JPS582228B2 - アミノ酸−塩酸塩もしくはジアミノ酸−２塩酸塩の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 アミノ酸又はその誘導体の多数の製造法は既に公知であ
る。

これらの公知方法では、出発物質としてハロゲンカルボ
ン酸を用いる。

これらの場合、アミン基とハロゲンの交換は重要な反応
工程である。

アミノ化剤としてはアンモニア又はアンモニア誘導体、
例えばフタルイミド−カリウム、ｐ −トルオールスル
ホンアミド又はウロトロピンを用いる。

これら公知方法は屡々特定のアミノ酸の製造には好適で
あるが、他のアミノ酸の製造にはあまり適さないか、も
しくは全く適さない。

２・６−ジハロゲンヘキサン酸からリシンを製造すべき
場合には、殆ど常にもつばら又は少なくとも主としてピ
ペコリン酸だけが形成されるので、特別な問題が生じる
。

本発明はアミノ酸−塩酸塩もしくはジアミノ酸−２塩酸
塩の製造法に関し、これは一般式：〔式中、Ｈａｌは塩
素原子又は臭素原子を表わし、Ｒはメチル基又はエチル
基を表わし、Ｒ１は水素原子又は炭素原子数１〜６を有
する直一又は分枝鎖のアルキル基を表わし、ｎは３〜５
の整数を表わし、ｍは２〜４の整数を表わす〕で示され
るハロゲンカルボン酸エステルを非プロトン溶剤中、８
０〜１２０℃の温度で、式Ｍｅ ＯＣＮ （ここでＭｅ
はリチウム原子、ナトリウム原子又はカリウム原子を表
わす）で示されるアルカリ金属シアン酸塩及びメタノー
ル又はエタノールと反応させ、引続き生じたアルコキシ
カルボニルアミノカルボン酸エステルもしくはビス−（
アルコキシカルボニルアミノ）一カルボン酸エステルを
同量部の濃塩酸、１００重量％蟻酸及び水からなる混合
物を用いて還流温度でけん化することよりなる。

本発明方法は比較的多方面に使用でき、殊に２・６−ジ
ハロゲンヘキサン酸エステルからのリジンの製造をも許
容する。

一般式■〜■の化合物は、例外なく公知方法により製造
できる公知物質である。

“これら化合物とアルカリ金属シアン酸塩及びアルコー
ルとの反応は非プロトン溶剤中で行なう。

適当な溶剤は、例えばアセトニトリル及び殊にジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド及びＮ−メチルピ
ロリドンである。

特にジメチルホルムアミドが有利である。

アルカリ金属シアン酸塩としてはシアン酸リチウム、シ
アン酸ナトリウム又はシアン酸カリウムが使用できる。

シアン酸カリウムが特に有利である。

このものは有利に反応すべき・・ロゲン置換分１モル当
り少なくとも１モルの量で使用する。

上記の量より１０〜１００％、特に約５０％の過剰で使
用するのが有利である。

アルコールとしてはメタノール又はエタノールを使用す
る。

メタノールが有利である。不所望な副反応を回避するた
めに、ハロゲンカルボン酸メチルエステルの反応の際に
はメタノールを使用し、ハロゲンカルボン酸エチルエス
テルの反応の場合にはエタノールを使用するのが有利で
ある。

アルコールは使用されるアルカリ金属シアン酸塩１モル
につき少なくとも１モルの量で使用するのが有利である
。

上記の量より１０〜６００％、特に１２５〜２５０％の
過剰で使用するのが有利である。

ハロゲンカルボン酸エステルとアルカリ金属シアン酸塩
及びアルコールとの反応は８０〜１２０℃、特に約１０
０℃の温度で行なう。

この反応で、直接ウレタンが形成される。

しかも一般式■及び■の化合物から相応するアルコキシ
カルボニルアミノカルボン酸エステル（モノウレタン）
が生じる。

一般式■の化合物の反応は、相応するビス−（アルコキ
シカルボニルアミノ）一カルボン酸エステル（ジウレタ
ン）を形成するように制御することができる。

この場合、ジクロル化合物又はジブロム化合物を使用す
るのが有利である。

２・５−ジハロゲンバレリアン酸エステルの反応の場合
に特別な関係がある。

この場合、５員環を得る分子内反応は、エネルギー論的
理由から予期できる２・５−ビスー（アルコキシカルボ
ニルアミノ）−バレリアン酸コステルと並んで著量のＮ
−アルコキシカルボニルプロリンエステルも生成するほ
ど有利であることが明らかである。

