JPS58188894A - ３−デメトキシフオルチマイシン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は３−デメトキシフオルチマイシンＡ、　　３−
デメトキシフオルチマイシンＢ、６−ゾメトキシフオル
チマイシンＢの４−Ｎ−置換誘導体およびこれらの製薬
的に許容される塩、ならびにこれらの化合物の製造に有
用な中間体、ならびにこれらの化合物と製薬的に許容さ
れる担体または希釈剤とから成る組成物に関する。

フオルチフィシン類は感染性バクテリアの感染の治療に
有用な比較的新らしい種類のアミノグリコンド抗生物質
である。発酵で生産されるフオルチフィシン類には米国
ｔＦ！ｆ許第４９７６．７６８号に記載の７オルチマイ
シンＡ、米国特許第！ｉ、９３１，４００号に記載のフ
オルチマイシンＢ１ならびに米国特許第４，０４８，０
１５号およびＩｉ］第４，０９７，４２８号に記載のフ
オルチマイシンＣが包含される。その他の発酵生産フオ
ルチマイシン因子も分離された。

ある種のアミノグリコシド抗生物質がひとたび臨床用途
にある期間使用されると、耐性菌が発達する。多くの場
合、この耐性は介在するＲ因子であり、アミノグリコシ
ドのアミノ基またはヒドロキシ基を酵素的に変性してそ
の抗菌性を減少もしくは消滅させる能力をバクテリアが
もつのに寄与する。従って、臨床的に使用した抗生物質
による治療に対して耐性をもつようになった菌株を攻撃
するｎ目カを保存し５るＷｒ生物費の必要もある。過去
にり、多くの天然産アミノグリコシドの抗菌性および薬
理学的性餉が構造変性によって変えうろことが見出され
た。−例として、アミノグリコシドのジエンタマイシン
およびカナマイシンの同族体のある棟の化学的変性はも
との抗生物質よりも毒性の少ない構造を与える。史に、
同じ系列において、ある棟の変性は固有の活性を増大さ
せることによって、あるいは耐性菌株に対抗する活性を
増大させることによって抗菌性を有利に変化させる。

母体のフオルチマイシンのある種の化学的変性は特定の
微生物に対する増大した抗菌性、減少した毒性、または
同等もしくは減少した活性を示す１Ｌ導体化合物をも生
せしめるが、それにもかかわらず１ｆ′小才たけそれ以
上のフオルチマイシンのある期間の臨床使用後に耐性菌
が発達する場合に抗菌性を保存するものとして有用であ
る、ということが従来ωり定されていた。たとえば、フ
ォルチマイシンＢの４−Ｎ−アシル誘導体および４−Ｎ
−アルキル誘導体およびこれらの化合物の製造法が米国
％昨第４．Ｏ’９１，０５２号、同第４，１５５，９０
２号、同第４．１７３，５６４号、同第４．１７４，３
１２号、同第４，２２０，７７５号および同第４．２３
１，９２４号にＶ己載されている。これらの米国！Ｆ！
ｆＫトの開示を引用によって牛￥にことにくみ入れる。

フォルチマイシン化合物はまた、３−位においてデメチ
ル化されて有用な誘導体を与えた。たとえば６−０−デ
メチルフォルチフィシン類は米国特許第４．１２４．７
５６号、同第４．１８７゜２９７号、同第４．．２２０
．７５６号、同第４，２３０，８４８号、同第４，２４
２．５０５号、同第４，２５１，５１６号および同第４
．２９へ６８９号にｄ己威されている。

多数のフオルチマイシン誘導体が今日までに製造され、
価値ある治療剤が確認されたけれども、更に広い又は異
なった抗菌性、少ない毒性、経［］活性またはその他の
望ましい性質を示す、あるいは！ｉた他のフオルチマイ
シン治療に７・１シて耐性のできた伎生物によって生ず
る感染を治療する性質を保存し該治療に使用し７うる、
新規なフォル千マイシン抗４１−物質を得ることが望ま
しい。

