JPS5822012B2 - スキヤニング用放射性医薬品 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、スキャニング用放射性医薬品を製造・するの
に有用な分散体に係わり、更にはテクネチウム標識され
た分散体、かかる分散体の製造方法およびそれらのスキ
ャニング用放射性医薬品としての用途に係わる。

テクネチウム−９９ｍ硫黄コロイドは、シンチレーショ
ンスキャニング用薬剤として細網内皮組織特に肝臓およ
び肺臓の像を描記するのに用いられる。

それらは、肝臓の大きさ、形および解剖学上の位置を決
定するのに理想的なスキャニング用薬剤である。

硫黄コロイド粒子は肝臓のクツプエル細胞によって食さ
れる。

この食される硫黄コロイド粒子は、肝臓によって速やか
に排泄される放射性医薬品とは異なりスキャニングの間
クツプエル細胞によって固定されたま５であり、技術上
より一様な肝臓の像描記に役立つ。

充盈欠損（放射能の低下）を示す肝臓スキャン領域は肝
異常の可能性を示唆する。

スキャニングによって、診断される肝病変の治療学的養
生法を追跡することができる。

硫黄コロイドは、肝臓で食されるように肺臓の細網内皮
組繊細胞によっても食される。

肺臓の像描記は、特に肺腺の検出において臨床上重要と
わかった。

肺腺はしばしば肝臓を伴い或は肝臓の結果であるので、
この肺臓における集積は臨床上価値がある。

肝臓と同様に、肺臓のスキャニングも、治療学的養生法
の結果を追跡調査するのに使用することができる。

知られたテクネチウム硫黄コロイドの製造方法が多年に
わたって広〈実施されている。

このコロイドは慣例上、過テクネチウム酸ナトリウムの
酸性溶液に硫化水素をバブルさせて次いでｐＨを５から
７に上げることによってその場に製造されてきた。

而して、部分的には、未反応の硫化水素が有毒であると
いう理由から、又第二には、テクネチウム硫黄コロイド
が市販キットないし装置より調製されうるという理由か
ら、別の即製方法が工夫された。

この方法では、無機酸で酸性化した過テクネチウム酸ナ
トリウム溶液をチオ硫酸ナトリウムに加え、そしてこの
溶液を加熱する。

形成したテクネチウム硫黄コロイドを緩衝剤で５〜７に
ｐＨ調節し且つゼラチンで安定化する。

しかしながら、この手順を用いた、例えば米国特許第３
．６８３，０６６号に記載される如き市販のキットは、
別個の反応器三つを用いる必要があり加えて多数の工程
を実施する必要がある。

他のテクネチウム硫黄コロイドの製造方法については米
国特許第３，８１０，９７６号および同第３，７２０，
７６１号に記載されている。

然るに、これらの方法は臨床に用いるのに有用でありう
るが、反面、時間がかかることそれに（或は）技術者側
に多くの作業を要求するため間違いが生じやすく薬剤精
度に影響をきたしがちなことから、その有用性に若干の
制限がある。

かくして、市販のキットは典型的に複数個の試薬を含有
し、しかも該キットを臨床に用いるときは技術者に試薬
調製で長時間を要する作業を強いる。

従って、速やかに放射性標識することができ而して技術
者側の作業量が少なくてすむ製薬方法が開発されるなら
、それは斯界に進歩をもたらすであろう。

本発明に従えば、スキャニング用薬剤として注入するの
に適した標識分散体を形成するのに放射性核種の添加の
みを必要とする分散体が提供される。

それは、水性緩衝溶液中に分散された第一すず硫黄コロ
イドよりなる。

理解しうるように、かかる試薬は安全性および信頼性が
高く且つ使用するのに容易である。

本コロイドは、異なるいくつもの試薬を多数回加えるが
如き繁雑さが回避されるので、よく迅速に調製すること
ができる。

加熱は必要でなく、有毒な硫化水素を用いる必要もない
。

本発明は特にテクネチウム標識分散体に関する。

更に特定するに、本発明は、新規な分散体および標識分
散体の製造、ならびに該標識分散体のスキャニング用薬
剤としての用途に関する。

本発明の好ましい方法での第一工程は、製薬掌上受容さ
れうる酸によって製薬掌上受容されうるチオ硫酸塩から
硫黄を遊離させることにより硫黄コロイドを形成するこ
とを包含する。

