JPH09510454A - 放射性医薬用途のペプチド類およびタンパク質類の安定化 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 診断用または治療用放射性医薬組成物中に含まれる放射性標識化ペプチド類およびタンパク質類を、界面活性剤を単独でまたは塩と組み合わせて使用して安定化する。

Description

【発明の詳細な説明】 放射性医薬用途のペプチド類およびタンパク質類の安定化発明の分野 本発明は、一般的に診断用または治療用の放射性医薬組成物に含まれる放射性 標識化ペプチド類およびタンパク質類を安定化するために、界面活性剤単独また は塩と併用の新しい使用に関する。特に、診断組織のイメージングまたは治療的 使用のため、診断用または治療用の放射性医薬組成物に含まれる放射性標識化ペ プチド類、ポリペプチド類またはタンパク質類を安定化するために、１またはそ れ以上の界面活性剤を単独でまたは１またはそれ以上の塩を併用して使用するこ とに関する。発明の背景 生体内で組織を視覚化するためのシンチグラフ造影法および類似の放射線撮影 技法は診断過程において常にその使用が増加して来ている。一般に、シンチグラ フの手順は、生体に導入されたときに、希望する特定の器官、組織あるいは骨格 構造に局在化し得る放射活性剤を製造することを含む。局在化したときに、放射 活性剤の生体内分布を表す痕跡、プロットまたはシンチグラフ影像が種々の放射 線探知器、例えばシンチレーションカメラにより収集されたデータから描かれる 。探知された放射活性剤の分布および対応する相対強度は標的組織により占めら れる空間を示しており、またレセプター、抗原、収差異常、病変などの存在をも 示し得る。 放射活性剤はまた、治療過程において使用が増大している。シンチグラフ手順 に沿って、放射活性剤は生体内に導入されて希望する特定の器官、組織または骨 格構造に局在する。放射性核種からの放出が標的組織に治療量をもたらす。 一般に、放射性核種のタイプおよび対象の器官あるいは組織により変わるが、 放射活性剤の組成物は、放射性核種、特定の器官または組織部位を標的とするよ う設計された担体、出来れば、担体に放射性核種を固着せしめるキレート剤など の種々の補助剤、患者に注射したり、吸入したりし得るように、水あるいは生理 的緩衝液、塩などの運搬剤を含む。 何年もの間、炎症、深静脈血栓、癌などの疾患を診断および処置するために、 マクロアグリゲイトアルブミン（ＭＡＡ）、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、モ ノクローナル抗体またはモノクローナル抗体フラグメントなどの放射性標識化タ ンパク質を製造することに増大する興味がもたれて来た。 最近、診断および治療のために放射性標識化ペプチドの利用が注目をひいてい る。かかる放射性標識化ペプチドの一つかオクトレオチドとして知られるオクト タペプチドソマトスタチン同族体から誘導され、米国特許第4,395,403号に記載 されている。オクトレオチドは、種々のヒト腫瘍においてソマトスタチンレセプ ターに非常に高い結合親和性を有している。放射線核種と錯体を形成し得る適切 なキレート剤にオクトレオチドを結合することにより、ソマトスタチンレセプタ ーを有する腫瘍を効果的に造影する放射性標識化オクトレオチドをつくることが 可能である。キレート基を有するソマトスタチン同族体は、英国特許公告第2225 579号により詳細に記載されている。 放射性標識化ペプチドおよびタンパク質の利用の将来性にもかかわらず、かか る放射性標識化化合物は、標識のために付加されている放射性核種により放射線 分解を非常に起こしやすいことが知られている。 ここで用いられる意味として、放射線分解なる用語は、標識のために付加され ている放射性核種から放出される放射線の作用によるペプチド、ポリペプチドま たはタンパク質の化学的分解を含んでいる。この化学的分解は、室温で保持され た放射性医薬組成物で起こり得る。しばしば、放射性医薬組成物の製造において は、目的とする製品を形成せしめるための加熱あるいは滅菌のためのオートクレ ーブ処理を必要とする。このいずれの工程も放射線分解による放射性標識化化合 物の変質を促進する。 