JPS5821636B2 - ジウマイシン ａ オヨビジウマイシン ａ； ノユウドウタイノセイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はジウマイシンＡ （ｄｉｕｍｙｃｉｎ Ａ ）
およびジウマイシンＡ’ （ｄｉｕｍｙｃｉｎ Ａ’
）の低級アルキルエステルまたはアリール低級アルキル
エステル類の新規誘導体の製法に関し、さらに詳細には
ジウマイシンＡおよびジウマイシンＡ′の低級アルキル
またはアリール低級アルキル誘導体のアミツリシスヒド
ロリンス誘導体および中間アミツリシス誘導体の製法に
関する。

本発明により提供されるジウマイシンＡまたはジウマイ
シンＡ′誘導体のアミツリシスヒドロリンス誘導体は発
色団を有しその発色団は根 または であって、その残りの のうちの少くとも一つはその遊離酸に転化されて。

いる。

そのアミツリシスヒドロリンス誘導体は約２７４〜２８
５ｍμの範囲に紫外線吸収（水）を有する。

さらに本発明はジウマイシンＡおよびジウマイシンＮの
エステルのヒドロリシス誘導体を提供す。

る。

すなわち該エステルのアルキルまたはアリールアルキル
アルキルエステル基類の一つまたは二つをそれらの遊離
酸にまたはそれらのアルカリ金属塩、アルカリ士金属塩
、アンモニウム塩またはトリアルキルアンモニウム塩（
ただし、そのアル、キル根は１〜６個の炭素原子をもつ
）に転化されたものである。

それらのヒドロリシス誘導体の紫外線吸収部位（水）は
ｐＨ約２．２で約２４８ｍμ、ｐＨ約５および約１１で
は共に約２５８ｍμにある。

本発明はまたジウマイシンＡ或いはジウマイシンＡ′の
エステルのアミツリシス誘導体を提供する。

すなわち該誘導体において発色団 の 根が一般式： の根によって置換されているも のである。

ただし上式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なったもの
であって水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６
個の炭素原子のシクロアルキル、ベンジル、フェネチル
、モノ−ハロ置換ベンジル、モノ−ハロ置換フェネチル
、任意に第二へテロ原子として酸素、イオウまたは窒素
をもつ□五員または六員窒素含有複素環式基によって置
換された１〜５個の炭素原子のアルキル基であり；また
はＲ３およびＲ４はそれに結合する窒素原子と共に任意
に第二へテロ原子としての酸素、イオウまたは窒素をも
つ五員または六員飽和窒素含有複素環式基を形成し；ま
たＲ５およびＲ６は同一または異なったものであって水
素、１〜６個の炭素原子のアルキル、フェニルまたはモ
ノー置換フェニル（ただしその置換基はフッ素、塩素、
シラ素、ヨウ素、１〜３個の炭素原子のアルキル、１〜
３個の炭素原子のアルコキシ、ニトロである）であるか
またはＲ５およびＲ６それに結合する窒素原子と共に任
意に第二へテロ原子として酸素、イオウまたは窒素をも
つ三員〜六員の複素環式基を形成するものである。

該アミツリシス誘導体は約２７４〜２８５ｍμの範囲に
紫外線吸収位（水）を有している。

アミツリシス誘導体はジウマイシンＡまたはジウマイシ
ンＡ′の低級アルキルまたはアリールアルキルエステル
類を過剰のアミンまたはヒドラジンと処理することによ
り得られる：続いてそのアミツリシス誘導体を高められ
たｐＨＯ下で無機塩基と処理する時はそのアミツリシス
ヒドロリンス誘導体が提供される。

ジウマイシンＡおよびジウマイシンＡ′の低級アルキル
およびアリール低級アルキルエステルヒドロリシス製品
類はジウマイシンＡまたはジウマイシンＡ′の低級アル
キルおよびアリール低級アルキルエステル類を高められ
たｐＨの下で水酸化アンモニウムまたはその他の無機塩
基と処理することによって得られる。

ジウマイシンＡおよびジウマイシンＡ′エステル類は１
〜６個の炭素原子のアルキルエステル類およびフェニル
低級アルキルエステル類を包含する。

これらのエステル類はジウマイシンＡまたはジウマイシ
ンＲをジウマイシンＡおよびジウマイシンＡ′の１モル
当り少（とも３モルのジアゾ化合物と処理することによ
って得られる。

