプロスト−１３（
トランス）−エン酸ヲ得ル。

このものをｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒より再
結晶して、融点７０〜７２℃の白色結晶７１■を得る。

赤外吸収スペクトル（ｎｕｊｏｌ ） νｍａｘｃｒｎ
’ ：１７２０（ンＣ＝０．Ｃ００Ｈ）、２０００〜３
０００（ＯＨ１−Ｃ００Ｈ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）・δｐｐｍ
：０．８６（３重線、３Ｈ１−ＣＨ２ＣＨ３）３．４８
〜３．６１ （多重線、２Ｈ１−ＣＨ２０Ｈ）ＯＨ ３，９５〜４．１０（多重線、１Ｈ１＝ＣＢ−ＣＨ−）
４．９５〜５．８４ （多重線、２Ｈ１−ＣＨ＝ＣＨ−
）マススペクトル： ｍ／ｅ ３５０ （Ｍ＋−１８（
Ｈ２Ｏ）〕 実施例 ３ ９−オキソ−１１β−ヒドロキシメチル−１５α−ヒド
ロキシ−８−イソプロスト−１３（トランス）−エン酸 ９−エチレンジチオ−１１β−アセトキシメチル−１５
α−アセトキシプロス）−１３（ｈランス）−エン酸メ
チルエステル１９０ｍ９をメタノ−／ｌ／ ７ ｍｌと
水０．５７７１１に溶かし、酸化第二水銀２５０■と塩
化第二水銀２５０１ｎ９を加えて２時間室温で攪拌する
。

酢酸エチル５ｒｒＬｌを反応液に加えて、無機物を沢過
して除き、ｆ液にエーテル５０ｍＡ’とベンゼン５０ｍ
１を加えてから水で３回次いで飽和食塩水で１回洗い、
溶液を無水硫酸ナトリウムで乾乾後、溶媒を留去すると
１１０■の油状物を得る。

この油状物を５％水酸化す） ＩＪウム水溶液１ ｍｌ
とメタノール３ｍｌに溶かし、７０℃に３０分間加温す
る。

冷後１０％酢酸で中和して、酢酸エチルで５回抽出する
。

抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出液より溶剤
を留去すると９０１ｎ９の油状物を得る。

これをシリカゲルを用いるプレパラテイブ薄層クロマト
グラフィー（展開溶剤は実施例１．２と同じ）を行ない
Ｒｆ値０．４の部分より酢酸エチル抽出により９−オキ
ソ−１１β−ヒドロキシメチル−１５α−ヒドロキシ−
８−インプロスト１３（トランス）−エン酸３６ｒｎ９
を得る。

融点１０７−１０９℃。

赤外吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル、マススペ
クトルは実施例１で得られたものと同一である。

実施例 ４ １１β−ヒドロキシメチル−１５α−ヒドロキシ−９−
オキノー８−インプロスト−１３（トランス）エン酸メ
チルエステル ９・９−エチレンジチオ−１１β−アセトキシメチル−
１５α−アセトキシプロス）−１３（）ランス）エン酸
メチルエステル１９０■をメタノール７７７１１と水０
．５ ｒｕｌに溶かし酸化第二水銀２５０■及び塩化第
二水銀３５０ｍ９を加えて２時間室温で攪拌する。

酢酸エチル５ｒｒＬｌを加えて無機物を沢過し、Ｐ液に
エーテル８０１ｒＬｌとベンゼン８０ＴｒＬｌを加えて
、水洗２回次いで飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去して１６０ｍｇの油状物を
得る。

これをシリカゲルを用いるプレパラテイブクロマトグラ
フイー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−１：１
）により分離精製して１３０ｍ９の油状物を得る。

これを無水メタノール４１ｒＬｌに溶かし無水炭酸カリ
２０１ｎ９を加えて２４時間室温で反応し、酢酸で中和
した後、溶媒を１／４量まで濃縮し、酢酸エチル１００
ｒｒＬｌ加えて、水洗３回次いで、飽和食塩水で２回洗
った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去す
ると１２１Ｔｎ９の油状物を得る。

これをシリカゲルを用いるプレパラテイブクロマトグラ
フイー（展開溶媒：ベンゼン：ジオキサン：酢酸−１０
０：５０：５）で分離精製して４０ｍｇの目的化合物を
得る。