適当なチオ硫酸塩にはチオ硫酸のアルカリ金属塩特にナ
トリウム塩、カリウム塩又はリチウム塩が含まれる。

ンチオ硫酸のアンモニウム塩も亦使用することができる
。

しかしながら、容易さと手近さから、チオ硫酸ナトリウ
ムを用いることが好ましい。

上記第一工程に使用することのできる適当な酸には、チ
オ硫酸塩から硫黄を遊離せしめるものな；らどんな製薬
掌上受容されうる酸も包含される。

かかる酸には塩酸、硫酸、りん酸又は硝酸が含まれる。

塩酸又は硫酸が好ましい。酸は、チオ硫酸塩から硫黄を
遊離させる量で用いられる。

硫黄を遊離させるのに必要な酸の量は一般に、 １１０−５Ｍのプロトン濃度に等しいが、しかしながら
、所要の理論量より過剰で用いることが好ましい。

試薬の濃度、添加および温度の如き反応条件を制御する
ことによって硫黄コロイドの申分ない処方物を確保する
方法は当業者によって知られている。

（例えば、ジャーナル・オブ・ニュクレア・メデイシン
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｅｉ
ｎｅ ） Ｎ Ｖｏｌ 、 １０．４１０（１９６９）
、ｐ６２１〜６２３およびニュクレア・サイエンス・１
アブストラツク（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｓ ｃｌｅｎｃｅＡ
ｂｓｔｒａｃｔｓ ）Ｎ ＶＯｌ 、２５Ｎ ４１ Ｉ
ｓ ｐ２４０３を参照のこと）。

第二の工程では、この硫黄コロイドおよびチオ硫酸分解
物に第一すず塩を作用させることによって、第一すず硫
黄コロイドが形成される。

製薬掌上受容されうる第一すず塩ならいかなるものも使
用することができ、而してこのものにはハロゲン化第−
すず特に塩化第一すず、よう化第−すず、臭化第一すず
、ぶつ化第−すずが含まれる。

更に、水利化第一すず、硫酸第一すず、硝酸第一すず、
水酸化第一すず、酸化第一すず、硫化第一すず、水素化
第一すず、硫酸第一すず又はりん酸第−すずの如き他の
製薬掌上受容されうる第一すず塩も亦使用することがで
きる。

第一すず塩の使用量は一般には、チオ硫酸塩１モルにつ
き０．１〜１モルである。

第二の工程において、緩衝剤が添加される。

反応混合物をｐＨ３〜４に調節するのに適した水性緩衝
溶液は当業者に知られている。

例えば、グリシンと水酸化ナトリウムの緩衝溶液を使用
することができた。

別法として、酢酸ナトリウムと酢酸の緩衝剤又はりん酸
二水素ナトリウムと水酸化ナトリウムの緩衝剤を用いる
ことができる。

他の緩衝剤についてはレミントンズ・プラクテイス・オ
ン１フアーマシ−（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｒａｃ
ｔｉｃｅｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ）、第１１版特に第
１７０〜１７１頁に記載されているので、必要に応じこ
れを参照されたい。

コロイド粒子の化学的および物理的性質を保護するため
に、次工程として安定剤を加えることが好ましい。

安定剤は、水性緩衝溶液中の粒子を安定させ且つその通
常の貯蔵寿命ないしエージングの間の粒子の物理的およ
び化学的性質を保護すべく機能する。

本発明の方法に使用することができる如上の安定剤には
、水性緩衝溶液中の第一すず硫黄コロイドを安定させ且
つ（或は）凍結乾燥およびエージングとその後の貯蔵の
間の分解を有効に軽減するものならどんな製薬掌上受容
されうる物質も包含される。