本発明は抗菌活性を示す新規な６−ゾメトキシフオルチ
マイシン類に関する、更に粁しくけ本発明は６−ゾメト
キシフオルチマイ７ンｈ、３−ｖ”メトキシフオルチマ
イシンＢおよび４−Ｎ−置倶−３−テメトキシフオルチ
マイシンＢ、ならびにこれらの新規化合物の製造に有用
な中間体とｈ法、ならびにこれらの化合物と製薬的に許
容され”る担体または希釈剤とから成る組成物に関する
。

本発明の６−ゾメトキシフオルチマイシンはアミノグリ
コシドのサイクリトール環の５−位Ｖこメトキシ基が存
在しないという点でフオルチマイシンＡ１フオルチマイ
シンＢおよびフオルチマイシンＢ誘導体とは異なる。こ
れらの３−デメトキシフオルチマイシンは次の構造式お
よび製薬的にＩ￥ｆ容されるその塩によって表わすこと
ができる。

Ｈｓ Ｃ）（３ ただし、上記式中のＲは水素、低級アルキル、アミン低
級アルキル、ジアミノ低級アルキル、Ｎ−低級アルキル
アミノ低級アルキル、　Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ
低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノヒドロ
キシ低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノヒドロキシ
低級アルキル、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノヒドロキ
シ低級アルキル、低級アシル、アミノ低級アシル、ジア
ミノ低級アシル、ヒドロキシ低級アシル、Ｎ−低級アル
キルアミノ低級アシル、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ
低級アシルまたはアミノヒドロキシ低級アシルで６る。

式Ｉの３−デメトキシフオルチマイシンの製造に市川な
本発明の中間体は次の構造式によって表わすことができ
る。

さＲ３ ただし、上記式中のＲ２は式Ｉに定義するＲであるか又
は単環アリールオキシカルボニルアミン保護であり、あ
るいはＲがアミノ含有基であるときＲ７は単環アリール
アルフキジカルボニルで保護されたＲであり：ＲＩはヒ
ドロキシまたは低級アシルオキシであり：Ｒ冨は水素ま
たは−ＯＲ，（ただしＲ４は第５級ブチルジメチルシリ
ルまたはチオカルボニルイミダゾイル）であり：あるい
はＲ，とＲ２とは一緒になって （ただしＲ１１およびＲ６は低級アルキル）を形成する
ことができ：Ｒ３はヒドロキシまたは低級アシルオキシ
であり：そして２は単環アリールアルコキシカルボニル
アミン保護基である。

ここに使用する″低級アルキル１なる用語は１〜７個の
炭素原子をもつ直４または分岐端のアルキル基をいい、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、インプロピル、ｎ−ブ
チル、第２級ブチル、第３級ブチル、ｎ−ペンチル、２
−メチルブチル、２，２−シメチルグロピル、ｎ−ヘキ
シル、２．２−ジメチルブチル、１−メチルペンチル、
２−メチルペンチル、ｎ−ペプチルなどを包含するがこ
れらに限定されない。

ここに使用する“低級アシル゛なる用語は式−Ｃ−Ｒ，
（式中Ｒ７は上記定義の低級アルキルである）によって
衣わされるアシル基をいう。本発明において有用な代表
的な低級アシル基はアセチル、グロピオニル、ブチリル
、バレリルなどを包含する。

ここに使用する“低級アシルオキシ１なる用語は式−０
Ｒｓ（式中のＲ８は上記定義の低級アシルである）のア
シルオキシ基をいう。

“アミン低級アシル゛、“ジアミノ低級アシル１などは
天然のアミノ酸たとえばグリシル、バリル、アラニル、
ザルフシル、ロイシル、インロイシル、プロリル、セリ
ルなどならびに他のアミノ置換低級アシル基たとえば２
−ヒドロキシ−４−アミノブチリルを包含する。上記の
用語中に含まれるアミノ酸残苓はＬ−配置またはＤ−配
置あるいはその混合物でありうる。ただしグリシルは除
く。