赤外吸収スペクトル（１ｉｑｕｉｄ ）νｍａｘｃｒＩ
ｌ 。

１７４０ ３５４０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ：３．６
３（１重線、３Ｈ，−ＣＯＯＣＨ３）４．０７（多重線
、ＩＨ１＝Ｃ−ＣＨ−）マススペクトル： ｍ／ｅ ３
６４ （Ｍ＋−１８）実施例 ５ １１β−ヒドロキシメチル−１５α−ヒドロキシ−９−
オキソ−８−イソプロスト−１３（トランス）エン酸 １１β−ヒドロキシメチル−１５α−ヒドロキシ−９−
オキツブロスト−１３（トランス）エン酸１０３■を１
０％水酸化ナトリウム溶液に溶かし７０℃に３０分間加
熱する。

冷後酢酸で酸性とし、酢酸エチルエステルで抽出する。

抽出液を水洗２回して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去し１００７％の油状物を得る。

これをシリカゲルを用いるプレパラテイブクロマトグラ
フィーで精製して４０１１Ｔ９の目的化合物を得る。

赤外吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル、マススペ
クトルは実施例１で得られたものと同一である。

参考例 １ ３・４−ジベンジルオキシメチルアジピン酸ジメチルエ
ステル（Ｖ） １・２（シス）−ジベンジルオキシメチル−４シクロヘ
キセン（ＩＶ）７９Ｓ’を水２２０ＴＬｌとジオキサン
８００ｒｒＬｌに溶かし、１％オスミウムテトラオキシ
ド水溶液６４ｍ１を加えて室温で５分間攪拌後、過ヨー
ド酸ナトリウム１１８ｙ′を加えて２時間室温で攪拌す
る。

生成した無機物を沢過後、を液にエーテル３１を加えて
から水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。

溶媒を留去し残渣の油状物をアセトン６００ｒｒＬｌに
溶かし、水冷下ジョーンズ試薬１３７ＴｒＬｌを滴下す
る。

１時間反応後、過剰の試薬をイソプロピルアルコール５
ｒＩｌｌを加工て分解した後、氷水と食塩を加えてから
エーテルで抽出する。

エーテル層を５％水酸化ナトリウム水溶液１．５１を用
いて抽出し、アルカリ抽出層を１０％塩酸で酸性にして
からエーテル抽出を６回行なう。

エーテル抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を約半量まで留去した後ジアゾメタンエーテル溶液を
窒素ガスの放出がなくなるまで加える。

エーテルを留去後残渣７５グを得る。これをシリカゲル
３００グを用いてカラムクロマトグラフィーを行ない６
５グの３・４−ジベンジルオキシメチルアジピン酸ジメ
チルエステルを得る。

赤外吸収スペクトル（ｌ ｉｑｕ ｔ ｄ ） νｒｒ
ｌ ａ ｘ ｃｍ ’ ニア４０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ：４．４
５（１重線、４Ｈ１−〇−ＣＨ，，−Ｃ６Ｈ５）３６（
１重線、６Ｈ１−ＣＯＯＣＩ違ρ ３．４８（巾広１重線、４Ｈ１−ＣＨ２−０−）マスス
ペクトル： Ｍ／ｅ ４１４ 参考例 ２ ３・４−（シス）−ジベンジルオキシメチル２−メトキ
シカルボニルシクロペン）−１−４−ン（ＶＩ） ３・４−ジベンジルオキシメチルアジピン酸ジメチルエ
ステル（Ｖ）ＩＯＰを無水ベンゼン４００ｒｒＬｌに溶
かし、ｔｅｒｔ −ブトキシカリウム９．０１を室温
で加えて後、２時間加熱還流する。

冷後１０％塩酸３０ｍ１を加えてから水洗を３回行なう
。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去すると９．３ｚ
の油状物を得る。

これをシリカゲル９０グを用いてカラムクロマトグラフ
ィーを行なって、３・４（シス）−ジベンジルオキシメ
チル２−メトキシカルボニルシクロペンｈ −ｉ −、
オン８．１グを得る。