このジアゾ化合物は式 をもつものである。

ただし式中Ｒ１およびＲ２は水素または、１〜５個の炭
素原子のアルキルまたはフェニル、またはモノー置換フ
ェニル〔ただしその置換基はハロゲン（フッ素、塩素、
シラ素、またはヨウ素）である〕、１〜３個の炭素原子
のアルコキシまたは１〜３個の炭素原子のアルキル基で
ある。

反応は約り℃〜室温の温度で比較的短時間例えば約５分
〜約１時間のうちにおこる。

反応はメタノール、エタノールまたはプロパツールの如
きアルコールの存在下またはメタノール−エーテル或い
はメタノール−ジメトキシエタンの如きアルコール−エ
ーテル混合物の存在下に行われる。

その形成製品は次のものである。

すなわち発色団機Ｎの酸性水素をも含めてジウマイシン
ＡまたはジウマイシンＡ′の実質的にすべての酸性基の
水素原子は 基で置 換されたものである。

適当なジアゾ化合物はたとえばジアゾメタン、ジアゾエ
タン、ジアゾプロパン、ジアゾヘキサン、フェニルジア
ゾメタン、ジフェニルジアゾメタン、４−メチルフェニ
ルジアゾメタンおよび４−メトキシフェニルジアゾメタ
ンである。

ジウマイシンＡおよび（または）ジウマイシンＡ′のエ
ステル類の紫外線吸収位（水）は約２５２〜約２５４ｍ
μの範囲にある。

ジウマイシンＡまたはジウマイシンＡ′の何れかの低級
アルキルおよびアリール低級アルキルエステル類とジウ
マイシンＡまたはジウマイシンＡ′の１モル当り少くと
も２モルの塩基とを高められたｐＨすなわち約１０〜１
１，５、好ましくは約ｐＨ１１の下で処理する時はジウ
マイシンＡ−またはジウマイシンＡ′−低級アルキルお
よびアリール低級アルキルエステルヒドロリシス誘導体
を得る。

この処理の際に最も好ましくは充分な塩基を添加しｐＨ
約１１を保つことである。

塩基は水酸化アンモニウムまたは例えばＬｉＯＨ，Ｎａ
ＯＨ或はＫＯＨの如き水性アルカリ金属水酸化物または
、例えばＣａ（ＯＨ）２或いはＢａ（ＯＨ）２の如きア
ルカリ土金属水酸化物である。

その処理は約Ｏ〜４０℃の温度下に約３０分〜１６時間
行われる。

本発明によるジウマイシンＡおよび（または）ジウマイ
シンＡ′のエステル類のヒドロリシス誘導体はｐＨ約２
．２で約２４８ ｍ ｐおよびｐＨ約５および約１１で
は共に約２５８ｍμに紫外線吸収位（水）をもつ。

ジウマイシンＡまたはジウマイシンＡ′の低級アルキル
或いはアリール低級アルキルエステルとジウマイシンＡ
またはジウマイシンＲの１モル当り少くとも約３モルの
第一級または第二級アミンとを約室温〜約１００℃の温
度で約１〜４８時間処理する時はアミツリシス誘導体が
生成される。

この処理の結果として 発色団 の 基が 式 の置換アミン 基によって置換される。

ただし上式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記の定義
のとおりである。

アミンはもしそれが反応条件下で液体であるならば溶媒
として用いられることができるがそうでなければ不活性
溶媒を用いる。

適当な溶媒はたとえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
、テトラメチル尿素（ＴＭＵ）、ジオキサンまたはジメ
トキシエタンである。