ここに使用する“単環アリールアルコキシカルボニルゝ
なる用語はベンジルオキシカルボニル、バラメチルベン
ジルオキシカルボニル、パラメトキシベンジルオキシ力
ルボニルマタはオルソニトロベンジルオキシヵルボニル
ナトノベプチド合成ならびにＮ−保護の必要な他の分野
においてＮ−保護基としてふつうに使用される保護基を
いう。

ここに使用する乗“り集的に許容される塩゛なる用栢は
本発明の化合物の非毒性酸付加塩をいう。これらの塩は
最終の分離および精製中にその場で作ることができ、あ
るいは別個に遊離塩基を適当な有機酸または無機酸ど反
応させることによって作ることもできる。代表的な塩に
は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酸性亜硫酸塩、酢酸
塩、シュ酸塩、ハレリアン酸塩、オレイン酸塩、パルミ
チン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、
安息香酸塩、乳酸塩、リン酸、トシル酸塩、クエン酸塩
、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、
ナプシル酸塩などが包含される。塩形成用の有効アミノ
基の数に依存して、本発明は完全なＮ−塩でありうるこ
とが当業者に理解されるであろう。

本発明の３−デノトイシフオルチマイシン化合物は完全
なＮ−保護フオルチマイシンから次の反応式に従って製
造することができる。

ＣＨ８ＣＨ３ １１ （５） （７）　　　ＣＨｓ （８） ＣＨ３ 上記の反応式において、完全なＮ−保−４−３−０−デ
メチルフオルチマイ７ン（１）、たとえばテトラ−Ｎ＝
保護３−Ｏ−デメチルフオルチマイシンＡ（たとえば米
国特許第４゜１２４．７５６号参照）が該出発′物質を
アルデヒドまたはケトン（たとえばアセトン）にとかし
てシリカゲル中の塩化第２鉄で処理することによって完
全なＮ−保護−３−０−デメチルフオルチマイシン−２
，６−アセトニド（２）に転化せしめられる。この２，
３−アセトニドを次いでたとえば適当な溶媒中の無水酢
酸による処理によってテトラ−Ｎ−保護−３−０−デメ
チル−５−〇−アセチルフオルチマイシンー２．３−ア
セトニド（３）となし、次いでメタノール中の鉄酸で処
理して完全なＮ−保護−６−０−デメチル−５−〇−ア
セチルフオルチマイ７ン（４）とする。ジメチルホルム
アミド中に該化合物（４）をとかして触媒の存在下に第
３級ブチルジメチルシリルクロライドで処理すると完全
なＮ−保護一３−０−デメチル−５−０−アセチルフオ
ルチマイシンー５−〇−第３級ブチルジメチルシリルエ
ーテル（５）かえられ、これを適当な溶媒中で無水酢酸
で処理すると対応する２、５−ビスアセチル中間体（６
）かえられる。このシリルエーテル基を酢酸の存在下で
テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて開裂さ
せると完全なＮ−保護−５−０−デメチル−４５−ビス
アセチルフオルチマイシン（７）かえられ、これを適当
な溶媒中でＮ、Ｎ−チオカルボニルジイミダゾールと反
応させると完全なＮ−保ｉｆ！−３−０−デメチル−２
，５−ビスアセチルフオルチマイシンー６−０−チオカ
ルボニルイミダゾライド（８）かえられる。この５−０
−チオカルボニルイミダゾライド（８）を適当な溶媒中
でトリーＮ−ブチル錫ハイドライドと共に還流させると
Ｎ−保護−〇−保膿−３−デメトキシフオルチマイシン
中間体（９）かえられる。この保護中間体化合物（９）
を次いで画業技術において聞知のようにナトリウムヱト
キサイドで処理して〇−説保護を行ないそして水素化に
よってＮ−脱保護を行なうと所望の最終生成物３−デメ
トキシフオルチマイシン（１１）かえられる。

