JPS58141796A - ペプチドの製造法 - Google Patents
ペプチドの製造法Info
- Publication number
- JPS58141796A JPS58141796A JP57023584A JP2358482A JPS58141796A JP S58141796 A JPS58141796 A JP S58141796A JP 57023584 A JP57023584 A JP 57023584A JP 2358482 A JP2358482 A JP 2358482A JP S58141796 A JPS58141796 A JP S58141796A
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- Japan
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- peptide
- culture
- microorganism
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- iaa
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- Granted
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/555—Interferons [IFN]
- C07K14/565—IFN-beta
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はβ−インター７エーン（以下β−ＩＦＮと略記
する）などの真被細胞由来の生理活性ペプチドの発酵法
による製造方法に関する。
する）などの真被細胞由来の生理活性ペプチドの発酵法
による製造方法に関する。
近年、急速に発展した遺伝子操作技術の利用により、β
−ＩＦＮ＃の真被細胞由来の有用生理活性ペプチドを；
−ドする遺伝子がタロ一二ングされ、を九それらを微生
物由来のブーモーターと連結させ、微生物内で目的とす
る生理活性ペプチドを効率的に主意させる仁とが可能に
なっている（Ｔ、タニグチら： Ｐｒｏａ、 Ｊａｐ、
Ｊ。
−ＩＦＮ＃の真被細胞由来の有用生理活性ペプチドを；
−ドする遺伝子がタロ一二ングされ、を九それらを微生
物由来のブーモーターと連結させ、微生物内で目的とす
る生理活性ペプチドを効率的に主意させる仁とが可能に
なっている（Ｔ、タニグチら： Ｐｒｏａ、 Ｊａｐ、
Ｊ。
Ａｃａｄ、 ５ｅｒＢ ５１１１巻、４＠４〜４＄１１
（１９７９）、特願昭５６−８１１７１８．特願昭ｌ１
ｌ−４１３１１９３）。
（１９７９）、特願昭５６−８１１７１８．特願昭ｌ１
ｌ−４１３１１９３）。
仁のようにして得られ九組換えプラスンドを有する微生
物をその性質に応じて効率よく培養し、目的とする生理
活性ペプチドを高収率で発−生、産させる技術は極めて
重要である。
物をその性質に応じて効率よく培養し、目的とする生理
活性ペプチドを高収率で発−生、産させる技術は極めて
重要である。
一般に菌体で生成される蛋白質、酵素の量適生成条件は
必らずしも曹自体の至適生育温度と゛ 同一というわけ
ではなく、培養温度、νＨ１通気攪拌といった培養条件
、培地条件により大きく変動する。ｉ友１的とする蛋白
質、酵素が誘導−であるか、構成蓋であるかによっても
その生産方法は大きく異なり、例えば鱒導蓋の場合、誘
導物質の添加の条件等で生産量は大きく変動する。また
目的とする蛋白質、−素が不安魔である場合、その安定
な生産方法について検討する必要がある。
必らずしも曹自体の至適生育温度と゛ 同一というわけ
ではなく、培養温度、νＨ１通気攪拌といった培養条件
、培地条件により大きく変動する。ｉ友１的とする蛋白
質、酵素が誘導−であるか、構成蓋であるかによっても
その生産方法は大きく異なり、例えば鱒導蓋の場合、誘
