JPS5815975A - 新規なキニジン誘導体、その製造方法および該化合物を含有する抗不整脈剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なキニジン誘導体、それの製法およびそ
れの治療用途に関する。

キニジンが種々の心臓の、心室の又は王室の不整脈の治
療に対してその使用を許容するような治療特性を有する
ことは知られている。しかしながら、キニジンの投与は
例えば消化の問題のような若干の不利な点を伴い、それ
故しばしば、キニジンの基本的な特性、すなわち優れた
効能を有しながら、しかしやっかいな副作用を伴わない
薬剤を用いることが望ましいように思われる。

キニジンから誘導され、かつ適当な作用物質、例えばフ
ランス特許第２，１１５，１９９号に記載さレタキニジ
ンアルギン酸塩またはフランス特許第２．０１＆１７０
号に記載されたキニジンポリサッカライド硫酸塩、また
は米国特許第３，４７９，３５９号に記載されたジヒト
９０キニジンガラクツロン酸塩によってエステル化する
ことによって得られる。

シカしながら、そのような誘導体が時々キニジンの若干
の不利な点を減少させる場合には、それらの誘導体はキ
ニジンの活性に改良を加えることができないか、もしく
は部分的に改良することができず、したがって、それら
の誘導体の使用は必ずしも満足をもたらすものではない
ことが判る。

本発明の目的は、キニジンの治療活性によく似た治療活
性を有する新規なジヒドロキニシン誘導体、およびより
詳しくは治廉において使用され、かつ心臓の不整脈の治
療に一層よく適合しているように思われるところの、そ
の６−位がヒドロキシル化された新規なジヒドロキニシ
ン誘導体、並びにこれらの誘導体の製法にある。

本発明による新規な化合物は、一般式（１）（式中、Ｒ
１は水素原子、アルキル基またはアシル基を表わし、Ｒ
２は水素原子、水酸基、アルコキシ基、アシロキシ基ま
たはアロイロキシ基を表わす。） で示される３−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロキニ
シン、およびそれの誘導体である。

上記の一般式（１）において、Ｒｏは％に水素原子また
はアルキル基、好ましくはメチル、エチル。

イソプロピル等のような１〜４個の炭素原子を有する低
級アルキル基、またはホルミル、アセチル。

ブチロイル等のようなアシル基を表わす。Ｒ２は水素原
子、水酸基、アルコキシ基、および好ましくはメトキシ
、エトキシ、インプロポキシ、　　Ｓ　−プロポキシ等
のような１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシ基
、アシロキシ基および好ましくはアセトキシまたはホル
ミロキシ基、またはベンゾイロキシ基のようなアロイロ
キシ基を表わす。

Ｒ２によって表わされる置換基はキノリニル核の種々の
位置に存在することができるが、好ましくは６′−位を
占める。

本発明は、好ましくは一般式（■）（式中、Ｒ□は水素
原子またはアセチル基であり、Ｒ２はその６′−位にお
いて水素原子または低級アルコキシ基。

水酸基またはアセトキシ基である。）の化合物に関する
。

本発明は、製に一般式（１１の誘導体の異性体、および
特に６８−ヒドロキシジヒドロキニシン。

６Ｒ−ヒドロキシジヒドロキニシン、および３−位にお
けるエピマーの混合物（該エピマーの存在は６−位にお
ける不斉炭素のす門よるものである。）に関する。これ
らの異性体は６Ｒ−ヒドロキシキニジン、３８−ヒドロ
キシキニジンおよび６−位におけるエピマーの混合物か
ら得られ、それぞれｋついて以下に詳述されている。

本発明に従って、上記の一般式（１）のキニジン誘導体
は一般式（１１ （式中、Ｒｏは水素原子またはアセチル基であり、Ｒ２
は水素原子またはメトキシ基である。）で示される誘導
体から、水素化（水素添加）反応、次いで必要によりア
シル化または脱メチル化を行なうことによって製造する
ことができる。