放射線分解を阻害または防止するために、組成物にＨＳＡなどの安定剤を加え ること（例えば、Ｒ.Ａ.Ｊ．Ｋishore等，“Ａutoradiolysis of Ｉodinated Ｍ onoclonal Ａntibody Ｐreparations”，Ｉnt.Ｊ.Ｒadiat.Ａppl.Instrum.，Ｐa rt Ｂ，Vol.13，No.4，pp.457−459(1986)および国際公開番号ＷＯ91／04057を 有する欧州特許出願）、製造から投与まで放射性医薬組成物を凍結しておくこと （例えば、Ｒ.Ｌ.Ｗahl等，“Ｉnhibition of Ａutoradiolysis of Ｒadiolated Ｍonoclonal Ａntibodies by Ｃryopreservation”，Ｊ.Ｎuc．Ｍed.，Ｖol.31 ，Ｎo.1，pp.84−89(1990)）または放射性標識化生物分子をイオン交換樹脂に吸 着して保管すること（欧州特許出願 ０５１３５１０ Ａ１）が指摘されている。 放射線分解を防止するこれらの技法は、多くの放射性標識化ペプチドおよびタン パク質を使用する際には、しばしば効果がなく、または実用的でない。 界面活性剤が放射線分解で生じた基（例えば、ｅ^-1(aq)，ＯＨ，Ｈ）の基質に 対する活性を変化せしめることが示されている。例えば、ベンゼン(Ｊ.Ｈ.Ｆend ler等，“Ｒadiation Ｃhemistry of Ａqueous Ｍiceller Ｓystem”，Ｒeport ，RRL−3238−364，12pp.，Ａvail，Ｄep．NTIS)、ピリミジン類（Ｊ.Ｈ.Ｆendl er等，“Ｒadiolysis of Ｐyrimidines in Ａqueous Solutions”，Ｊ.Ｃhem.Ｓ oc.，Ｆaraday Ｔrans.1，Ｖol.70，Ｎo.7，pp.1171−9，1974）およびジメチル ビオロゲンカチオン類（Ｍ.Ａ.Ｊ.Ｒodgers，Ｄ.Ｃ.ＦoytおよびＺ.Ａ.Ｚimek， “Ｔhe Ｅffect of Ｓurfactant Ｍicelles on the Ｒeaction Ｂetween Ｈydra ted Ｅlectrons and Ｄimethyl Ｖiologen”，Ｒadiat.Ｒes.，Ｖol.75，Ｎo.2 ，p.296−304，1978）についてである。カチオン性、非イオン性およびアニオン 性界面活性剤は臨界ミセル濃度より高いかまたは低いいずれの濃度でも用いられ る。反応速度は、界面活性剤のタイプ、用いた基質およびガンマ放射線分解によ り生じた遊離基によって、遅くなったり、速くなったり、あるいは変わらなかっ たりすることが観察されている。 界面活性剤および特にポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート は、同様に、希釈タンパク質溶液を安定にすると言われている（例えば、Ｄr.Ｗ .Ｒ.ＡshfordおよびＤr.Ｓ.Ｌandi：“Ｓtabilizing Ｐroperties of Ｔween(商 標)80 in Ｄilute Ｐrotein Ｓolutions”Ｂull.Ｐarent.Ｄrug Ａssoc.，Ｖol. 20,pp.74−81,1966）。Ａshford等は、吸着が特定のタンパク質溶液の効力を消 失せしめるに至るので、かかる溶液安定化がガラスへの吸着防止を意図する場合 には放射性標識化タンパク質に適用できるであろうことを指摘している。界面活 性剤はまた、例えばタンパク質の酵素活性あるいは空気／液体間での溶解度を保 持し て、タンパク質の変性に対する安定剤としても知られている（Ｙ.Ｊ.Ｗangおよ びＭ.Ａ.Ｈanson，“Ｐarenteral Ｆormulations of Ｐroteins and Ｐeptides ：Ｓtability and Ｓtabilizers”，Ｊ.Ｐarent.Ｓci.Ｔech.，Ｖol.42，pp.S4- S26,およびその中の文献）。放射線分解による変質を回避するために放射性標識 化タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドなどの大きい分子の安定化剤として 界面活性剤を使用することは、従来知られていなかった。 上述より、この特定の技術分野で必要とされていたのは、医薬的に有効な濃度 における放射性標識化ペプチドおよびタンパク質の安定化剤であることが評価さ れるであろう。