JPS5811875B2 - ピリド（３，４−ｄ）ピリダシンルイノセイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 〔式中、Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ２は低級アルキル
基を有していてもよいモルホリン基を示す。

〕で表わされるピリド（３，４−ｄ〕ピリダジン類の製
造法に関するものである。

本発明者等は、種々検討した結果、一般式〔式中、Ｒ１
は前記と同意義。

〕で表わされる化合物をハロゲン化して一般式 〔式中、Ｒ１は前記と同意義を、Ｘはハロゲン原子を示
す。

〕で表わされる化合物を得、これと低級アルキル基を有
していてもよいモルホリンとを反応させるさ、ピリダジ
ン類（Ｉ）が得られるこ吉、さらに得られたピリダジン
類（１）が優れた利尿剤であることを見出し、これらに
基づいて本発明を完成した。

即ち、本発明は、 （１）化合物（＠と低級アルキル基を有していてもよい
モルホリンとを反応させることを特徴とする、ピリダジ
ン類（Ｉ）の製造法、 （２）化合物（…）をハロゲン化して化合物（ＩＩＩ）
を得、ついでこれと低級アルキル基を有していてもよい
モルホリンとを反応させることを特徴とする、ピリダジ
ン類（Ｉ）の製造法に関するものである。

上記一般式（Ｉ） 、 （Ｉｔ）および＠）において、
Ｒ１で示される低級アルキル基としては、たとえばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはブ
チル基などのように直鎖または分校状銀のアルキル基が
用いられ、またアラルキル基としては、ベンジル基、フ
ェネチル基などが用いられる。

Ｘとしては、クロル、ブロムまたはヨードなどが用いら
れる。

一般式（１）のＲ２で示される低級アルキル基を有して
いてもよいモルホリン基において１位と４位の環状アミ
ン基は相互に異なっていてもよい。

本発明方法においては、化合！１Ｎ１１）をハロゲン化
して化合物（＠を得る。

このハロゲン化反応は、溶媒の存在下または不存在下に
一般式（ＩＩ）の化合物にンハロゲン化剤を作用させる
ことにより行なわれる。

本工程のハロゲン化に用いられるハロゲン化剤としては
、一般式（ｎ）の化合物の１，４位のオキ゛ノ基をハロ
ゲン原子で置換し得るものであればいかなるものでもよ
く、たとえば五塩化リン、五臭化リンなどの五ハロゲン
化リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンなどのオキシ
ハロゲン化リン、チオニルクロリド、チオニルプロミド
、チオニルクロリドなどのチオニルハライドあるいはこ
れらの適宜の混合物などが用いられる。

これらのハロゲン化剤の使用量は、一般式（ＩＩ）の化
合物１モルに対し通常約５〜２０モル程度である。

本工程において反応溶媒を用いる場合、その溶媒として
は、たとえばベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化
水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの
エーテル類、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロ
ゲン化炭化水素類などの本反応を阻害しない溶媒類が用
いられる。

また、反応の際に生成するハロゲン化水素を除去するた
め適宜の塩基性物質（例、ピリジン、トリメチルアミン
、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなどの
第３級アミン類、酢酸ナトリウムなどの低級脂肪酸のア
ルカリ金属塩など）を脱酸剤として反応系に共存させて
もよい。

反応温度に特に制限はないが、通常室温ないし約１３０
℃程度で反応を行うのが実用上好ましい。

反応時間は通常的２〜５時間程度である。

得られる化合物（順ま、公知の手段たとえば濃縮、減圧
濃縮、溶媒抽出、液性変換、転溶、結晶化、再結晶、ク
ロマトグラフィーなどにより単離、精製することもでき
るが、通常分離することなく次の反応の原料として用い
ることができる。

次に、化合Ｗと低級アルキル基を有してもよいモルホリ
ンとを反応させて目的物（１）を得る。

本反応は、溶媒なしでも進行するが、適宜の溶媒を用い
ることにより、より円滑に反応を進行させるこさもでき
る。

本反応に用いられる溶媒として、タトエハメチルアルコ
ール、エチルアルコールなどのアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、エチルエーテルナトのエーテル類、ベンゼ
ン、クロロホルムなどの炭化水素またはハロゲン化炭化
水素類あるいは酢酸エチルなどのエステル類などが用い
られる。