アミンはジウマイシンＡまたはジウマイシンＮの１モル
当り少くとも約３モルの量で使用される。

適当なアミンはたとえばアンモニア；モノアルキルおよ
びジアルキルアミン類（ただしそのアルキル基は１〜６
個の炭素原子をもつ）および３〜６個の炭素原子のシク
ロアルキルアミンたとえばメチルアミン、エチルアミン
、ｎ−プロピルアミン、ｉ−プロピルアミン、ｔ−ブチ
ルアミン、ジメチルアミンまたはジエチルアミン、シク
ロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチ
ルアミンまたはシクロヘキシルアミン：フェニル−置換
アルキルアミン類たとえばベンジルアミン、ジベンジル
アミン、フェネチルアミンまたは２・２−ジフェニルエ
チルアミシ；ハロフェニル置換アルキルアミン類たとえ
ばｐ−フルオルベンジルアミン、ｍブロムベンジルアミ
ン、β−（ｐ−クロルフェニル）エチルアミンマタハβ
−（ｐ−’ロムフェニル）エチルアミン；窒素、酸素ま
たはイオウから選ばれた１または２個のへテロ原子をも
つ五員または六員の飽和複素環式アミンたとえばピロリ
ジン、チアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモ
ルホリン、Ｎ−メチルピペラジン、４−メチルピペラジ
ンおよび五員または六員の複素環式置換アルキルアミン
類（ただしそのアルキル基は１〜５個の炭素原子をもっ
ていてその複素環式環は酸素、窒素およびイオウからえ
らばれた１または２個のへテロ原子を含むものである）
たとえばＮ−（２−アミノエチル）ピペリジン、４−ピ
リジルメチルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−アミノ
エチル）−ピペラジン、またはＮ−（３−アミノプロピ
ル）チオモルボリン；のヒドラジン （ただし式中Ｒ５およびＲ６は同一または異ったもので
あって水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、フェニル
またはハロゲンによって置換されたフェニル、１〜３個
の炭素原子のアルキル、１〜３個の炭素原子のアルコキ
シまたはニトロである）たとえばヒドラジン、メチルヒ
ドラジン、エチルヒドラジン、プロピルヒドラジン、ヘ
キシルヒドラジン、Ｎ−Ｎ−ジメチルヒドラジン、また
はＮ・Ｎ−ジエチルヒドラジン、フェニルヒドラジン、
Ｎ−Ｎ−ジフェニルヒドラジン、Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
ニルヒドラジン、ｐ−ヨードフェニルヒドラジン、ｍ−
７”ロムフェニルヒドラジン、ｏ−クロル−フェニルヒ
ドラジン、０−メチルフェニルヒドラジン、ｐ−エチル
フェニルヒドラジン、ｍ−メトキシフェニルヒドラジン
或いはｐ−ニトロフェニルヒドラジンでありまた該Ｒ５
およびＲ６がそれに結合する窒素と共に酸素、イオウま
たは窒素の付加的ペテロ原子の３〜６個を含む複素環式
環を形成した場合たとえばＮ−アミノ−エチレンアミン
、Ｎ−アミノピロリジン、Ｎ−７ミノピペリジン、Ｎ−
アミノモルホリン、Ｎ−アミノチオモルホリンまたはＮ
−アミノピペラジンである。

本発明によるジウマイシンＡおよび（または）ジウマイ
シンＲのエステル類のアミツリシス誘導体は約２７４ｍ
μ〜約２８５ｍμの範囲に紫外線吸収位（水）をもつ。

上記の如（して製造され発色団 または を含むジウマイシンＡまたはジウマイシンＲのアミツリ
シス誘導体は高められたｐＨＯ下で過剰の水溶性塩基と
処理されることによりアミツリシスヒドロリンス誘導体
（酸型または塩型）に転化され得るカ該アミツリシスヒ
ドロリンス誘導はその発色団 または を有する。

この反応はｐＨ約１０〜１１．５好ましくはｐＨ約１１
の下に約Ｏ〜約４０℃の温度で、約３０分〜約１６時間
かけて行われる。

少くとも２当量の塩基をジウマイシンＡまたはジウマイ
シンＡ′アミツリシス誘導体の１モルに対して用いる。

この反応に際し最も好ましくは充分の塩基を添加してｐ
Ｈ約１１を保つようにする。

適当な塩基はたとえば水酸化アンモニウムまたは水溶性
水酸化アルカリ金属たとえばＬｉＯＨ，ＮａＯＨまたは
ＫＯＨの水溶液または水酸化アルカリ士金属たとえばＣ
ａ（ＯＨ）２、Ｂａ（ＯＨ）２の如きである。

塩基と処理されて生成される塩を適当なイオン交換樹脂
と処理することによってその遊離酸に転化させ得る。

他の塩類たとえばＭｇ塩またはトリアルキルアンモニウ
ム塩（ただしそのアルキル基は１〜６個の炭素原子をも
つ）もまたその遊離酸から周知の方法によって製造され
得る。

本発明によるジウマイシンＡおよび（または）ジウマイ
シンＡ′のエステル類のアミツリシスヒドロリンス誘導
体は約２７４〜２８５ｍμの範囲に紫外線吸収位（水）
を有する。