必要により水素添加後に行なわれるアシル化反応は一般
式（１）（式中、Ｒｏは水素原子である。）の誘導体か
ら一般式（■）（式中、Ｒ１はアシル基であも）の生成
物を生じる。同様に、アルキル化はＲ８がアルキル基で
ある生成物を得るために実施され得る。

脱メチル化反応は必要により一般式（１）中のＲ３で表
わされるメトキシ基を水酸基に変えるために行なわれる
。次いでアルキル化またはアシル化を行なうことによっ
て、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ２はアルコキシまたはアシ
ロキシ（もしくはアロイロキシ）基である。）の生成物
がそれぞれ得られる。これらの全ての反応は慣用の技術
を用いて実施され得る。

一般式（鳳）で示される６−ヒドロキシキニジン誘導体
は公知の化合物であり、慣用の方法を用いてつくること
かできる。例えば、一般式（田）（式中、Ｒ１は水素原
子であり、Ｒ３はメトキシ基である。）で示される３−
ヒドロキシキニジンは公知のキニジン代謝物質であり、
Ｆ　、　Ｉ　、　Ｃａｒｒｏｌｌら、　Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎｓ４２１、ｐ、１７５７−１７６０（１９７６
）の方法によってつくることができる。この方法はまた
一般式（１）で示される他の化合物の製造にも使用する
ことができる。

一般式（１）の化合物から６−ヒドロキシ−１０，１１
−ジヒｒロキニジン誘導体を生じる水素添加反応は慣用
の技術を用いて行なうことができる。接触水素添加反応
は貴金属なは−スとした触媒、例えば白金、ノラジウム
またはロジウムまたはラニーニッケル触媒によつで行な
うことができる。触媒として用いられるパラジウムまた
はロジウムは炭素またはアルミナのような担体上に沈積
されている。

例えば、接触水素添加は、一般式（鳳）の化合物を水嵩
雰囲気下かつパラジウム／炭素触媒の存在下で適当な有
機溶媒に溶かすことにより【行なうことができる。

例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパツー
ルのようなアルコールが溶媒として使用され得る。この
反応は周囲温度で通常の圧力下で行なうことができる。

本発明はまた、上記の一般式（１）ＩＣよって示される
キニジン誘導体の塩、および特に鉱酸または有機酸を塩
基としてのキニジン誘導体と反応させることによって得
られる製薬的に受容できる塩にも関する。これらの塩は
当該技術で慣用されている方法、すなわちキニジン誘導
体と前記の酸とをほぼ化学量論的割合で、適合した溶媒
中で反応させることｋよって得ることができる。上記の
酸としては、例えば塩酸、乳酸、シュウ酸、リン酸、臭
化水素酸、ギ酸、硫酸、酒石酸、マレイン酸などが使用
される。

３−ヒドロキシキニジン、すなわちキニジンの公知代謝
物質がキニジンの薬理学的特性に匹敵するある薬理学的
特性を有するｋもかかわらず、この事実が臨床的な研究
においてより徹底的に正当化されなかったこと、および
核化合物が公知であるｋもかかわらず治療において使用
されなかったことは興味深い。これらの情況下において
、３−ヒト９０キシ−１０，１１−９ヒｒロキニジン、
スなわち１０〜１１位においてその二重結合が還元され
ている相応する化合物がキニジンの薬理学的活性を有す
るのみならず、ある特性に対してはより大きな活性をさ
え有することは驚くべきことのように思われる。

本発明の３−ヒｒロキシー１０．１１−ジヒＶロキニジ
ン誘導体の薬理学的特性および治療的応用。

並びに好ましい化合物群の非限定的製造例を以下にさら
に詳細に記載する。

例　　　　１ ６Ｒ−ヒト０ロキシー１０．１１−ジヒドａキニジン３
Ｓ−ヒドロキシキニジンＱ、７Ｐをメタノール１０−ニ
溶カした。炭素上に担持させたパラジウム触媒６５キを
添加し、反応媒質を水素雰囲気下に１０分間放置した。