上記反応式においてＲが水素であるときは、えられた１
゜（６’−）ジーＮ−保護−３−デメトキシホルチマイ
シンＢ（１ｏ）をＮ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
グリシルオキシ）サクシニミドでアシル化して１．　ｊ
　５２”−テトラ−Ｎ−保ａ−ｓ−デメ［−シフオルチ
マイシンＡ（１０）とすることができる。１．　ｉ　６
’、　２″−テトラ−Ｎ−保護−３−デメトキシフオル
チマイシンＡを触媒を用いて水素化すると３−デメトキ
シフオルチマイシン入かえられ、このものは画業技術に
おいて周知のように製薬的に許容される塩として分離す
ることができる。あるいはまた、３−デメトキシフオル
チマイシンＡは出発物質（１）としてテトラ−Ｎ−保護
−３−〇−デメチルフオルチマイシンＡを使用すること
によって、上記の反応式から直接に製造することができ
る。完全なＮ−保護−フオルチマイシンＢ中間体はまた
フオルチマイシンの分野で周知の４−Ｎ−アルキル化お
よび４−Ｎ−アシル化の技術たとえは前述の米国特許に
記載の技術によって４−位をアルキル化またはアシル化
して４−Ｎ−アルキル置換の又は４−Ｎ−アシル置換の
３−０−デメチルフオルチマイシンＢとすることができ
る。

上述の反応式は次の実施例との関連において史によく理
解されるであろう。

実施例１ アセトン５５０ｔｎｌにとかした１０７のテトラ−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−３−０−デメチルフオルチ
マイシンＡに、１０重量−の塩化第２鉄を含浸させたシ
リカゲル２００２を加えた。室温で一夜かくはんするこ
とによってこのシリカゲルを混合物中で懸濁状態に保っ
た。この混合物を濾過してシリカゲルを除き、次いで１
０％重炭酸ナトリウム溶液８００ゴ中に注入した。えら
れた水性懸濁液をそれぞれ２５０−のメチレンクロライ
ドで２回抽出した。

抽出物を合わせて減圧下で＋ｎｃＦ１２マグネシウム上
で乾燥し、１０？のテトラ−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−３−〇−デメチルフオルチマイシンＡ−２，３−
ア七トニドヲエタ。

分析：　Ｃ５１Ｈ６１Ｎ５０１４として計算値　Ｃ，６
五２７；Ｈ％６Ｌ３５：Ｎ、７．２３実測値　Ｃ，６３
，２８；Ｈ，＆４２　：Ｎ、　　７．２４実施例２ セトニド 無水ピリジン２５０ｍ１にとかした１０Ｆのテトラ−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−５−０−デメチルフオル
チマイシンに−２，５−アセトニドに、１５ｍ１の無水
酢酸を加えた。見られた混合物を室温で４８時間かくは
んした。次いで減圧下で溶媒を除いて１０．３Ｆのテト
ラ−Ｎ−ベンジルオキ７カルボニルー３−〇−デメチル
ー５−０−アセチルフオルチマイシンＡ−２，５−アセ
トニドをえた。

分析：　Ｃｓ５ＨａａＮｓＯｔｓとして計算値　Ｃ，６
五０２；Ｈ，＆２８；Ｎ、＆９３実測値　Ｃ，６２，８
１；Ｈ，＆２１　；Ｎ、＆７０実施例５ ３α４１のテトラ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３
−Ｏ−デメチル−５−０−アセチルフオルチマイシンＡ
−２，３−アセトニドをメタノール中の［Ｌ５Ｎ硫酸溶
液２５〇−にとかし、この混合物を室温で一夜かくはん
した。この混合物を５−重炭酸ナトリウム水溶液２．５
１と混合し、生成物を５００ｗｔづつのメチレンクロラ
イドで２回抽出した。

抽出物を合わせて減圧下で無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、２８２のテトラ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−６−０−デメチル−５−０−アセチルフオルチマイシ
ンＡをえた。

