JPS5822092B2 - ２↓−アリ−ルアルカン酸の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発１１：２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン
酸の製造法に関する。

２−（３−ペンソイルフェニル）フロピオン酸は、医薬
、特に、消炎鎮痛剤として用いられる極めて有用な物質
である。

従来、２−アリールプロピオン酸の製造法としては、種
々の方法が知られているが、従来の方法は、いずれも、
入手し得る原料物質からの工程数が多く、その、工程中
には、生成物の収率の低い工程、反応条件の設定か困難
である工程あるいは、使用する試薬、原材料などが高価
である工程など工業的製法として望ましくない工程を含
むなど、解決すべき問題点あるいは欠点を有するもので
あった。

本発明者等は、別途、オキシラン誘導体に関し、種々研
究しこのオキシラン誘導体に基づくアルデヒド合成に関
し新知見を得たが、２−（３−ベンゾイルフェニル）プ
ロピオン酸の製造につ。

いてこの本発明者等による新知見を適用し、容易に入手
し得る安価な原材料あるいは試薬を用い、設定容易な反
応条件下に、高収率の得られる工程を経由して、少い工
程で経済的に２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオ
ン酸を得る本発明方法を提供することに成功した。

すなわち、本発明は、２−（３−ベンゾイルフェニル）
プロピオン酸の製造方法として、工業的見地から、極め
て価値ある方法を提供するものである。

以下に、本発明の詳細な説明する。

本発明の各方法において、工程の出発物質もしくは中間
生成物となる下記式（Ｉ）、 ＠） 、 （Ｉ［［）
。

（ＩＶ）で表わされる化合物は、いずれも本発明者等に
より創製された新規物質であり、これらの物質１６．２
−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸あるいはそ
の関連物質の原料として有用なものである。

（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチル基又はエチル
基であるか又は両者は結合してエチレン基を表わす） （Ｒ１およびＲ２Ｖ′ｉ前述の定義を有する。

）前記式（Ｉ）で表わされるオキシラン誘導体は、３−
プロモアセトフエノンとメチル硫酸トリメチルスルホニ
ウムおよびナトリウムメトキサイドとを反応させて製造
される。

この場合、予め、メチル硫酸トリメチルスルホニウムと
ナトリウムメトキサイドとの混合溶液を調製し、これに
３−ブロモアセトフェノンを加えるとよい。

好丑しい溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリルがあげられる。

特に、アセトニトリルは、良好な結果を与える溶媒とし
て推奨される。

反応温度としては、−２０℃ないし２０℃が好捷しく、
通常は３０分ないし２時間の撹拌により、高収率でオキ
シラン誘導体か生成する。

前記式＠）で表わされるアルデヒド化合物は、式（Ｉ）
で表わされるオキシラン誘導体を溶媒中で、酸、例えば
合成ケイ酸アルミニウムなどを用いて、加熱還流するこ
とにより、開環転位反応を行わせて得られる。

溶媒としては、通常の有機溶媒例えばベンゼン、トルエ
ン等が用いられる。

合成ケイ酸アルミニウムの量は触媒的量で用いられ、通
常は、オキシラン誘導体に対し、重量比で１１５０ない
し１／１００で光分である。

前記式（ＩＩＩ）で表わされるアセタール型化合物は、
前記式（ＩＩ）で表わされるアルデヒド化合物を溶媒中
、酸例えば、ｐ−）ルエンスルホン酸又は硫酸などの存
在下で、メタノール、エタノール又はエチレングリコー
ルと反応させ、生成する水を、共。

沸留去するなどして除去することにより、定量的に得ら
れる。

溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどが用い
られる。

使用する前記のアルコール類の量は、アルデヒド化合物
に対し、２〜５賠モル量であり、使用する前記の酸の量
は、アルデヒド化合物に対し、通常１／１０〜１１５０
（モル）量である。

前記式（ＩＶ）で表わされる化合物は、前記式（ＩＩＩ
）で表わされるアセタール型化合物を対応するグリニヤ
ール化合物に変換し、そのグリニヤール化合物とベンズ
アルデヒドとを反応させることにより、製造される。

