JPS58144368A - β−ラクタム化合物とその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規な１，４−ジ置換−２−オキソアゼチジ
ン化合物、詳しくは、多くの病原性微生物に対して強い
抗菌活性を有するチェナマイシン基本骨格を有する抗生
物質の有用な中間体とその製造法に関する。

この発明の化合物は式（Ｉ）： （Ｒ”はＣ１−４アルコキシ基、ベンジルオキシ基。

ｐ−ニトロベンジルオキシ基、ヒドロキシ基またはフェ
ニルチオ基；８３は基−ＮＨＲ’　（Ｒ”轄ＣＸ〜４ア
ルキル基、ベンジル基もｇ、＜ｕｐ−二トロベンジル基
）、Ｃ□〜４アルコキシ基、ベンジルオキシ基またはｐ
−ニトロベンジルオキシ基；但しＨｇが基−ＮＨＲ’の
ときはＲ１はｃ、−４アルコキシ基〕で表わすことがで
きる。

この発明の式（Ｄの化合物はさらに具体的に下記開式（
ＩＤ−（ηで表わすことができる。　この発明の化合物
はＨ，−Ｆｅｕｅｒらの方法（Ｈ，Ｆｅｗｒら、ジャー
ナル・オプ・アメリカン・ケミカル中ソサエティ、第７
７巻、　６４ｊ！？頁（１９５５）、）で得られるβ−
アミノグルタル酸をエステル化して得られる８−アミノ
グルタル酸モノｃ、−４アルキルエステルを出発原料と
して下記の一連の方法で製造することかで−る。

注：基Ｒ１、Ｒ４おＬびＲ１の定義は後記のとおり。

以下各工程ごとに詳述する。

ＩＩＩ工程 弐〇の化合物は、８−アミノグルタル酸モノＣ１−４フ
ルキルエステルにホルムアルデヒドまたはその前駆物質
と式：Ｒ”−ＮＣＩりイソニトリル（ＲＪｔｉＣ，−ａ
アルキル基、ベンジル基ｔ＊ｕｐ−ニトロベンジル基）
の化合物とを反応させることＷ−エつて得ることができ
る。

この反応はＵｇ１反応を利用した吃のであるが。

Ｕｇ１反応はβ−ラクタム系抗生物質の合成に殆んど利
用されておらず、従来のβ−ラクタム環の合成法に比較
して操作、反応条件等において極めて簡便なことが確め
られた。　かつ収率も高いものであることが判明した。

この反応はメタノール、エタノールなどの有機溶媒中、
上記の８成分管混合攪拌することによって行われる。

反応温度は通常室温ないし若干高められた温度でよい。

８成分の使用割合は原則的に各化学当量でめるが、イン
ニトリルとホルムアルデヒドを若干、過剰に用いるのが
好ましい。

インニトリルとしてはメチルイソニトリル、ｎ−ブチル
イソニトリル、ｔ−ブチルイソニトリル。

ｉ−プロピルイソニトリル、ベンジルイソニトリル、ｐ
−ニトロベンジルイソニトリルなどが用いられる。

ホルムアルデヒドとして濃ホルマリンを用いる代シにパ
ラホルムアルデヒドを前駆物質として用いることができ
る。

反応波、常法によって処理すれば式■の化合物を収率工
〈単離することができる。

ｗ、２工程 第１工程によって得られた化合物（２）は化合物（至）
に導かれる。　この工程は酸アミドのエステルへの変換
工程でろ夕、次０８つのいずれかによって達成すること
ができる。

ａ）　Ｎ＊Ｏｉ試薬使用法 化合物ａＤｆクロロホルム、塩化メチレンなどの不活性
有機溶媒中、Ｎ　ｚＯａを反応させ１次いで加熱するこ
とに工って化合物＠に導（ことができる。

Ｎ２Ｏ４との反応では、酢酸ナトリウムや酢酸カリウム
のごとき弱塩基を存在させ、アミド結合に作用させる。

　得られるＮ−二）ロソ化合物たとえば四塩化炭素溶媒
中で加熱還流すると（たとえば２〜４時間）エステル体
に導くことができる。

ｂ）イミドハライド経由法 化合物■に五塩化リンのような通常のイミドハライド形
成剤を反応させ１次いでアルコールを反応させることに
よってエステルに導かれる。

イミドハライド形成反応はクロロホルム、塩化メチレン
などの不活性有様溶媒中、ピリジンなどの有様塩基Ｏ存
在下に低められた温ｆ（７ｔとえば一５０℃〜６℃）で
行われる。