反応が終ったとき、触媒なｆ去した。ｆ液を乾燥に至る
まで蒸発させ、次いで残漬を酢酸エチルから再結晶した
。

この方法で６Ｒ−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロキ
ニシンが９０嘔の収率で得られた。

融点　　　　　　　　　　Ｆ＝２１ＤＣ（酢酸エチル）
ＩＲｘ−Ｆクトル（ヌジａ−ｙｚル）ｌ＝３６００〜２
２００（３５１０および３６２０にピークが ある。）、１６２０．１５９０゜ １５６５および１５１０ＣＩＩ ＮＭＲスイクトル（ＣＤ３０Ｄ）　　　ａ＝０．９５ｃ
ｔ、５Ｈ）；１１〜五９（１２Ｈ）； ！Ｌ９（＃、３Ｈ）；５．６（ｄ、ＩＨ）；７．２〜８
．０および＆６（５Ｈ） ｐｐｍ。

例　　　　２ ６Ｓ−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒＰロキニジン６Ｓ
−ヒビロキシキニジンを３Ｒ−ヒドロキシキニジンで置
き替えて例１の方法を繰り返した。この方法で５ｓ−ヒ
ドロキシ−１０，１１−ジヒドロキニシンが９０唾を越
える収率で得られた。

融点　　　Ｆ−１８９Ｃ（酢酸エチル）ＩＲスイクトル
（ヌジョールマル）シ＝５６００〜２４００（３４４０
゜３１００および２７４０にピークがある。）。

１６２０、１５８５．１５７０および１５１０ｃＲＮＭ
Ｒスペクトル（ＧＤＧ／、）δ＝０．９（ｔ、５Ｈ）；
ｉ、２〜五５（１３Ｈ）；３．８（＃、３Ｈ）；　５．
０（ＩＨ，移動性）；５．６（＃、ＩＨ）　；　７．０
〜８．４　（５）Ｉ）ＰＰ鵬。

例　　　　６ ６Ｒ−ヒドロキシ−〇−アセチルー１０．１１−ジヒド
ロキニシン 例１に示した゛方法で得た６Ｒ−ヒドロキシ−１０゜１
１−：）ヒドロキニジンＣＬ６Ｆを塩化メブレ７１０−
に溶かし、この溶液に無水酢酸ａ、Ｓｔを１滴ずつ注入
した。形成した生成物を集め、慣用技術な用いて精製し
た。

この方法で６Ｒ〜ヒト９０キシ−０−アセチル−１０゜
１１−ジヒドロキニジｎ；　９５４の収率で得られた。

融点　　　Ｆ＝１３０〜１５２Ｃ（Ｉｔ￥酸エチル）Ｉ
Ｒスイクトル（ヌジョールマル）ν＝３５００〜２５０
０（３０６０にピークがある。）ｅ１７３５．１６１５
．１５８５゜１５６５、１５０５６Ｒ ６−とドロキシジヒドロキニシン誘導体に関して行なっ
た評価によって、′本発明の誘導体が動物または人間の
治療に使用され得るという興味ある薬理学的特性が明ら
かｋなった。

毒物学的特性 ＬＤ、。値をリッチフィール）”　（Ｌ　１ｃｈｆｉｅ
ｌｄ　）　　およびウイルコクソン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ
　）法（Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　９６゜９９−１
１３（１９４９））に従って、マウスおよびラット（１
０匹：投与量当り雄５匹および＃に５匹）ｋついて−ｊ
定した。