分析：　Ｃ３０Ｈ５９Ｎ５０１５として計算値　Ｃ，６
１，９０；Ｈ％＆１３：Ｎ、７．２２実測値　Ｃ，６１
，１５；Ｈ１＆１５　；Ｎ％７．１５実施例４ 無水ジメチルホルムアミド２００ｍ１にとかした２５２
のテトラ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−〇−デ
メチルー５−〇−アセチルフオルチマイシンＡに第３級
ブチルジメチルシリルクロライドミツ５２およびイミダ
ゾール５．１２を加えた。反応混合物を室温で４８時間
かくはんし、次いで５００１づつのメチレンクロライド
で２回抽出した。

抽出物を集めて減圧トで無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した。えられた残渣をシリカゲル充てんの７Ｘ７０ｃｒ
ｎカラム上でクロマトグラフ処理し、エチルアセテート
とへキサンとの（６０：４０（ｖ／ｖ））溶媒系で溶出
してａ９１のテトラ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
３−〇−デメチルー５−〇−アセチルフオルチマイシン
Ａ−２−０−第３級ブチルジメチルシリルエーテルおよ
び１１．７ｆのテトラ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−５−ｏ−デメチル−５−〇−アセチルフオルチマイシ
ンＡ−３−０−第３級ブチルジメチルシリルエーテルを
えた。

分析：　Ｃｓ５ＨｙａＮｓＯ＋５Ｓｉとして計算値　Ｃ
，６２，０５：Ｈ，６，７９；Ｎ、　＆４６実測値　Ｃ
，６１，６８：Ｈ％ｌ、、６９　；Ｎ、　６．５５実施
例５ 無水ピリジン４０ｍ／：にとかした２、５２のテトラ−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−〇−デメチルー５
−アセチルフオルチマイシンＡ−３−０−第３級ブチル
ジメチルシリルエーテルに４ｍｌの無水酢酸を加えた。

えられた混合物を室温で一夜かくほんした。溶媒を減圧
下で除き、残渣をシリカゲル充てんの２．５Ｘ７０ｃｒ
ｎカラム上でクロマトグラフ処理して、エチルアセテー
トとヘキサンとの〔６０：４ｏ（ｖ／ｖ）：］の溶媒系
で溶出して２．２２のテトラ−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−３−０−デメチル−２，５−ビスアセチルフオ
ルチマイシンに−５−０−１ｇ５＠ブチルジメチルシリ
ルエーテルをえた。

分析：　Ｃｓｓ　Ｈ２Ｓ　Ｎｓ’Ｏ＋　ｓ　Ｓ　ｉ　と
して計算値　Ｃ，６１，８４；Ｉ（、＆７１　：Ｎ、　
６．７５実測値　Ｃ，６１，４８；Ｈ，６，７３；Ｎ、
　６．２９実施例６ テトラヒドロフラン２０ｍ１にとかした２０９のテトラ
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−０−７’メチル
−２，５−ビスアセチルフオルチマイシンＡ−３−０−
第３級ブチルジメチルシリルエーテルに、テトラヒドロ
フラン中の１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオライ
ドＢｍｌおよびテトラヒドロフラン中の１Ｍの酢酸４ｍ
／を加乏た。えられた混合物を室温で一没かくけんし、
次いで３００　ｍｌの蒸留水と混合した。この混合物を
１０ロゴづつのメチレンクロライドで２回抽出した。抽
出部分を集めて減圧下で無水硫醸マグネシウム上で乾燥
した。残渣をシリカゲル充てんの２−２Ｘ３５ａ＋＋カ
ラム上でクロマトグラフ処理し、エチルアセテート・エ
タノール［ｑ　ｑ　：　１（ｖ／ｖ）］の溶媒系で溶出
して１．６２のテトラ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−３−０−デメチル−２，５−ジアセチルフオルチマイ
クンＡｆえた。