而して、かかるものとして炭水化物、有機酸、アミノ酸
、アルコール又はこれらの混合物が挙げられる。

（例えば、前出レミントンズ・プラクテイス・オブ・フ
ァーマシ−１第１１版、第９２９〜９３９頁参照のこと
）。

炭水化物の例には、単糖類、三糖類および多糖類に分け
られる糖類が含まれる。

単糖類は、加水分解によってそれ以上簡単な糖類に分け
ることのできない３個又はそれ以上の炭素原子を含有す
るものである。

三糖類は、加水分解の影響下で２分子の単糖類に分かれ
る糖類である。

多糖類は、加水分解で３個、４個又はそれ以上の単糖類
を生じる糖類を含む。

単糖類の特定例にはトリオース、テトロース、ペントー
ス、ヘキソースが包含される。

更に特定された例にはグリセロース、エリスロース、ト
レオース、アラビノース、キシロース、リボース、リキ
ソース、デキストロース、レブロース、ソルボース、ガ
ラクトース、マンノース等が包含される。

三糖類の特定例にはシュクロース（しよ糖）、ラクトー
ス（乳糖）、マルトース（麦芽糖）、イソマルトース、
トレハロース、セロビオース、ゲンチオビオース、メリ
ビオース、グルコキシロース、ブリメベロース、ビシア
ノース等が包含される。

多糖類には三糖類、四糖類、でんぷん、ゴム質、セルロ
ース等が含まれる。

その特定例としてラフィノース、ゲンチアノース、メレ
チトース、スタキオース、デキス） ＩＪン、グリコー
ゲン、天然ガム、ベントサン、粘漿剤およびペクチン化
合物が挙げられる。

これら糖類のうち好ましいものはデキストロースおよび
ラクトースである。

他の炭水化物の例は、レミントンズ・プラクテイス・オ
ブ・ファーマシイ、第１１版、第１０１９〜１０３２頁
に記載されているので、必要に応じこれを参照されたい
。

製薬掌上受容されつる有機酸およびその塩類は全て、本
発明の実態に使用することができる。

モノカルボン酸は弐ＲＣＯＯＨによって特徴づけられる
。

なお、式中Ｒは脂肪族基、脂環式基又は芳香族基である
。

脂肪族酸には、１〜３０個好ましくは１〜１０個の炭素
原子を含有するものが包含され、例えば、ぎ酸、酢酸、
プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ソルビン酸、アスコルビ
ン酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴ
ン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、バルミ
チン酸、およびステアリン酸が挙げられる。

また、枝分れ鎖有機酸も使用でき、而してこのものには
イソ酪酸又はインラウリン酸が包含される。

更に、２０個までの好ましくは２〜１０個の炭素原子を
含有するジカルボン酸が用いられ、かかるものとして例
えば蓚酸、マロン酸、こはく酸、グルタル酸、アジピン
酸、ピメリン酸、スペリン酸、アゼライン酸、セバシン
酸等が挙げられる。

更にまた、２０個までの好ましくは３〜１０個の炭素原
子を含有するトリカルボン酸が用いられ、而してこのも
のにはクエン酸が含まれる。

クエン酸、アスコルビン酸、こはく酸又はグルタル酸を
用いることが好ましい。

使用することのできるアミノ酸としては、脂肪族アミノ
酸、芳香族アミノ酸、硫黄含有アミノ酸、複素環式アミ
ノ酸等が挙げられる。

特定例にグリシン、アラニン、セリン、トレオニン、バ
リン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チ
ロシン、システィン、シスチン、メチオニン、トリプト
ファン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、ヒスチジン、リジン、アルギニン等
が包含される。

