JPS5815974A - ピロキシカムの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記の式（Ｉ）でボされる４−ヒドロキシ−２
−メチル−２８−１，２−ベンゾチアジン−３−ＣＮ−
（２−ピリジル）カルボキサミド〕−１゜１−ジオキシ
ドおよび式（６）で示されるその燐酸エステルの新規な
製造方法に関する。

Ｈ ０ １ ０−Ｐ二〇 〇Ｈ 式（Ｉ）の化合物は、ピロキシカム（Ｐｉｒｏｘｉｃａ
ｍ　）　（ｙ）−船名で知られており、抗炎症剤として
使用されている。

式（６）の化合物は本発明者によって見い出された式（
Ｉ）の化合物の燐酸エステルであり、水に易溶であるの
で注射剤の製造に好適に使用される。

西独国特許出願（公告番号第１９４３２６５号）によれ
ば、式（Ｉ）の化合物は下記の式（２）でホされるメチ
ル３．４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシド−３−カ
ルボキシレートを式■でボされる２〜アミノピリジンと
キシレン中で還流することにより製造される。出発物質
である式（至）の化合物は、文献に記載されている方法
で得ることかできる。

即ち、式Ｍでボされるメチル３−オキソ−１，２−ベン
ゾチアジン−１，１−ジオキシド−２−アセテートをジ
メチルスルホキシド中、ナトリウムメチラートで処理し
て異性化すると式（財）で示される３、４−ジヒドロ−
４−オキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−
ジオキシド−３−メチルカルボキシレートが得られ、こ
れをメタノール中、ヨウ化メチルと水素化ナトリウムを
用いてメチル化すると式（至）の化合物が得られる。

（■）（ＩＩＩ） 米国特許第４０７４０４８号によれば、式（Ｉ）の化合
物はジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムの存在
下で、式（■）で示される４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−
ピリジル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキサミド−１，１−ジオキシドをヨウ化メチルと反応
させることにより得られる。

出発物質である式（■）の化合物は以下のルートで合成
される。

即ち、式（■）の２−カルボキシメチルサッカリンをテ
トラヒドロフラン中、ジシクロへキシルカルボジイミド
またはＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２
−ジヒドロキノリンの存在下で式（■）の２′−アミノ
ピリジンと反応させて式（ＩＸ）の２−Ｃ（Ｎ−２−ピ
リジルカルバモイル）−メチル−」サッカリンを得、次
いでこれを、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスル
ホキシド中、ナトリウムメチラートの存在下で異性化し
て式（■）の化合物を得る。

この米国特許の方法を以下の反応式で示す：　０ （■）（■） 　０ （■） 西独国特許出願第１９４３２６５号によれば、中間体（
ＶＩ）のメチル化の収率は約５５チ、式（Ｉ）の化合物
を得る次の工程の収率は約７８俤であるという。従って
、この方法によるピロキシカム製造の通算収率は約４３
％である。米国特許第４０７４０４８号の方法において
は、中間体（■）の製造工程の収率は約６８％、式（■
）の化合物をメチル化してピロキシカムを得る工程の収
率は約４５％、通算収率は約３１％である。

これらの先行技術の主たる欠点は、収率が非常に低いこ
とである（生成物の純度を上げようとすると収率はもつ
と悪くなる）。

本発明は、いわゆる相間移動触媒を用いてＮ−、メチル
化することにより４−ヒドロキシ−２−メチル−２１４
−１，２−ベンゾチアジン−ＣＮ−Ｃ２−ピリジル）カ
ルボキサミド’）　−１，１−ジオキシド（Ｉ）を製造
する方法に関するものであり、この方法には多くの長所
がある。本発明方法は、Ｅ、Ｖ。

Ｄｅｈｍｌｏｗ（Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、　８６　、１
８７　（１９７４）　、Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ
、　Ｅｄ、Ｅｎｇｌ、　１３．１７０（１９７４））の
論文をヒントにして完成されたものであり、４−ヒドロ
キシ−２８−１，２−ベンゾチアジン−３ＣＮ−（２−
ピリジル）カルボキサミド〕−１，１−ジオキシド（■
）およびそのエステル（ＸＩ［）を、触媒としてのテト
ラブチルアンモニウムプロミドおよび粉末状水酸化カリ
ウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍｈｙｄｒａｔｅ　）の存在下
、ヨウ化メチルと反応させることからなる。