分析：　Ｃ５ｘＨｓｔＮｓＯｎとして 計算（Ｉ　　Ｃ，６１，７０；Ｈ，＆０７　；Ｎ％＆？
２実測値　Ｃ，６１，５１：Ｈ，６，０１：Ｎ、　ｔｅ
６実施例７ ジクロロエタン３５−にとかした２、１９のテトラ−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−３−ｏ−デメチル−２，
５−ビスアセチルフオルチマイシン入に１２のＮ、背−
チオカルボニルジイミダゾールを加え穴。見られた混合
物を還流温度に２時間加熱し、次いで減圧下で乾燥した
。残渣をシリカゲル充てんの２．５Ｘ６５ｚカラム上で
クロマトグラフ処理し、エチルアセテートとヘキサンと
の（４：　１　（ｖ／ｖ））の溶媒系で溶出して１．８
１のテトラ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−ｏ−
−ｙメチル−λ５−ビスアセチルフオルチマイシンＡ−
５−０−チオカルボニルイミダゾライドをえた。

分析：　Ｃｓｇ　Ｈａｓ　Ｎｔ　０１６　Ｓとして計算
値　Ｃ，５９，９３：Ｈ，５６６；Ｎ、＆７４　：Ｓ、
２．８５ 実測値　Ｃ，６０，１２；Ｈ，１７８；Ｎ、ａ７８；Ｓ
、五１７ 実施例８ 窒累雰囲気下の１．７−のト・ジ−Ｎ−ブチル藝ハイド
ライドと１００−のジオキサンとのかくはん還流溶液に
、ジオキサン５〇−中の１，７２０テトラ−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−３−〇−デメチルー２．５−ビス
アセチルフオルチマイシンＡ−３−０−チオカルボニル
イミダゾライドの溶液を滴下状に加えた。２５時間の還
流後に、この溶液を減圧下で乾燥し、残渣をシリカゲル
充てんの２．５Ｘ６０ｃｍカラム上でクロマトグラフ処
理し、エチルアセテートとヘキサンとの（３：　２　（
ｖ／ｖ）］の溶媒系で溶出してα８５ｔのテトラ−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−２，５−ビスアセチル−５
−０−デメトキシフオルチマイシンＡをえた。

分析：　Ｃｓ＊ＨａｘＮｇＯ＋ｓとして計算値　Ｃ，６
２，７０；Ｈ，＆１７　；Ｎ、　　’１０５実測値　Ｃ
，６２，８０；Ｈ，４２８；Ｎ、４９９実施例？ メタノールＺｄ中の１４５１９のテトラ−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−４５−ビスアセチル−３−デメトキ
シフオルチマイシンＡにナトリウムニドキサイド３０ｗ
ＩＩを加えた。見られた混合物を室温で３０分間かくは
んし、次いで５０−の蒸留水を混合し九この溶液を２５
−づつのメチレンクロライドで２回抽出した。抽出物を
合せて減圧下で無水硫酸マグネシウム上で乾燥して１１
０■のテトラ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−デ
メトキシフォルチマイシンＡをえた。

計算値　Ｃ，６Ｘ２１　；Ｈ，＆３０　；Ｎ、７．６８
実測値　Ｃ，６２，９１；Ｈ，＆２０　；Ｎ％７．５７
実施例１０ １１２岬のテトラ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５
〜デメトキシフオルチマイシンＡを１０（１Ｍｔのα０
２４Ｎメタノール性塩酸にとかし、炭素担持パラジウム
触媒１１２■の存在下で３気圧の水素で４時間水素化し
た。濾過によ抄触媒を除き、溶媒を減圧下で蒸発させた
。減圧下でのメタノールとの共蒸留によって残存する塩
酸を除き、７０１ｍｙの３−デメトキシフオルチマイシ
ンＡ−四塩酸塩をえた。

実施例１〜９で製造したそれぞれの化合物の厨素磁気共
鳴スペクトルをヘキサ重水素ジメチルフルホキサイド中
で記録し、実施例１ｏで製造した化合物の炭素磁気共鳴
スペクトルを酸化重水葉中で記録し、これらを７オルチ
マイシンＡの骨格炭素原子のテトラメチルシランがらの
ｐｐｍダウンフィールドシフトとして第１表に示した。