本発明によるアミツリシス誘導体およびアミツリシスヒ
ドロリンス誘導体は約１５５０〜１５８０ＣｒｒＬ−１
の範囲に強い赤外線吸収帯をもっている。

こノ強い吸収帯はエステルおよびエステルヒドロリシス
製品からアミツリシスおよびアミツリシスヒドロリンス
製品を区別するのに役立つ。

ジウマイシンＡおよびジウマイシンＡ′のエステルヒド
ロリシス誘導体およびアミツリシスヒドロリンス誘導体
は咄乳動物たとえばはつか鼠およびネズミにて、スタフ
イロコクス アウレウス（Ｓ ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃ
ｕｓ ａｕｒｅｓ ）、ノクチルス スブチリ、；＜
（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ５ｕｂｔｉｌｉｓ ）およびスト
レプトコクス ピオゲネス（Ｓ ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ ）の如きグラム陽性バクテリ
アに対し生体外および生体内で活性を示す。

この目的のために本発明による化合物は常用の製薬学的
プラクテイスにより注射用の投薬処方にしたがい注射に
より投与され得る。

この目的のために本発明による化合物はジウマイシンＡ
およびジウマイシンＡＩの投与量に類似する投与量で用
いられる。

本発明による化合物はまた豚および鳥の如き動物の成長
促進に用いられ得る。

この目的のために本発明による化合物はジウマイシンＡ
およびジウマイシンＡ′の使用量に類似する使用量で飼
料に添加され得る。

下記の諸例において出発物質としてジウマイシンＡおよ
びジウマイシンＡ′のアルキルおよびアリールアルキル
エステル類を使用する諸態様が記載されているけれども
ジウマイシンＡまたはジウマイシンＡ′の任意のエステ
ルはそのエステル基がここに開示されたエステル基に類
似する反応を行うならばアミツリシスまたはアミツリシ
スヒドロリンス製品の製造に使用され得ることが理解さ
れるべきである。

以下の諸例においてすべての温度は摂氏であられされる
。

例１ シウマイシンＡメチルエステル ジウマイシンＡ（酸型、２３３■）を２ｒｒｔｌのメタ
ノールに溶解し、０℃に冷却し、６ｍｌのジアゾメタン
エーテル溶液および６ｍｌのメタノールで交互に共に０
℃において処理し、その反応混合物中に黄色が存続する
まで該処理を行う。

その溶液に窒素流を泡沸させることにより過剰のジアゾ
メタンを除去した。

溶媒を蒸発する時はジウマイシンＡメチルエステルの２
３４〜が白色粉末としてえもれた。

その白色粉末の１５０１ｎ９をとり商標名セファデクス
（５ｅｐｈａｄｅｘ ） Ｌ Ｈ−２０のコラム（２，
５Ｘ８０ＣｒｒＬ）とメタノールとを使用してクロマト
グラフにかけた。

６ｍｌのフラクションを集め、そのコラムのクロマトグ
ラフ処理の進行を紫外線測定（２５４ｍμ）によって追
求した。

フラクション３８〜４３を集めて蒸発させる時は残分１
２３Ｉｒ１ｇが得られた。

それをメタノールにとりエーテルを添加して沈澱させ、
真空下に乾燥する時はジウマイシンＡメチルエステルの
分析用試料が白色粉末として得られた。

その分析値は次のとおりであった。

融点１７０°（黄褐色）、１７６°（褐色）、１８０°
（黒色）； 元素分析：Ｃ１４８，６４；Ｈ１６，５７；Ｎ、４．１
１ ；Ｐ、 １．８３ ；０−メチル、７．２４；０
（差引計算）、３８．８５； 非水性滴定（過塩素酸−酢酸による）中和当量、１９０
０ ；超遠心機による分子量ｘ７３ｏ（ＥｔＯＨ）、１
４００００（水性緩衝液ｐＨ６，８５）。

このエステルは水、低級アルコール類、ピリジン、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルフオ
キシドに可溶である。

例２ ジウマイシンＡおよびジウマイシンＡ′メチルエステル ジウマイシンＡおよびジウマイシンＡ’（酸型、４００
〜）のおよそ等量の混合物を６ｒｕｌのメタノールに溶
解し、０℃に冷却し、ジアゾメタンエーテル溶液および
メタノールで交互に双方共に０℃で処理し黄色が存続す
るまで該処理を行った。