グリシンが好ましい。

他の例は、レミントンズ・プラクテイス・オブ・ファー
マシ−１第１１版、第９２９〜９３９頁に見出されるの
で、必要に応じこれを参照されたい。

加えて、６個又はそれ以上好ましくは６〜１２個の炭素
原子を含有する製薬掌上受容されうる脂肪族又は芳香族
の一価ないし多価アルコールも方便用することができ、
而してこのものにはソルビトール、マンニトール等が包
含される。

更に、ポリビニルピロリドンも方便用することができる
。

本発明の実施に用いられる安定剤の量は当業者によって
容易に決定することができる。

一般に、それは、水性緩衝溶液中の第一すず硫黄コロイ
ド粒子を有効に安定させる量であり且つまた凍結乾燥お
よびその後の通常貯蔵の間の物理的および化学的性質の
劣化を軽減する量である。

普通、これは、分散体の１〜８００重量倍好ましくは１
０〜６５０重量倍の量である。

例えば、くえん酸およびこはく酸の如き有機酸の場合に
は、第一すず硫。

黄コロイドの量（重量）の約１０倍〜約４００倍量が用
いられる。

ラクトースの如き炭水化物の場合には、第一すず硫黄コ
ロイド粒子分散体の重量の約５倍〜約５００倍量が用い
られる。

グリシンの如きアミノ酸の場合には、第一すず硫黄コロ
イド粒子分散体の重量の約１０倍〜６００倍量が用いら
れる。

グリシンの如きアミノ酸ならびにデキストロースおよび
ラクトースの如き炭水化物が特に好まし、い。

特に、アミノ酸は緩衝剤兼安定剤として機能するので、
これを用いることが好ましい。

本発明の新規な組成物を調製する他の方法は、チオ硫酸
塩、酸および第一すず塩を同時に反応させることである
。

ベ一般に、水性緩衝溶
液中の第一すず硫黄コロイドの分散濃度は、分散体の全
容を基にして約０．０１チ〜約１．０％好ましくは０．
０１係〜０．１チ（重量／容量）である。

平均粒度は約１ｍμ〜約１μである。

水性分散体の調製に引続き、該分散体を凍結乾燥して水
を除去し而して凍結乾燥物を形成せしめることが好まし
い。

この方法は長期間の安定性を確実にする。

凍結乾燥物は、使用時容易に再組成することができる。

凍結乾燥物は、使用時、例えば、米国特許第３．３６９
，１２１号に例示される性質の無菌ゼネレーターより取
得される過テクネチウム塩注射液をン用いることによっ
て標識することができる。

