JPS5817749B2 - ２，２−ジアリ−ル−４−（４′−アリ−ル−４′−ヒドロキシピペリジノ）ブチルアミド類の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は胃腸管の内容物推進阻市剤、ならびに鎮痛剤と
して有用な２・２−ジアリール−４−ピペリジノブチル
アミド類の分野に関するものである。

既に先行技術は、下痢防止剤としての若干の２２−ジア
リール−４−（４’−フェニルピペリジノブチロニトリ
ル（米国特許第２８９８３４０号および第３５３９５７
９号参照）を開示している。

これらのうちには著名な市販製品、２・２−ジフェニル
−４−（（４−カルボエトキシ−４−フェニル）ピペリ
ジノタブチロニトリルがあり、一般にジフェノキシレー
ト（ｄｉｐｈｅｎｏｘｙｌａｔｅ ）として知られてい
る。

他の従来技術の化合物は、とりわけ種々の２・２−ジフ
ェニル−４−ピペリジノブチルアミド類を含むが、主題
化合物中に見られる如きピペリジノ環の４位がヒドロキ
シおよびアリール官能基で置換されたものは知られてい
なし・。

本発明の目的は、新しいクラスの２・２−ジアリール−
４−ピペリジノブチルアミド類、特に、２・２−ジフェ
ニル−４−ピペリジノブチルアミド類でピペリジン環の
４一位にヒドロキシおよびアリールの２つの置換基を有
する化合物を提供することにある。

このブチルアミド類は、単独または他の治療上活性な薬
剤と組合わせて下痢の抑制剤および鎮痛剤として使用で
きる。

本発明の新規な２・２−ジアリール−４−（４’−アリ
ールー４７−ヒドロキシピペリジノ）ブチルアミド類は
、化学構造的に次式で示される。

〔式中、Ｒは水素であり、Ａｒ１およびＡｒ２はフェニ
ルであり、−Ｎ＝Ｚ、は−ＮＨ２および−ＮＨ（低級ア
ルキル）よりなる群から選ばれた１員であり、Ａｒ３
はフェニルおよびハロ置換フェニルよりなる群から選
ばれた１員である。

〕前記の化合物（Ｉ）の治療上有効な非毒性酸付加塩は
本発明の技術的範囲内に勿論包含される。

本発明で用いる゛低級アルキル″及び゛低級アルコキシ
″という用語は、直鎖状でも分岐鎖状でもよく、炭素原
子数１乃至約６のものを意味する。

低級アルキルの具体例としては、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど
が、また低級アルコキシの具体例としては、メトキシ、
エトキシ、インプロポキシのようなそれらに対応するア
ルコキシがあげられる。

また”′ハロ″（または゛ハロゲンパ）なる用語は、原
子量１２７以下のハロゲン、すなわち、フルオロ、ヨー
ド、ブロモおよびクロロを意味する。

前記式（１）の有機塩基は、たとえば塩化水素酸、臭化
水素酸、沃化水素酸、硫酸および類似の酸などの適当な
無機酸またはたとえば酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、乳酸、しゆう酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、ス
ルファミノ酸、アスコルビン酸および類似の酸などの適
当な有機酸と反応させて対応する医薬品として許容し得
る酸付加塩に変えることができる。

一方、塩類は適当なアルカリで処理して対応す′る塩基
に変えることができる。

前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の適当な４−ハロ
ー２・２−ジアリールブチルアミド（このハローは好ま
しくはクロルである）を、たとえばハロゲン化水素酸塩
の如き酸付加塩の形でも使用できる式（ホ）のピペリジ
ツールと縮合して便宜に得られる。

縮合反応は、たとえばベンゼン、トリエン、キシレンお
よび類似物の如き芳香族炭化水素、低級アルカノールお
よび低級アルカノン、好ましくは４−メチル−２−ペン
タノンなどの有ｍ 溶媒中で実施できる。

縮合の際適当な量の適当な塩基、たとえばアルカリ金属
の炭酸塩の使用が望ましい。

また触媒の沃化カリの存在が望ましい。

この反応は次の反応式で例示しうる。

前記内焦においてハロゲンが塩素であるブチルアミドは
、後記する式（５）の適当な２−イミノ−３３−ジアリ
ールテトラヒドロフランを、たとえばクロロホルム、ジ
イソプロピルエーテル、４−メチル−２−ペンタノンお
よび類似物の如き適当な有機溶媒中で塩化水素ガスで、
所望ならば反応率を増すために昇温して、処理すること
により容易に得られる。