上記のグリニヤール化合物を製造する際には、式（ｍ）
で表わされるアセタール型化合物を、溶媒例えばテ
トラヒドロフラン、ジオキサンあるいはジエチルエーテ
ル等に金属マグネシウムを懸濁させておき、それに滴下
する。

使用する金属マグネシウムの量は式（Ｉ［）で表わされ
るアセタール型化合物に対し、１．０〜１，５培（モル
）量である。

グリニヤール化合物とベンズアルデヒドとの反応は、通
常は、−２０℃ないし３０℃で行われる。

ベンズアルデヒドの使用量は式（ＩＩ［）のアセタール
型化合物に対し、はぼ当モル量ないし１．２培モル量で
光分である。

本発明方法により、結局、式（ＩＶ）で表わされる３−
１：’１−（ジアルコキシメチル）又は（エチレンジオ
キシメチル）エチル〕ベンズヒドロールを、酸性条件下
で酸化することにより、２−（３−ベンゾイルフェニル
）プロピオン酸か製造される。

式（■）で表わされるベンズヒドロールｌｒｉｍ媒、例
えばアセトンに溶解し、これに酸、例えば、希塩酸ある
いは８硫酸などの鉱酸を加える。

必要に応じ、酢酸などの有機酸を加えても良い。

酸を加え、２０°Ｃ〜３０℃で３０分〜２時間攪拌した
後、冷却し、これに、酸化剤を加える。

酸化剤とじては、臭素、塩素、次亜塩素酸ナトリウム、
塩素酸ナトリウムあるいは臭素酸カリウムなどか、用い
られる。

酸化剤の量は、式（ＩＶ） のベンズヒドロールに対
し、２〜５＠モル量で光分である。

この酸化反応の温度は、好ましくは一２０°Ｃ〜２００
Ｃであるが、これらの反応に際しての条件は、特に制限
的でない。

以下に実施例を掲げる。

実施例 １ ２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルオキシランの
製造 硫酸ジメチル７５．６８９ （０，６モル）をアセトニ
トリル２００ｍ／に溶かし、０°Ｃで攪拌しながら、硫
化ジメチル４１．０ （１（０，６６モル）のアセトニ
トリル５０ｍ１溶液を１５分間を要して滴下する。

その後、徐りに室温にもどし、一夜放置する。

次いで、これに０℃でナトリウムメトキサイド３５．６
ｆＪ （０，６６モル）を加え、１５分後に３−ブロ
モアセトフェノン７９．６２．９ （０，４モル）のア
セトニトリル５０ｄ溶液を加える。

この際、反応湿度が１０℃を超えぬようにし、２５分間
で滴下する。

さらに０℃で、２時間反応続ける。次に、溶媒および硫
化ジメチルを減圧下に留去し、残留物に水２００ｍ／と
ベンゼン２００ｍ／を加えて攪拌しベンゼン層を分取す
る。

ベンゼン層を水３０ｍ／で２回洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮することにより、油状物
８９．３３７ｇを得る。

これを蒸留により精製し、２−（３−ブロモフェニル）
−２−メチルオキシランを無色油状物として得た。

収量７６．７３１＆（収率８９．８０％）。

沸点７４．０〜７６．０°Ｇ（１ｍｍＨｇ）ＮＭＲδＣ
ＤＣｌ３ １．６５ （ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）、２．７０
． ２．９２ （ａ 、ａ。

２Ｈ，ＣＨ２）７．００〜 ７、５０ （ｍ、 ４Ｈ９ ａｒｏｍ ） ＭＳ ３０ｅ Ｖｍ／ｅ ２１４ （Ｍ＋２） 、
２１２（Ｍ±” Ｌ １９９゜ １９７、 １５７． １５５゜ 元素分析 Ｃ９Ｈ０Ｂ ｒｏ （分子量２１３．０７）
計算値（＠Ｃ：５０．７３． Ｈ：４．２６実測値□
□□）Ｃ：５０．６２． Ｈ：４．２１実施例 ２ ２− （３−７”ロモフェニル）プロパナールノ製造 実施例１で得られた２−（３−ブロモフェニル）−２−
メチルオキシラン７６．７，１’（０，３６モル）をト
ルエン２３０ｍ／に溶かし、これに合成ケイ酸アルミニ
ウム１．５３５ 、ｐを加え、１時間３０分加熱還流を
行う。