実際には、無菌ないし消毒条件下で、上述の如き無菌テ
クネチウムゼネレーターより取得せるテクネチウム−９
９ｍの溶出液を、凍結乾燥物の入った容器内に注入する
。

標識反応の性質はいまだ定義さ；れていないけれども、
テクネチウム標識コロイドの形成とともにテクネチウム
の原子価が低下すると一般には考えられている。

標識された分散体はいっでも注入できる状態にある。

標識テクネチウム硫黄コロイドは、周知方法に；従って
貯蔵のスキャニングに有利に用いることができる。

例えば、テクネチウム−９９ｍ硫黄コロイドを予め算出
せる約１〜３ミリキユリーの用量で患者に静脈内注入し
た後、この患者を仰臥状態に置く。

注射前、特に患者側でしておかねばならない準備はない
。

スキャニングは注射後約１５分で開始される。

一般には、正面と右側面、それに背面の三つのスキャン
位置が取られる。

テクネチウム−９９ｍ硫黄コロイドは、同様に、肺臓の
スキャニングにも有利に用いられる。

例えば、テクネチウム硫黄コロイドを静脈内投与した後
は概ね、肝臓スキャニングで用いたと同じ方法が用いら
れる。

スキャン像には、通常、正面像、左側面像および背面像
が含まれる。

肺臓原人が係わり合うときは、肝臓と肺臓を区別するた
めに斜視図が要求されうる。

次を（、本発明を下記例によって例示する。

特記せぬ限り部は全て重量による。

例１ １００ ｍｙ／ｒｕｌのチオ硫酸ナトリウム五水塩１５
．４ｒｆＬｌに５Ｎ−ＨＣ７１０３７ＩＬｌを添加した
。

反応が完了した後、１０■／ｍｌの塩化第一すず・２Ｈ
２０９２，８ｍＡ’を添加した。

第一すず硫黄コロイドが形成した後、安定剤および緩衝
剤としてＩ Ｎ −ＮａＯＨ３８７ｍｌおよび２Ｎ−グ
リシン３４６５ｍ１３を添加しｐＨ３，２〜３．５にし
た。

水４８１ ｍｌを加えて容量を４５４４．２ｍｌにした
。

上記分散体を１１ｎｌの小壜４５４０個に分与した。

各小壜の内容物は次の組成を有した。

成 分 ｙｎＩｉｌ／ｍ１ＨＣ１４，７
５ Ｎａ２Ｓ２０，３ ・５Ｈ２００，３４ ＮＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ１０５，０ 水酸化ナトリウム ３４２ ＳｎＣ１２・２Ｈ２００，２０４ コロイドの粒度は径が約１ミクロンより小さい。

硫黄コロイド溶液１ｍｌ当りの硫黄粒子は理論上約４Ｘ
１０７個である。

各小壜を減圧昇華装置に入れ、凍結が起きるまで分散体
の温度を下げた。

昇華装置内を排気した後、約Ｏ℃の安定な凍結物温度が
得られるまで（約１６時間）減圧下に保持した。

使用時、小壜の内容物に水を加え次いで、テクネチウム
ゼネレーターから得られる如きテクネチウム−９９ｍの
溶出物を使って過テクネチウム酸塩で標識した。

例２ 例１の９９ｍＴｃ標識した硫黄コロイド分散体を実験動
物に静脈内投与した。

投与した放射能の８０係に等しい量又はそれより高い量
が肝臓の細網内皮組繊細胞内に集積し、１５％又はそれ
以下が肺臓に、また１０％又はそれ以下が骨髄に集積し
た。

これらの量は、標識コロイド分散体を試験動物に注射し
、１５〜３０分放置して集積せしめ、次いで該動物を過
量の全身麻酔薬で解剖して興味ある臓器を取り出し、該
臓器を放射能量に関して監視することにより既に確認さ
れている。

上記の組織分布測定値は、放射性同位元素で標識した９
９ｍＴｃ硫黄コロイド分散体を投与せる（スキャニング
用）ラビットのシンチグラムを得ることによって予め確
かめておいた。

得られたシンチグラムからは、放射能集積の主要臓器が
肝臓であり、それに続くものが肝臓そして一部の骨髄で
あることが示された。

例３ ＩＮ−ＨＣ７１，Ｏｙｄを１分間１００℃に加熱し、チ
オ硫酸ナトリウム五水塩（１０■／ＩＩＬｌ）３．０ｍ
ｌを加え、１００℃で８分間加熱し続けた。

次いで、４Ｍの酢酸ナトリウム１２．５１１Ｌｌを速や
かに添加した。

４分間加熱し続けた後、室温に冷却した。ＩＮ−塩酸に
溶かした塩化第一すず二水塩（６”９７ｍ１） ２．０
ｒｕｌ！を加え、次いで４Ｍ酢酸ナトリウム２．５ ｙ
ｒｔｌを加えた。

３０分間室温で静置せしめた後、等容量の注射用水で希
釈混合した。

この分散体１ ｍｌを１０ｍ１の血清小壜に分与し、こ
れを昇華装置に入れ、凍結し、装置内を排気しそして、
０℃の安定な製品温度および２０μ又はそれ以下の安定
な圧力計読みが得られるまで（約１８時間）昇華装作を
継続した。