この反応は次の反応式で例示しうる。

式（５）のテトラヒドロフランは適当な４−ブロモ−２
・２−ジアリールブチリルクロライドＭを適当な（低級
アルキル）アミン、または水性アンモニア（ＨＮ＝Ｚ、
）と反応させ、次にかくして得た式（■′）の臭化水素
酸塩を中和して、遊離基箱を生せしめることにより得ら
れる。

前記ブチリルクロライド■口対応する４−ブロモ−２・
２−ジアリール酪酸■を、常法、たとえば塩化チオニル
、塩化オキザリルおよびその類似物で処理して酸塩化物
の形に変換することにより容易に得られる。

この反応は次の反応式で例示しうる。

前記式（ホ）で示される４−アリール−４−ヒドロキシ
ピペリジンの多くは文献に記載されている（たとえば、
米国特許第３４３８９９１号参照）一般にそれらは、低
級アルコキシ官能基が好ましくはメトキシまたはエトキ
シである適当な１−（ＡｆＪＪ＆アルコキシ）カルボニ
ル−３−Ｒ−４−ヒヘリトン■ヲ適当なフェニル−マグ
ネシウムハライド■とグリニヤール反応の条件下で縮合
してつくりうる。

次にかくして得た１−（低級アルコキシカルボニル−３
−Ｒ−４−Ａｒ３−４−ヒドロキシピペリジ４因の１一
位にある保護基を適当なアルカリ、たとえば水酸化カリ
による加熱によって除去すれば所望の出発物質（川を与
える。

この反応は次の反応式により例示される。

これとは別に、■−ベンジルー３−Ｒ−４−ピペリドン
を式に）の化合物と縮合させ、次にかくして得た１−ベ
ンジル−３−Ｒ〜４−Ａｒ３−４−ヒドロキシピペリジ
ンを、たとえばパラジウム−炭素上で水素を作用させ脱
ベンジル化しても所望の出発化合物明を得ることができ
る。

塩基または塩の形態の式（Ｉ）の化合物は高度に活性な
胃腸管内容物推進および排便の阻止剤で、従って下痢の
治療に有用である。

かＮる化合物の下痢防止作用は実験動物、たとえばラッ
トにおける次の試験方法によって観察される。

若い雌のウィスター系ラット（体重２３０〜２５（１）
を一夜絶食させ、翌朝夫々の動物に試験されるべき化合
物の各投与量を経口投与する。

１時間後に動物に１ｍｌのヒマシ油を経口投与する。

各ラットをケージに１匹ずつ入れ、ヒマシ油投与後異な
った時間間隔（１，２，３，４，６，８時間後）で下痢
の有無を観察する。

５００匹の対照試験動物の内の９５％以上において、ヒ
マシ油処置後１時間目に、激しい下痢が認められた。

この全部又は零の評価（ａｌｌ −ｏｒ −ｚｅｒｏ
ｃｒｉｔｅｒｉｕｍ）を用い、もしヒマシ油処置後、１
時間で下痢が認められなければ試験化合物に関して有意
な阻止効果が生ずると判断する。

ＥＤ５ｏ値、即ち動物の５０％において上記のような効
果が認められる投与量は主題の化合物に関しては、体重
１にｇ当り約０．０１〜約１０７Ｑの範囲内にある。

１化合物あたり最低５種の投与量を用い、夫々の投与量
当り１０匹のラットを使用し、かつ１０日のうち互に異
なった日に同一の投与量がラットに投与される。

又、主題の化合物の多くは、下痢防止作用に加え、アル
ツナイミツテル フオルシユング （Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｅｒｓｃｈｕｎｇ ）
、１３．５０２（１９６３）に記載されたラットの尾の
回避試験（Ｔａ１ｌ Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ Ｔｅ５ｔ
）で示されるような鎮痛作用を有する。

次の表には本発明の代表的化合物の下痢防止および鎮痛
作用に関するデータが記載されている。

こ＼に列挙された化合物は、本発明の化合物を限定する
目的でな（、式（Ｉ）の範囲内のすべての化合物の有用
な性質を示すためのものにすぎないことを理解されたい
。

Ａ−ＥＤ５ｏ下痢防止値（ｍ９／ｋｇ、経口）Ｂ＝クラ
ット尾回避試験における経口ＥＤ５０値（ｒｖ／ｋｇ） Ｃ＝Ｂ／Ａの比−相対便秘特性 これらの有用な下痢防止および鎮痛作用に鑑み主題化合
物とその治療上有用な酸付加塩類は、従来の薬学的技術
により、投薬目的のための例えば液剤、粉末剤、注射剤
、錠剤、カプセル剤等の種種の調剤形態に処方される。

