CN116102488A - 3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法 - Google Patents
3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于有机化学领域，具体涉及3位具有不同氨基的2,3‑二氨基丙酸衍生物的制备方法。本发明所提供的3位具有不同氨基的2,3‑二氨基丙酸衍生物的制备方法，是以L‑丝氨酸为原料，在三乙胺催化下与邻苯二甲酸酐反应得到化合物2，再与胺类进行迈克尔加成反应，得到3位具有不同氨基的2,3‑二氨基丙酸衍生物。本发明提供的合成方法步骤简洁，且具有较高的反应产率，同时，本发明所涉及的原料易得，反应条件温和。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法。
背景技术
目前，非天然二氨基酸在药物合成、仿生合成等领域有着越来越多的用途。其中2,3-二氨基丙酸就是其中重要的一个大类。3位氨基上具有烃基取代的2,3-二氨基丙酸已有大量文献报道。Pleixates报道以甲基-2-酰胺丙烯酸酯在三氯化铁催化下与环胺发生加成，之后水解可以得到3位哌啶、吗啉取代的2,3-二氨基丙酸衍生物，但是该反应原料甲基-2-酰胺丙烯酸酯价格较贵，而且不适于非环状的胺1。Abe以甲酰氨基丙二酸二乙酯为原料通过曼尼奇反应与不同仲胺反应合成3位氮取代的2,3-二氨基丙酸衍生物，但该反应所使用的原料甲酰氨基丙二酸二乙酯价格较为昂贵2。Belokon以手性镍配合物为起始原料，与甲醛及胺反应生成手性2,3-二氨基丙酸衍生物，但该方法合成性镍配合物过程复杂，不便于工业化使用3,4。Peregrina以手性双环脱氢丙氨酸为原料通过Michael加成合成3位氮取代的2,3-二氨基丙酸衍生物，该方法能够合成手性氨基酸，但起始原料手性双环脱氢丙氨酸合成路线复杂，不便大规模使用5。Schneider通过氮保护的丝氨酸内酯合成氮取代的2,3-二氨基丙酸衍生物，但是另一个原料需要使用有机硅化合物，反应普适性不高6。
发明内容
为了解决现有方法原料价格昂贵、合成过程复杂、反应普适性低等问题，本发明提供了一种3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法。本发明提供的方法，是以L-丝氨酸为原料，在三乙胺催化下与邻苯二甲酸酐反应得到化合物2，再与胺类进行迈克尔加成反应，得到2,3-二氨基丙酸衍生物。所述的胺类为C1～C4烷基胺、
中的任意一种；其中，R1～R4独立地为-H、卤素、-CF3、-OCH3或C1～C4烷基。
上述3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法的反应式为：
其中，R为C1～C4烷基胺基、
中的任意一种；其中，R1～R4独立地为-H、卤素、-CF3、-OCH3或C1～C4烷基。
上述3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
a、将L-丝氨酸和邻苯二甲酸酐溶解于甲苯中，加入三乙胺，回流反应2～6h；反应结束后，反应物除去溶剂，加入二氯甲烷溶解，先除去未反应完全的L-丝氨酸，再经萃取、合并有机相、干燥、浓缩后，柱层析得到化合物2；
b、将化合物2和胺类溶解于溶剂中，加入醋催化剂，加热到25～105℃搅拌反应1～24h，反应结束后，浓缩反应液，柱层析得到2,3-二氨基丙酸衍生物。
上述3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法，步骤a所述L-丝氨酸、邻苯二甲酸酐和三乙胺的摩尔比为1:1:0.1。
上述3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法，步骤a所述柱层析的洗脱剂是PE(石油醚)和EA(乙酸乙酯)的混合溶剂，其体积比为5～10∶1～3，所述的洗脱剂中还加入了洗脱剂总体积5‰的乙酸。
上述3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法，步骤a所述除去未反应完全L-丝氨酸的方法，是将二氯甲烷溶解的反应物用1M盐酸水溶液洗涤1～3次。
上述3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法，步骤b所述化合物2、胺类和催化剂的摩尔比为1∶0.5～2∶0.2～2。
上述3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法，步骤b所述的催化剂为三氟醋酸、对甲基苯甲酸、磷酸、盐酸、丙酸或醋酸中的任意一种。