従って、放射性標識化ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質 の放射線分解を実質的に阻止する安定化剤を提供することは、この技術分野で重 要な進歩をもたらすであろう。 ここに、そのようなペプチド類、ポリペプチド類またはタンパク質類の放射線 分解を実質的に阻止する安定化剤を開示してそして請求する。発明の概要 本発明は、診断用または治療用放射性医薬組成物中に含まれる放射性標識化ペ プチド類、ポリペプチド類またはタンパク質類の放射線分解による変質の問題を 克服および防止するものである。本発明は、放射性標識化ペプチド類、ポリペプ チド類またはタンパク質類を安定化し、それによってそれらの放射線分解による 変質を回避するために、単独でまたは１またはそれ以上の塩類と組み合わせて使 用される界面活性剤の使用を開示する。これらの安定化した化合物は、標的組織 の診断用イメージングまたは治療的処置に用いることもできる。 診断用イメージングによる局部測定では、放射性標識化化合物は容易に検出可 能かつ高選択性でなければならない。これらの化合物では不可欠である高選択性 とは、診断用化合物が、体内に導入された後、標的組織または複数組織、例えば 、悪性腫瘍部位において、周囲の組織におけるよりも高度に蓄積することを意味 する。放射性標識化化合物における担体成分としてペプチド、ポリペプチドまた はタンパク質を使用する場合、使用した特定の担体成分の特定の高選択性は、例 えば、腫瘍部位のような標的組織または組織群において、非標的組織における濃 度 と比較して強い診断用化合物の蓄積を与える。 治療的処置用には、診断目的で慣用的に使用される純粋なガンマエミッターよ りもむしろ高エネルギーベータまたはアルファ放出同位元素を用いて放射性標識 化ペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質化合物を構築する。これらの治療剤 は、悪性腫瘍などの標的組織の治療的処置を達成するために診断剤と同じ高選択 性特性を持たなければならない。 本発明により克服される、ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質を放射性 標識する際に共通に遭遇した問題とは、放射性標識化ペプチド、ポリペプチドお よびタンパク質が放射線分解による変質を非常に受け易いことである。この放射 線分解による変質は、放射性標識化調製物を加熱またはオートクレーブ処理すれ ば加速され得る。 本発明は、単独でまたは１またはそれ以上の適切な塩類と組み合わせて使用さ れる１またはそれ以上の安定な界面活性剤の使用により診断用または治療用製剤 中の放射性標識化ペプチド類、ポリペプチド類またはタンパク質化合物類を安定 化して、放射線分解による変質を防止し、かつこの化合物の特異性を保持するこ とによりこの放射線分解の問題を克服するものである。 上記本発明は、安定化困難であると前述した放射性標識化ペプチド類、ポリペ プチド類およびタンパク質類を、診断目的並びに放射線治療に対して非常に魅力 あるものとする。この放射性標識化化合物の安定化法は、イメージングまたは治 療に好適ないかなる放射性核種を用いても有用である。診断用イメージング目的 に最も適した放射性核種には、インジウム−１１１、テクネチウム−９９ｍ、ヨ ウ素−１２３、ガリウム−６７および銅−６２があるが、これらに限定されるも のではない。放射線治療に適した放射性核種には、レニウム−１８６、レニウム −１８８、銅−６７、ヨウ素−１３１、銅−６７、イットリウム−９０、ジスプ ロシウム−１６５、サマリウム−１５３、ホルミウム−１６６、ストロンチウム −８９、ロジウム−１０５およびコバルト−６０があるが、これらに限定される ものではない。 ペプチド類およびタンパク質類の放射性標識は、当分野で知られている様々な 方法を用いて達成できる。例えば、ペプチド類は、二官能性キレートの使用、直 接標識、またはアミノ酸側鎖の特定の官能基への共有結合により標識できる。二 官能性キレートの使用は、放射性核種と錯体形成するキレートのペプチドまたは タンパク質への共有結合を伴う。