例４ １Ｎ＝塩酸１０ｍ１を約１００℃に加熱し、次いでチオ
硫酸ナトリウム五水塩（１０〜／ｍＡ’）３ｍＡ’を加
え、８分間加熱し続けた後、４Ｍ−酢酸ナトリウム２５
ｍ１を加えた。

更に４分間加熱した後、室温に冷却し、ＩＮ−塩酸に溶
解せる塩化第一すず二水塩（１０ｒｎ９／ｍｌ ） ２
ｍｌ、４ Ｍ酢酸ナトリウム４ｍｌを加え、そして３
０分間室温に保持した。

得られた生成物を等容量の１０係デキストロース溶液で
希釈し、例３の如く凍結乾燥せしめた。

例５ ２００ｍ１のエルレンマイヤーフラスコ内でチオ硫酸ナ
トリウム溶液（１００■／ｍＡ’） １５．４ｒｕｌと
無菌水６２１ｒＬｌとを混合した。

連続攪拌しながら、この混合物に５Ｎ−塩酸’；ｚ ’
３ ｒｒｔｌを５分内で滴加した。

次いで、この溶液を、５Ｎ−塩酸８０ｍ１および無菌水
４２０ｍ１を含む溶液に分散させた。

緩衝溶液（２Ｎ−グリシン＝ＩＮ−水酸化ナトリウム１
４：１）１５４０１ｒＬｌを加えて３．２〜３．３のｐ
Ｈにした。

次いで、ＩＮ−塩酸中の塩化第一すず（６〜／ｍｌ）溶
液９３ｍ／？を導入し、且つ緩衝溶液２７０ＴＩｌｌで
ｐＨ＝３．２〜３．３１に調節した。

この溶液をＮ２雰囲気下室温で１，５時間平衡させた。

１Ｑｃｃの無菌無パイロゲンＵ、Ｓ、Ｐクイプ１のガラ
ス小壜に０．５ ｍを分与し、そして部分的に栓した。

該小壜を凍結乾燥トレーに載せ、無菌の蓋で覆った。

かかるトレーを凍結乾燥器に入れて、最終的な製品温度
が０℃に達するまで凍結乾燥を行った。

次いで、乾燥した純度９９．９％の０．２２μミリ細孔
濾過せるＮ２雰医気下で、小壜を完全に栓した。

次いで、凍結乾燥器から小壜を取り出し、これを冷却器
（４℃）内で貯蔵した。

本発明の範囲を逸脱することなく、上記方法および製品
において種々の変更がなされたので、以上の説明に含ま
れる全ての事柄は単なる例にすぎない。

それ故、本発明は、前記特許請求の範囲による以外は限
定されないことを理解すべきである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 水性緩衝溶液中に分散された第一すず硫黄コロイド
   よりなる、注射可能なスキャニング用放射性医薬品を形
   成するのに有用な分散体にして、使用時にテクネチウム
   −９９ｍで標識されるところの分散体。 ２２５°Ｃで３〜５のｐＨに調節された特許請求の範囲
   第１項記載の分散体。 ３ 水性緩衝溶液中に分散された第一すず硫黄コロイド
   よりなる、注射可能なスキャニング用放射性医薬品を形
   成するのに有用な分散体にして、使用時にテクネチウム
   −９９ｍで標識されるところの分散体であって、しかも
   前記緩衝溶液中の第一すず硫黄コロイドの粒子を安定化
   するために安定剤を含有する分散体。 ４ 安定剤がグリシンである特許請求の範囲第３項記載
   の分散体。 ５ 水性緩衝溶液中に分散されたテクネチウム−９９ｍ
   標識第一すず硫黄コロイドよりなる注射可能なスキャニ
   ング用放射性医薬品であって、しかも前記水性緩衝溶液
   中の第一すず硫黄コロイドの粒子を安定化するためにグ
   リシンを含有するスキャニング用放射性医薬品。