過剰のジアゾメタンを窒素気流で除去し、溶媒を減圧下
−”（を去する時は白色粉末が得られた。

このものをセファデクスＬＨ−２０のコラム（２，５×
８０ＣｒｒＬ）と、メタノールとを使用してクロマトグ
ラフにかけた。

６ｍｌのフラクションを集め紫外線測定（２５４ｍμ）
によって分析しフラクション３８〜４４を集め蒸発させ
る時はジウマイシンＡおよびジウマイシンＲメチルエス
テルの混合物の３４３１ｎ９が白色粉末として得られた
。

この混合物はλ ２ ２５４ｍμ、Ｅ１％＝８３を示し
た。

Ｏ ａＸ 酸洗浄の沢紙を用い１紙クロマトグラフにより展開剤と
してｎ−ブタノール：ピリジン：酢酸：水メタノール（
４：４ ：１ ：１ ： ２）を使用した場合にジウマ
イシンＡおよびジウマイシンＡ′メチルエステル類はＲ
ｆｏ、９４を示した。

なおジウマイシンＡおよびジウマイシンＡ′のＲｆは０
．５３である。

展開剤としてｎ−ブタノール：ピリジン：酢酸：水（６
：４：１：３）を使用した場合にはジウマイシンＡおよ
びジウマイシンＡ′メチルエステルはＲｆＯ，７７を示
した。

なおジウマイシンＡおよびジウマイシンＮのＲｆは０．
２５である。

そのクロマトグラムの発色はヨウ素蒸気を用いて行われ
た。

例３ シウマイシンＡメチルエステルヒドロリシス製品■およ
びジウマイシンＡメチルエステルヒドロリシス製品■ 例１の如くして製造した１３０〜のジウマイシンＡメチ
ルエステルに２．０ ｍｌの水を加え窒素下に攪拌した
溶液に対し自動ビューレットの手段によって０．０２９
Ｎ水酸化ナトリウムを加えｐＨを１１．０に調整した。

自動ビューレットの手段によりその溶液のｐＨを１１．
０に保ちながら６時間攪拌した。

溶媒を減圧下に除去し、その残分を水に取り商標名ダウ
エクス−５０（Ｄｏｗｅｘ−５０）（酸型）イオン交換
樹脂を添加することによりｐＨを２．２に調整した。

樹脂を沢去し、その沢液をｎ−フロパノールの助けによ
り蒸発する時は白色粉末が得られた。

その白色粉末を最少量のメタノールに取りメタノールと
セファデクスＬＨ−２０コラム（２，５Ｘ８０ｃｒＩＬ
）とを使用するクロマトグラフにかけた。

そのクロマトグラフを連続流動紫外線セル（２５４ｍμ
）で監視し、６ＷＬｌのフラクションを集めた。

フラクション３８〜４０を合併して蒸発させる時は残分
３０〜が得られた。

これをメタノールと他のセファデクスＬＨ−２０コラム
（２，５Ｘ ８０ＣｒｒＬ）とを使用するクロマトグラ
フにかけた。

この第二ノクロマトグラムからのフラクション３８〜４
０を合併し蒸発させる時は残分が得られたがこれをメタ
ノールに取りエーテルで沈殿させ真空乾燥する時はジウ
マイシンＡメチルエステルヒドロリシス製品Ｉ（酸型）
２０ｍ９が白色粉末として得られた。

融点（分解）１７５°（黄褐色）、１７７゜（褐色）、
１８５°（黒色）； 元素分析： Ｃ，４８，１５；Ｈ，６，７５、Ｎ１３．
９６；Ｐ、１．８４；０（差引計数）、３９．３０；０
−メチル、４．１８；水和水、６．９２；電位滴定（水
酸化ナトリウム水溶液）による中和当量、１５２０およ
び１６２０ｏこのものは水、低級アルコール類、希酸お
よび希アルカリに可溶である。

その最初の七ファデスクＬＨ−２０コラムからのフラク
ション４２〜４６を集め蒸発させる時は残分６０１ｎ９
が得られ、それをメタノールと他のセファデクスＬＨ−
２０ニアラム（２，５Ｘ ８０ｃｒｒＬ）を使用するク
ロマトグラフにかけた。

このフラクションの６ｍｌをこのクロマトグラムで集め
た。

フラクション４０〜４６を合併し蒸発させる時は残分が
得られた。

これをメタノール−エーテルから沈殿させ、真空乾燥す
る時はジウマイシンＡメチルエステルヒドロリシス製品
■（酸型）４９ｒｎ９が白色粉末として得られた。

融点（分解）１６０°（黄褐色）、１７０゜（褐色）、
１８００（黒色）： 元素分析：ｃ、４７．７８；Ｈ，６，８４；Ｎ１４．２
７ ； Ｐ、１．８５；０（差引計算）、３９．２６．
０−メチル、３．９２；水和水、６７．３；電位滴定（
水酸化ナトリウム水溶液）による中和当量、１２１０お
よび１０９０゜ このものは水、低級アルコール類、希酸および希アルカ
リに可溶である。