反応混合物にアルコール（メタノール、エタノールなど
）會加え反応させればエステルに導くことができる。　
この際の反応温度も低められた温度（たとえば−６℃〜
５℃）が好ましい。

Ｃ）エステル変換法 上記の轟）めるい社ｂ）Ｃ）工程でたとえばＢｌがアル
キル基の　エステルが得られた場合、これを水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどの無機の強アルカリで処理
して加水分解し、いったん対応するカルボン酸アルカリ
金属塩とし、これにベンジルクロリドやニトロベンジル
クロリドを加え反応さすととＫよシ所望する他のエステ
ルに導くことができる。

この際の反応はなるべく緩和な条件下で行い、β−ラク
タム環の破壊管避けることが望まれる。

なお上記のカルボン酸アルカリ金属塩を中和するとモノ
エステルモノカルポン酸誘導体が得られる。

第８工程 ｍ２工程で得られた化合物（２）のジエステルは、トリ
フルオロ酢酸のような脱エステル化剤を反応させると、
アゼチジン核の４薇におけるエステルのみを選択的に加
水分解して化合物＠に導くことができる。

この反応は、たとえば７０％水性トリフルオロ酢酸を用
いると、１５〜２５℃程度の温度にて約１時間で完結す
るであろう。　特に溶媒などは不用である。

この反応に用いる化合物（至）としては、４位のエステ
ル基がｔ−ブチルエステル基、１位のエステル基がベン
ジルエステル基がニトロベンジル基の組合せが好ましい
。　その組合せでｔ−ブチルエステル基部分が選択的に
加水分解される。

第４工程 ｗＬ８工程で得られた化合物（３）は、４位のカルボキ
シル基を活性化し、チオフェノールを反応させるとフェ
ニルチオエステル体（マ）に導くことができる。

すなわち、化合物（３）を塩化メチレン、酢酸エチル、
ベンゼン、ＴＨＦ等の溶媒中ジシクロヘキシルカルボジ
イミドとチオフェノールとを室温で反応させるか、化合
物＠をベンゼンなどの有機溶媒中たとえばオキザリルク
ロリド、ジフェニルフオスホノアジデート、ジフェニル
フオスホノシアニデート等とをピリジントリエチルアミ
ンのような有機塩基の存在下作用させて４位のカルボキ
シル基を活性化し、これにチオフェノールを反応させれ
ばＩい。

この反応もβ−ラクタム環の破壊をさけるように室温以
下の温度で行うのが好ましい。

かくして得られ次式（マ）の化合物は５リチウムビスト
リメチルシリルアミドで処理すると閉環し、式（ｖＩｌ
　： （Ｒは水素原子または有機基） の化合物が得られ、この化合物は公知の方法〔ＲｏＷ、
　Ｒａｔｅｌｉｆｆｅ　ら：テトラヒドロンレタース。

１！２１巻、８１頁（１９８０年）　；Ｔ、　Ｈ，Ｓａ
ｌ−ｚｍａｎｎら：　ジャーナル・オプ命アメリカン・
ケミカル・フサ４フフ４，１１０２巻、６１６１頁（ｘ
ｓｓｏ年））　　によってチェナマイシン骨格を有する
抗菌物質に変換することができる。

次に参考例と実施例によってこの発明を示すがこの発明
を限定する本のではない。

参考例１ ８−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸１７．
７ｆｉｒ無水酢１１８０ｓｉ？［５０”Ｃ［加温して溶
解させ、室温で８０分間攪拌した。　溶媒を減圧下にｍ
去す、ｂと８−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタ
ル醗無水物が油状物として得られる。

ＩＲ（ニー）　）：　８Ｂ２０．１８２０，１７７０゜
１７１０ａ１１−１ 得られた油状物にベンジルアルコール１９６ｇ／を加え
、約１１０℃でＬ６時間加熱した。　室温まで放冷後、
エーテル１５０ｍを加え、炭酸水素す）　ＩＪウム水溶
液で８回抽出した。　水層に２０チ塩醗を加えてｐＨＬ
ｏとし、酢酸エチルで２回抽出した。　有機層を水洗後
、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。　残渣
をベンゼン−ヘキサン混液エフ再結晶させ目的物１９．
９ｆ（８５％）ｔ−得た。