導物質の添加の条件等で生産量は大きく変動する。また
目的とする蛋白質、−素が不安魔である場合、その安定
な生産方法について検討する必要がある。
本発明者らは、β−Ｉ ’Ｆ Ｎ等を生産する組換日ベ
ニ えグラスミドを有する微生物を用いて、劇的とする生理
活性ペプチドを高収率で発酵生産させる九め、上述し九
ような種々の培養条件について検討を行ない、極めて効
率よくβ−ＩＦＮ勢の生理活性ペプチドを生産させる条
件を見い出すことに成功し、本発明を完成するに到った
。
ニ えグラスミドを有する微生物を用いて、劇的とする生理
活性ペプチドを高収率で発酵生産させる九め、上述し九
ような種々の培養条件について検討を行ない、極めて効
率よくβ−ＩＦＮ勢の生理活性ペプチドを生産させる条
件を見い出すことに成功し、本発明を完成するに到った
。
以下本発明を詳細Ｋｌ！明する。
本発明は、真被細胞由来のペプチドをコードする遺伝子
、ベクターおよびプロ篭−ターからなる組換えＤＮＡを
含有し、かつ諌ペプチド生産能を有する微生物を培地に
培養し、培養物中に該ペプチドを蓄積せしめ、諌培養物
から鋏ペプチドを採取するに際し、培養を諌黴生物の至
適生育温度よｆｉｌｏ〜３５℃低い温度で行なうことを
特徴とするペプチドの製造法を提供する。
、ベクターおよびプロ篭−ターからなる組換えＤＮＡを
含有し、かつ諌ペプチド生産能を有する微生物を培地に
培養し、培養物中に該ペプチドを蓄積せしめ、諌培養物
から鋏ペプチドを採取するに際し、培養を諌黴生物の至
適生育温度よｆｉｌｏ〜３５℃低い温度で行なうことを
特徴とするペプチドの製造法を提供する。
現在まで多くの生理活性ペプチドが微生物中で発現され
ているが、それらの嫌とんどの場合、微生物として大腸
菌が用いられている。大腸菌の場合通常用いられる培養
温度としてはｓ７℃が多く、を九実際にこれらの生ｍ活
性ペプチドを生産させる場合もｓ７℃で行なわれている
場合が多い。本発明方法によれば、この通常培養温度よ
シも１０〜２ｓ℃低い温度、よシ好會しくは１５−２０
℃低い温度で培養を行ない、ペプチドを効率よく生産す
ることができる。
ているが、それらの嫌とんどの場合、微生物として大腸
菌が用いられている。大腸菌の場合通常用いられる培養
温度としてはｓ７℃が多く、を九実際にこれらの生ｍ活
性ペプチドを生産させる場合もｓ７℃で行なわれている
場合が多い。本発明方法によれば、この通常培養温度よ
シも１０〜２ｓ℃低い温度、よシ好會しくは１５−２０
℃低い温度で培養を行ない、ペプチドを効率よく生産す
ることができる。
例えば大腸菌の場合、１５〜３０℃より好ましくは５ｏ
−ｚｓ’ｃで培養することによりＪＬい結電が得られる
。
−ｚｓ’ｃで培養することによりＪＬい結電が得られる
。
本発明の真横細胞由来のペプチドとしてはイ／シェリン
、インターフェロン、成長ホルモンなど、好適にはヒト
のβ−インター７エ四ンのペプチドがあげられる。ベク
ターとしては大腸菌由来のベクター、枯算曹由来のベク
ター、酵母由来のベクターが用いられるが、好ましくは
大腸菌由来のｐＢＲ３２！％ｐ Ｂ Ｒ３，１８、ｐＭ
Ｂｓなどが用いられる。プ四モーターとしては７ａａプ
ロモーター、 ｐｈｏＡ７Ｉｏモーター。
、インターフェロン、成長ホルモンなど、好適にはヒト
のβ−インター７エ四ンのペプチドがあげられる。ベク
ターとしては大腸菌由来のベクター、枯算曹由来のベク
ター、酵母由来のベクターが用いられるが、好ましくは
大腸菌由来のｐＢＲ３２！％ｐ Ｂ Ｒ３，１８、ｐＭ
Ｂｓなどが用いられる。プ四モーターとしては７ａａプ
ロモーター、 ｐｈｏＡ７Ｉｏモーター。
ｔｒｐグｐモーターなど、好適にはｔｒｐプμモーター
が用いられる。
が用いられる。
本発明方法の培地としては宿主微生物の培養に通常用い
られる培地が用いられる。一般に曹の生育を夷くする丸
めには富裕培地の方が東いが、例えばグ四モーターとし
てｔｒｐ７’ロモーターを使用する場合にはペプトン系