低級アルキル基を有していてもよいモルホリンの使用量
は、一般式（■）の原料化合物１モルに対して通常２モ
ルから４モル位が反応溶媒、脱酸剤をかねて用いられる
。

反応温度、反応時間等の反応条件は、とくに限定される
ものではない。

すなわち本反応は、室温でも進行するが、たとえば使用
溶媒または低級アルキル基を有していてもよいモルホリ
ンの沸点までの温度に加熱して反応を促進してもよい。

反応時間は、原料化合物、使用溶媒などの種類によって
異なるが、通常１−５時間である。

かくして生成する一般式（Ｉ）で示される目的化合物は
、たとえば適宜の溶媒（水、酢酸エチル、ベンゼン、ク
ロロホルム、エチルアルコールなど）での抽出、再結晶
、カラムクロマトグラフィーなど通常の処理手段で単離
、精製することができる。

なお、本発明において用いられる原料化合物（ＩＩ）は
、たとえば下式で示すごとく化合物（■）とＮ−置換マ
レインイミドとをディールス・アルダ−型付加反応を行
なって化合物（■）とし、ついで酸または塩基で処理し
て化合物（■）とし、さらにヒドラジンを反応させるこ
とにより得られる。

〔式中、Ｒ１は前記と同意義を、Ｒは脂肪族基または芳
香族基を示す。

〕あるいは、次式に示すように、化合物（■）とシアノ
アセトアミドから得られる化合物（■）をハロゲン化し
て化合物（ＩＸ）にし、これを脱ハロゲン化して化合物
（Ｘ）となし、これに酸を反応させて化合物（ＸＩ）を
得、ついでヒドラジンを反応させることによっても化合
物（ＩＩ）が得られる。

〔式中、Ｒ１およびＸは前記と同意義を、Ｒ３は低級ア
ルキル基を示す。

〕かくして得られる本化合物（Ｉ）はすぐれた利尿作用
を有し、利尿剤などの医薬として有用である。

通常錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などとして経口的
に用いられ、投与量は成人１日量として経口投与の場合
約２−２００ｍｇ、好ましくは５〜５０ｍｇ程度である
。

つぎに本発明の参考例、実施例を示す。

参考例 １ ５−メチル−４−フェニルオキサゾール１０ｇおよびＮ
−フェニルマレインイミド１１ｇをトルエン１００ｍ１
中で１６時間煮沸還流させた後、トルエンを留去し、残
留物にエチルエーテル５０ｍ１を加えて析出した結晶を
ろ取すると４−メチル＝３、Ｎ−ジフェニル−７−オキ
サ−２−アザビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−エン
−５，６−カルボキシイミド９７が得られる。

融点、１４４−１４５℃。

元素分析値 Ｃ２０Ｈ１６０３Ｎ２として計算値 Ｃ７
２，２８，Ｈ４，８５，Ｈ８，４３実測値 Ｃ７２，３
０、Ｈ４，７０，Ｈ８，３５参考例 ２ ４−メチル−３，Ｎ−ジフェニル−７−オキサ−２−ア
ザビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−エン−５，６−
カルボキシイミド８．７ｖをジオキサン８０１ｒＬｌに
溶解し、濃塩酸０．３ｄを添加して８０℃で１時間加熱
する。

析出した結晶をエタノールから再結晶すると、３−メチ
ル−２，Ｎ−ジフェニルピリジン−４５−カルボキシイ
ミド５．７２が得られる。

融点、２０４−２０５℃。元素分析値 Ｃ２０Ｈ１４０
２Ｎ２として計算値 Ｃ７６，４２，Ｈ４，４９，Ｈ８
，９１実測値 Ｃ７６，５９、Ｈ４，３１、Ｈ８，９４
参考例 ３ ３−メチル−２，Ｎ−ジフェニルピリジン−４゜５−カ
ルボキシイミド３．７ｇを抱水ヒドラジン３．７１、氷
酢酸２７ｍ１とともに１時間煮沸還流し、冷却後析出し
た結晶をＰ増、水洗、乾燥すると８＝メチル−７−フェ
ニル−１，２，３，４−テトラヒト和ピリド（３，４−
ｄ）ピリダジン−１゜４−ジオン２．５ｇが得られる。