ＬＤ５゜で表示される値は、マウスの場合、静脈−Ｍ注
射（ＩＶ）ｉｃ対ｔ、テ＋ｉ９０〜１５［１１ｆ／ｋｙ
、　　１１腔内注射（ＩＰ）に対しては２００〜４００
　Ｖ′ｋ１．および経口投与に対しては８５０〜１１０
０１１ｇ／ｋｌＦのオーダーである。ラットに対するＬ
Ｄ、。は経口投与に対して６００〜７００ＷＩｇ／／ｋ
ｙのオーダーである。

例えば、塩酸塩の形の６Ｒ−ヒドロキシ−１０，１１−
ジヒドロキニシンについて得られた結果を次の表１に示
す。

表　　　　１ 投与方法　ＩＶ　　ＩＰ　　ｌｌＩ口　ＩＶ　　ＩＰ　
　経口　経口経口ＬＤ、。　　１２０　２８０９７５　
１０５　１８０９００　！４０６４０等（比較として、
キニジンをマウス（雄および雌）に腹腔的投与すること
ｋよるＬＤ、。の平均値は２２５〜２３５１ｋｇ／ｋｆ
である。これらの値は、本発明のキニジン誘導体の毒性
がキニジンに関して増加しておらず、それと反対に減少
していることを示している。

薬理学的特性 犬に対する６Ｒ−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロキ
ニシンの蓄積投与量によって生ずる血流力学的効果を測
定した。得らｔした結果を以下の表２に示す。

パラメータは次に列記するものによって記録された。す
なわち。

■　圧力センサーに連結したカテーテル（動脈の圧力、
左心室の圧力およびそれの最初ｃａｐｌｄｔ吸引） ■　大動脈上の電磁流量計（大動脈流）（ひずみ計）（
心筋層の収縮力） 本発明の誘導体を約６０毎に１用量を静脈内に注射し、
それらの効果を注射（注射の時間の長さ２２分）の終了
後２０分に測定した。

注射後２０分に、最初の値に関する変化量で表示した。

この表に要約した結果は、犬に対して研究された本発明
の誘導体化合物が次の変化をもたらすことを示している
。すなわち、 ■　心収縮期性の大動脈圧力は賦投与量について漸進的
に減少し、その効果は１０１ｔを越える蓄積投与量に対
してかなりの程度になる。

■　心臓の振動数は、２Ｑｑ／Ｉｇの蓄積投与量に達す
るまでは著しく変化することはない。

■　同様に、心臓の流量は、２０■／ｋｇの蓄積投与量
に達するまでは著しい変化を受けない。

■　心筋層の収縮力の変化は認められなかった。

このことから１本発明の誘導体の効果が、２０Ｗ／ｋｌ
以下の蓄積投与量に対しては、心筋層の収縮力における
変化なしに、かつ心臓の流量におけるかなりの減少なし
に、大動脈圧力における適度の減少に限定されているの
で、犬における心臓血管の耐容性（許容度）は満足すべ
きものであると結論することができる。

下記の表３は、キニジンとの比較による、５Ｒ−ヒｒロ
キシジヒｒロキニジンの投与にＭ−ｊるｔ気生理学的デ
ータを要約したものである。

閉じた胸郭を有する、ベンドパルビタールで麻酔した犬
について、経皮的な静脈および大動脈道によって心臓腔
に導入された双極性のカテーテル電極を用いて研究を行
なった。

この方法においては、プログラム化できる刺激物質によ
って、洞の自動性（自律性）、心臓内の伝導時間、およ
び効果的かつ機能的な心臓の治療抵抗（不応）性期間を
測定することができる。