融点：９４〜９６℃ ＩＲ（ヌジョール）　：　８８２０．　１７８０．　１
７１０゜１６９０ｃＩｌ−１ ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｌ　）：　Ｉ　２．６７−１８０（４
Ｈ，ｍ）。

４．４７（ＩＨ，ｍ）、　　５．１２（ＩＨ。

Ｆｌ　）、５．１５（２Ｈ，ｓ）、５．６８（ＬＨ，ｍ
）、？、８２！（１０Ｈ，ｓｔ）元素分析：　　　　　
　　　ＣＨＮ 実験値　　６４４７　　５．５９　　８３９チ参考例２ ８−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノベ
ンジルエステル１８．ｓｓ’を無水塩イヒメチレン１０
０ゴに溶かし、約−長０℃に冷却し”１ソブチレ７？吹
き込め飽和させｆｃ。　ついで濃硫酸ｏ、　５　ｄ　ｋ
加え、耐圧ビン中室温で１日放置した。

反応液を減圧上留去Ｌ７た後、残留物ケ塩化メチレン２
００　ｇ４に溶かし、水、炭酸水素ナト１ノウム水溶液
ついで塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶
媒を留去して目的物が油状物として得られる。　収量２
１．１Ｆ Ｉ　Ｒ（ニー　）　）：　８ｇ４０，１７８０ｃＨ’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌｘ　）　：　Ｊ　１．４２（９Ｈ−ｓ　
）、　　１５５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ　）、　２．
７０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ　）、　４．８８（ＩＨ
，ｍ）、　５．１２（２Ｈ，８）６．１５　（２Ｈ，ｍ
　）、　５−５５　（ＩＨ。

ｄ）、７．８０ＣＩｏｎ、ｓ） 参考例８ ８−７ミノグルタル、モノｔ−ブチルエステル８−ベン
ジルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノベンジルモ
ノｔ−ブチルエステルＩ　Ｏ，９ＰをエタノールＺｏｏ
ｒ＃ｔＫ溶かし、ｌＯ−パラジウム−炭素９６０■を加
えて水素気流下４．６時間攪拌した。　還元の終了をＴ
ＬＣで確認した後、触媒ｔｔｐ過して除き、Ｆ液を減圧
下濃縮した。　結晶性残ｖｒをアセトンで洗浄し、目的
物８．８１ＰＣ収率６４チ）ｆ得た。

融点：　１７５−１７７℃（分解） ＩＲ（ヌジョール）　：　１７８０．１６２０ｃＩＲ−
１元素分析：　　　　　　　ＣＨＮ 実験値　　　５２．９７　８．６１　　６．９７チ実施
例１ ８−丁ミノグルタル酸モノｔ−ブチルエステル？、５　
ｔ　（０，０８Ｔｙｎ−ｉ）ｋメタ／　　ｋ　１５０ｚ
ｌＴＫ、溶かし、これに８７％ホルマリン４．　ｌ　１
１１お工びメチルインニトリル１２７　ｆ　（０，０５
６ｍｏｊ）’を加えて室温で一昼夜攪拌し、た。　溶媒
を留去した後。

残涜會酢酸エチルに溶かし１重貰水、水で洗浄した。　
酢酸エチルを留去し、油状残液ｔシリカゲルのカラムク
ロマトグクフイーで精製すれば、ベンゼン−酢酸エチル
（８：１）溶出部エフ目的物が得られる。　６１５Ｆ＜
６６チ） 融点ニア５．５−７８℃ 元素分析　実験値Ｃ５５５Ｂ、　Ｈ？−８９，Ｎ　１０
．７８チ理論値Ｃ５６，２Ｂ、　Ｈ７，８７，Ｎ　１０
．９８％ＩＲ（ヌジョール）　：　１’ｉｒＯ，１７８
０，１６５５ｆｆｉ−１ＨＭＲ（ｌ　ＯＯＭＨ２，ＣＤ
Ｃ／ｓ）：δ　１．４５　（９Ｈ，Ｆｌ、　ｔ−ブチル
）２．６７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ”１ｇ、４，５．８Ｈｚ、
ＨＡ　）２−Ｔ　Ｂ　（ＩＨｌｄ　ｄ　＊　Ｊ−１６，
４，６，８Ｈｚ　ｌＨ’ｔ　）１７６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
”ＬｔＢ、８．５Ｈｚ、Ｈａ　）１８２（８Ｈ，ｄ、Ｊ
＝４．９Ｈｚ、−ＮＨＣ旦、）８．２１　（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ−’１４９，５．１Ｈｚ、Ｈａ）８．８８　（２Ｈ
，ｓ　、　Ｎ−ＣＨｌ　ＣＯ）４．０８　（、ＬＨ，ｍ
、　Ｈａ　） Ｌ２７（ＩＨ，ｍ、ＮＨ） 実施例２ 実施例１において、メチルインニトリルの代わシにｎ−
ブチルインニトリルを用いて同様の処理を行えば目的物
が７２チの収率で油状物と［、て得られる。