使用可能な二官能性キレートには、ジエチレン トリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）およびトリアミンチオレート（Ｎ₃Ｓ）リガ ンドがある。ＤＴＰＡは、本明細書に参照して組み込んである米国特許第4,479, 930号に記載の二環状二無水物法により、ペプチドまたはタンパク質に結合させ ることができる。Ｎ₃Ｓ型リガンドは、本明細書に参照して組み込んである米国 特許第4,965,392号に記載の方法により、ペプチドまたはタンパク質に結合させ ることができる。 直接標識では、放射性核種がペプチドまたはタンパク質中に存在するアミノ酸 側鎖の官能基に結合する。放射性核種は、還元ジスルフィド結合含有ペプチドま たはタンパク質などのペプチドまたはタンパク質の還元型に結合することもある 。当分野で知られている直接標識の一例は、本明細書に参照して組み込んである 米国特許第4,877,868号に記載されている。 ペプチド類またはタンパク質類を標識するその他のよく知られた技術は、例え ば、チロシン残基のフェノール基にヨウ素を導入するなど、放射性核種をアミノ 酸側鎖の１つの特定官能基に共有結合させるものである。 放射性医薬品を調製するための市販品は、凍結乾燥(フリーズドライ)した“キ ット”として、また液体製剤として広く提供されている。凍結乾燥化キットが当 分野ではよく知られている。本発明によれば、凍結乾燥化キットは、グルコン酸 ナトリウムや酒石酸ナトリウムなどの転移(トランスファー)リガンド、使用する 放射性同位元素によっても変わるがスズなどの還元剤、イノシトールまたはラク トースなどの増量剤、標識すべきペプチドまたはタンパク質、および安定化剤と しての界面活性剤を含有できる。追加の安定化剤、例えば適切な塩をその製剤に 組み込んでもよい。患者に投与する前に、放射性同位元素を含有する溶液を凍結 乾燥化キットに加える。ある場合では、再構成したキットを脱酸素化する必要が あることや、加熱またはオートクレーブ処理することもある。 液体製剤は、通常、患者に投与する準備のできた溶液中に放射性同位元素で標 識したペプチドまたはタンパク質を含有する。本発明によれば、液体製剤は安定 化剤として界面活性剤を含有する。追加の安定化剤、例えば適切な塩をその製剤 に組み込んでもよい。この液体製剤を脱酸素化する必要がある場合や、加熱また はオートクレーブ処理する場合もある。 本発明の放射性標識化組成物は、常用技術による注射用医薬溶液または懸濁液 の形態で非経口的に、好ましくは静脈内投与できる。 本発明の治療法を実施するのに採用される投与量は、勿論、特定の処置条件、 例えば、腫瘍の大きさ、採用した特定のキレート、放射性同位元素の半減期およ び所望される療法によって変わる。一般に、用量は各器官に対する放射能分布状 態および観察した標的の取り込みに基づいて算出される。 本発明において採用する界面活性剤の、放射性標識化ペプチド、ポリペプチド またはタンパク質組成物を安定化してそれらの放射線分解（ペプチド、ポリペプ チド、またはタンパク質が特定の生物学的受容体に結合する能力を破壊し、生体 分布を変化させ得る）を回避する独特の機構のため、標的組織の診断用イメージ ングまたは放射線治療に放射性標識化化合物を使用することが今や顕著に容易に かつ多大な安定性をもって成功裡に可能となった。 故に、周囲温度で調製されるか、または加熱またはオートクレーブ処理され、 好ましくは周囲温度で貯蔵される診断用または治療用医薬製剤中の放射性標識化 ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質を安定化するのに適した界面活性剤を 提供することが本発明の目的である。発明の詳細な説明 本発明で採用される好ましい界面活性剤は、“ツウィーン８０”(Atlas Chemi cal Industries,Inc.の登録商標)としても知られているポリソルベート８０（ポ リオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）であり、非イオン性界面 活性剤である。他の非イオン性界面活性剤、例えば、ポリエチレングリコールｐ −イソオクチルフェニルエーテルを使用して、放射性標識化ペプチド、ポリペプ チド、またはタンパク質組成物を安定化してもよい。