赤外吸収スペクトル（ｌｉｑｕｉｄ） ｖｍａＸｃｒｎ
’ ニア６０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ：４．５
６．４．５０（２個の１重線、各２Ｈ１ＯＣＨ２ＣａＨ
ｉｓ） ３．８４（１重線、３Ｈ１−ＣＯＯＣＨ，）マススペク
トル：Ｍ／ｅ３８２ 参考例 ３ ３・４（シス）−ジベンジルオキシメチル−２（６′−
カルボメトキシヘキシル）−２−カルボメトキシシクロ
ベント−１−オン（■）無水トルエン７０ ｍｌＫ ｔ
ｅｒｔ −ブトキシカリウム２．０ＩＰと３・４（シス
）−ジベンジルオキシメチル−２−メトキシカルボニル
シクロベント１−オン（ＶＩ）４．０Ｐを加えて３０分
間加熱還流する。

その間、トルエン−ｔｅｒｔ −ブタノール共沸混合物
１５ｍ１を留去する。

冷後７−ヨートーヘプトー５−イニルカルボン酸メチル
エステル２．９．ｌ’を加えて後、２時間還流する。

冷後反応液にエーテル２５０ＴＬｌとベンゼン２５０ｍ
１を加えてから２％塩酸で洗い次いで飽和食塩水で洗う
。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して８．１１
の油状物を得る。

シリカゲル５５グを用いてカラムクロマトグラフィーを
行ない５．９１の油状物を得る。

赤外吸収スペクトル（１ｉｑｕｉｄ ）νｍａｘ”
”１７５０．１７３５．１７２０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ：４．４
６．４．４０（２個の１重線、４Ｈ。

０−ＣＨ，Ｃ６Ｈ３） ３．６６．３．５０（２個の１重線、６Ｈ。

ｃｏｏｃｉちフ マススペクトル： Ｍ／ｅ ５２０ 上記の油状物５９グをベンゼン１５０ｒｒＬｌに溶かし
、５％パラジウム−炭素２．５１を用いて室温において
常圧接触還元を行なう。

反応後パラジウム炭素を１過し、溶媒を留去して５．９
１の■を得る。

赤外吸収スペクトル（１ｉｑｕｉｄ） ｖｍａＸｃｘ
’ ：１７５５．１７４０．１７２０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ：４．４
０．４．３３（２個の１重線、４Ｈ。

ＯＣＲ２Ｃ６Ｈ３） ３．６４．３．５２（２個の１重線、６Ｈ１ＣＯＯＣＨ
３） マススペクトル：Ｍ／ｅ５２４ 参考例 ４ ３・４−ジベンジルオキシメチル−２−（６’カルボメ
トキシヘキシル）アジピン酸ジメチルエステル（■） 無水メタノール１００Ｕｌｌにナトリウム３４７％を加
え、この溶液に３・４（シス）−ジベンジルオキシメチ
ル−２−（６’−カルボメトキシヘキシル）２−カルボ
メトキシシクロベント−１−オン（■）３．９？を加え
て１０時間還流する。

冷後、酢酸で中和した後メタノールを約１／３量まで留
去し、残液にベンゼン２００１１１とエーテル２００ｍ
１を加える。

この溶液を飽和食塩水で３回洗った後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し３．８ｚの■を得る。

赤外吸収スペクトル（ｌｉｑｕｉｄ）シｍａＸＣｒｒＬ
−１ニア３５ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ：４．４
２（１重線、２Ｈ１−０−ＣＨ２Ｃａ Ｈ５）４．３５
（２重線、２Ｈ１−０−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）３．６４
（１重線、６Ｈ１−ＣＯＯＣＨ３）３．５６（１重線、
３Ｈ１−ＣＯＯＣＨ３）マススペクトル： Ｍ／ｅ ５
５６ 参考例 ５ ３・４（シス）−ジベンジルオキシメチル−２（６′−
カルボメトキシヘキシル）−５−カルボメトキシシクロ
ベント−１−オン（ＩＸ）無水メタノール３．５ ｍｌ
とナトリウム１６４■よりなる溶液に３・４−ジベンジ
ルオキシメチル２−（６’−カルボメトキシヘキシル）
アジピン酸ジメチルエステル（■）３．２６Ｐとジメチ
ルスルホキシド１１ｒＬｌを加えて、９０−９５℃の油
浴中で攪拌下２．５時間加熱する。