しかしながら、他方では、一般式■の２−プロム−Ｗ−
クロルカルボン酸エステルの反応を、２位にだけアルコ
キシカルボニルアミノ基を導入し、従ってｗ−位になお
１個の反応性塩素原子を含有するモノウレタンを生成す
るように制御することもできる。

必要な反応時間を短縮するために、ハロゲンカルボン酸
エステルとアルカリ金属シアン酸塩及びアルコールとの
反応をいわゆる相転移触媒の存在で行なう場合には有利
でありうる。

適当な相転移触媒は環式エーテル、第四アンモニウム塩
、ホスホニウム塩及びアルソニウム塩又銅錯体である。

テトラエチルアンモニウムシアネート及びヘキサメチル
グアニジニウムシアネートが好適である。

これらは、例えば使用ハロゲンカルボン酸エステルに対
して５〜１０モル％の量で使用できる。

一般に、クロルカルボン酸エステルの反応は、相応する
プロムカルボン酸エステルの反応より明らかに長い反応
時間を必要とする。

しかし反応時間はバッチに臭化カリウムを添加する際に
著しく短縮することができる。

適当な添加量は使用アルカリ金属シアン酸塩１モルに対
して０．５〜１．５モル、特に約１モルである。

ジメチルホルムアミド中のクロルカルボン酸エステルの
反応に必要な反応時間は、臭化カリウムの存在下に約３
０時間であり、臭化カリウムの存在下に約８〜９時間で
あり、ジメチルホルムアミト中のプロムカルボン酸エス
テルの反応に必要な反応時間は単に約０．５〜７時間で
ある。

ハロゲンカルボン酸エステルとアルカリ金属シアン酸塩
及びアルコールとの反応の際に生じるモノウレタンもし
くはジウレタンは直接、けん化することができる。

しかしながら、一般にはこれを純粋形で単離し、次いで
初めてけん化を行なうのが有利である。

モノウレタンは、分留又は液体クロマトグラフイーによ
って精製することができ、ジウレタンは、一般に液体ク
ロマトグラフイーによってのみ精製することができる。

液体クロマトグラフイーの場合の展開剤としては酢酸エ
チルエステルが特に好適である。

粗製の又は精製したモノウレタンもしくはジウレタンは
同容量部の濃塩酸、１００重量％の蟻酸及び水からなる
混合物でけん化した。

しかしこの混合物の調製の場合、勿論無水蟻酸を使用す
べきではない。

むしろ有利に、例えば８５重量％の含水アミノ酸が使用
でき、この水量は相応して減少できる。

モノウレタンもしくはジウレタンのけん化は一般に還流
温度に約２４時間加熱することを必要とする。

このけん化の際に、同時にアルコキシカルボニル基及び
エステル基が分離され、塩酸塩もしくは２−塩酸塩が形
成される。

けん化の終了後に、酸混合物を、減圧下に留去し、残渣
を、アセトン（場合によりこれに少量のエタノール又は
ジエチルが添加されていてよい）で洗浄するのが有利で
ある。

精製したモノウレタンもしくはジウレタンをけん化に使
用した場合には、相応するアミノ酸−塩酸塩もしくはジ
アミノ酸−２塩酸塩は微小結晶形で存在し、一般に薄層
クロマトグラフイーで純粋であった。

このものから場合によっては公知方法で、例えば陰イオ
ン交換を用いて遊離アミノ酸もしくはジアミノ酸を得る
ことができる。

本発明方法により、例えば一般式■の化合物からアラニ
ン、α−アミノ酪酸、ノルロイシン又はロイシンの塩酸
塩、一般式■の化合物から４−アミノ酪酸又は６−アミ
ノヘキサン酸の塩酸塩、一般式■の化合物から２・４−
ジアミノ酪酸、オルニチン又はリジンの２塩酸塩並びに
プロリンの塩酸塩を製造することができる。

本発明方法は、リジン製造の新規かつ有利な道を開発す
るので特に有利である。

次に、実施例につき本発明方法を詳説する。

例１ ２−プロムヘキサン酸メチルエステル１４．６３２、シ
アン酸カリウム８．５２ｇ及びメタノール７．８５ｇを
ジメチルホルムアミド（ＤＥＭ）中、１００℃で４５分
間激しい攪拌下に加熱する。