使用することもできる他の タイプの界面活性剤の例には、これに限定されないがセチルトリメチルアンモニ ウムブロミドなどのカチオン性界面活性剤、これに限定されないがドデシル硫酸 ナトリウムなどのアニオン性界面活性剤、またはこれに限定されないがＮ−ドデ シルスルテインなどの両性イオン性界面活性剤があるが、これらに限定されるも のではない。 １またはそれ以上の界面活性剤を単独でまたは１またはそれ以上の塩と組み合 わせて放射性標識化ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質化合物に加える利 点は、放射線分解によるそれらの変質を効果的に防止することである。適切な塩 と組み合わせた適切な安定化剤が、このような放射性標識化化合物の安定化を増 進することもまた分かっている。このような適切な塩の例には、ＮaＣl、ＫＣl 、ＣaＣl₂およびＭgＣl₂があるが、これらに限定されるものではない。研究では 、界面活性剤ポリソルベート８０とＮaＣlとを組み合わせると、ポリソルベート ８０を単独で用いた場合に達成される放射性標識化化合物の安定化よりもさらに 向上した安定化を導くことが示されている。本研究の結果の概要は、下記実施例 ４の表１に例示説明している。 本発明の放射性標識化化合物の安定化法は、下記に例示の実施例においてさら に詳細に記載する。 実施例１：添加物のないＩn−111標識ペプチドの製造 クエン酸三ナトリウムジハイドレート５６mg、クエン酸モノハイドレート４mg 、ゲンチシン酸２０mgおよびイノシトール１００mgを水１０mlに溶解して貯蔵溶 液を作成した。ｐＨを１.０Ｎ ＨＣｌで４.０に調節した。溶液を３０分アルゴ ンでパージした。 水１ml当たりＤＴＰＡ−オクトレオチド[Ｎ−(ジエチレントリアミン−Ｎ,Ｎ, Ｎ',Ｎ"−テトラ酢酸−Ｎ"−アセチル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ヘミシス チル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−リシル−Ｌ−スレオニ ル−Ｌ−ヘミシスチル−スレオニノル環状(２−７)ジスルフィド]１mgの１０マ イクロリットルのアリコートを５mlの管状バイアルに移し、次いで貯蔵溶液１ml およびＩn−111／０.０５Ｍ ＨＣｌ溶液２０マイクロリットルを添加し、４.２ mＣｉ／ml含有溶液を産生した。この調製物の０.５mlのアリコートを別の５mlの 管状バイアルに移し、室温で貯蔵した。残る反応溶液０.５mlを１５分、１２１ ℃のオートクレーブに付した。 Ｉn−111 ＤＴＰＡ−オクトレオチドの放射化学的収率を、移動相勾配を用い た逆相ＨＰＣＬを使用して測定した。使用したカラムは、Ａbsorbosphere Ｃ₁₈ カラム、５マイクロメーター、２６０mm×４.６mmであった。移動相Ａは４０： ６０メタノール：水、５０mＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ５.５を含有した。移動相Ｂ は８０：２０メタノール：水、５０mＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ５.５を含有した。 勾配は、１００％Ａから１００％Ｂの２０分にわたる直線勾配であった。Ｉn−1 11 ＤＴＰＡ−オクトレオチドの保持時間は１９.４−１９.８分の間であった。 ペプチド分解産物がＩn−111 ＤＴＰＡ−オクトレオチドのピークの前に溶出す るかまたはピークの後に、移動相が１００％Ｂに到達した時に溶出した。 室温調製物およびオートクレーブ調製物の放射化学的純度を、製造直後、３日 後および４日後にＨＰＬＣにより測定した。下記実施例４の表１に記載するよう に、ＲＴ調製物は９８％、９０％および８６％放射化学的純度値を有し、オート クレーブ調製物は９３％、８９％および９０％放射化学的純度値を有した。 実施例２：ポリソルベート８０添加Ｉn-111標識ペプチドの製造 この製造工程は、エタノール中２０％ポリソルベート８０ ２０マイクロリッ トルをＩn−111 ＤＴＰＡ−オクトレオチド１mlの溶液に添加した以外、実施例 １の製造と同様であった。バイアルは４.９７mＣｉ／mlを含有した。調製物を半 分に分け、０.５mlは室温に保持し、０.