この間ゆっくり留出するメタノールを採取する。

反応混合物にエーテル１００ＴＬｌを加え、さらに酢酸
で中和する。

エーテル溶液は水洗２回次いで飽和食塩水で１回洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。

エーテルを留去し３．０１の■を得る。

赤外吸収スペクトル（ｌｉｑｕｉｄ）シｍａＸＣｒｎ−
１：１７２０〜１７６０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ：４．４
０と４．３５（２個の１重線、４Ｈ１ＯＣＲ２ｃ６Ｈ５
） ３．６６と３．６５ （２個の１重線、６Ｈ１ＣＯＯＣ
Ｈ３） マススペクトル：Ｍ／ｅ５２４ 参考例 ６ ２α−（６′−カルボメトキシヘキシル）−３βテトラ
ヒドロピラニルオキシメチル−４βヒドロキシメチル−
５−カルボキシシクロベント−１−オン−４β・５−ラ
クトン（Ｘ）３・４（シス） −ジベンジルオキシメチ
ル−２（６′−カルボメトキシヘキシル）−５−カルボ
メトキシシクロベント−■−オン（ＩＸ）２１．５Ｐを
テトラヒドロフラン３５０１ｆＬｌにとかし、１０％パ
ラジウム−炭素ｉｉ、ｓ’ｉｉｚとｐ−）ルエンスルホ
ン酸１．０８Ｐを加え、水素で常圧接触還元を行なう。

２０６０１ｒＬｌの水素の吸収をみて後、反応液にトリ
エチルアミン５７０ｍ９を加えて触媒を１過し、１液を
留去すると１６．（ｌの油状物を得る。

この油状物をベンゼン１．５１に溶かし、ｐ−）ルエン
スルホン酸３００■を加えて２．５時間還流する。

この間ベンゼンーメタノール共沸混合物約５００−を留
去する。

さらにベンゼンを留去して１４．３グの油状物を得る。

この油状物を無水メチレンクロリド１２０−に溶かし、
ジヒドロピラン３゜３グを加えて水冷下３時間反応し、
次いで室温で１時間攪拌する。

反応液にエーテル６００ｒｌｌを加え１０％重炭酸ナト
リウム水溶液で１回洗い次いで水洗を２回行ない次いで
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。

溶媒を留去すると１６．４′？の油状物を得る。

１２０Ｓ’のシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフ
ィーを行なって１３．７ｆのＸを得る。

赤外吸収スペクトル（１ｉｑｕｉｄ）シｍａＸＣｒｆＬ
−１：１７８５．１７４０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ：３．７
４ （１重線、３Ｈ１−ＣＯＯＣＨ３）マススペクトル
： Ｍ／ｅ ３９６ 参考例 ７ ２α−（６′−カルボメトキシヘキシル）−３βテトラ
ヒドロピラニルオキシメチル−４βヒドロキシメチルシ
クロベント−１−オン（ＩＩ）２α−（６′−カルボメ
トキシヘキシル）−３βテトラヒドロピラニルオキシエ
チル−４β−ヒドロキシメチル−５−カルボキシシクロ
ベントｌ−オン−４β・５−ラクトン（Ｘ）１３．７１
をジオキサン１３７ｍ１と水９２１ｒＬｌに溶かし、第
ニリン酸ナトリウム１３ｆを加えて７時間還流する。

冷後酢酸でｐＨ４ぐらいにして酢酸エステルで抽出する
。

抽出液は水で２回洗い次いで飽和食塩水で１回洗う。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し１４．１Ｓ’
の油状物を得る。

これを１５０ｆのシリカゲルでカラムクロマトグラフィ
ーを行ない１０２グのＭを得る。

赤外吸収スペクトル（１ｉｑｕｉｄ）νｍａｘ” ”
１７４０．３５００ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ：３．６
６ （１重線、３Ｈ１−Ｃ００ＣＨ３）マススペクトル
：Ｍ／ｅ３７０ 参考例 ８ ２α−（６′−カルボメトキシヘキシル）−３βヒドロ
キシメチル−４β−エトキシカルボニルオキシメチルシ
クロペン）−１−オン（■）２α−（６′−カルボメト
キシヘキシル）−３βテトラヒドロピラニルオキシシク
ロベント−１オン（ｘｔ）ｉｏ、ｓグおよびピリジン３
．９５ｆを無水テトラヒドロフラン１３０ＴＬｌに溶か
し、冷却下クロル炭酸エチル５．０５９をゆっくり加え
る。