主題化合物に存在する不斉炭素により立体異性体（対掌
体）の形態の存在が可能なことは明らかである。

所望ならば、この分野で公知の一般原理と技術を適用し
て分割および単離または特別な形態の製造が達成できる
。

かかる薬学的に活性な対掌体は当然本発明の範囲内に含
まれるものと考える。

次の例は本発明を例示するためのもので本発明の範囲を
限定するためのものではない。

もし他に記載がなげれば、すべての部は重量による。

参考例 １ ２−オキソ−３・３−ジフェニルテトラヒドロフラン２
３．６部を油浴中１００℃で溶融し、これに臭化水素ガ
スを３時間導入する。

反応混合物を冷却し、ベンゼン中で砕く。

生成物を１取し、石油エーテルで洗い、デシケータ−中
で乾燥し、４−ブロモ−２・２−ジフェニル酪酸を得る
。

融点１２７．５℃。

４〜ブロモ−２・２−ジフェニル酪酸１６部と、クロロ
ホルム１５０部との攪拌された懸濁液に塩化チオニル１
６部を滴下し、全体を２時間攪拌、還流する。

溶媒を留去すると、残渣として４−ブロモ−２・２−ジ
フェニルブチリルクロライドを得る。

参考例 ２ ガス状塩化水素を４−メチル−２−ペンタノン２００部
中の２−イミノ−３・３−ジフェニルテトラヒドロフラ
ン（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１９４９．５１７中に記
載）２７部の攪拌、還流溶液に３０分間導入する。

溶媒を留去し、残渣をトルエンに溶解する。

溶液を濾過し、ｆ液を濃縮する。残渣を４−メチル−２
−ペンタノンから結晶化させれば、４−クロロ−２・２
−ジフェニルブチルアミド２２部を得る。

融点１８３．２℃。参考例 ３ ３５％メチルアミン水溶液１００部、炭酸ナトリウム１
０６部、水１０００部およびトルエン８００部の攪拌、
冷却混合物中に、温度を００〜５°Ｃに保持しながら３
０分間にわたりトルエン２００部中ノ４−７”ロモー２
・２−ジフェニルブチリルクロライド３３７部の溶液を
滴下する。

完了したならば冷却浴を除き、攪拌を２時間続ける。

沈澱した生成物を１取し、水中に懸濁させる。

固体を再び沢取し、クロロホルムに溶解する。

溶液を水洗し、有機層を乾燥後、溶媒を留去する。

どろどろの油状残渣を温い４−メチル−２−ペンタノン
上に攪拌しつつ注ぎ、生成物を結晶させる。

これをｒ取、乾燥してＮ−（テトラヒドロ−３・３−ジ
フェニル−２〜フリリチン）メチルアミン臭化水素酸塩
を得る。

融点１５４．４℃。Ｎ＝（ｙ） ラヒドロ−３・３−＆
フェニルー２−フＩＪ ＩＪデン）メチルアミン臭化水
素酸塩１０部に水酸化ナトリウム水溶液２５部とトルエ
ン８０部を加え、抽出する。

有機層を乾燥し、溶媒を留去し、残渣を４−メチル−２
−ペンタノンから結晶させ、Ｎ−（テトラヒドロ−３・
３−ジフェニル−２−フリリチン）メチルアミンを得る
。

融点８９．４℃。

クロロホルム１５０部中のＮ−（テトラヒドロ−３・３
−ジフェニル−２−フリリチン）メチルアミン２２．６
部の溶液に３０分間にわたりガス状塩化水素を導入する
。

反応液を濃縮し、固体残渣をトルエンから結晶させ、４
−クロロ−Ｎ−メチル−２・２−ジフェニルブチルアミ
ドを得る。

融点１５２．３°Ｃ６ 参考例 ４ マグネシウム１．２部と乾燥エーテル中のｐ−ジブロモ
ベンゼン１１．８部とから出発して常法によ’） 製ａ
した４−ブロモフェニルマグネシウムブロマイドの溶液
に、乾燥エーテル中の１−エトキシカルボニル−４−オ
キソピペリジン６部の溶液を添加し、全体を１時間、攪
拌、還流する。