溶媒としては、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルエタン、アセトニトリルお
よびテトラヒドロフランなどを使用することができるが
、最後の２つの溶媒が好ましい。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の燐酸エステルを製造
する方法に関する。

本発明に係る製造方法は、具体的には以下の反応式で示
すことができる。

ＯＨ□、１モルのしＢｕ４Ｎ　　）Ｂｒ（■）　　　　
　　　　溶媒 相間移動触媒を用いる方法は、短時間で、かつ室温で、
高い収率を与えるという点で既知のＮ−アルキル化法よ
り遥かに優れたものである。

ピロキシカムの製造においては、ヘテロ環窒素の塩基性
が低いために、良質（最少限９９％）な生成物を高収率
（約９０％）で得たい場合、本発明方法は不可欠な方法
である。

本発明者は更に、中間体（■）および（ＸＩ［）を製造
するための新規で好都合な方法を検討し、た。即ち、２
−カルボキシメチルサッカリン（■）を、ジクロロメタ
ン中、１−メチル−２−クロロピリジンヨウ素（Ｘ）お
よびトリーｎ−ブチルアミン（Ｘ［）の存在下で２−ア
ミノピリジン（ＴＶ）と反応させた。２−〔（Ｎ−２−
ピリジルカルバモイル）メチルニｌサッカリン（ＩＸ）
が得られ、これを常法により異性化して４−ヒドロキシ
−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−ＣＮ−Ｃ２−ピ
リジル）カルボキサミドジ−１，１−ジオキシド（■）
を得た。この誘導体の燐酸エステルは、化合物（■）を
ピリジンの存在下でオキシ塩化燐と反応させることによ
り得た。

本発明方法による製造方法は以下の反応式で示される。

（■）（Ｘ） ｏＣＨ３ （■） 本発明方法の実施例を以下に示すか、これは本発明を限
定するものではない。

実に例１４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−３−〔八−（２−ピリジル）カルボキ
サミド’）−１，１−ジオキシド（Ｉ）４−ヒドロキシ
ーヘー（２−ピリジル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド（■）３
．１７　ｆｌ　（’０．０１　モル）、ヨウ化メチル１
．４２ｇ（０，０１モル）、テトラブチルアンモニウム
フロミド０．３２５ｇ　（０，００１モル）、粉末状水
素化カリウム０．６２９　（０，０１１モル）およびテ
トラヒドロフラン８０ｍ１の混合物を室温で１時間激し
く攪拌する。溶媒を減圧下で留去し、残留物を水で希釈
した。ＨＣＩを加えてｐＨを７．０にし、不溶生成物を
戸取し、メタノールから再結晶すると式（Ｉ）の化合物
２．９８ｇが得られる。

収率−９８％、ｍ、Ｐ、−１９５〜１９８℃冥施例２４
−ホスホノオキシ−２−メチル−２８−１，２−−ベン
ゾチアジン−３−〔ヘー（２−ピリジル）カルボキサミ
ドｌ−１，１−ジオキシド（ｎ） ５−ホスホノオキシ−Ｎ−（２−ピリジル）＝２８−１
．２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−
ジオキシ）’　（ＸＩＩＩ）　３．９８　ｆｌ　（０，
０１モル）、ヨウ化メチル１．４２ｇ（０，０１モル）
、テトラブチルアンモニウムプロミド０．３２５９　（
０，００１モル）、粉末状水素化カリウム１．８６　ｆ
ｌ　（０，０３３モル）およびアセトニトリル４０ＴＩ
ｌｌの混合物を周囲温度で１時間激しく攪拌する。不溶
生成物をＶ取し、エタノールを加え、これを中性にする
。ナトリウム塩を沖取し、アセトンを加える。式（ＩＩ
）の化合物３．７３９が沈殿する。収率−９０％、ｍ、
ｐ。