例４ ジウマイシンＡおよびジウマイシンＡ′インフロビルア
ミンアミノリシスヒドロリンス製品類（酸型およびアン
モニウム塩型） テトラメチル尿素（０，６ｒｒＬｌ）に溶かしたジウマ
イシンＡメチルエステルおよびジウマイシンＡ′メチル
エステルの混合物（１７６〜）の溶液に対し０．１７７
１１のインフロビルアミンを添加しその混合物を窒素下
に１６時間かけて室温で攪拌した。

エーテルを添加する時は沈澱が得られそれをエーテルで
洗浄し乾燥する時は白色粉末１５９ｒＩ１ｇが得られた
。

この粉末を窒素下にｐＨ１１，０で２時間、室温で３ｍ
ｌの２Ｎ水酸化アンモニウムと共に攪拌した後に１６時
間放置した。

この水性アンモニウムを真空下に除去する時は粗製のジ
ウマイシンＡおよびジウマイシンＡ′イソプロピルアミ
ンアミツリシスヒドロリンス製品類（アンモニウム塩型
）が残分として得られた。

この残分を水に取りダウエクス−５０（Ｈ＋）イオン交
換樹脂で処理し、ｐＨ２，２に調整した。

樹脂をＰ去し、沢液をメタノールおよびｎ−プロパツー
ルの助けをもって蒸発させる時は他の残分が得られた。

この残分をメタノールに取り、エーテルの添加によって
沈澱させ乾燥するとジウマイシンＡおよびジウマイシン
Ａ′イソプロピルアミンアミツリシスヒドロリンス製品
類（酸型）１２９１ｎ９が白色粉末として得られた。

融点（分解）１７２°（黄褐色）、１７６゜（褐色）、
１７８°（黒色）および元素分析：Ｃ１４５，５６；Ｈ
，６，５９；Ｎ、 ５．６８ ； Ｐ、 １．８４；０
（差引計算）、４０．３３ であった。

例５ ジウマイシンＡおよびジウマイシンＡ′モルホリンアミ
ツリシスヒドロリンス製品類（酸およびアンモニウム塩
型） テトラメチル尿素（１，４０ｗＬｌ）に溶かした５０％
ジウマイシンＡメチルエステルおよび５０％ジウマイシ
ンＡ′メチルエステルの混合物（１６７１ｎ？）の溶液
に対し０．２ｍｌのモルホリンを添加した。

この混合物を窒素下に１６時間かけて室温で攪拌した。

エーテルを添加する時は沈澱が得られ、それをエーテル
で繰返し洗浄し乾燥しメタノールエーテルから再沈澱さ
せた。

乾燥後にジウマイシンＡおよびジウマイシンＡ′モルホ
リンアミツリシス製品類の１５９１ｎ９の白色粉末とし
て得られた。

容量１ｒｕｌの２Ｎ水酸化アンモニウムに溶かしたアミ
ツリシス製品類のこの混合物に対しさらに２Ｎ水酸化ア
ンモニウムを添加しｐＨを１１．０に調整した。

その溶液を窒素下に室温で１．５時間攪拌してから１６
時間放置した。

この水性アンモニアを減圧下に除去する時は粗製のジウ
マイシンＡおよびジウマイシンＡ′モルホリンアミツリ
シスヒドロリンス製品類（アンモニウム塩型）が残分と
して得られた。

この残分を水に溶解し、ダウエクス−５０（Ｈ十型）イ
オン交換樹脂で処理してｐＨを２．２に調整した。

樹脂を沢去しｒ液をｎ−プロパツールの助けにより蒸発
させる時は他の残分が得られた。

この残分をメタノールに取りエーテルの添加によって沈
澱させ乾燥するとジウマイシンＡおよびジウマイシンＡ
′モルホリンアミツリシスヒドロリンス製品類（酸型）
の１３０１ｎ９が白色粉末として得られた。

融点（分解）１７０°（黄褐色）、１７４゜（褐色）、
１７８°（黒色）および元素分析：Ｃ１４８，２９；Ｈ
，５，４２；Ｎ１６．７１ ；Ｐ、 １．９７；０（差
引計算）３７．６１ であった。