反応混合物を冷却した後、塩を瀘別し、瀘液を真空中で
濃縮する。

粘着性残漬をアセトン５０ｍｌに取り、不溶分を瀘去す
る。

引続きアセトンを留去し、残分を高圧中で分別する。

沸点７８℃／０．００７ミリバールを有する２−メトキ
シカルボニルアミノ−ヘキサン酸メチルエステル１０．
７５ｇ（７５．５％）が得られた。

例２ ２−クロルヘキサン酸メチルエステル１１．５２ｇをシ
アン酸カリウム８．５２ｇ及びメタノール７．８５ｇと
ＤＭＦ７０ｍｌ中で１００℃に加熱する。

３０分の反応時間後に、反応混合物を例１に記載したよ
うに後処理する。

純度９９％（ガスクロマトグラフィーにより測定）を有
する２−メトキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸メチル
エステル９．５３ｇ（６７％）が得られた。

例３ ２−メトキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸メチルエス
テル４．０７ｇを同量部の濃塩酸、１００重量％のアミ
ノ酸及び水からなる混合物１５ｍｌ中で２４時間、還流
下に加熱する。

酸混合物を真空中で除去し、油性残分にアセトン２０ｍ
ｌを２回加え、真空中再びアセトンを除去する。

結晶した残分をアセトン１０ｍｌと激しく攪拌し、吸引
濾過し、五酸化二燐上で乾燥させる。

薄層クロマトグラフイーで純粋なＤ−Ｌ−ノルロイシン
−塩酸塩３．２６ｇ（９７．３％）が得られた。

例４ ６−プロムヘキサン酸メチルエステル１０．４５ｇとシ
アン酸カリウム６．０８ｇ及びメタノール２．７ｇとの
ＤＭＦ５０ｍｌ中での反応で、例１と同様に実施する場
合に、弗点１０４℃／０．００１３ミリバールを有する
６−メトキシカルボニルアミノヘキサン酸メチルエステ
ル７．８２ｇ（７６．９％）が得られた。

例５ 例２に相応して、６−クロルヘキサン酸メチルエステル
１１．５２ｇを６−メトキシカルボニルアミノ−ヘキサ
ン酸メチルエステル９．８９ｇ（６９．５％）に変じた
。

これはガスクロマトグラフイー測定によれば９９％の純
度を有した。

例６ ６−メトキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸メチルエス
テル４．０７ｇを例３の記載と同様にけん化する。

６−アミノヘキサン酸−塩酸塩３．１４ｇ（９３．７％
）が得られた。

例７ Ｎ−メチルピロリドン２０ｍｌ中の２・６−ジプロムヘ
キサン酸メチルエステル２．８８ｇにシアン酸カリウム
２．４４ｇ及びメタノール２．１８ｇを添加する。

この化合物を６０分間１２０℃で攪拌する。

ガスクロマトグラフィーにより２・６−ビス（メトキシ
カルボニルアミノ）−ヘキサン酸メチルエステルへの変
換率６６．７％を確認した。

反応混合物の冷却後、塩を分離除去し、クロルホルムで
洗浄した。

濾液及び洗浄液を一緒に高真空中で９５℃で濃縮した。

油状残分にアセトン及びエーテル各２５ｍｌを添加し、
残りの塩を吸引濾去する。

溶剤を除去した後、高粘度の橙色油８ｍｌが残留し、こ
れを酢酸メチルエステルを用いる液体クロマトグラフイ
ーにより精製する（珪酸ゲルカラム、珪酸ゲルメイク（
Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ Ｍｅｒｃｋ）０．０１５〜０．０
２５ｍｍを有するＣ型４０×４．０ｃｍ）。

２つのフラクションで合計して純粋２・６−ビス（メト
キシカルボニルアミノ）−ヘキサン酸メチルエステル１
．７０ｇ（６１．４％）が得られた。

けん化を例３に従い濃塩酸／１００重量％のギ酸／水か
らなる混合物４２ｍｌを用いて行ない、融点１８７〜１
８９℃を有するＤ−Ｌ−リジン−２塩酸塩１．１２７ｆ
（２・６−ジプロムヘキサン酸メチルエステルに対して
５１．５％）が得られる。

これは薄層クロマトログラフイーで純粋である。

例８ ２・６−ジクロルヘキサン酸メチルエステル１．９９ｇ
とシアン酸カリウム２．４４ｇ及びメタノール３．２７
ｇとの反応の際に、臭化カリウム３．５７ｇの存在下に
、Ｎ−メチルピロリドン２０ｍｌ中での、１２０℃で８
時間の反応時間の後に、２・６−ビス（メトキシカルボ
ニルアミノ）−ヘキサン酸メチルエステル１．２５ｇ（
４５．３％）が生じる。