の培地は好ましくない。
られる培地が用いられる。一般に曹の生育を夷くする丸
めには富裕培地の方が東いが、例えばグ四モーターとし
てｔｒｐ７’ロモーターを使用する場合にはペプトン系
の培地は好ましくない。
ｔｒｐプロモーターによりペプチドの発現が制御されて
いる場合には、誘導物質としてＩＡＡを添加することは
知られている。
いる場合には、誘導物質としてＩＡＡを添加することは
知られている。
本発明はｔ九、仁の工人人添加効果を飛躍的に向上させ
る方法を提供する。すなわち、微生物の培養中対数増殖
期の後半から最高増殖を示すときまで、大腸菌を使用す
る場合は乾燥菌体磯度で３〜３０＊／ａｊの範囲に微生
物が増殖し九ときに、培地にＩＡＡを添加することによ
勤該ペプチドの生産を向上させることができる。添加す
るＩＡＡは１Ｇ−１００ＭＩｉ／Ｉの範囲で用いられる
。さらにペプチドの生産を向上させる丸めには、上記Ｉ
ＡＡの添加後さらにＩＡＡを連続的もしくは間欠的に添
加する。連続的に添加するときは全量で２００９／Ｉを
越えない幽度で添加し、間欠的に添加するときは３〜１
０回、各ト弓Ｏｑ／Ｉの範囲で添加すればよい。
る方法を提供する。すなわち、微生物の培養中対数増殖
期の後半から最高増殖を示すときまで、大腸菌を使用す
る場合は乾燥菌体磯度で３〜３０＊／ａｊの範囲に微生
物が増殖し九ときに、培地にＩＡＡを添加することによ
勤該ペプチドの生産を向上させることができる。添加す
るＩＡＡは１Ｇ−１００ＭＩｉ／Ｉの範囲で用いられる
。さらにペプチドの生産を向上させる丸めには、上記Ｉ
ＡＡの添加後さらにＩＡＡを連続的もしくは間欠的に添
加する。連続的に添加するときは全量で２００９／Ｉを
越えない幽度で添加し、間欠的に添加するときは３〜１
０回、各ト弓Ｏｑ／Ｉの範囲で添加すればよい。
上記のごとき培養法の改東、すなわち、低温培養、ＩＡ
Ａ添加時期の選択、ｒＡＡの追加補充によるペプチド生
産の向上は、一般の微生物による生産は勿論組換えＤＮ
Ａ技法を用いるペプチド生産において知られておらず本
発明者らによ）始めて見出され九ものである。
Ａ添加時期の選択、ｒＡＡの追加補充によるペプチド生
産の向上は、一般の微生物による生産は勿論組換えＤＮ
Ａ技法を用いるペプチド生産において知られておらず本
発明者らによ）始めて見出され九ものである。
以下本発明の実施例を示す。
実施例１゜
ヒトβ−ＩＦＮ遺伝子をｔｒｐブーモーター（以下Ｐｔ
ｒｐと略記する）の下流に組みζみ、造成し九組換え体
プｒ１ドｐＬＶ−１を含有する大腸菌に一１意株ＨＢＩ
ＯＩすなわちＢｓｃｈ＠ｒｉｃｈｉａ ｏｏｌｉ
ＩＬＶ−Ｉ ＡＴＣＣｌｌ０！３（％願昭５６１１３
１９８）を用いて次に述べる方法で培養し、ヒトβ−Ｉ
ＦＮの生産性を調べる。
ｒｐと略記する）の下流に組みζみ、造成し九組換え体
プｒ１ドｐＬＶ−１を含有する大腸菌に一１意株ＨＢＩ
ＯＩすなわちＢｓｃｈ＠ｒｉｃｈｉａ ｏｏｌｉ
ＩＬＶ−Ｉ ＡＴＣＣｌｌ０！３（％願昭５６１１３
１９８）を用いて次に述べる方法で培養し、ヒトβ−Ｉ
ＦＮの生産性を調べる。
上記画体をＬＧ培地（トリプトン１０ｆ、酵母エキスｓ
ｔ％Ｎ＆Ｃ１５ｆ、ダルコ−Ｘ＠ｆを水ＩＩにとかしＮ
＊ＯＨＫ？ｐ Ｈを１．Ｏとする）で３０℃、１７時間
培養する。この培養液！ＩＯｄを１ ｊのＭＧｃ培地（
ＩＪＩＬＩＨＰＯ４ａ ＠ ｌＧ−ＫＨｍＰＯａ ａ
３１Ｇ、ＮａＣｊ α５ ＠ｒ、 ＮＨ４ＣＩ Ｇ、
１ ｆｌｌｌ、グルコースａｓｈ、カザ電）酸ａＩ畳、
Ｍｙ８０４１１１Ｍ、サイアｔン４Ｑ／ｌ ）を含む２
ｊ容ｔニジヤーフアーメンターに１ａ種して本培養を行
なう、なお培養液には５ｏｑ７ｔの濃度でアンピシリン
を添加する。７５０ｒｐｍ、ｌｖｖｍの通気攪拌条件で
、ｐＨｔｊ亀ＩＫ餉御し、１ｓ〜３７℃の種々の温度で
培養を行う、ダルコース濃度はグルコースアナライず−
で真ぺながらＯ〜１．０ ％の範囲になるようにツイー
ドし調節する。を九カザミノ酸龜ゲルコースト等量ツイ