次いで、合成ケイ酸アルミニウムをろ別し、ろ液を濃縮
することにより淡黄色油状物７５．９４ｇを得る。

これを蒸留により精製し、２− （３−７’ロモフエニ
ル）フロハナールヲ無色油。

状物として得た。

収量７０．６８４．９（収率９２．１２％）。

実施例 ３ １−ブロモ−３（１−（１，３−ジオキソラン；−２１
７）エチル〕ベンゼンの製造 実施例２で得られた２−（３−ブロモフェニル）プロパ
ナール１０．６５４．９（０，０５モル）をエチレング
リコール１５．５２．９（０，２５モル）およびｐ−）
ルエンスルホン酸１水和物４，７５６，９ 、：（
０，０２５モル）とともにベンゼン１５０ｍ／に溶かし
、加熱還流しながら生成する水をベンゼンと共沸留去す
る。

次いで、反応混合物にベンゼン５０ｍ／および希カセイ
ソーダ３０ｍ／を加え、ベンゼン層を分取後、さらに水
２０１１Ｌｌで２回洗浄した４後、無水流酸ナトリウム
を用いて乾燥する。

次いで、ろ過し、ろ液を濃縮することにより淡黄色油状
物１３．２８４（９を得た。

これを蒸留により精製し、１−ブロモ−３−〔α−（１
，３−ジオキソラン・−２−イル）エチル〕ベンゼンを
無色油状物トして得た。

収量１２．３６４ｆＩ（収率９６１７％）。実施例 ４ １−ブロモー３−（１−（ジメトキシメチル）エチル〕
ベンゼンの製造 実施例２で得られた２−（３−ブロモフェニル）プロパ
ナール５．３３９ （０，０２５モル）およびメタノー
ル３．２ｇ（０，１モル）をベンゼン３０罰に加えて溶
かし、これに濃流酸０．２４５９ （０，００２５モル
）を加え、１時間加熱還流を行う。

次に、ベンゼンとメタノールとを生成する水と共沸する
ことにより留去し、残留物にベンゼン５０ｍ１を加え、
希炭酸ナトリウム水溶液２０ｍ１で洗浄する。

ベンゼン層をさらに水２０ｍ１！で２回洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮することによ
り淡黄色油状物６．４３ｇを得た。

これを蒸留により精製し、１−ブロモー３−（１−（ジ
メトキシメチル）エチル〕ベンゼンを無色油状物として
得た。

収量６．３Ｏｇ（収率９７．２６％）。元素分析 Ｃ１
１Ｈ１５Ｂｒ０２ （分子量２５９．１５ ）計算値
（！Ｏ％）Ｃ：５０．９８． Ｈ：５．８３実測値
（％）Ｃ：５０．７６、 Ｈ：５．６６実旅例 ５ ３−（１−（１，３−ジオキソラン−２−イル［エチル
〕ベンズヒドロールの製造 金属マグネシウム２８８■（０，０１２■原子）をテト
ラヒドロフラン１ ｍｌに懸濁させ、これに、実施例３
で得られた１−ブロモ−３−（１−（１゜３−ジオキソ
ラン−２−イル）エチル〕ベンゼン２．５７９ （０，
０１０モル）をテトラヒドロフラン！５ｍ／に溶かした
溶液を窒素気流中、室温で５分間を要して滴下する。