上述3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法，步骤b所述的有机溶剂为甲苯、乙腈、甲醇、二氯甲烷、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或水中的任意一种。
上述3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法，步骤b所述柱层析的洗脱剂是DCM(二氯甲烷)和MeOH(甲醇)的混合溶剂，其体积比为10～20∶1，所述的洗脱剂中还加入了洗脱剂总体积5‰的乙酸；或者是PE和EA的混合溶剂，其体积比为5～10∶1～3，所述的洗脱剂中还加入了洗脱剂总体积5‰的乙酸。
本发明以L-丝氨酸为原料，在三乙胺催化下与邻苯二甲酸酐反应得到2位邻苯二甲酰亚胺取代的丙烯酸，再与胺类进行迈克尔加成反应，得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物。本发明提供的合成方法步骤简洁，且具有较高的反应产率，合成的第二步进行迈克尔加成时，最高产率达到了96.1％。同时，本发明所涉及的原料易得，反应条件温和，不需要使用危险操作，也不涉及高温高压等极端条件，便于后期放大生产。
具体实施方式
3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
a、将L-丝氨酸和邻苯二甲酸酐溶解于甲苯中，加入三乙胺，回流反应2～6h；反应结束后除去溶剂，加入二氯甲烷溶解，先用1M盐酸水溶液洗涤除去未反应完全的L-丝氨酸，再经萃取、合并有机相、干燥、浓缩后，柱层析得到化合物2；所述L-丝氨酸、邻苯二甲酸酐和三乙胺的摩尔比为1：1:0.11；
b、将化合物2和胺类溶解于溶剂中，加入醋催化剂，加热到25～105℃搅拌反应1～24h，反应结束后，浓缩反应液，柱层析得到2,3-二氨基丙酸衍生物；所述化合物2、胺类和催化剂的摩尔比为1∶0.5～2∶0.2～2；所述的催化剂为三氟醋酸、对甲基苯甲酸、磷酸、盐酸、丙酸或醋酸中的任意一种。
上述3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法，步骤a所述柱层析的洗脱剂是石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其体积比为5～10∶1～3，所述的洗脱剂中还加入了洗脱剂总体积5‰的乙酸。
上述3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法，步骤a所述洗涤的次数为1～3次。
上述3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法，步骤b所述的有机溶剂为甲苯、乙腈、甲醇、二氯甲烷、DMF或水中的任意一种。
上述3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法，步骤b所述柱层析的洗脱剂是DCM和MeOH的混合溶剂，其体积比为10～20∶1，所述的洗脱剂中还加入了洗脱剂总体积5‰的乙酸；或者是PE和EA的混合溶剂，其体积比为5～10∶1～3，所述的洗脱剂中还加入了洗脱剂总体积5‰的乙酸。
实施例1化合物2的合成
将L-丝氨酸(24mmol，2.5g)和邻苯二甲酸酐(24mmol，3.5g)加入到500mL圆底烧瓶中，加入250mL甲苯溶解，加入三乙胺(5.2mmol，355μL)，利用Dean-Stark装置105℃加热回流4h。反应结束后旋干溶剂，加入二氯甲烷溶解，先用1M盐酸水溶液洗涤除去未反应完全的L-丝氨酸，再用乙酸乙酯萃取水相三次，将所有有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(PE∶EA＝7∶3，5‰乙酸)得到的化合物2，为白色固体。254nm有荧光，产率42.23％。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.92(q,2H,-pht),7.78(q,2H,-pht),6.83,6.12(s,2H,CH2).13C NMR(100MHz,CHCl3-d)δ167.09,166.35,134.60,131.72,130.71,128.54,124.04。HR-MS[M+H]+216.0403(理论值:216.0302)。
实施例2 2,3-二氨基丙酸衍生物(3a～3w)的合成
(1)2,3-二氨基丙酸衍生物3a的合成