加え終って３時間室温で攪拌する。

反応後に酢酸エチル２５０ＴＬｌおよびベンゼン２５０
１ｆＬｌを加えて後、水洗を１回行ない次いで飽和食塩
水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。

溶媒を留去して１２．９Ｓ’の油状物を得る。

この油状物４１をメタノール４０−と水８．５−に溶か
し、ｐ−）ルエンスルホン酸１．７１を加えて８時間室
温で攪拌する。

反応液にエーテル２０ｒｕｌと酢酸エチル２００ＴＬｌ
を加えて後、３回水洗し、次いで飽和食塩水で洗い、無
水硫酸す”トリウムで乾燥する。

溶媒を留去すると３．３７Ｐの油状物を得る。

これをシリカゲル４０グにてカラムクロマトグラフィー
を行ない２．６ｚの■を得る。

赤外吸収スペクトル（ｌｉｑｕｉｄ）シｍａＸｃｒｒＬ
−１：１７４０．３５００ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ：１．３
０（３Ｈ，３重線、３Ｈ。

０ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３） ４．１９（４重量、２Ｈ１−０ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）３
．６７ （１重線、３Ｈ１−ＣＯＯＣＨ３）３．８０（
多重線、２Ｈ，−Ｃ旦、、０Ｈ）４．２５（多重線、２
Ｈ１−ＣＨ２−ＯＣＯ−）マススペクトル： Ｍ／ｅ
３５８ 参考例 ９ １−１−エチレンジチオ−２α−（６′−カルボメトキ
シヘキシル）−３β−ヒドロキシメチル４β−エトキシ
力ルポニルオキシメチルシクロペンタン（■） ２α−（６′−カルボメトキシヘキシル）−３βヒドロ
キシメチル−４β−エトキシカルボニルオキシメチルシ
クロベント−１−オン（■）２．８１とエタンジチオー
ル２．８１１Ｌｌを無水メチレンクロリド４０ｍＡ’に
溶かし、水冷下トリフルオロポランエーテラート２．８
ｍｌを加えて４時間攪拌する。

反応液に７００ＴｒＬｌのエーテルを加えて重炭酸す）
ＩＪウム水で２回洗い、次いで水洗２回、さらに飽和
食塩水で２回洗った後無水硫酸ナトリウムで乾燥する。

溶媒を留去して３．１２の油状物を得る。この油状物を
３０１のシリカゲルでカラムクロマトグラフィーを行な
い■を２．７ｚ得る。

赤外吸収スペクトル（１ｌｑｕｌｄ） νｒｎａＸＣｒ
ｒＬｌ ：１７４０．３５００ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ ａ）δｐｐｍ二Ｈ２
−８ ３．２４（１重線、４Ｈ，Ｘ） ＣＨ２−８ ３，６４（１重線、３Ｈ，−ＣＯＯＣＨ３）１．２８（
３重線、−０ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）４．１３（４重線、
２Ｈ，−０ＣＯＯＣ旦２ＣＨ３）マススペクトル：Ｍ／
ｅ４３４ 参考例 １０ ９・９−エチレンジチオ−１１β−エトキシカルボニル
オキシメチル−１５−オキツブロスト−１３（）ランス
）エン酸メチルエステル（ＸＩＶ ） １・１−エチレンジチオ−２α−（６′−カルボメトキ
シヘキシル）−３β−ヒドロキシメチル４β−エトキシ
カルボニルオキシメチルシクロペンタン（■）２．７５
Ｐの無水ジクロルメタン１ＯＯＷＬｌ溶液にアルゴン気
流中、水冷下無水クロム酸７．７？、ピリジン１２ｒｒ
Ｌｌと無水ジクロルメタン２６０−より製した溶液１８
０ｗＬｌを加えて、３０分間攪拌する。

反応液をエーテル２．５１でうすめて、２％水酸化ナト
リウム水溶液で２回、水洗１回、次いで２％塩酸で１回
、水洗１回、さらに飽和重炭酸ナトリウム水で１回洗い
、最後に中性まで水洗を行ない、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。