例６ ジウマイシンＡピロリジンアミノリシスヒドロリシス製
品類（アンモニウム塩型） テトラメチル尿素（０，１１ｒＬｌ）に溶かした５ｍ９
のジウマイシンＡメチルエステルに対しＯ，１ｍｌのピ
ロリジンを添加しその混合物を１６時間、窒素下に室温
で攪拌した。

エーテルを添加する時は沈澱が得られそれをエーテルで
３回洗浄し乾燥しメタノールに取りエーテルで再沈澱さ
せる時は乾燥後に白色粉末５〜が得られた。

この白色粉末を１ｍｌの水に溶解し、５Ｎ水酸化アンモ
ニウムでｐＨを１１．０に調整し、１６時間窒素下に室
温で攪拌した。

水性アンモニアをｎ−プロパツールの助けで蒸発する時
はジウマイシンＡピロリジンアミノリシスヒドロリシス
製品類（アンモニウム塩型）の５ｒｖが白色粉末として
得られた。

例７ ジウマイシンＡＮ−（２−アミノエチル）ピペリジンア
ミノリシスヒドロリシス製品類（アンモニウム塩型） テトラメチル尿素（Ｑ、１ｍ１）に溶かした５〜のジウ
マイシンＡメチルエステルに対し０．１ ｍｌのＮ−（
２−アミノエチル）ピペリジンを添加しその混合物を１
６時間、窒素下に室温で攪拌し、例６に記載の如く操作
し、例６に記載の如くアンモニアで処理する時はジウマ
イシイＡＮ−（２−アミノエチル）−ピペリジンアミノ
リシスヒドロリシス製品類（アンモニウム塩型）の４〜
が白色粉末として得られた。

例８ シウマイシンＡＮ−アミノモルホリンアミノリシスヒド
ロリシス製品類（アンモニウム塩型）テトラメチル尿素
（０，１ｍ１）に溶かした５〜のジウマイシンＡメチル
エステルを０．１ｍｌのＮ−アミノモルホリンと共に窒
素下に１６時間、室温で攪拌した。

操作を終ってから例６に記載の如くアンモニアでｐＨ１
１，０に処理する時はジウマイシンＡ−Ｎ−アミノモル
ホリンアミノリシスヒドロリシス製品類（アンモニウム
塩型）の４〜が白色粉末として得られた。

例９ ジウマイシンＡＮ−Ｎ−ジエチルアミンアミツリシスヒ
ドロリンス製品類（アンモニウム塩型）テトラメチル尿
素（ｏ、１ｍ１）に溶かした５ｍ９のジウマイシンＡメ
チルエステルヲ０．１１ｒｌｌのＮ−Ｎ−ジエチルアミ
ンと共に窒素下に室温で１６時間攪拌した。

エーテルを添加する時は沈澱が得られこれを例６の如（
アンモニア水溶液と処理し操作後にジウマイシンＡＮ−
Ｎ−ジエチルアミンアミノリシスヒドロリシス製品類（
アンモニウム塩型）の５〜が白色粉末として得られた。

例ＩＯ ジウマイシンＡメチルアミンアミツリシスヒドロリンス
製品類（アンモニウム塩型） テトラメチル尿素（Ｑ、１ｍ１）に溶かした５１ｎ９の
ジウマイシンＡメチルエステルに対しメチルアミンで飽
和したテトラメチル尿素（０，２ｍ１）を添加した。

その混合物を窒素下に室温で１６時間攪拌した。

エーテルを添加して沈澱を形成させそれをエーテルで３
回洗浄し乾燥した。

乾燥沈澱を１ ｍｌの水に取り、５Ｎ水酸化アンモニウ
ムを用いてｐＨ１１，０に調整し、窒素下に室温で１６
時間攪拌した。

ｎ−プロパツールの助けで水性アンモニアを蒸発させる
時はジウマイシンＡメチルアミンアミノリシスヒドロリ
シス製品類（アンモニウム塩型）の５〜が白色粉末とし
て得られた。

例１１ ジウマイシンＡインフロビルアミンアミノリシスヒドロ
リンス製品類（アンモニウム塩型）テトラメチル尿素（
１００ｍｌ）に溶かした８０■のジウマイシンＡメチル
エステルおよび１００ｍ１のインフロビルアミンの混合
物を窒素下に１６時間かけて室温で攪拌した。