将化合物2(0.469mmol，0.1g)和哌啶(0.704mmol，70μL)加入到100mL圆底烧瓶中，加入10mL甲苯溶解，加入醋酸(0.469mmol，27μL)，加热到65℃搅拌12h。反应结束后，浓缩反应液。柱层析(DCM∶MeOH＝10∶1，5‰乙酸)得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物3a，为白色固体。在254nm下有荧光，与茚三酮显色，产率85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(m,4H,-pht),4.79(t,1H,CH),3.34–3.20(m,2H,CH2),2.84(s,4H,N(CH2)2),1.55–1.43(m,6H,CH2CH2CH2)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.31,168.06,135.14,131.98,123.67,55.55,52.94,48.02,24.59,22.84。
HR-MS[M+H]+303.1332(理论值:303.1339)。
(2)2,3-二氨基丙酸衍生物3b的合成
将化合物2(0.469mmol，0.1g)，吡咯烷(0.704mmol，58μL)加入到100mL圆底烧瓶中，加入10mL甲苯溶解，加入醋酸(0.469mmol，27μL)，65℃下搅拌12h。反应结束后旋干溶剂，浓缩反应液。柱层析(DCM∶MeOH＝10∶1，5‰乙酸)，得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物3b，为白色固体。在254nm下有荧光，与茚三酮显色，产率79％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(m,4H,-pht),4.62(t,1H,CH),3.68–3.50(m,2H,CH2),3.12(s,4H,N(CH2)2),1.85(s,4H,CH2CH2)。
HR-MS[M+H]+289.1177(理论值:289.1183)。
(3)2,3-二氨基丙酸衍生物3c的合成
将化合物2(0.469mmol，0.1g)，吗啡啉(0.704mmol，62μL)，加入到100mL圆底烧瓶中，加入10mL甲苯溶解。加入醋酸(0.469mmol，27μL)，65℃下搅拌12h。反应结束后旋干溶剂，浓缩反应液。柱层析(DCM∶MeOH＝10∶1，5‰乙酸)，得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物3c，为白色固体。在254nm下有荧光，与茚三酮显色，产率70.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(m,4H,-pht),4.92(q,1H,CH),3.41(s,4H,O(CH2)2),3.16,2.91(m,2H,CH2),2.53,2.30(m,4H,N(CH2)2)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.39,167.90,135.28,131.67,123.80,66.50,56.26,53.25,49.54。
HR-MS[M+H]+305.1264(理论值:305.1132)。
(4)2,3-二氨基丙酸衍生物3d的合成
将化合物2(0.469mmol，0.1g)加入到100mL圆底烧瓶中，加入二乙胺(0.704mmol，73μL)，加入10mL甲苯溶解，加入醋酸(0.469mmol，27μL)，65℃反应12h。反应结束后旋蒸除去溶剂，柱层析(DCM∶MeOH＝10∶1，5‰乙酸)，得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物3d，为白色固体。在254nm下有荧光，与茚三酮显色，产率74.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(m,4H,-pht),4.72(t,1H,CH),3.47–3.27(m,2H,CH2),2.94(m,4H,N(CH2)2),1.08(t,6H,(CH3)2)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.39,168.06,135.16,131.96,123.66,50.38,46.66,10.54。
HR-MS[M+H]+291.1334(理论值:291.1339)。
(5)2,3-二氨基丙酸衍生物3e的合成
将化合物2(0.469mmol，0.1g)加入到100mL圆底烧瓶中，然后滴加乙胺(0.704mmol，39.2μL)，加入10mL甲苯溶解。加入醋酸(0.469mmol，27μL)，加热到65℃搅拌12h。反应结束后旋蒸除去溶剂，柱层析(DCM∶MeOH＝10∶1，5‰乙酸)，得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物3e，为白色固体。在254nm下有荧光，与茚三酮显色，产率56.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(m,4H,-pht),4.49(t,1H,CH),3.61,3.31(m,2H,CH2),2.99(m,2H,NCH2),1.14(m,3H,CH3)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.33,134.95,132.32,123.50,49.47,46.06,11.76。