＝２４５°Ｃ（分解） 実施例３　２＝ｃ（ｒｑ−２−ピリジルカルバモイル）
メチル〕サッカリン（ＩＸ） １−メチル−２−クロロピリジンヨウ素（Ｘ）　２゜８
９　ｇ（０，０１２モル）に、２−アミノピリジン（Ｉ
Ｖ）Ｏ８９４ｆ　（０，０１モル）、２−カルボキシメ
チルサッカリン（■）２．４１１　（０，０１モル）お
よびトリーローブチルアミン４．４５９　（０，０２４
モル）をジクロロメタン１００１に入れた混合物を加え
る。

この混合物を、窒素気流下で１時間還流し、エーテル２
００ｄを加え、この混合物を５％塩酸で３同洗浄する。

有機相を減圧下で留去し、残留物をメタノールから再結
晶する。式（ＩＸ）の化合物２．６８ｇが得られる。収
率−８５％、”、Ｐ、−１７６〜１７８゛Ｃ 実施例４４−ヒドロキシ−Ｎ＝（２−ピリシル）−２８
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，
１−ジオキシド（■） ジメチルスルホキシド５鹸に式（ＩＸ）の化合物１゜６
１７　（０，００５モル）を加温溶解した溶液に、ナト
リウムメチラート０．８０　ｆｌ　（０，０１５モル）
を加える。この混合物を加熱し、８０〜９０°Ｃで１５
分間攪拌した後氷水に注ぎ込み、酢酸で酸性化し、黄色
沈殿を戸数する。式（■）の化合物的０．７ｇが得られ
る。ｍ、Ｐ、　−２２２〜２２４℃実施例５４−ホスホ
ノオキシ−Ｎ−（２−ピリジル）−２Ｈ−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド
（ＸＩ［）オキシ塩化燐１．６８　ｆｌ　（０，０１１
モル）を２０゛ｃでピリジンＬｏｗｌに溶かす。２０°
Ｃに保持したこの溶液に、式（■）の化合物３．１７ｇ
（０，０１モル）を溶解したピリジン２０１を攪拌下に
５分間で添加する。この溶液を１０分間２０゛Ｃに保ち
、次いで温度を徐々に下降させ１０分間で０゛ｃにした
。攪拌下に氷水１０Ｔｌｌを加え、ｐＨか８．０になる
まで水酸化ナトリウムの１０％溶液を加える。

水溶液を酸性化し、植物活性炭で処理し、濾過した後減
圧下で蒸発乾固する。残留物を無水アルコールに溶解す
る。アセトンを加えて沈殿した化合物（ＸＩ［）を濾過
する。収量４．３　ｇ、　ｎｌ、ｐ、＝２６０〜２６１
°Ｃ 燐酸エステルについて薬理実験および臨床試験を行なっ
た結果、以下の事実か判明した。

ピロキサホス（Ｐｉｒｏｘａｆｏｓ　）の活性成分、即
ちピロキシカムホスフェートは、マウスおよびラットに
おける経口、皮下および腹腔内投与の場合、弱い急性毒
性値を示した。

ピロキサホスを通常臨床的に使用される期間（４５日）
よりずっと長い期間に渡ってラットに皮下投与した所、
８．３　ＤＴＤ極大量に相当する投与量＜２．５ｒｙ／
ｋｑ）において良好な耐薬性を示した。

１５．５　ＤＴＤ極大量に相当する量（５〜／ｋｑ）を
長期間投与した場合の死亡率は２５％であり、種々の毒
性症状（体重減少、貧血、窒素血およびＳ　Ｇ　Ｐ　Ｔ
（アラニンアミノトランスフェラーゼ）の増加、胃腸粘
膜の病変）が見られた。

２ＤＴＤ　最大量を連続して４５日間犬に皮下投与した
所、良好な耐薬性を示し、毒性はみられなかった。

１０ＤＴＤ最大量に相当する量のピロキサホスを、連続
３０日間、生薬の形で家兎に直腸内投与した所、良好な
耐薬性を示し、全身性および局所的毒性効果は何ら観察
されなかった。