４５分後、内温を一５°〜０℃に冷却し、これにベンズ
アルデヒド１．０６．９（０，０１０モル）をテトラヒ
ドロフランに溶かした溶液を１０分間で滴下する。

３０分後、ベンゼン２０ｍ１！を加え４％塩酸１４ｍ／
で洗浄し、ベンゼン層を分取した後、さらに、水２０ｒ
ｔｔｌで水洗する。

これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮
することにより黄色油状物２．７３２．９を得。

た。

これを蒸留により精製し、無色油状物として標記化合物
２．４７．９（収率８８．１０係）を得た。

実施例 ６ ３−（１−（ジメトキシメチル）エチル〕ペンスヒドロ
ールの製造 金属マグネシウム０．９６２．９（０，０３９６■原子
）を子トラヒドロフラン３ｍ／に加え、これに、；窒素
気流中実施例４で得られた１−ブロモ−３−（１−（ジ
メトキシメチル）エチル〕ベンゼン８．５ ！１１ （
０，０３３モル）のテトラヒドロフラン１５ｍ／溶液を
１０分間で滴下する。

次いで、−５０Ｃ付近に冷却し、これにベンズアルデヒ
ド３４９８．９（０，０３３モル）のテトラヒドロフラ
ン１５ｍ／溶液を１５分間で滴下し、４０分後にベンゼ
ン４０ｍ１を加えさらに４％塩酸２５ｍ／で洗浄する。

ベンゼン層を分取し水２５ｍ／で水洗したのち無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。

次いで、ろ過し、ろ液を濃縮することにより淡黄色油状
物９，２９ｇを得た。

これを蒸留により精製し、無色油状物として標記化合物
８．６，１（収率９１．３％）を得た。

沸点］、 ４８．０〜１５０．０°Ｇ（０，０９ｍｍＨ
ｇ）実施例 ７ ２−（３−ペンソイルフェニル）フロピオン酸の製造 実施例５で得られた３−（１−（１，３−ジオキソラン
−２−イル）エチル〕ベンズヒドロール３６０７Ｑ（０
，００１３モル）をアセトン６ｍｌに溶かし、加熱還流
下に１０係塩酸５ｍｌを加え、さらに１時間還流を行う
。

次いで、３〜５°Ｃに冷却し、これを酢酸９．６ ｍｌ
を加え、次いで臭素酸カリウム２１２ｍ９（０，０Ｏ１
３モル）を加えて３°Ｃ付近で２時間反応を続ける。

次に、１０係力セイソーダ水溶液７ｍ／を加えアルカリ
性を加えアルカリ性となし、ベンゼン２０ｍ１！で洗っ
たのち、水層に希塩酸を加え酸性とし、ベンゼン５０ｍ
／で２回抽出する。

ベンゼン層を合し、水２０ｒｄで洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を濃縮することにより融点
９１〜９３．５℃を示す。

標記のカルボン酸を粗結晶として得た。

収量２８４ｍ９（収率８８．０４％）。

これをアセトニトリルより再結晶を行ない精製し、融点
９４０〜９５．０℃を示す高純度の結晶とした。

収量２６１■（収率８０．９１％）。

実施例 ８ ２−（３−ベンゾイルフェニル）フロピオン酸の製造 実施例６で得られた３ −（］−−（ジメトキシメチル
）エチル〕ベンズヒドロール１．４３．９（０，００５
モル）をアセトン２５ｍ／に溶かし、加熱還流下に１０
％塩酸２０ｍ１！を加え、さらに１．５時間反応を続け
る。

次いで、０℃に冷却し、酢酸２、５ ｍｌを加え、これ
に、臭素３．２ｇ（００２モル）を０℃ないし５℃の範
囲で２０分間で滴下し、さらに２時間反応を続ける。

その後希炭酸すトリウム水溶液でアルカリ性とし、ベン
ゼン３０ｍ／で洗浄する。

ついで水層を希塩酸で酸性とし、ベンゼン７０ｍ１！で
２回抽出する。

ベンゼン層を水２０ｒｎ／で２回洗い、無水硫酸ナトＩ
Ｊウムで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮することにより、２
−（３−ベンゾイルフェニル）フロピオン酸を粗結晶と
して得り。

収量０．９０４．．９ （７１，２％）。

このものは実施例７で得られたものと分析データか一致
した。

実施例 ９ ２−（３−ペンソイルフェニル）プロピオン酸の製造 実施例６で得られた３ −〔１，−（ジメトキシメチル
）エチル〕ベンズヒドロール３０３〜（ｏ、ｏｏ１１モ
ル）をアセトン１５ｍ１に溶かし、これに１０％塩酸５
ｍｌを加え、１．５時間、加熱還流を行う。