HR-MS[M+H]+263.1020(理论值:263.1026)。
(6)2,3-二氨基丙酸衍生物3f的合成
将化合物2(0.469mmol，0.1g)加入到100mL圆底烧瓶中，然后滴加六亚甲基亚胺(0.704mmol，79.34μL)加入10mL甲苯溶解，加入醋酸(0.469mmol，27μL)，加热到65℃搅拌12h。反应结束后旋蒸除去溶剂，柱层析(DCM∶MeOH＝10∶1，5‰乙酸)，得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物3f，为白色固体。在254nm下有荧光，与茚三酮显色，产率60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(m,4H,-pht),4.70(t,1H,CH),3.51,3.35(m,2H,CH2),3.08(m,4H,N(CH2)2),1.68,1.52(m,8H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.49,168.08,135.17,131.96,123.66,55.25,54.16,45.46,26.54,25.85,25.04。
HR-MS[M+H]+317.1491(理论值:317.1496)。
(7)2,3-二氨基丙酸衍生物3g的合成
将化合物2(0.469mmol，0.1g)加入到100mL圆底烧瓶中，然后滴加四氢噻唑(0.704mmol，56μL)，加入10mL甲苯溶解，加入醋酸(0.469mmol，27μL)，加热到65℃搅拌12h。反应结束后旋蒸除去溶剂，柱层析(DCM∶MeOH＝10∶1，5‰乙酸)，得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物3g，为白色固体。在254nm下有荧光，与茚三酮显色，产率60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(m,4H,-pht),5.06(t,1H,CH),4.10,3.83(m,2H,CH2),3.03–2.73(m,6H,-Thiazolidine(噻唑烷))。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.95,167.78,135.46,131.51,123.97,60.83,58.00,51.38,51.02,29.38。
HR-MS[M+H]+307.0744(理论值:307.0747)。
(8)2,3-二氨基丙酸衍生物3h的合成
将化合物2(0.469mmol，0.1g)加入到100mL圆底烧瓶中，然后滴加硫代吗啉(0.704mmol，71μL)，加入10mL甲苯溶解，加入醋酸(0.469mmol，27μL)，加热到65℃搅拌12h。反应结束后旋蒸除去溶剂，柱层析(DCM∶MeOH＝10∶1，5‰乙酸)，得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物3h，为白色固体。在254nm下有荧光，与茚三酮显色，产率65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(m,4H,-pht),5.02(t,1H,CH),3.08,3.00(m,2H,CH2),2.80(m,6H,-Thiazolidine),2.80-2.56(m,4H,N(CH2)2),2.39(m,4H,S(CH2)2)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.17,167.82,135.39,131.58,123.88,56.15,54.60,49.40,27.59。
HR-MS[M+H]+321.0902(理论值:321.0904)。
(9)2,3-二氨基丙酸衍生物3i的合成