生成する錯化合物を冷却し、氷酢酸と砕氷との混合物上
に注ぎ入れる。

水層を分離し、何度もエーテルで抽出する。

エーテル層を水洗、乾燥、濾過し、溶媒を留去する。

油状残渣は引掻いて固化させる。固体生成物を１取し、
少量のトルエン中で攪拌し１、再び濾過し、乾燥して１
−エトキシカルボニル−４−（４−ブロモフェニル）−
４−ヒドロキシピペリジンを得る。

これは更に精製せずに次の参考例５に用いられる。

参考例 ５ １−エトキシカルボニル−４−（４−ブロモフェニル）
−４−ヒドロキシピペリジン４．６５部、水酸化力！Ｊ
４．６５部、２−プロパノール４５部および水３部との
混合物を一夜攪拌、還流する。

冷却後、反応混合物を水９０部上に注ぎ入れる。

次に注意して当モル量の９０％酢酸を添加する。

ガスが発生しなくなった時、溶媒を留去しく最高温度１
００℃）、残渣をクロロホルムで３回抽出する。

合一した抽出液を乾燥し、溶媒を減圧留去する。

固体残渣をトルエンから再結晶し、４−（４−ブロモフ
ェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを得る。

実施例 １ ４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ピペリシノール６．
３３部、炭酸ナトリウム８部、沃化カリ０、１ 部およ
び４−メチル−２−ペンタノン２４０部の混合物を共沸
的に蒸留、乾燥する。

８０℃に冷却後、４−クロロ−Ｎ−メチル−２・２−ジ
フェニルブチルアミド１０．５部を添加し、全体を２日
間、水分離器を付して攪拌、還流する。

さらに４−クロロ−Ｎ−メチル−２・２−ジフェニルブ
チルアミドｌ００５部を添加し、還流温度で水分離器を
付して一夜攪拌を続ける。

反応混合物を８０°Ｃに冷却し、水を加える。

有機層を分離、乾燥し、温時１過しｐ液を冷却すれば生
成物が沈澱する。

これを沢取し、４−メチル−２−ペンタノンから結晶さ
せて、純度の低い４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−Ｎ−メチル−α・α−ジフェニル−１−ピペ
リジンブチルアミド５．５部を得る。

融点２１６．２〜２２０．８℃。この遊離塩基をアセト
ン中で塩酸塩に変換し、４−（ｐ−クロロフェニル）−
４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−αα−ジフェニル−１−
ピペリジンブチルアミド塩酸塩４．５部ｒ得る。

融点２３６．９℃。実施例１の方法を反復し、４−（１
）−クロロフェニル） −４−ピペリジツールを当量の
４−フェニル−４−ピペリジツールによって置換し、次
の化合物を得る。

４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−α・α・４−トリフェニ
ル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩融点２１＆５℃
。

実施例 ２ ４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ピペリシノール１０
．５部と沃化カリ０．５部を４−メチル−２＝ペンタノ
ン１６０部中に溶解し、これに４−クロロ−２・２−ジ
フェニルブチルアミド６８５部を添加し、全体を一夜攪
拌、還流する。

反応混合物を温時１過する。

涙液を水洗、乾燥し、溶媒を留去する。

油状残渣をアセトン中で塩酸塩に変換する。

塩は結晶しない。全体をｐ過し、ｐ液を濃縮する。

油状残渣を４−メチル−２−ペンタノンから再結晶する
。

固体生成物をアセトンと、４−メチル−２−ペンタノン
との混合物中で煮沸する。

不溶部分を沢去し、ｆ液を小容積に濃縮し、結晶させる
と、４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−α
・α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩
１部を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ａｒ１およびＡｒ２はフェニルであり、−Ｎ＝Ｚ
   、ば−ＮＨ２および−ＮＨ（低級アルキル）よりなる群
   から選ばれた１員である。 〕の化合物と、 一般式 〔式中、Ｒは水素であり、Ａｒ３ はフェニルおよび
   ハロ置換フェニルよりなる群から選ばれた１員である。 〕の化合物とを縮合反応させることを特徴とする、 一般式 ３５によって表わされる２・２−ジアリール−４−ピペ
   リジノブチルアミド類、またはその治療的に活性な酸付
   加塩類の製造方法。