Ｄ−１’Ｄ最大量の５〜１０倍量（４および８Ｗ／ｋｑ
　）をラットに１８０日間連続して経口投与した所、生
物学的および血液化学的な悪影響は見られなかった。胃
腸粘膜に対する刺激作用がみられたか、これは最大投与
量の場合だけであった。

５１）ＴＤ最大量に相当する量を犬に１８０日間連続し
て経口投与した所、良好な耐薬性を示し、毒性はみられ
なかった。

５およびｌ　Ｑ　ＤＴＤ最大量に相当する量′めピロキ
サホスを、ラットに妊娠前８日間、妊娠後１８日間投与
した所、生殖機能、妊娠率、胎児および新生児の発育に
何ら悪影響はみられなかった。

５およびＩ　Ｑ　ＤＴＤ最大量のピロキサホスを、家兎
に、妊娠５日目から１７日間まで経口投与した場合、お
よびｌ　ＱＤＴＤ最大量を直腸内投与した場合、催奇形
性はみられなかった。

ピロキサホスは、臨床で使用される平均ＤＴＳの１０〜
３０倍量、を経口、皮下および腹腔内投与しても、動脈
圧、呼吸基礎値およびＥＣＧ基礎値に何ら変化は見られ
なかった。

ピロキサホスの潰瘍誘発作用は、５０平均ＤＴＳに相当
する２０Ｍｇ／ｋＱの投与量の場合、インドメサチン１
０■／ｋｔｉ投与の場合より明らかに低かった。

マウスおよびラットについて種々の実験法で調べた所、
ピロキサホスは４および８■／ｋｑの投与量で抗炎症作
用、鎮痛作用および上熱作用を示すことかわかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： 〔］式中、Ｘは水素または−Ｐ、、＝Ｑを表わす〕Ｈ でホされる４−ヒドロキシ−２−メチル−２，Ｈ−１，
   ２−ベンゾチアジン−３−ＣＮ−（２−ピリジル）カル
   ボキサミド〕−１，１−ジオキシドまたはその燐酸エス
   テルの製造方法であって、式：〔式中、Ｘは前記と同意
   義である〕 でホされる化合物を相間移動触媒の存在下でへ一メチル
   化することを特徴とする方法。 ２、非プロトン性溶媒中、粉末状水酸化カリウムおよび
   相間移動触媒の存在下、ヨウ化メチルを用いてＮ−メチ
   ル化を行なう第１項に記載中製造方法。 ３、非プロトン性溶媒がテトラヒド−ロフランまたはア
   セトニトリルである第２項に記載の製造方法。 ４、相間移動触媒がテトラブチルアンモニウムプロミド
   である第２項〜第３項のいづれかに記載の製造方法。 ５、原料物質／粉末状水酸化カリウムのモル比が１／１
   ．１〜１　／３．３であることを特徴とする第２項〜第
   ４項のいづれかに記載の製造方法。 ６．１−メチル−２−クロロピリジンヨウ素を縮合剤と
   して使用することを特徴とする２−ＣＮ−２−ピリジル
   カルバモイル）メチル〕サッカリンの製造方法。 ７、ピリジン中、４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジル
   ）−２８−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミ
   ド−１，１−ジオキシドをオキシ塩化燐と反応させるこ
   とを特徴とする４−ボスボッオキシ　Ｎ−（２−ピリジ
   ル）〜２Ｈ−１．２−ベンゾチアジンー３−カルボキサ
   ミド−１，１−ジオキシドの製造方法。 ｏ−ｐ＝。 ゝＯＨ でホされる４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２
   −ベンゾチアジン−３−ＣＮ−Ｃ２−ピリジル）カルボ
   キサミド）−１，１−ジオキシドの燐酸エステル。 ９、式：ＯＯ ７ １７、晶 で示される４−ヒドロキシ−２−メチル−２８−１，２
   −ペンゾチアジンー：３−ＣＮ−（２−ピリジル）カル
   ボキサミドシー１．１−ジオキシドの燐酸エステルを有
   効成分とする抗炎症剤。