５mlは１５分、１２１℃のオートクレー ブに付した。Ｉn−111 ＤＴＰＡ−オクトレオチドの放射化学的純度を実施例１ 記載のＨＰＬＣ法を使用して測定した。 製造直後、３日後および４日後のこれらのサンプルの放射化学的純度はＨＰＬ Ｃにより測定した。下記実施例の表１に記載するように、ＲＴ調製物＋ポリソル ベート８０は放射化学的純度値９７％、９７％および９７％を有し、オートクレ ーブ調製物＋ポリソルベート８０は放射化学的純度値９４％、９４％および９２ ％を有した。 実施例３：ＮａＣｌ添加Ｉn−111標識ペプチドの製造 この製造工程は、ＮａＣｌ７mgをＩn−111 ＤＴＰＡ−オクトレオチド１mlの 溶液に添加した以外、実施例１の製造と同様であった。バイアルは４.９２mＣｉ ／mlを含有した。調製物を半分に分け、０.５mlは室温に保持し、０.５mlは１５ 分、１２１℃のオートクレーブに付した。Ｉn−111 ＤＴＰＡ−オクトレオチド の放射化学的純度を実施例１記載のＨＰＬＣ法を使用して測定した。 製造直後、３日後および４日後のこれらのサンプルの放射化学的純度はＨＰＬ Ｃにより測定した。下記実施例の表１に記載するように、ＲＴ調製物＋ＮａＣｌ は放射化学的純度値９７％、９７％および９７％を有し、オートクレーブ調製物 ＋ＮａＣｌは放射化学的純度値９４％、９３％および９１％を有した。 実施例４：ポリソルベート８０およびＮａＣl添加Ｉn−111標識ペプチドの製造 この製造工程は、エタノール中２０％ポリソルベート８０ ２０マイクロリッ トルおよびＮａＣｌ７mgをＩn−111 ＤＴＰＡ−オクトレオチド１mlの溶液に添 加した以外、実施例１の製造と同様であった。バイアルは４.８３mＣｉ／mlを含 有した。調製物を半分に分け、０.５mlは室温に保持し、０.５mlは１５分、１２ １℃のオートクレーブに付した。Ｉn−111 ＤＴＰＡ−オクトレオチドの放射化 学的純度を実施例１記載のＨＰＬＣ法を使用して測定した。 製造直後、３日後および４日後のこれらのサンプルの放射化学的純度はＨＰＬ Ｃにより測定した。下記実施例の表１に記載するように、ＲＴ調製物＋ポリソル ベート８０＋ＮａＣｌは放射化学的純度値９８％、９７％および９７％を有し、 オートクレーブ調製物＋ポリソルベート８０＋ＮａＣｌは放射化学的純度値９５ ％、９４％および９３％を有した。 実施例５：ポリソルベート無添加および添加Ｉn−111標識ペプチドの製造 ゲンチシン酸１.５mgおよびゲンチシン酸ナトリム３３.５mgを水１０mlに溶解 して貯蔵溶液を作成した。溶液のｐＨは４.２であった。溶液を３０分アルゴン でパージした。 水１ml当たりＤＴＰＡ−オクトレオチド[Ｎ−(ジエチレントリアミン−Ｎ,Ｎ, Ｎ',Ｎ"−テトラ酢酸−Ｎ"−アセチル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ヘミシス チル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−リシル−Ｌ−スレオニ ル−Ｌ−ヘミシスチル−スレオニノル環状(２−７)ジスルフィド]１mgの１０マ イクロリットルのアリコートを５mlの管状バイアルに移し、次いで貯蔵溶液１ml およびＩn−111／０.０５Ｍ ＨＣｌ溶液２０マイクロリットルを添加し、５.６ ５mＣｉ／ml含有溶液を産生した。この調製物の０.５mlのアリコートを別の５ml の管状バイアルに移し、室温で貯蔵した。残る反応溶液０.５mlを１５分、１２ １℃のオートクレーブに付した。 調製物の放射化学的純度は実施例１に記載のようにＨＰＬＣで測定した。 第２調製物は、エタノール中２０％ポリソルベート８０ ２０マイクロリット ルをＩn−111 ＤＴＰＡ−オクトレオチド１mlの溶液に添加した以外、上記と同 様であった。この溶液にIn−111／０.０５Ｍ ＮａＣｌ１００マイクロリットル を添加し、５.９mＣｉ／ml含有溶液を産生した。この溶液を半分に分け、５mlの 管状バイアル中の溶液０.５mlを１５分間、１２１℃のオートクレーブに付した 。 オートクレーブサンプルの製造直後、１日後および４日後の放射化学的純度は 下記に表にする。 