エーテルを留去しアルデヒド体２．７１を得る。

このアルデヒド体をエーテル１００１ｒＬｌに溶かし、
２−オキソヘプチルトリーｎ−ブチルホスホラン３．１
Ｓ’を加えてアルゴン気流中室温に２４時間反応する。

エーテルを留去し残渣を３０ｔ？のシリカゲルでカラム
クロマトグラフィーな行なうことにより２，６１２のｘ
ｉｖを得る。

赤外吸収スペクトル（ｌｉｑｕｉｄ）シｍａＸｃｒＩＬ
−１：１６３０．１６７５．１６９５．１７４０核磁気
共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ：Ｈ２−８ ３．２７（１重線、４Ｈ１ｌ ｘ）ＣＨ２−８ ３，６５（１重線、３Ｈ１−ＣＯＯＣＨ３）＼ ／
− ６，０７（ＩＨ１２重線、 Ｃ＝Ｃ） ＼。

。Ｈ／ マススペクトル：Ｍ／ｅ５２８ 参考例 １１ ９・９−エチレンジチオ−１１β−ヒドロキシメチル−
１５α−ヒドロキシプロスト−１３（トランス）エン酸
メチルエステル（ＸＶａ）及び９・９−エチレンジチオ
−１１β−ヒドロキシメチル−１５β−ヒドロキシプロ
スト１３（トランス）エン酸メチルエステル（ｘｖｂ）
９・９−エチレンジチオ−１１β−エトキシカルボニル
オキシメチル−１５−オキツブロスト１３−（トランス
）エン酸メチルエステル（ＸＩＶ）２．６１Ｐの無水メ
タノール１５１ｒＬｌ溶液に水素化ホウ素ナトリウム２
４３■を水冷下に加える。

内温を徐々に室温まで上昇させる。

さらに３０分間反応する。

１０％酢酸中へ反応物を加えて後酢酸エチルで抽出する
。

抽出液を２回水洗し、さらに飽和食塩水で１回洗う。

無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去すると２．
４８ｆの油状物を得る。

この油状物を無水メタノール１００ｒｒＬｌに溶かし、
無水炭酸カリウム６００■を加えて、室温で１時間攪拌
する。

酢酸で中和後、メタノールを１１５量まで留出し残渣に
エーテル４００ＴｒＬｌを加えて、エーテル溶液を２回
水洗する。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、２．１８
ｆの油状物を得る。

これを３５５’のシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を行ない。

はじめにより極性の低い１５β一体（ＸＶｂ） １．０
５７ ｆを得る。

赤外吸収スペクトル（ｌｉｑｕｉｄ）ｖｍａＸｃＩｒＬ
−１：１７４０．３５００ 核磁気共鳴吸収スペクトル（ＣＤＣｌ ｓ ）δｐｐｍ
：１．９３ （２Ｈ，，１重線、ＯＨ） ＣＨ２−８ ３，２６（１重線、４Ｈ１ｌ Ｘ）ＯＨ２−８ ３，６６（１重線、３Ｈ１−ＣＯＯＣＨ３）４．１１（
ＩＨ１多重線、＝Ｃ−ＣＨ） ＯＨ ＼ ノ ５．６４（多重線、２Ｈ，Ｃ＝Ｃ） Ｈ／ ＼ マススペクトル： ｍ／ ｅ ４４０ ＣＭ＋−１８（
Ｈ２Ｏ）：］ 次いでより極性の高い１５α一体（ＸＶａ）９３４■を
得る。