表　　　　３ ５Ｈ壷 ＨＶ※ ＯＲ８壷 ＰＲＩＣＡ※ ＰＲＫＮ※ ＰＲＥＹ秦 ＊　ＳＨ：　　　Ａｕｒｉｃｕｌｏ−Ｈｉｓｓｉａｎ　
　伝導Ｈ’／　：　　Ｈｉｓａ　−Ｐｕｒｋｉ燭ｅ伝導
Ｏ部二　心室内の伝導 異なるパラメータの変化量の百分率を表示している、表
３に示さ五た結果は、本発明の化合物が、■　キニジン
と同様に心臓の振動を遅らせること、■　心耳としス（
Ｈｉε）束の幹（ｔｒｕｎｋ）との間の伝導をわずかに
変えるが、一方Ｈｉｓ−Ｐｕｒｋｉ’ｎｊｅ　　システ
ムに関してキニジンの効果よりも大きな効果を生じるこ
と（同様の効果は心室内の伝導に関しても認められる。

）。

■　心臓の治療抵抗性期間に対しては、心室および結節
の段階（ｓｔａｇｅ　）ではキニジンの効果と等しい効
果を生じ、かつ心耳のしはルではキニジンの効果よりも
大きな効果を生じること、を示している。

抗不整脈活性は、マウスにおいてはローソン（Ｌａｗｓ
ｏｎ　）試験によって、Ｊ、Ｗ、Ｌａｗｓｏｎ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ＥＸｐ、　Ｔｈｅｒｐ、
、　１６０　、２２−３１　（１９６８）ＭＬびＯｒ　
、　Ｎａｒｃｉｓａｅら、　Ａｎｎ、Ｐｈａｒｍａ、　
Ｆｒ　、　３７　ｍ６２５〜５３０（１９７９）に記載
された方法を用いて、またラットにおいてはＳ　、　Ｗ
ｉｔｃｈｉｔｚら、　Ｇｏｅｕｒ　Ｍａｄ。

Ｉｎｔ、、Ｘ（２１，２８１２８６（１９７１）のアコ
ニチンを用いる試験によって、さらに犬においてはＣ１
ｒｃｕｌａｔｉｏｎ、　１　、１３１８（１９５０）　
Ｋ記載されたハリス（Ｈａｒｒｉｓ　）試験によって、
それぞれ観察された。これら三つの試験の各々に対して
６Ｒ−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロキニシンを使
用した。

結果を次の表４に記載する。三つの場合において、活性
は対照生成物としてのキニジンの活性と比較したもので
ある。

表　　　　４ ０−ソン　　マウス　Ｉ、Ｐ、−ＫＤ５０ニアコニチン
　　ラット　　１．Ｖ、　　１０ψを障害 ＥＳＶ　（９８）　” ＴＶ（１１２） ＦＶ　（２２８） ６Ｗｋｆ　　　ｌｈ。

＋ｌ烏勺　　ｉｈ。

２ｈ。

※　対照見かけ時間 発明の化合物　　　　　　　キニジン ７２．５　６．９４ψｙ　　　　　　５４　６．５８１
１１＆／ｌ＃ｍｉｎ、　　　　憾　　　　　　　　４　
　　ｍｉｎ。

２０８　　＋１１２　　　　　　　　＋５３　　１５０
２５３　　＋１２５　　　　　　　　＋５２　　１７１
５０４　　＋１２１　　　　　　　　＋　１０７　　４
７４６５　　３９　　　　５２　　　１ｈ、　　　２１
７２　　４２　　　５７　　　＋５ａｐ５５１ｈ。

９７　　４１　　　　６９　　　２ｈ、　　　５２ロー
ノン試験は本発明の誘導体の心臓の抗細動力の研究を可
能にする。それによると、本発明の誘導体の抗細動効力
はキニジンのそれに匹敵するものである。表４に示した
該効力投与量５０（ＥＤ５゜）は酸素欠乏の心室の細動
に対してマウスの半分を保護（防御）する投与量である
。

アコニチンを用いる試験は、本発明の誘導体がキニジン
の不整脈よりも大きな不整脈に対して防御効果を生じる
ことを示すものである。というのは、本発明の誘導体は
、キニジンと比べてより以上に、心室性頻拍（ＴＯ）と
心室性細動（ＦＶ）との心室性期外収縮（ｇｓｖ）の見
かけ時間を延長するからである。