放射性標識化ペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質を上記の工程に従い滅 菌した後、シンチレーションカメラまたは類似の装置を使用した診断用イメージ ングの実施または治療的処置に、本化合物を医薬的に許容可能な担体と共に使用 する。この方法は、例えば注射可能液体の形で温血動物に本願発明の有効量を注 射または投与し、次いで温血動物を好適な検出器、例えばシンチレーションカメ ラを使用したイメージング工程にさらすことを含む。イメージは、放射活性ペプ チド、ポリペプチドまたはタンパク質が取り込まれている組織または病理的工程 の放射能放出を記録し、それによって温血動物身体の少なくとも一部をイメージ ングすることにより得る。診断的または治療的使用のいずれかに医薬的に許容可 能な担体は、水性緩衝溶液、例えばトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(お よびその塩)、リン酸、クエン酸、炭酸水素等、注射用滅菌水、生理食塩水およ び塩素および／またはＣａ²⁺、Ｎａ⁺、Ｋ⁺およびＭｇ²⁺正常血漿カチオンの炭酸 水素塩を含む平衡イオン溶液のような注射または投与に好適なものを含む。他の 緩衝液はＲemington's Ｐractice of Ｐharmacy、第１１版の例えば１７０頁に 記載されている。担体は、キレート化剤、例えば少量のエチレンジアミンテトラ 酢酸、カルシウム二ナトリウム塩および他の医薬的に許容可能なキレート化剤を 含み得る。 例えば水性媒体中の放射性標識化ペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質お よび医薬的に許容可能な担体の濃度は、具体的な使用分野に依存して変化する。 標的組織の十分な可視化または治療結果が得られた場合、本発明の医薬的に許容 可能な担体中に十分な量が存在するのである。 本発明の滅菌組成物は、組成物が生存動物に約６〜７時間残存するように温血 動物に投与するが、より短いまたはより長い残存時間が通常許容可能である。 上記明細書を考慮の後、詳細の多くの改善および修飾が本発明の精神および範 囲を逸脱することなく成し得ることが認められよう。従って、本発明は、添付の 特許請求の範囲の定義以外にはいかなる方法でも限定されないことは理解されな ければならない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．所望によりキレート手段により放射性核種で標識し、ペプチド、ポリペプ チドまたはタンパク質の放射線分解を防止するために１またはそれ以上の適切な 界面活性剤で安定化した、該ペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質を含んで なり、動物に投与してその信頼できる診断用イメージングを生成させ得る、温血 動物に投与するのに適した診断用組成物。 ２．所望によりキレート手段により放射性核種で標識し、放射線分解を防止す るために１またはそれ以上の適切な界面活性剤で安定化したペプチド、ポリペプ チドまたはタンパク質のイメージング有効量を温血動物に投与することを含んで なる、その診断イメージングを生ぜしめるための診断操作の実施法。 ３．１またはそれ以上の界面活性剤がカチオン性界面活性剤、アニオン性界面 活性剤、非イオン性界面活性剤、および両性イオン性界面活性剤からなる群から 選択される、請求の範囲第１項記載の診断用組成物。 ４．１またはそれ以上の界面活性剤がカチオン性界面活性剤、アニオン性界面 活性剤、非イオン性界面活性剤、および両性イオン性界面活性剤からなる群から 選択される、請求の範囲第２項記載の方法。 ５．温血動物に投与するのに適した治療用組成物であって、所望によりキレー ト手段により放射性核種で標識し、該治療用組成物の放射線分解を防止するため に１またはそれ以上の適切な界面活性剤で安定化したペプチド、ポリペプチドま たはタンパク質を含んでなり、動物に投与して標的組織において治療効果を生成 させ得る組成物。 ６．所望によりキレート手段により放射性核種で標識し、放射線分解を防止す るために１またはそれ以上の適切な界面活性剤で安定化したペプチド、ポリペプ チドまたはタンパク質の治療上有効量を温血動物に投与することを含んでなる、 標的組織において治療効果を上げるための治療操作の実施法。 ７．