Ｉ　Ｒ（ニー）　）：　ｉ？６５．１７４０．１６８０
ｔｘ−１ＨＭＲ（ＣＤＣ１ｇ　）：０．８５（８Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ）１．４０（９Ｈ，ｆｉ　”） ＩＪＯ−１，６０（４Ｈ，ｍ） ２．５Ｏ−１７５（８Ｈ，ｍ） １９０−８．８０（８Ｈ，ｍ） ８．８０（２Ｈ，ｓ） ８．８０−４．８０　（ＩＨ，ｍ　） ６．８０　（ＩＨ，ｂｒｓ　） 実施例８ テート 実施例１において、メチルイソニトリルの代わｐｖｔｐ
−ニトロベンジルインニトリルを用いて同様の処理を行
えば、目的物が６９チの収率で得られる。

Ｉ　Ｒ（ＣＨ，Ｃ／、　）　１７５８．１７８０．１６
８６ａｉ−ＩＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、６０ＭＨｚ　） ７　１．４８（９Ｈ，＋、ｔ−Ｂｕ） ２ｈ４０−２．９０（８Ｈ，ｒｎ） ８．１７　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１５．５．４Ｈｚ　、
　Ｈ８α）　　　　　　　。

８．９７（２Ｈ，ｓ、Ｎ−ＣＨＩＣｏ）４．０５　（Ｉ
Ｈ，ｍ、　Ｈ４） ４５１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｎ−ＣＨＩＡｒ）７．
４４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）８．１８（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）実施例４ テート 酢酸ナトリウム１．０７ｆｔ無水クロロホルム５ｍ１ｒ
ｃ懸ダクし、氷冷下２　Ｍ＋Ｎｚ０４−クロロホルム溶
液Ｓｓ／ｌ−滴下した。　ついでｔ−ブチル１−ｐ−ニ
トロベンジルカルノ（モイルメチル−２−オ＊７アゼチ
ジンー４−イルアセテ−）１．２８ｒをクロロホルム５
−に溶かした溶液をゆつ〈Ｖ滴下し、氷冷下８０分間攪
拌した。　飽和炭酸水素す）　＋７ウム水溶液１ｏｄｆ
ｔ加えて中和し、クロロホルム層’ｋｆＮ酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下に留去すれば淡黄色の油状物が得ら
れる。　これ管四塩化度素２０＊ｔＫ溶かし１，８時間
加熱還流させ大。　溶＃を留去し、残渣をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーで精製すれば、ベンゼン−酢
液エチル溶出部エク目的物が油状物として得られる。　
収１１１．０２ｆ（収率８２チ） Ｉ　Ｒ（＝−）　）：　１７７０．１７５５ｃ１１１−
１ＨＭＲ（ＣＤＣｂ）：δ　１．４２　（９Ｈ，ｓ　）
、　２．．６５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）。

２．５８　（］、Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝１６．８１８．８６
　（ＬＨ，ｄ　ｄ　、　Ｊ＝１６．４．８゜４．０７（
８Ｈ，ｍ） ５．２６（２Ｈ，Ｓ　） ７．５２１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８　）８．２８　（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８　） 末品は、また、メチル４−ｔ−ブトキシカルボニルメチ
ル−２−オキソアゼチジン−１−イルアセテートから後
記実施例６に記載の方法でベンジルクロライドの代わフ
にｐ−ニトロベンジルブロマイドを用いて行えば９８チ
の収率で得られる。

ｔ−ブチル−１−メチル力・ルパモイルメチルー２−オ
キソアゼチジン−４−イルアセテート５．６ｆ　（０，
０２２ｍｏ！　＞をＣＨ，（Ｊ、　５０　ｓ／［溶かし
、ピリジン５．８１を加えて一６０℃に冷却した。