ードする。
ｔ％Ｎ＆Ｃ１５ｆ、ダルコ−Ｘ＠ｆを水ＩＩにとかしＮ
＊ＯＨＫ？ｐ Ｈを１．Ｏとする）で３０℃、１７時間
培養する。この培養液！ＩＯｄを１ ｊのＭＧｃ培地（
ＩＪＩＬＩＨＰＯ４ａ ＠ ｌＧ−ＫＨｍＰＯａ ａ
３１Ｇ、ＮａＣｊ α５ ＠ｒ、 ＮＨ４ＣＩ Ｇ、
１ ｆｌｌｌ、グルコースａｓｈ、カザ電）酸ａＩ畳、
Ｍｙ８０４１１１Ｍ、サイアｔン４Ｑ／ｌ ）を含む２
ｊ容ｔニジヤーフアーメンターに１ａ種して本培養を行
なう、なお培養液には５ｏｑ７ｔの濃度でアンピシリン
を添加する。７５０ｒｐｍ、ｌｖｖｍの通気攪拌条件で
、ｐＨｔｊ亀ＩＫ餉御し、１ｓ〜３７℃の種々の温度で
培養を行う、ダルコース濃度はグルコースアナライず−
で真ぺながらＯ〜１．０ ％の範囲になるようにツイー
ドし調節する。を九カザミノ酸龜ゲルコースト等量ツイ
ードする。
乾燥菌体績度で３Ｑ／ｄに菌が生育した時点で２０叩／
ｌのＩＡＡ（和光純薬社製）を添加し、さらに１２〜７
２時間培養を続ける。
ｌのＩＡＡ（和光純薬社製）を添加し、さらに１２〜７
２時間培養を続ける。
β−ＩＦＮの画体からの抽出は次のように行なう、培養
液１ｄを亀０６０ｒｐ鳳、１０分間達心して集菌し、３
０ｍＭ ＮａＣｊ、３１）ＩＭ Ｔｒｉｓ −ＨＣｊ（
ｐＨ７，５）緩衝液で洗浄する。洗浄画体を上記緩衝液
に懸濁し、１００声ｆのリゾチーム、ＯＪ！！Ｍ、ＨＤ
ＴＡ ２５７１を加えＩＩＩＬｌ懸濁液とし３・分間Ｏ
℃に放置し友後、凍結、融解を１闘繰）返して画体を破
壊する。これを１４０００ｒｐｍ ３０分間達６して上
清を得、上清中のβ−ＩＦＮの量をアームストロンダの
方法に従って定量する〔アームス）０ングｂ ： Ａｐ
ｐｌ。
液１ｄを亀０６０ｒｐ鳳、１０分間達心して集菌し、３
０ｍＭ ＮａＣｊ、３１）ＩＭ Ｔｒｉｓ −ＨＣｊ（
ｐＨ７，５）緩衝液で洗浄する。洗浄画体を上記緩衝液
に懸濁し、１００声ｆのリゾチーム、ＯＪ！！Ｍ、ＨＤ
ＴＡ ２５７１を加えＩＩＩＬｌ懸濁液とし３・分間Ｏ
℃に放置し友後、凍結、融解を１闘繰）返して画体を破
壊する。これを１４０００ｒｐｍ ３０分間達６して上
清を得、上清中のβ−ＩＦＮの量をアームストロンダの
方法に従って定量する〔アームス）０ングｂ ： Ａｐ
ｐｌ。
Ｍｉａｒｏｂｉｏｌ、、 １１％、 ７２３−７１５（
１８７１））〔良だし、フィルスとしてはＶ＠ｓｉａｕ
ｌａｒ８ｔｏｍａｔｉｔｉｓ Ｖｉｒｕｓ＋ 動物細胞
としてはヒト羊膜細胞由来のＷｉｓｈ ＱｅＪｌを用い
る〕。
１８７１））〔良だし、フィルスとしてはＶ＠ｓｉａｕ
ｌａｒ８ｔｏｍａｔｉｔｉｓ Ｖｉｒｕｓ＋ 動物細胞
としてはヒト羊膜細胞由来のＷｉｓｈ ＱｅＪｌを用い
る〕。
結果を第１１！に示す。
第１表
第１表に明らかなように、β−ＩＦＮ生童性は主意温度
により著しく異なり、２０℃近辺の温度で培養を行なう
ことにより極めて高いβ−ＩＦＮ生産性が得られる。
により著しく異なり、２０℃近辺の温度で培養を行なう
ことにより極めて高いβ−ＩＦＮ生産性が得られる。
東施例２
菌株ＩＬＶ−１を用い、培養温度は２０℃に固定し、Ｉ
ＡＡを第２表に示し九時期に添加する以外は実施例１と
同様の培養条件で培養しＩＡＡの添加時期について検討
を行なう。
ＡＡを第２表に示し九時期に添加する以外は実施例１と
同様の培養条件で培養しＩＡＡの添加時期について検討
を行なう。
添加し九ＩＡＡ徴度は２０ｑｌ／Ｉである。結果を第２
表に示す。
表に示す。
第８表
第２表に明らかなように、β−ＩＦＮ生童性は主意Ａを
添加する時期の菌体鎖度により著しく異なり、対数生育
期後半から生育がビータとなる時点までに添加すること
によ）極めて＾いβ−ＩＦＮ生童性が主意れる。
添加する時期の菌体鎖度により著しく異なり、対数生育
期後半から生育がビータとなる時点までに添加すること
によ）極めて＾いβ−ＩＦＮ生童性が主意れる。
実施例１
菌株ＩＬＶ−１を用い、培養温度２０℃で、乾燥菌体験