実施例１１ 抗菌活性 ペトリ板毎に１０−のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒
天を使用して２種希釈試験により実施例１０の３−デメ
トキシフオルチマイシンＡの試験管内活性を測定した。

寒天板に第■表に示す試験微生物の約Ｉ　Ｘ　１０’個
を接種し、５ｔｅｅｒｓレプリケータによって寒天表面
にぬりつけた。接種した寒天板を種々の？！４１Ａ′ヒ
の実施例１０の３−デメトキシフオルチマイシンＡ・四
基酸塩または比較抗生物質としてのフォルテマイシンＡ
硫酸塩の存在下で３５℃において２４時間培養した。こ
れらの抗生物質の最少抑制濃度（ＭＩＣ）をμワ４／単
位で第０表に示した。

Ｃｏ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＋
。

△ ロ　　　へ　　　（ ３−デメトキシフオルチマイシンＡ−四塩酸塩の全活性
はフオルチマイシンへ−硫酸塩のそれの約１３７−であ
ると測定され、試験した感染性菌株の多くのものに対し
て２００チのオーダーにあった。

実施例１２ 出発物質として、実施例１の対応するテトラ−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−５−ｏ−ｆメチルフオルチマイ
シンＡの代すに、トリーＮ−ベンジルオキシカルボニル
−３−〇−デメチルフオルチマイシンＢ（米国！許第４
，１２４゜７５６号参照）を使用して実施例１〜１０の
方法をく抄かえし、実施例１０の３−デメトキシフオル
チマイシンＡ−四塩酸塩に対応する回収生成物としてろ
一デメ１キシフオルチマイシンＢ−匹塩酸塩をえた。

上記から明らかなように、式■の化合物は微生物の感染
性菌株たとえばスタフィロコッカスアウレウス、エンテ
ロバクタ−アエロジェネス、エスチェリチアコリイ、ク
レブシエラニューモニアエ、プロプデンシアアエルウジ
ノサ、サルモネラチフィムリウム、シゲラソネイ、プロ
グウスレトゲリイ、プロテウスバルガリスおよびプログ
ウス゛ミイラビリスに対して抗菌活性を示す。

本発明の化合物は単独で、あるいは製薬的に許容される
担体または希釈剤と組合せて使用することかで′きる。

本発明の化合物は非経口注入によって、泥とえげ筋肉内
、静脈内、腹膜内または皮下内の投与ルートによって体
系的に使用しうる。これらの化合物はまた腸管殺菌が望
まれる場合には経口投与することもでき、それらは高所
的にふび直腸から投与することもできる。これらめ化合
ｉはまた実験台の頂部、手術室の四面などの表面にバク
メリアが生長するのを減少させるために掃除用溶液に配
合することもできる。

活性化合物に加えて、非経口注入用の本発明の組成物は
製薬的に許容される滅菌の水溶液、非水性溶液、懸濁液
または乳化液から構成されていてもよい。好適な非水性
の担体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例として、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、植物旧（た
とえばオリーブ油）、および注入しうる有機エステルた
とえばオレイン酸エチルがあげられる。このような組成
物はまた補助剤たとえば保存剤、湿潤乳化剤および分散
剤を含んでいてもよい。これらは、たとえば、バクテリ
ア捕捉フィルタを通す濾過によって、または組成物中に
殺菌剤を配合することによって滅菌することができる。

これらはまた滅菌固体組成物の形体で製造して使用直前
に滅菌水またはその他の滅菌注入媒質にとかすこともで
きる。

経口投与のための固体調剤形体にはカプセル、錠剤、丸
薬、粉末または拳粒が包含される。このような固体調剤
形体において、活性化合物は少なくとも１５Ｉｉの不活
性希釈剤（たとえばサクロース、ラクトースまたはデン
プン）と混合される。このような調剤形体はまた、通常
の慣習のように、不活性希釈剤以外の付カロ物質（たと
えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑削゛）を含
むこともできる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、こ
の調剤形体は緩衝剤を含むこともできる。錠剤および丸
薬はまたエンデリックコーティング（腸管で消化される
被覆）１に備えて製造することもでき金。