これに五塩化リン６．８ｆを加え徐々に０℃まで昇温し
、同温度で２時間攪拌した。　反応液を再びＩｚ）　　
−５０℃に冷却後、メタノール１８ｍを加え０℃Ｅ（ｚ
）　　で１時間さらに攪拌した。　次いで反応液を氷水
２０ｍ１中に注ぎ、水冷下８０分攪拌後、有機層を分離
し、ＭｇＳＯ４乾燥、溶媒を留去すれば目的物が油状物
として得られる。（８８％） ＩＲ（ＣＨＩＣＩりｔ７ａｏ、１７５０，１７８００Ｉ
−ＩＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）　Ｊ　　１−４（９Ｈ，ｓ　
）［５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ　） ２．６０　（１）Ｌ　ｄｄ、　Ｊ＝８．１６Ｈｚ　）８
．１５　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６．１６Ｈｚ　）８．７
　（８Ｈ，ｓ　） ４．０　（２Ｈ，ｓ　） ８．９−４．８　（ＩＨ，ｍ　） 実施例６ メチル４−ｔ−ブトキシカルボニル−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル−アセテート２．．５ｔ＜９、７　ｍｍ
ｏ７　）をメタノールｌＯ胃ｌに溶かし、水冷下ＩＭＫ
ＯＨ水溶液１．１　ｍｌを１時間かけて滴下した。

滴下後水冷下でさらｒｃ１時間攪拌し、溶媒を減圧下で
留去し乾固させた。　残渣をＤＭＦｌＯｇ／に懸ダクし
、ベンジルクロライド１．６ｆおＬびテトラメチルエチ
レンジアミン８滴を加え室温で一夜攪拌した。　反応液
を氷水５０１１／の中に注ぎ、遊離した油状物を酢酸エ
チルで抽出し、水洗、乾燥（硫酸叩グネシウム）の後、
溶媒を留去すれば。

目的物８．１２が油状物として得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３　）：Ｊ　１．４１（９Ｈ，ｓ）２
．６０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）！Ｊ　１　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝１５．８Ｈｚ　）８．１７　（ＩＨ，
ｄｄ、　Ｊ−１５，５，４Ｈｚ　）４．０５（８Ｈ，ｍ
） ５．１４（２Ｈ，ｓ） ？Ｊ５（５Ｈ，ｓ） 実施例７ ベンジル　４−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−オ
キソアゼチジン−１−イルアセテート８．１ｆを７０％
含水トリフルオロ酢酸２０ｇｊＫ溶かし、室温に２時間
放置した。　トリフルオロ酢酸を留去し残ｍＫ少量の酢
酸エチルを加えると。

目的物ＬＯ２ｆが結晶として得られた。

融点　１８８−１８９．５’ ＩＲ（ヌジョール）　　１７５２．１７４５．１７００
備−１１ 元素分析：　　　　　　ＣＨＮ 実験値　５９．８Ｇ　　５．８０　５．２６９６しての
酊昇筐 実施例８ メチル　４−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−オキ
ソアゼチジン−１−イルアセテート９０岬を実施例７と
同様に処理して、目的物６８１Ｆを得た。

融点　１０８−１０４℃ ＩＲ（ヌジＢ−ル）　：　１７４０．１７１０ａｇ−１
ｆＭＲ（ＣＤＣ７ｇ）　：　７１２．７０　（ＩＨ，ｄ
ｄ、　ａｙ＝ａ、　１５Ｈｚ　）２．８０　（２Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝７Ｈｚ　）８．２５　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−６
，１５Ｈｚ　）８．７５　（８Ｈ，ｓ　） ４．１０（２Ｈ，Ｉ） ４．００−４．８０　（ＩＨ，ｍ　） ８．４０　（ＩＨ，ｂｙｅ　ｓ　） 実施例９ ｐ〜ニトロベンジル　４−ｔ−ブトキシカルボニルメチ
ル−２−オキソアゼチジン−１−１ルアセテ一トｔ−実
施例７と同４Ｉ！（処理して、目的物を得た。