赤外吸収スペクトル（ｌｉｑｕｉｄ）シｍａＸｃｒｒＬ
−１：１７４０１３５００ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ：２．４
０（１重線、２Ｈ，ＯＨ） ＯＨ２−８ ３，２６（１重線、４Ｈ１ｌ Ｘ）ＯＨ２−８ ３，６７（１重線、３Ｈ１−ＣＯＯＣＨ３）４．０５（
多重線、ＬＨ，ン１＼＋′） 、７１ ５．６０（多重線、２Ｈ，Ｃ＝Ｃ，） Ｈ／ マススペクトル： ｍ／ ｅ ４４０ （Ｍ＋−１８）
参考例 １２ ９・９−エチレンジチオ−１１β−テトラヒドロピラニ
ルオキシメチル−１５α−テトラヒドロピラニルオキシ
プロスト−１３（）７ンス）エン酸（ｍ） ９・９−エチレンジチオ−１１β−ヒドロキシメチル−
１５α−ヒドロキシプロスト−１３（トランス）−エン
酸メチルエステル（ＸＶａ） ６８８■およびジヒドロ
ピラン３０８Ｔｎ＆を無水ジクロルメタン１ＯＴｒＬｌ
に溶かし、ｐ〜トルエンスルホン酸２０Ｔｎ９を加えて
水冷下３時間反応する。

エーテル２００ｒｒＬｌを加えて、重炭酸ナトリウム水
で１回洗い、次いで中性まで水洗する。

無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し９８３■の
油状物を得る。

この油状物をメタノール１ＯＴＩＬ１１ ジオキサン３
ｍｌ、５％−水酸化ナトリウム水溶液１，５ｒｕｌ！に
溶かし室温で２４時間攪拌する。

酢酸で中和後、ベンゼン２００ＴＩＬｌを加えて、水洗
２回さらに飽和食塩水で２回洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を留去すると９０３■の■を得る。

赤外吸収スペクトル（ｌｉｑｕｉｄ）ｖｍａＸＣＴＬ−
１：１７１０．１７３５．２４００〜 ３６００（ＯＨ，Ｃ００Ｈ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ：Ｈ２−
８ ３．２４（１重線、 Ｘ） ＯＨ２−８ ４，５５（多重線、２Ｈ１−０７〔こ□〕）５．４５（
多重線、２Ｈ１＼ｃ＝ｃ／ ）Ｈ／ ＼ 参考例 １３ ９・９−エチレンジチオ−１１β−アセトキシメチル−
１５α−アセトキシフロスト−１３（トランス）エン酸
メチルエステル（ＩＩＩ）９・９−エチレンジチオ−１
１β−ヒドロキシメチル−１５α−ヒドロキシプロスト
−１３（）ランス）エン酸メチルエステル（ＸＶａ）
ｌ ５５１ｎ９をピリジン１ＴＬｌと無水酢酸０．５
ｒｎｌに溶かし５時間室温で反応させる。

反応液をエーテル１５０ｒ／ｌｌに溶かし、水洗２回後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。

溶媒を留去し１９８■の■を得る。赤外吸収スペクトル
（ｌｉｑｕｉｄ）シｍａＸＣｒｒＬ−１ニア４０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ：２．０
０（１重線、６Ｈ１−０ＣＯＣＨ３）ＯＨ２−３ ３，２４（１重線、４Ｈ，Ｘ） ＯＨ２−８ ３，６３（１重線、３Ｈ１−ＣＯＯＣＨ３）３．９２（
多重線、２Ｈ１−ＣＨ２０ＣＯＣＨ３）＼ １ ５．４５（２Ｈ１多重線、 Ｃ−Ｃ） ／ ＼ マススペクトル：Ｍ／ｅ５４２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、Ａはアルキレン基を示し、Ｒ１はアルキル基ヲ
   示し、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を示す。 ）を有する化合物をアルカリ触媒による異性化反応に付
   することを特徴とする式（式中、Ａ、 Ｒ’およびＲ２
   は前述したものと同意義を示す。 ）を有するプロスタグランジン誘導体の製法。 ２式 （式中、Ａはアルキレン基を示し、Ｒ１はアルキル基を
   示し、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水酸基の保
   護基を示し、Ｒ５は水素原子またはカルボキシル基の保
   護基を示し、Ｚはカルボニル基の保護基を示す。 ）を有する化合物よりカルボニル基の保護基を除去し、
   次いで得られる化合物を同時にまたは任意の順序で水酸
   基の保護基の除去反応、アルカリ触媒による異性化反応
   およびＲ５がカルボキシル基の保護基である場合にはそ
   の保護基の除去反応に付することを特徴とする特（式中
   、Ｒ１は前述したものと同意義を示し、Ｒ２は水素原子
   または低級アルキル基を示す。 を有するプロスタグランジン誘導体の製法。