１またはそれ以上の界面活性剤がカチオン性界面活性剤、アニオン性界面 活性剤、非イオン性界面活性剤、および両性イオン性界面活性剤からなる群から 選択される、請求の範囲第５項記載の治療用組成物。 ８．１またはそれ以上の界面活性剤がカチオン性界面活性剤、アニオン性界面 活性剤、非イオン性界面活性剤、および両性イオン性界面活性剤からなる群から 選択される、請求の範囲第６項記載の方法。 ９．温血動物に投与するのに適した診断用組成物であって、所望によりキレー ト手段により放射性核種で標識し、該組成物の放射線分解を防止するために１ま たはそれ以上の適切な界面活性剤および１またはそれ以上の塩で安定化した、受 容体特異性を有するペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質を含んでなり、動 物に投与してその信頼できる診断用イメージングを生成させ得る、組成物。 10．所望によりキレート手段により放射性核種で標識し、ペプチド、ポリペプ チドまたはタンパク質の放射線分解を防止するために１またはそれ以上の適切な 界面活性剤および１またはそれ以上の塩で安定化した該ペプチド、ポリペプチド またはタンパク質のイメージング有効量を温血動物に投与することを含んでなる 、標的組織の診断イメージングを生ぜしめるための診断操作の実施法。 11．１またはそれ以上の界面活性剤がカチオン性界面活性剤、アニオン性界面 活性剤、非イオン性界面活性剤、および両性イオン性界面活性剤からなる群から 選択される、請求の範囲第９項記載の診断用組成物。 12．１またはそれ以上の界面活性剤がカチオン性界面活性剤、アニオン性界面 活性剤、非イオン性界面活性剤、および両性イオン性界面活性剤からなる群から 選択される、請求の範囲第１０項記載の方法。 13．１またはそれ以上の塩がＮaＣl、ＫＣl、ＮaＣl₂およびＭgＣl₂からなる 群から選択される、請求の範囲第９項記載の診断用組成物。 14．１またはそれ以上の界面活性剤がポリソルベート８０であり、１またはそ れ以上の塩がＮaＣlである、請求の範囲第９項記載の診断用組成物。 15．１またはそれ以上の塩がＮaＣl、ＫＣl、ＮaＣl₂およびＭgＣl₂からなる 群から選択される、請求の範囲第１０項記載の方法。 16．１またはそれ以上の界面活性剤がポリソルベート８０であり、１またはそ れ以上の塩がＮaＣlである、請求の範囲第１０項記載の方法。 17．温血動物に投与するのに適した治療用組成物であって、所望によりキレー ト手段により放射性核種で標識し、該組成物の放射線分解を防止するために１ま たはそれ以上の適切な界面活性剤および１またはそれ以上の適切な塩で安定化し た、受容体特異性を有するペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質を含んでな り、標的組織において治療効果を提供するための組成物。 18．所望によりキレート手段により放射性核種で標識し、組成物の放射線分解 を防止するために１またはそれ以上の適切な界面活性剤および１またはそれ以上 の塩で安定化した、受容体特異性を有するペプチド、ポリペプチドまたはタンパ ク質の治療上有効量を温血動物に投与することを含んでなり、標的組織において 治療効果を提供するための治療操作の実施法。 19．１またはそれ以上の界面活性剤がカチオン性界面活性剤、アニオン性界面 活性剤、非イオン性界面活性剤、および両性イオン性界面活性剤からなる群から 選択される、請求の範囲第１７項記載の治療用組成物。 20．１またはそれ以上の塩がＮaＣl、ＫＣl、ＮaＣl₂およびＭgＣl₂からなる 群から選択される、請求の範囲第１７項記載の治療用組成物。 21．１またはそれ以上の界面活性剤がポリソルベート８０であり、１またはそ れ以上の塩がＮaＣlである、請求の範囲第１７項記載の治療用組成物。 22．１またはそれ以上の界面活性剤がカチオン性界面活性剤、アニオン性界面 活性剤、非イオン性界面活性剤、および両性イオン性界面活性剤からなる群から 選択される、請求の範囲第１８項記載の方法。 23．１またはそれ以上の塩がＮaＣl、ＫＣl、ＮaＣl₂およびＭgＣl₂からなる 群から選択される、請求の範囲第１８項記載の方法。 24．１またはそれ以上の界面活性剤がポリソルベート８０であり、１またはそ れ以上の塩がＮaＣlである、請求の範囲第１８項記載の方法。