過剰のインフロビルアミンを減圧下に除去しエーテルを
加える時は沈殿が得られた。

この沈殿をメタノールと七ファデスクＬＨ−２０コラム
（２，５ｘ ８．０ｃＩｒＬ）とを使用するりｏマドグ
ラフにかけた。

６ｍｌのフラクションを集めた。°フラクション２９〜
３２を合併し蒸発させる時は残分が得られた。

この後者をメタノールに取り、エーテルで沈殿する時は
ジウマイシンＡイソプロピルアミンアミツリシス製品（
エステル型）の２５ｍ９が白色粉末として得られた。

元素分析：Ｃ１５０，１７；Ｈ１７，３４；Ｎ、５．０
０ ；Ｐ、 １．９０ ；０（差引計算）、３５．５
９；０−メチル、４．１４゜ このアミツリシス製品（エステル型）の試料５〜を窒素
下に１６時間、室温でアンモニア水溶液と共にｐＨ１１
において攪拌した。

ｎ−プロパノ〕−ルの助けにより水性アンモニアを蒸発
させる時はジウマイシンＡイソフロビルアミンアミノリ
シスヒドロリンス製品類（アンモニウム塩型）の５雫が
得られた。

例１２ ジウマイシンＡ４−アミノメチルピリジンアミノリシス
ヒドロリシス製品類（アンモニウム塩）テトラメチル尿
素（ｌｏｏｍｌ）に溶かした５ｍｇのジウマイシンＡメ
チルエステルおよび１００ｍ１の４−アミノメチルピリ
ジンの混合物を窒素下に室温で１６時間攪拌した。

さらに例６に記載のごとく処理する時は所望の製品が残
分５ヤとして得られた。

例 １３（参郡り） 次の成績は本発明による代表的化合物類の殺菌活性を示
す。

生体外における抗微生物活性（Ｍ Ｉ Ｃ、ｍｃｇ／ｒ
ｕｌ ）例 １４（参考例） 次の成績はスタフイロコクス ピオゲネスＣ２ｏ３の致
死量に感染させた廿日風に対し皮下投与した時の本発明
による代表的化合物類の生体内活性を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ジウマイシンＡメチルエステルのメチル基が遊離酸
   またはそれらのアルカリ今風アルカリ士金属、アンモニ
   ウムまたはトリアルキルアンモニウム塩〔ただしこのア
   ルキル基は１〜６個の炭素原子をもつ〕に転化された該
   ジウマイシンＡメチルエステルヒドロリシス誘導体〔た
   だしこのヒドロリシス誘導体はｐＨ約２．２において約
   ２４８ｍμ、ｐＨ約５および約１１において共に約２５
   ８ｍμに紫外線吸収位（水）をもつ〕を製造するに当り
   、ジウマイシンＡメチルエステルの１モルと無機塩基の
   少くとも２当量とをｐＨ約１０〜約１１．５において約
   θ〜約４０℃の温度下に約３０分〜約１６時間反応させ
   ることを特徴とする前記ノシウマイシンＡメチルエステ
   ルヒドロシス誘導体の製法。 ２ ジウマイシンＡまたはジウマイシンＡ′のメチルエ
   ステルのアミツリシスヒドロリンス誘導体〔ただしこの
   アミツリシスヒドロリンス誘導体は約２７４〜２８５ｍ
   μの範囲に紫外線吸収位（水）を有する〕 を製造するに当り、ジウマイシンＡメチルエステル又は
   ジウマイシンＡメチルエステルとジウマイシンＡ′メチ
   ルエステルとの混合物をイソプロピルアミン、モルホリ
   ン、ピロリジン、Ｎ−（２−アミノエチル）ピペリジン
   、Ｎ−アミノモルホリン、Ｎ−Ｎ−ジエチルアミン、メ
   チルアミン及び４−アミノメチルピリジンから選ばれる
   アミンと反応させてジウマイシンＡメチルエステルのア
   ミツリシス誘導体又はジウマイシンＡ及びジウマイシン
   Ａ′のメチルエステルのアミツリシス誘導体を生成させ
   、該アミツリシス誘導体を水酸化アンモニウムと反応さ
   せてジウマイシンＡメチルエステルアミツリシスヒドロ
   リンス誘導体又はジウマイシンＡ及びジウマイシンＡ′
   のメチルエステルのアミツリシスヒドロリンス誘導体を
   製造することを特徴とする方法。