経口投与用の液体調剤形体には製薬的に許容される乳化
液、溶液、＠、′＠液、シロップおよび画業技術におい
て常用される不活性希釈剤たとえば水を含むエリキシＩ
Ｊ　７＋、剛力；包含される。このような不活性希釈へ
１１の他に、組成物ｋｉ−ｔだ補助剤たとえば湿潤剤、
乳化剤、）Ｖ濁削、甘味剤、香味剤および香料をも含む
ことができる。

直腸投与のための組成物は好ましくは座薬であり、この
ものは活性物質の他に賦形剤たとえばココアバターまた
は座薬用ワックスを含むことができる。

本発明の組成物中の活性成分の実際の調剤量は特定の組
成物および投与法について感染性微生物の生長を抑制す
るのに有効な活性成分の量を得るように変化させうる。

それ故、えらばれた調剤量は所望の治療効果、投与のル
ート、治療の経続期間およびその他の因子に依存する。

一般には、体重１Ｋｆ当り約５〜約２００■、更に好ま
しくは約１０〜約１００１９そして最も好ましくは約１
５〜約５０Ｍｇの活性成分の調剤量が感染性微生物によ
って生じた感染罠かかつている哨乳動物患者に毎日投与
される。所望ならば、−日の調剤１を多数回分に分けて
、たとえば１日に２〜４回に分けて、投与することもで
きる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　次式 〔式中のＲは水素、低級アルキル、アミン低級アルキル
   ジアミノ低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ低級ア
   ルキル、　Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル
   、ヒドロキシ低級アルキル、アミノヒドロキシ低級アル
   キル　Ｎ−低級アルキルアミノヒドロキシ低級アルキル
   、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルバノヒドロキシ低級アルキル
   、低級アジルナミノ低級アシル、ジアミノ低級アシル、
   ヒドロキシ低級アシル、Ｎ−低級アルキルアミノ低級ア
   シル、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アシル、また
   けアミノヒドロキシ低級アシルである〕 をもつ６−ゾメトキシフオルチマイシン化合物および製
   薬的に許容されるその塩。 ２、Ｒがグリシルである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ｉＲが水素である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４６−ゾメトキシフオルチマイシンＡまたは製薬的に許
   容されるその塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ５５−デメトキシフオルチマイシンＢまたは製薬的に許
   容されるその塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ６　下記の式をもつ３−デメトキシフオルチマイシ／化
   合物または製薬的に許容されるその塩の抗菌有効量と製
   薬的に許容される担体または希釈剤とから成る医薬Ｍｉ
   成物。 ＣＩ（３ ＣＨ。 〔式中のＲは水床、低級アルキル、アミン低級アルキル
   、ジアミノ低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ低級
   アルキル、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル
   、ヒドロキシ低級アルキル、アミノヒドロキシ低級アル
   キル、Ｎ−低級アルキルアミノヒドロキシ低級アルキル
   、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノヒドロキシ低級アルキ
   ル、低級アシル、アミノ低級アシル、ジアミノ低級アシ
   ル、ヒドロキシ低級アシル、Ｎ−低級アルキルアミノ低
   級アシル、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アシル、
   またはアミノヒドロキシ低級アシルで壱るー〕 ７．３−デメトキシフオルチマイシンＡまたは製薬的に
   許容されるその塩の抗賄有効量と製薬的に許容される担
   体または希釈剤とから成る特許請求の範囲第６項記載の
   医薬組成物。 ａ　％訂請求の範囲第１項記載の化合物の治療有効量を
   患者に投与することをｔＦ！ｆ徴とする感染性微生物に
   よる感染に苦しむ補乳動物患者を治療する方法。 ９３−デメトキシフオルチマイシンＡまたはｌＬ！！薬
   的に許容されるその塩の治療有効量を患者に投与する特
   許請求の範囲第８項記載の治療法。