融点　１８９−１４１’Ｃ ＩＲ（ヌジョール）　　１７５５．１７８２．１７００
ｍ−１実施例１０ ベンジル　４−カルボキシメチル−２−オキソアゼチジ
ン−１−イルアセテ−）　１．１７　Ｆ（４，２２ｍｍ
ｏ！　）を無水ベンゼン２０ｓ／に懸濁し、ピリジン０
．４１ｓｔを加えた。　これに水冷下オキザリルクロラ
イド６４８ＩＩｖを滴下し、室温で１時間攪拌した。　
再び反応液を氷冷し、ピリジン０．４１　＃／お工びチ
オフェノール０．６２Ｗｔを加え室温でさらｒＣ１時間
攪拌した。　反応液をろ過し、ろ液を留去すると油状物
が得られる。　これをエーテル−石油エーテル混液より
結晶化して目的物１．４７ｆ（９６チ）を得た。

融点　？？−８０℃ 元素分析　　　　　ＣＨＮＳ 実験値　　６４．７５　５．０７　８．８５　８．５０
５）６ＩＲ（Ｘジｆｆ−ル）　　１７５５．１７８６．
１４２０３−ＩＮＭＲ（ｌ　ＯＯＭＨｚ　、ＣＤＣｌ５
　）Ｊ　ｌ？　５　（１Ｈ９ｄ　ｄ　、Ｊ　＝Ｚ　４．
９　ｅ　１４Ｈｚ　＊　Ｈｓ　）１９２　（ＩＨｅ　ｄ
ｄ　−Ｊ＝１６．６−２．２ｋｌｚ−１１４”　）８−
２６　（ｌＨｅ　ｄ　ｄ　ｅ　Ｊ　＝１６．６．２−２
Ｈｚ　−Ｈｘ　’　）８．２ＪＩ（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝
１４．９．６．４Ｈｚ、Ｈｘ）４．０６　（２Ｈ，ＡＢ
ｑ　、　ＮＣＨＩＣＯ）４．２０　（ＩＨ＝　ｍ、　Ｈ
２） ５．１８　（２Ｈ，ｓ　、　０ＣＨＩＡｒ　）７．８２
お工び７．８９（各々　ｓ、Ａｒ）実施例１１ テート ｐ−ニトロベンジル　４−カルボキシメチル−２−オキ
ソアゼチジン−１−イルアセテートを実施例１Ｇと同様
に処理して、目的物を油状物として得た。