ハリス（Ｈａｒｒｉｓ　）試験の結果は、６４勺の投与
量での心室の不整脈の減少度合が、本発明の化合物を用
いる場合の方がキニジンを用いる場合よりも大さいこと
を示している。さらに、本発明の化合物の効力がもつと
多い投与量に対してもキニジンのそれに匹敵することは
注目すべきである。

これらの結果は、本発明のキニジン誘導体が質的なレイ
ルに関してキニジンの抗不整脈特性と同様の不整脈特性
を有することを示している。量的なレイルに関して、ア
コニチンを用いる試験において３Ｒ−ヒドロキシ−ＩＱ
、１１−：）ヒｒロキニジンがキニジンよりも活性であ
ることは特に注目すべきである。

さらに、ヒス（Ｈｉｓ　）−心室伝導レベルでの電気生
理学的活性がキニジン忙関して利点を構成することが観
察されるに違いない。

これらの特性は、本発明のキニジン誘導体がキニジンと
同様の応用に対して人間および動物の治療、％に種々の
形の上室と心室と両方の心臓不整脈の一治療に使用され
得ることを示している。

一般式中のキニジン誘導体およびそれらの製薬的に受容
できる塩は通常の形（活性成分が適当に選択された製薬
的に受容できる担体中に希釈されている。）、例えば錠
剤、カプセル、ロゼンジ（トローチ）、坐剤、注入しう
る浴液、またはシロップの形で投与することができる。

例として、一般式（１１のキニジン誘導体またはそれの
塩の１種を、１種または２種以上の固体希釈剤９例えば
ラクトース、マンニ）　−／Ｉ／、　ＩＩ粉、　ホリビ
ニルビロリドン、ステアリン酸マグネシウム。

タルク等と混合することによって錠剤をつくることがで
きる。必要ならば、錠剤は、活性成分の漸進的（連続的
）な利用または効果の遅延を保証するために、慣用技術
に従って核の囲りに積み重ねられたいくつかの層から成
っていてもよい。被膜は１例えば、ポリ酢酸ビニル、カ
ルボキシメチル−ｋｋロースｉたは酢酸フタル酸セルロ
ースの１または２以上の層から成っていてもよい。

本発明の誘導体はまた、一般式（１）の誘導体またはそ
れの製薬的に受容できる塩の１種を例えば水またはグリ
セロールに溶かし、次いで必要ならば慣用の添加剤２例
えば甘味付与剤および酸化防止剤を添加することによっ
て得られるシロップまたは飲用できる溶液の形で投与し
てもよい。

注入しうる溶液は、よく知られた技術を用いてつくるこ
とができ、そして例えば、再蒸留水、水性アルコール溶
液（ｈｙｄｒｏａｌｃｏｈｏｌｉｃ　５ｏｌｕｔｉｏｎ
　　）ｔプロピレンダリコール等、またはこれらの溶媒
の混合物に＠かした一般式（１）の誘導体またはそれの
製薬的に受容できる塩の１種を含有する浴液から成るも
のである。必要ならば、保存（防腐）薬のような適当な
添加剤を添加してもよい。

投与量は治療される状態および治療されている被検者の
タイプに従って変えてもよい。毎日投与される投与量は
一般にキニジンでの治療の投与量に匹敵するが、しかし
情況により開業医によって調整することもできる。

本発明は詳細に、かつ特定の態様に関して記載されたが
、当該技術に習熟した者には、本発明の精神および範囲
からはずれることなく種々の改変や麦藁が行なわれ得る
ことは明らかであろう。