度３Ｑ／−の時期に１人Ａ雪・噌／ｊを添加し、一部は
そのまま、一部は１２時間ごとに計５回、各２０噌／Ｉ
の一度でＩＡ人を追加添加して培養する以外は実施例１
と同様に培養し、β−ＩＦＮの生産性を調べる。結果を
第３１１！に示す。
度３Ｑ／−の時期に１人Ａ雪・噌／ｊを添加し、一部は
そのまま、一部は１２時間ごとに計５回、各２０噌／Ｉ
の一度でＩＡ人を追加添加して培養する以外は実施例１
と同様に培養し、β−ＩＦＮの生産性を調べる。結果を
第３１１！に示す。
第３表
Claims (5)
- （１） 真被細胞由来のペプチドをコードする遺伝子
、べ丸ターおよびブロモ−ターからなる組換えＤＮＡを
含有し、かつ諌ペプチド主意能を有する微生物を培地に
培養し、培養物中に該ペプチドを蓄積せしめ、鋏培養物
から諌ペプチドを採龜するに際し、培養を鋏黴生物の至
適生育温度よｌｌ １０−Ｉ ５℃低い温度で行なうこ
とを！値とするペプチドの製造法。 - （２）ｌ１１［）ｖｘモモ−−がトリプト７アンプロモ
ーターである仁とを特徴とする特許請求の範囲第１項記
載の方法。 - （３）骸黴生物の培養中対数増殖期の後半から最＾増殖
を示すとａｔでに培地に３−インドールアタリル酸（以
下ＩＡＡと略記する）を添加することを特徴とする特許
請求の範囲第１または２項記載の方法。 - （４）ＩＡＡ添加後、さらにＩＡＡを連続的もしくは間
欠的に添加することを特徴とする特許請求の範囲第１４
または３項記載の方法。 - （５）誼ペプチドがヒトβ−インター７エーンのペプチ
ドであることを特徴とする特許請求の範囲第Ｌ＆３また
は４項記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57023584A JPS58141796A (ja) | 1982-02-18 | 1982-02-18 | ペプチドの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57023584A JPS58141796A (ja) | 1982-02-18 | 1982-02-18 | ペプチドの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58141796A true JPS58141796A (ja) | 1983-08-23 |
| JPH0480680B2 JPH0480680B2 (ja) | 1992-12-21 |
Family
ID=12114621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57023584A Granted JPS58141796A (ja) | 1982-02-18 | 1982-02-18 | ペプチドの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58141796A (ja) |
Cited By (7)
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| JPS6287086A (ja) * | 1985-10-14 | 1987-04-21 | Hitachi Ltd | 遺伝子組換え大腸菌の遺伝子生産物を採取する方法および装置 |
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-
1982
- 1982-02-18 JP JP57023584A patent/JPS58141796A/ja active Granted
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| Publication number | Publication date |
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