ＩＲ（ＣＨ，Ｃｆ、）：１７６５．１７６６．１７００
ｃＩＩ（ＮＭＲ（ＣＤＣｆｉ）Ｓ　ＩＩ　Ｌ７１ｋ（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１５．１８Ｈｚ）８．１１　（２Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝６．６Ｈｚ　）８−２６　（ｉ）Ｌ　ｄｄ　、
Ｊ”ｉ　５ｓ　５Ｈｚ　）４１ｇ　（８Ｈ，ｍ） ５４！（！Ｈ，ｓ） ７．４　Ｇ　（５Ｈ１ｍ　）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　式（■）： 〔Ｒ１はＣｌ−４アルコキシ基、ベンジルオキシ基。 ｐ−ニトロベンジルオキシ基、ヒドロキシ基またはフェ
   ニルチオ基；　Ｒ囃基−ＮＨＲ”（Ｒ’はＣ８〜４アル
   キル基、ベンジル基もしくはｐ−ニトロベンジル基）、
   Ｃ１〜４アルコキシ基、ベンジルオキシ基ｔｆＣｔｉｐ
   −二トロペンジルオキシ基；但しＲ１が基−ＮＨＲ”の
   ときは８１はＣ１−４アルコキシ基〕で表されるβ−ラ
   クタム化合物。 ｚ　大引 （１４社Ｃｌ−４フルコキシ基；Ｒ１はＣ１−４アルキ
   ル基、ヘンシル基マたはｐ−ニトロベンジル基）で表さ
   れる特許請求の範囲１１１項記載の化合物。 ８、式（ＩＩ）　： （Ｒ’ｅｔＣ１−４アルコキシ基；　Ｒ’　Ｆｌ　Ｃ１
   −４７ｋ　＊ル基、ベンジル基またはｐ−二）　０　ヘ
   ｙ　シに基）で表される特許請求の範囲＄９Ｉ１項記載
   の化合物。 ４、式（■）： （Ｒ３はＣ１−４アルキル基、ベンジル基またハル−ニ
   トロベンジル基） で表される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、式（マ）： （Ｒ’はフェニルチオ基；Ｒ１はｃ、−４アルキル基、
   ベンジル基−＊ｆｔ’１ｄｐｆｔ上ラベンジル基）で表
   される特許請求の範囲ｍ１項記載の化合物。 ６．８−アミノグルタル酸モノＣ１−４アルキルエステ
   ルとホルムアルデヒドまたはその前駆物質と式：Ｒ”−
   ＮＣｏ４７二）リル（Ｒ”ｔｉＣ，−、フルキル基、ヘ
   ンシル基ｔ＆ｔｉｐ−二トロベンジル基）の化合物と反
   応させて式（Ｉ［）　：（Ｒ３は上記定義と同一；Ｒ４
   は０１−４アルコキシ基）の化合物を得、 次いで得られた式■の化合物とＮ２Ｏ４とを塩基の存在
   下反応させてＮ　−＝　）ロソ体を得、これを有機溶媒
   中で加熱することによって式（■）：（Ｒ”とＲ４はそ
   れぞれ上記定義と同一）の化合物を得。 次いで得られた式（ＩＩＩ）の化合物を脱エステル化剤
   で処理して式＠： （Ｒ”は上記定義と同一） の化合物を得、 次いで得られた式（３）の化合物のカルボキシル基を活
   性化した後チオフェノールと反応させて式（）： （Ｒ３は上記定義と同一；Ｒ６はら工らｌ是直壬−会一
   轟ムー鉱フェニルチオ基）の化合物を得ることを特徴と
   する式（Ｄ： 〔Ｒ１はＣ８−４フルコキシ基、ベンジルオキシ基、ｐ
   −ニトロベンジルオキシ基、ヒドロキシ基またはフェニ
   ルチオ基；Ｒ１は基−ＮＨＲ”　（Ｒ”けＣ１−４アル
   キル基、ベンジル基もしくはｐ−二トロベンジル基）　
   、　Ｃｔ−ａアルコキシ基、ベンジルオキシ基またはｐ
   −ニトロベンジルオキシ基；但Ｌ　Ｒ”　２％基−ＮＨ
   Ｒ’　Ｏトきｉｆ　Ｒ’　ｕ　Ｃｓ　−４フルコキシ基
   〕で表されるβ−ラクタム化合物の製造法。 ７．８−アミノゲルタン酸モノＣｌ−４アルキルエステ
   ルとホルムアルデヒドま＋ｈその前駆物質ト式：　Ｒ’
   　−ＮＣｔ）イア　二）　ＩＪル（Ｒ”はＣ１，フルキ
   ル基、ベンジル基またはｐ−ニトロベンジル基）の化合
   物と反応させて式ａＤ： （Ｒ３は上記定義と同一；Ｒ４はＣｌ−４アルコキシ基
   ）の化合物を得、 次いで得られた式（９）の化合物をイミノハライド形成
   剤と処理した後にアルコールを反応させてエステルを形
   成させ、所望によりこのエステルをアルカリ加水分解し
   エステル化剤を反応させて他のエステル体に導いて式（
   ■）： （Ｒ３とＲ４はそれぞれ上記定義と同一）の化合物を得
   。 次いで得られに式（ＩＩＩ）の化合物を脱エステル化剤
   で処理して式（■）： （Ｒ”は上記定義と同一） の化合物を得、 次いで得られた式（３）の化合物のカルボキシル基を活
   性化した後チオフェノールと反応させて式（Ｒ’は上記
   定義と同一；Ｒ’ｔｉフェニルチオ基）の化合物を得る
   ことを特徴とする式（Ｉ）；（Ｒ”はＣ１−４アルコキ
   シ基、ベンジルオキシ基。 ｐ−ニトロベンジルオキシ基、ヒドロキシ基またはフェ
   ニルチオ基；Ｒ宜は基−ＮＨＲ”（Ｒ”はＣ１〜４アル
   キル基、ベンジル基もしくはｐ−ニトロベンジル基）、
   Ｃｘ〜４アルコキシ基、ベンジルオキシ基またはｐ−ニ
   トロベンジルオキシ基；但しＲ２が基−ＮＨＲ”のとき
   ｆｉＲ’はＣｌ−４アルコキシ基〕で表されるβ−ラク
   タム化合物の製造法。 ８、式（資）： （Ｒ”はＣｌ−４アルキル基、ベンジル基もしくはｐ−
   ニトロベンジル基） の化合物のカルボキシル基における活性誘導体とチオフ
   ェノールとを反応させて式（マ）：（Ｒ”は式＠におけ
   る定義と同一；Ｒ６はフェニルチオ基〕 の化合物を得ることを特徴とするβ−ラクタム化合物の
   製造法。