将化合物2(0.469mmol，0.1g)加入到100mL圆底烧瓶中，然后滴加3-甲基哌啶(0.704mmol，83μL)，加入10mL甲苯溶解，加入醋酸(0.469mmol，27μL)，加热到65℃搅拌12h。反应结束后旋蒸除去溶剂，柱层析(DCM∶MeOH＝10∶1，5‰乙酸)，得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物3i，为白色固体。在254nm下有荧光，与茚三酮显色，产率61.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(m,4H,-pht),4.82(t,1H,CH),4.10,3.83(m,2H,CH2),3.32–3.13(m,6H,N(CH2)3),1.65(t,2H,NCH2CH2),1.42,0.96(m,2H,CHCH2),0.84(d,3H,CH3)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.41,168.04,135.17,131.92,123.68,55.49,52.67,49.46,48.18,24.23,22.31,19.32。
HR-MS[M+H]+317.1483(calcd for C17H21N2O4+:317.1496)。
(10)2,3-二氨基丙酸衍生物3j的合成
将化合物2(0.469mmol，0.1g)加入到100mL圆底烧瓶中，然后加入α-萘胺(0.704mmol，100.8mg)，加入10mL甲苯溶解，加入醋酸(0.469mmol，27μL)，加热到65℃搅拌12h。反应结束后旋蒸除去溶剂，柱层析(DCM∶MeOH＝10∶1，5‰乙酸)，得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物3j，为黄色固体。在254nm下有荧光，与茚三酮显色，产率65％。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.86(q,2H,-naphthalene(萘)),7.77–7.72(m,4H,-pht),7.42(t,2H,-naphthalene),7.35(t,1H,-naphthalene),7.28(s,1H,-naphthalene),6.70(d,1H,-naphthalene),5.37(t,1H,CH),4.17–4.05(m,2H,CH2)。
(11)2,3-二氨基丙酸衍生物3k的合成
将化合物2(0.469mmol，0.1g)加入到100mL圆底烧瓶中，然后滴加苯胺(0.704mmol，64.2μL)，加入10mL甲苯溶解，加入醋酸(0.469mmol，27μL)，加热到65℃搅拌12h。反应结束后旋蒸除去溶剂，柱层析(DCM∶MeOH＝10∶1，5‰乙酸)，得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物3k，为黄色固体。在254nm下有荧光，与茚三酮显色，产率69％。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.85–7.72(m,4H,-pht),7.15(t,2H,-benzene(苯)),6.73(t,1H,-benzene),6.66(d,2H,-benzene),5.16(t,1H,CH),4.05–3.86(m,2H,CH2)。
(12)2,3-二氨基丙酸衍生物3l的合成
将化合物2(0.469mmol，0.1g)加入到100mL圆底烧瓶中，然后加入邻溴苯胺(0.704mmol，121.1mg)，加入10mL甲苯溶解，加入醋酸(0.469mmol，27μL)，加热到65℃搅拌12h。反应结束后旋蒸除去溶剂，柱层析(PE∶EA＝7∶3，5‰乙酸)，得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物3l，为棕色油状物。在254nm下有荧光，与茚三酮显色，产率82％。
(13)2,3-二氨基丙酸衍生物3m的合成
将化合物2(0.469mmol，0.1g)加入到100mL圆底烧瓶中，然后加入间溴苯胺(0.704mmol，76.6μL)，加入10mL甲苯溶解，加入醋酸(0.469mmol，27μL)，加热到65℃搅拌12h。反应结束后旋蒸除去溶剂，柱层析(PE∶EA＝7∶3，5‰乙酸)，得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物3m，为黄色固体。在254nm下有荧光，与茚三酮显色，产率65％。
(14)2,3-二氨基丙酸衍生物3n的合成
将化合物2(0.469mmol，0.1g)加入到100mL圆底烧瓶中，然后加入对溴苯胺(0.704mmol，121.1mg)，加入10mL甲苯溶解，加入醋酸(0.469mmol，27μL)，加热到65℃搅拌12h。反应结束后旋蒸除去溶剂，柱层析(PE∶EA＝7∶3，5‰乙酸)，得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物3n，为棕色油状物。在254nm下有荧光，与茚三酮显色，产率79％。
(15)2,3-二氨基丙酸衍生物3o的合成