単離及びＤ−Ｌ−リシン−２塩酸塩へのけん化は例７の
記載に従い実施する。

例９ ２−プロムプロピオン酸メチルエステル１１．６９ｇと
シアン酸カリウム８．５２ｇ及びメタノール７．８５ｇ
との反応から、例１に記載の条件下で、沸点６５〜６７
℃／０．００１３ミリバールを有する２−メトキシカル
ボニルアミノプロピオン酸メチルエステル６．６６ｇ（
５９％）が単離される。

Ｃ６Ｈ１１ＮＯ４（１６１、１６） 計算値：Ｃ４４．７２％Ｈ６．２８％ Ｎ８．６９％実
測値： Ｃ ４．４．５ ８％、Ｈ６．８４％ Ｎ８．
７９％この文献未載の化合物３．２２ｇを例３記載の方
法でけん化する。

薄層クロマトグラフイーで純粋なＤ−Ｌ−アラニン−塩
酸塩２．３１ｇ（９２％）が得られた。

例１０ ２−プロム酪酸エチルエステル１ ３．６ ５ｇを例１
記載に従いシアン酸カリウム８．５２ｇ及びエタノール
１１．２９ｇと反応させて、２−エトキシカルボニルア
ミノ−酪酸エチルエステルとする。

収量は７．８４ｇ（５５％）であり、沸点は７８〜８０
℃／０．０４ミリバールである。

モノウレタン２．０３ｇを例３に記載の酸混合物７．５
ｍｌ中でけん化する。

α−アミノ酪酸−塩酸塩１．２９ｇ（９２．４％）が得
られた。

例１１ ２−プロモ−４−メチルバレリアン酸メチルエステル１
４．６４ｇをシアン化カリウム及びメタノールと例１に
記載したように反応させ（反応時間１時間）、後処理し
た。

沸点１００℃／０．００１３ミリバールを有する２−メ
トキシカルボニルアミノ−４−メチルバレリアン酸メチ
ルエステル９．３９ｇ（６６％）が得られた。

Ｃ９Ｈ１７ＮＯ４（２０３．２４） 計算値：Ｃ５３．１９％ Ｈ８．４３％ Ｎ６．８９％
実測値：Ｃ ５３．０ ４％ Ｈ８．５４％ Ｎ６．８
４％この従来未知の化合物２．０９ｇを例３の記載によ
る酸混合物７．７ｍｌを用いてけん化させる。

Ｄ・Ｌ−ロイシン−塩酸塩１．５７ｇ（９１．１％）が
得られた。

例１２ ２・４−ジプロム酪酸メチルエステル５．２ｇ、シアン
酸カリウム４．８７ｇ及びメタノール４．４９からの混
合物をＤＭＦ４０ｍｌ中、１００℃で６０分間攪拌する
。

後処理の際には例７と同様に実施する。

２・４−ビス−（メトキシカルボニルアミノ）−酪酸メ
チルエステル２．３２ｇ（４６．７％）が単離された。

Ｃ９Ｈ１６Ｎ２Ｏ６（２４８．２４） 計算値：Ｃ４３．５５％ Ｈ６．５０％ Ｎ１１．２９％ 実測値：Ｃ４３．４２％ Ｈ６．２４％ Ｎ１１．７２％ 化合物０．９ｇのけん化を酸混合物１５ｍｌを用いて例
３により実施し、薄層クロマトグラフイーで純粋な２・
４−ジアミノ酪酸−２塩酸塩０．６８ｇ（９８％）が得
られた。

例１３ ２・５−ジプロムバレリアン酸メチルエステル５．４８
ｇをシアン酸カリウム４．８７ｇ及びメタノール４．４
９ｇと共にＤＭＦ４０ｍｌ中１００℃で７時間、加熱す
る。

例７の記載と同様に後処理した後、展開剤混合物、即ち
酢酸メチルエステル／石油エーテル（１：１）を用いる
最初の液体クロマトグラフイーを行なう。

２・５−ビス（メトキシカルボニルアミノ）−バレリア
ン酸メチルエステル（■）及びＮ−メトキシカルボニル
−プロリンメチルエステル（■）（約１：１．２の割合
）からなる混合物４．Ｏｇ（約９０％）が得られた。