代理人　弁理士（８１０７）佐々木清隆（ほか３名） 手続補正書（方却 昭和５７１・　９月　６　日 特１白−庁長官若杉和夫殿 （’Ｉ’ｆｌｒＦＩＴｆ、一台官　　　　　　　　　　
　　殴〕１、・■件の表示 昭和５７　軍特許顆第０８２９８７　　弓２、発明の名
称 新規なキニジン誘導体、それの製造方法、および治療用
途３、補正をする者 ・１５件との関係：特許用ｌｌｌ１人 名　称　エタブリスマン・ナテイヴエル・ソシエテ・ア
ノニム霞が関ビル内郵便局　私書第第４９号 栄光特許事務所　電話（５８１）　９６　ｍ：＠　（代
表）氏　名　力゛埋土（８１０７）　　佐々木　清　隆
　　（ほか６名）５、補ｉＥ命令の日付 昭５１５７年　８’１１５Ｎ（発送ロ＝昭和５７年　８
月６１日）６、補正により増加する発明の数：０ ７、補正の対象 明細書（第１頁）。

１、発明の名称 新規なキニジン誘導体、それの製造方法、および治療用
途 ２、特許請求の範囲 ｌ）一般式（１） （式中、ｉ′ｔ１は水素原子、アルキル基またはアシル
基を表わし、Ｒ２は水素原子、水酸基、アルコキシ基、
アシロキシ基またはアロイロキシ基、およびそれの酸付
加塩を表わす。） を示されるキニジン誘導体。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ）一般式（１１ （式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基またはアシル基を
   表わし、Ｒ２は水素原子、　水酸基、アルコキシ基、ア
   シロキシ基またはアロイロキシ基、およびそれの酸付加
   塩を表わす。） で示されるキニジン誘導体。 ２）Ｒ１が水素原子、　１〜４個の炭素原子を有する低
   級アルキル基、またはアシル基であり、そしてＲ２が水
   素原子、水酸基、１〜４個の炭素原子を有する低級アル
   コキシ基、またはアシロキシ基であるととを特徴とする
   、前項（１１記載の誘導体。 ３）Ｒ１を水素原子、メチル基またはアセチル基であり
   、モしてＲ２が水素原子、水酸基、アセトキシ基、メト
   キシ基、エトキシ基またはプロポキシ基であり、かつ６
   ′−位にあることを％徴とする、前項（１）記載の誘導
   体。 ４）　６Ｓ−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロキニシ
   ン、５Ｒ−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロキニシン
   、３Ｂ−ヒドロキシ−〇−アセチルー１０゜１１−ジヒ
   ドロキニシン、および３Ｓ−ヒト９０キシ−０−アセチ
   ル−１０ｊ１　　）ヒドロキニジンから成る群から選択
   されることを特徴とする、前項（１）　、　（２）また
   は（３）のいずれか二つに記載の誘導体。 ５）前項（１）　、　（２）または（３）、もしくはそ
   れの製ｉ的に受容しうる塩の治療的に有効な量、および
   製薬的に受容しうる担体または希釈剤から成る製薬組成
   物。 ６）前項（４）の誘導体の治療的に有効な量、またはそ
   れの製薬的に受容しうる塩、および製薬的に受、容しう
   る担体または希釈剤から成る製薬組成物。 ７）一般式（１） （式中、Ｒ□は水素原子またはアセチル基であり、Ｒ２
   は水素原子またはメトキシ基である。）で示される化合
   物を水素化（水素添加）し、次いで必要により、得られ
   る生成物をアセチル化するか、または脱メチル化するこ
   とから成る、前項（１）の誘導体の製法。 ８）水素化（水素添加）が貴金属をベースとした触媒ま
   たはラニーニッケルを用いる接触水素化（水素添加）で
   あることを特徴とする。前項（７）記載の製法。 ９）触媒が炭素に相持させたパラジウムであることを特
   徴とする、前項（６）記載の製法。 １０）　　一般式（１１の化合物を水素雰囲気下かつパ
   ラジウム／炭素触媒の存在下で有機溶媒に溶解させるこ
   とを特徴とする、前項（７）記載の製法。