将化合物2(0.469mmol，0.1g)加入到100mL圆底烧瓶中，然后加入邻碘苯胺(0.704mmol，154.1mg)，加入10mL甲苯溶解，加入醋酸(0.469mmol，27μL)，加热到65℃搅拌12h。反应结束后旋蒸除去溶剂，柱层析(PE∶EA＝7∶3，5‰乙酸)，得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物3o，为黄色油状物。在254nm下有荧光，与茚三酮显色，产率56.2％。
(16)2,3-二氨基丙酸衍生物3p的合成
将化合物2(0.469mmol，0.1g)加入到100mL圆底烧瓶中，然后加入对三氟甲基苯胺(0.704mmol，87.5μL)，加入10mL甲苯溶解，加入醋酸(0.469mmol，27μL)，加热到65℃搅拌12h。反应结束后旋蒸除去溶剂，柱层析(PE∶EA＝5∶1，5‰乙酸)，得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物3p，为黄色粉末。在254nm下有荧光，与茚三酮显色，产率74％。
(17)2,3-二氨基丙酸衍生物3q的合成
将化合物2(0.469mmol，0.1g)加入到100mL圆底烧瓶中，然后加入3,4,5-三甲氧基苯胺(0.704mmol，129mg)，加入10mL甲苯溶解，加入醋酸(0.469mmol，27μL)，加热到65℃搅拌12h。反应结束后旋蒸除去溶剂，柱层析(PE∶EA＝7∶3，5‰乙酸)，得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物3q，为棕色油状物。在254nm下有荧光，与茚三酮显色，产率81.1％。
(18)2,3-二氨基丙酸衍生物3r的合成
将化合物2(0.469mmol，0.1g)加入到100mL圆底烧瓶中，然后加入3-甲基苯胺(0.704mmol，77μL)，加入10mL甲苯溶解，加入醋酸(0.469mmol，27μL)，加热到65℃搅拌12h。反应结束后旋蒸除去溶剂，柱层析(PE∶EA＝10∶1，5‰乙酸)，得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物3r，为棕色油状物。在254nm下有荧光，与茚三酮显色，产率89.5％。
(19)2,3-二氨基丙酸衍生物3s的合成
将化合物2(0.469mmol，0.1g)加入到100mL圆底烧瓶中，然后加入邻乙基苯胺(0.704mmol，86.8μL)，加入10mL甲苯溶解，加入醋酸(0.469mmol，27μL)，加热到65℃搅拌12h。反应结束后旋蒸除去溶剂，柱层析(PE∶EA＝10∶1，5‰乙酸)，得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物3s，为棕色油状物。在254nm下有荧光，与茚三酮显色，产率96.1％。
(20)2,3-二氨基丙酸衍生物3t的合成
将化合物2(0.469mmol，0.1g)加入到100mL圆底烧瓶中，然后加入间乙基苯胺(0.704mmol，87.5μL)，加入10mL甲苯溶解，加入醋酸(0.469mmol，27μL)，加热到65℃搅拌12h。反应结束后旋蒸除去溶剂，柱层析(PE∶EA＝10∶1，5‰乙酸)，得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物3t，为黄色油状物。在254nm下有荧光，与茚三酮显色，产率64％。
(21)2,3-二氨基丙酸衍生物3u的合成
将化合物2(0.469mmol，0.1g)加入到100mL圆底烧瓶中，然后加入对乙基苯胺(0.704mmol，87.5μL)，加入10mL甲苯溶解，加入醋酸(0.469mmol，27μL)，加热到65℃搅拌12h。反应结束后旋蒸除去溶剂，柱层析(PE∶EA＝10∶1，5‰乙酸)，得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物3u，为棕黄色油状物。在254nm下有荧光，与茚三酮显色，产率86.5％。
(22)2,3-二氨基丙酸衍生物3v的合成
将化合物2(0.469mmol，0.1g)加入到100mL圆底烧瓶中，然后加入N-甲基-1-萘甲氨(0.704mmol，115μL)，加入10mL甲苯溶解，加入醋酸(0.469mmol，27μL)，加热到65℃搅拌12h。反应结束后旋蒸除去溶剂，柱层析(DCM∶MeOH＝20∶1，5‰乙酸)，得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物3v，为黄色粉末。在254nm下有荧光，与茚三酮显色，产率66.2％。
(23)2,3-二氨基丙酸衍生物3w的合成
将化合物2(0.469mmol，0.1g)加入到100mL圆底烧瓶中，然后加入二苄胺(0.704mmol，135.4μL)，加入10mL甲苯溶解，加入醋酸(0.469mmol，27μL)，加热到65℃搅拌12h。反应结束后旋蒸除去溶剂，柱层析(PE∶EA＝5∶1，5‰乙酸)，得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物3w，为黄色油状物。在254nm下有荧光，与茚三酮显色，产率69％。