酢酸エチルエステルを用いる第２のクロマトグラフイ分
離で次のものを得た： ■は純粋に、かつ■は＞９５％の純度で：■：Ｃ１０Ｈ
１６Ｎ２Ｏ６（２６２．２７）計算値：Ｃ４５．８０％
Ｈ６．９２％ Ｎ１０．６８％ 実測値：Ｃ４５．７９％ Ｈ６．８６％ Ｎ１０．６２％ ■：Ｃ３Ｈ１３ＮＯ４（１８７．１９５）計算値：Ｃ５
１．３３％ Ｈ７．００％ Ｎ７．４８％ 実測値：Ｃ５０．４９％ Ｈ６．８８％ Ｎ７．６０％ ジウレタン■０．１４７３ｇと酸混合物１５ｍｌとの例
３によるけん化により薄層クロマトグラフイーで純粋な
Ｄ−Ｌ−オルニチン−２塩酸塩０．０９０５ｇ（７８．
５％）が得られた。

モノウレタン■０．２３３ｇを相応してけん化すると、
同様に薄層クロマトグラフイーで純粋なＤ・Ｌ−ピロリ
ン−塩酸塩０．１７７５１（９４．４％）が得られた。

例１４ ２−プロム−６−クロルヘキサン酸メチルエステル１２
．７８ｇ、シアン酸カリウム６．０８ｇ及びメタノール
２．７２ｇをＤＭＦ７０ｍｌ中、８５℃で１時間激しい
攪拌下に加熱する。

反応混合物を例１に記載したように後処理する。

沸点１１３℃／０．００２６ミリバールを有する６−ク
ロル−２−メトキシカルボニルアミノヘキサン酸メチル
エステル６．２９ｇ（５０．３％）が得られた。

Ｃ９Ｈ１６ＣｌＮＯ４（２３７．６９） 計算値：Ｃ４５．４８％ Ｈ６．７９％ Ｎ５．８９％
Ｃｌ１４．９２％ 実測値：Ｃ４４．８８％ Ｈ６．４０％ Ｎ５．５４％
Ｃｌ：１４．８７％ この従来文献に未載の化合物３．Ｏｇを例３記載の方法
によりけん化すると、融点１５９〜１６３℃を有する２
−アミノ−６−クロルヘキサン酸−塩酸塩２．２９ｇ（
８９．９％）が得られた。

例１５ ２−プロム−６−クロルヘキサン酸メチルエステル１２
．７８ｇ、シアン酸カリウム６．０８ｇ、メタノール３
．５０ｇ及びヘキサメチルグラニジニウムシアネート０
．２５％をアセトニトリル７０ｍｌ中、８０℃で２５時
間激しい攪拌下に加熱する。

反応混合物は例１の記載と同様に後処理する。

６−クロル−２−メトキシカルボニルアミノヘキサン酸
エステル７．５９ｇ（６０．７％）が得られ、これを例
１４の記載と同様にけん化して２−アミノ−６−クロル
ヘキサン酸−塩酸塩にした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アミノ酸一塩酸塩もしくはジアミノ酸−２塩酸塩の
   製造法において、一般式： 〔式中、Ｈａｌ は塩素原子又は臭素原子を表わし、Ｒ
   はメチル基又はエチル基を表わし、Ｒ′快水素原子又は
   炭素原子数１〜６を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基
   を表わし、ｎは３〜５の整数を表わし、ｍは２〜４の整
   数を表わす〕で示されるハロゲンカルボン酸エステルを
   非プロトン溶剤中、８０〜１２０℃の温度で式ＭｅＯＣ
   Ｎ（ここでＭｅはリチウム原子、ナトリウム原子又はカ
   リウム原子を表わす）で示されるアルカリ金属シアン酸
   塩及びメタノール又はエタノールと反応させ、引続き生
   じたアルコキシカルボニアミノカルボン酸エステルもし
   くはビス−（アルコキシカルボニルアミノ）−カルボン
   酸エステルを同量部の濃塩酸、１００重量％蟻酸及び水
   からなる混合物を用いて還流温度でけん化することを特
   徴とする、アミノ酸−塩酸塩もしくはジアミノ−２塩酸
   塩の製造法。 ２ 非プロント溶剤としてジメチルスルホキシド、ジメ
   チルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンを使用する
   、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ ハロゲンカルボン酸エステルとアルカリ金属シアン
   酸塩及びアルコールとの反応を、触媒としてのテトラエ
   チルアンモニウムシアネート又はヘキサメチルグアニジ
   ニウムンアネートの存在下に行なう、特許請求の範囲第
   １項又は第２項記載の方法。 ４ 差当り生じたアルコキシカルボニルアミノカルボン
   酸エステルもしくはビス−（アルコキシカルボニルアミ
   ノ）一カルボン酸エステルを、げん化の前に純粋形で単
   離する、特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記
   載の方法。