次いで、０℃に冷却し、酢酸０．５ ｍｌを加え、次に
、４％次亜塩素酸ナトリウム水溶液８．２．９ （０，
００４４モル）を３分間で、滴下し、さらに１時間攪拌
を続ける。

次に、希帯酸ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、ベン
ゼン２０ｍ１で洗浄する。

水層を希塩酸で酸性とし、ベンゼン５０ｍ／で２回抽出
する。

このベンゼン抽出液を水２０ｍ、／で２回洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。

次いで、ろ過し、ろ液を濃縮することによ１−（３−ペ
ンソイルフェニル）フロピオン酸の粗結晶２５９ｍ９（
収率９６３％）を得た。

アセトニトリルより再結晶し、融点９４，１〜９５，２
℃を示す結晶２３７ｍ９を得た。

このものは実施例７および８で得られたものと分析デー
タか一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式、 （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチル基又はエチル
   基であるか又は両者は結合してエチレン基を表わす） で表わされる化合物を、酸性条件下において、酸化する
   ことを特徴とする式、 で表わされる２−アリールアルカン酸の製造法。 ２ 式、 （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチル基又はエチル
   基であるか又は両者は結合してエチレン基を表わす） で表わされる化合物を金属マグネシウムを用いて、相当
   するグリニヤール化合物に変換し、そのグリニヤール化
   合物とベンズアルデヒドを反応させて、式 （式中、Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有する）で表わ
   される化合物を製造し、この化合物を酸性条件下で酸化
   することを特徴とする式、 で表わされる２−アリールアルカン酸の製造法。 式、 で表わされるアルデヒド化合物を、酸の存在下で、メタ
   ノール、エタノール又はエチレングリコールと反応させ
   、式 （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチル基又はエチル
   基であるか又は両者は結合してエチレン基を表わす） で表わされるアセタール型化合物を製造し、このアセタ
   ール型化合物を、金属マグネシウムを用いて、相当する
   グリニヤール化合物に変換し、そのグリニヤール化合物
   とベンズアルデヒドを反応させて、式、 （式中、Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有する）で表わ
   される化合物を製造し、この化合物を酸性条件下で酸化
   することを特徴とする式、 で表わされる２−アリールアルカン酸の製造法。 ４ 式、 で表わされるオキシラン誘導体を開環転位反応により、
   式 で表わされるアルデヒド化合物に変換し、このアルデヒ
   ド化合物を、酸の存在下で、メタノール、エタノール又
   はエチレングリコールと反応させ、式 （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチル基又はエチル
   基であるか又は両者は結合してエチレン基を表わす） で表わされるアセタール型化合物を製造し、このアセタ
   ール型化合物を１．金属マグネシウムを用いて、相当す
   るグリニヤール化合物に変換し、そのグリニヤール化合
   物とベンズアルデヒドを反応させて、式 （式中、Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有する）で表わ
   される化合物を製造し、この化合物を酸性条件下で酸化
   することを特徴とする式、 で表わされる２−アリールアルカン酸の製造法。 ５３−ブロモアセトフェノンをメチル硫酸トリメチルス
   ルホニウムおよびナトリウムメトキサイドと反応させて
   、式 で表わされるオキシラン誘導体を製造し、このオキシラ
   ン誘導体を開環転位反応により、式で表わされるアルデ
   ヒド化合物に変換し、このアルデヒド化合物を酸の存在
   下で、メタノール、エタノール又はエチレングリコール
   と反応させ、式（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチ
   ル基又はエチル基であるか又は両者は結合してエチレン
   基を表わす） で表わされるアセタール型化合物を製造し、このアセタ
   ール型化合物を、金属マグネシウムを用いて、相当する
   グリニヤール化合物に変換し、そのグリニヤール化合物
   とベンズアルデヒドを反応させて、式 （式中、Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有する）で表わ
   される化合物を製造し、この化合物を酸性条件下で酸化
   することを特徴とする式、 で表わされる２−アリールアルカン酸の製造法。