实施例3化合物2和胺类反应时各条件对产率的影响
本实验以吡咯烷为胺类化合物，与化合物2进行迈克尔加成反应条件进行优化，分别对反应溶剂、催化剂的种类和反应温度等进行考察。
1、反应溶剂对产率的影响
化合物2的使用量为0.469mmol，以醋酸为催化剂，反应物摩尔比为化合物2∶吡咯烷∶醋酸＝1∶1.5∶1，加热至65℃反应12h，分别对二氯甲烷、甲苯、乙腈、DMF、水和甲醇这六种溶剂进行考察。
表1反应溶剂对产率的影响
从表1中可知，当反应溶剂为甲苯时产率最高，因此选定甲苯为最佳反应溶剂。
当用甲醇作为溶剂时，出现大量副产物，通过核磁数据解析推测可能为化合物2与胺类发生酸碱反应得到的盐。当用其它溶剂进行反应时，也会出现副产物，但量较少。
2、不同的催化剂对产率的影响
化合物2的使用量为0.469mmol，以甲苯作为反应溶剂，反应物摩尔比为化合物2∶吡咯烷∶催化剂＝1∶1.5∶1，加热至65℃反应12h，分别考察三氟醋酸、对甲基苯甲酸、磷酸、盐酸、丙酸和醋酸对产率的影响。
表2催化剂对产率的影响
| 编号 | 酸 | 产率(％) |
| 1 | 三氟醋酸 | 23 |
| 2 | 对甲基苯甲酸 | 60 |
| 3 | 醋酸 | 79 |
| 4 | 磷酸 | 23 |
| 5 | 丙酸 | 74.6 |
| 6 | 盐酸 | 34 |
| 7 | 三乙胺 | 44.4 |
| 8 | 三乙胺和醋酸 | 63 |
| 9 | 不加催化剂 | 15 |
从表2中可知当用醋酸做催化剂时产率最高，因此选择醋酸作最佳催化剂。(注:编号2中化合物2:三乙胺:醋酸的摩尔比为1:1:1)
3、反应温度对产率的影响
化合物2的使用量为0.469mmol，以甲苯作为反应溶剂，反应物摩尔比为化合物2∶吡咯烷∶醋酸＝1∶1.5∶1，加热反应12h，考察在不同温度下反应产率的影响。
表3反应温度对产率的影响
由表3中可知随着温度的升高，产率逐渐增加，当温度达到65℃时产率达到最高，因此我们选定65℃作为最佳反应温度。
4、反应时间对产率的影响
化合物2的使用量为0.469mmol，以甲苯作为反应溶剂，反应物摩尔比为化合物2∶吡咯烷∶醋酸＝1∶1.5∶1，加热至65℃反应，考察不同时间对反应产率的影响。
表4反应时间对产率的影响
| 编号 | 时间(h) | 产率(％) |
| 1 | 1 | 41.8 |
| 2 | 2 | 44.7 |
| 3 | 4 | 46.3 |
| 4 | 6 | 46 |
| 5 | 8 | 62 |
| 6 | 10 | 76 |
| 7 | 12 | 79 |
| 8 | 24 | 42 |
由表4中可以看出在反应进行到12h时产率最高，继续延长反应时间，产率并没有增加反而下降。因此选12h为最佳反应时间。
5、化合物2与吡咯烷投料比对产率的影响
化合物2的使用量为0.469mmol，以甲苯作为反应溶剂，反应物摩尔比为化合物2∶醋酸＝1∶1，加热至65℃反应12h，考察反应物不同摩尔比对产率的影响。
表5投料比对产率的影响
由表 5中可以看出化合物2与吡咯烷的摩尔比为1:1.5时产率最高。
6、醋酸的用量对产率的影响
化合物2的使用量为0.469mmol， 以甲苯作为反应溶剂，反应物摩尔比为化合物 2∶吡咯烷＝1∶1.5，加热至65℃反应12h，考察醋酸的使用量对产率的影响。
表6 醋酸的用量对产率的影响
| 编号 | 酸的量(％) | 产率(％) |
| 1 | 20 | 33.7 |
| 2 | 75 | 58 |
| 3 | 100 | 79 |
| 4 | 200 | 72 |
由表 6中可以看出，当醋酸与化合物2投料的摩尔比为1时产率最高，因此选择醋酸的物质的量与化合物2的物质的量为1:1为最佳反应条件。
本本发明所提供的3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法，将丝氨酸进行一步反应引入基团pht(邻苯二甲酰基)基团，并将羟基消去得到双键，然后用各种脂肪胺和芳香胺进行迈克尔加成反应，得到一批2,3-二氨基丙酸衍生物。本发明提供的合成方法不仅步骤简单，且具有较高的反应产率，合成第二步进行迈克尔加成时，最高产率达到了96.1％。同时，本发明所涉及的原料易得，反应条件温和，不需要使用危险操作，也不涉及高温高压等极端条件，为后期的放大生产开辟了新的道路。
参考文献：
1、 Perez, M., Pleixats, R, FeCl3-catalyzed conjugate addition ofsecondary amines, imidazoleand pyrazole to methyl 2-acetamidoacrylate.Preparation of β-dialkylamino-α-alanine andβ-(N-heteroaryi)-α-alaninederivatives, Tetrahedron, 1995, 51, 8355-8363。
2、Abe, N, Fujisaki, F., Sumotom K., Synthesis of β-(sec-Amino)alanines, Chem. Pharm. Bull.,1998, 46, 142-144。3、Belokon,Y.N.,Sagyan,A.S.,Djamgaryan,S.M.,Bakhmutov,V.I,Belikov,V.M.,Asymmetric synthesis ofβ-subsititutedα-amono acids via a chiral NiII complex ofdehydroalanine.Tetrahedron,1988,44,5507-5514。
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Claims (9)
1.3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法，其特征在于：以L-丝氨酸为原料，在三乙胺催化下与邻苯二甲酸酐反应得到化合物2，再与胺类进行迈克尔加成反应，得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物；
所述的胺类为C1～C4烷基胺、
中的任意一种；其中，R1～R4独立地为-H、卤素、-CF3、-OCH3或C1～C4烷基。
2.根据权利要求1所述的3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括以下步骤：
a、将L-丝氨酸和邻苯二甲酸酐溶解于甲苯中，加入三乙胺，回流反应2～6h；反应结束后，反应物除去溶剂，加入二氯甲烷溶解，先除去未反应完全的L-丝氨酸，再经萃取、合并有机相、干燥、浓缩后，柱层析得到化合物2；
b、将化合物2和胺类溶解于溶剂中，加入催化剂，加热到25～105℃搅拌反应1～24h，反应结束后，浓缩反应液，柱层析得到3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物。
3.根据权利要求2所述的3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法，其特征在于：步骤a所述L-丝氨酸、邻苯二甲酸酐和三乙胺的摩尔比为1:1:0.11。
4.根据权利要求2所述的3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法，其特征在于：步骤a所述柱层析的洗脱剂是石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其体积比为5～10∶1～3；所述的洗脱剂中还加入了洗脱剂总体积5‰的乙酸。
5.根据权利要求2所述的3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法，其特征在于：步骤a所述除去未反应完全L-丝氨酸的方法，是将二氯甲烷溶解的反应物用1M盐酸水溶液洗涤1～3次。
6.根据权利要求2所述的3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法，其特征在于：步骤b所述化合物2、胺类和催化剂的摩尔比为1∶0.5～2∶0.2～2。
7.根据权利要求2所述的3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法，其特征在于：步骤b所述的催化剂为三氟醋酸、对甲基苯甲酸、磷酸、盐酸、丙酸或醋酸中的任意一种。
8.根据权利要求2所述的3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法，其特征在于：步骤b所述的有机溶剂为甲苯、乙腈、甲醇、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或水中的任意一种。
9.根据权利要求2所述的3位具有不同氨基的2,3-二氨基丙酸衍生物的制备方法，其特征在于：步骤b所述柱层析的洗脱剂是二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，其体积比为10～20∶1，所述的洗脱剂中还加入了洗脱剂总体积5‰的乙酸；或者是石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其体积比为5～10∶1～3，所述的洗脱剂中还加入了洗脱剂总体积5‰的乙酸。
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