融点、３００℃以上。

元素分析値 Ｃ１４Ｈ１，０２Ｎ３として計算値 Ｃ６
６，３９、Ｈ４，３８、Ｎｌ ６．５９実測値 Ｃ６５
，８２、Ｈ４，２９、Ｎｌ ６．７８実施例 １ （１）８−メチルー−７−フェニル−１，２，３，４−
テトラヒドロピリドＣ３，４−ｄ）ピリダジン−１，４
−ジオン３５０ｒｖ１α−ピコリン０．４グ、オキシ塩
化リン４ＷＬｌの混合物を１２０℃で１時間加熱した後
、減圧下に乾固し、残留物に氷水を加えて析出した結晶
をＰ取すると１゜４−ジクロロ−８−メチル−７−フェ
ニルピリドＣ３，４−ｄ）ピリダジンが得られる。

これをベンゼンから再結晶すると無色針状晶３１０■が
得られる。

融点、１４３−１４４℃。元素分析値 Ｃ１４Ｈ９Ｎ２
Ｃ７２として計算値 Ｃ６１，００，Ｈ３，２８，Ｎ１
０．１２実測値 Ｃ６０，８７，Ｈ３，３１，Ｎ ９
．９８［２） （１）で得られた１、４−ジクロロ−
８−メチル−７−フェニルピリド（３，４−ｄ）ピリダ
ジン３００■とモルホリン７゛７の混合物を１．５時間
１２０℃で加熱し、過剰のモルホリンを留去し、残留物
に水１０ｍＪを加えて結晶を戸数し、水洗、乾燥後、エ
チルエーテル−エタノールの混液から再結晶すると８′
−メチル−１，４−ジモルホリノ−７−フェニルピリド
（３，４−ｄ）ピリダジン２３０７Ｑが得られる。

融点、１８７−１８９℃。

元素分析値 Ｃ２２Ｈ２５Ｏ２Ｎ５として計算値 Ｃ６
７°５０ 、Ｈ６，４４，Ｎ１７．８９実測値 Ｃ６７
，２４、Ｈ６，４８、Ｎｌ ７°３１実施例 ２ ８−エチル−７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロピリド（３，４−ｄ）ピリダジン−１，４−ジオン
２ｇ、α−ピコリン２グ、オキシ塩化リン２０ｍ１の混
合物を１２０℃１時間加熱した後、減圧下に乾固し、残
留物に氷水を加えて析出した結晶をＰｉすると１，４−
ジクロロ−８−エチル−７−フェニルピリド（３，４−
ｄ）ピリダジンが得られる。

水晶をモルホリン４０ｇとともに１．５時間１２０℃に
加熱し過剰のモルホリンを留去し、残留物に水６０ｍ１
を加えて結晶を戸数し、水洗、乾燥後、エタノールから
再結晶すると８−エチル−１，４−ジモルホリノ−７−
フェニルピリド〔３，４−ｄ〕ピリダシ７２．２５ｇが
得られる。

融点、１９７−１９８℃。元素分析値 Ｃ２３Ｈ２７Ｏ
２Ｎ５として計算値 Ｃ６８，１２，Ｈ６，７１，Ｎ１
７．２７実測値 Ｃ６７，８０、Ｈ６，７５，Ｎ１７．
０５実施例 ３ ８−メチル−７−フェニル上１，２，３．４−テトラヒ
ドロピリド（３，４−ｄ）ピリダジン−１，４−ジオン
５００■、α−ピコリン０．５ｙおよびオキシ塩化リン
５ｍｌを用いて実施例１と同様に反応、処理すると１，
４−ジクロロ−８−メチル−７−フェニルピリド（３，
４−ｄ）ピリダジンが得られる。

水晶を２−メチルモルホリン２２とともに１．５時間１
２０℃に加熱し、過剰の２−メチルモルホリンを留去し
、残留物に水３０ｍ１を加えて結晶を戸数し、カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル；アセトン：ベンゼン＝
１：８）で精製し、溶媒留去後、エタノール２０ＴＩｌ
ｌに溶かし、水２ｍｌを加えて乾固する。

水２０ｍ１を加えてかき混ぜると結晶が析出する。

水晶を減圧乾燥器で５０−６０℃に１２時間加熱乾燥す
ると８−メチル−１，４−ビス（２−メチルモルホリノ
）−７−フェニルピリド（３，４−ｄ）ピリダジン６０
０〜が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒ１は低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を
   示す。 〕で表わされる化合物と低級アルキル基を有していても
   よいモルホリンとを反応させることを特徴とする、一般
   式 〔式中、Ｒ１は前記と同意義を、Ｒ２は低級アルキル基
   を有していてもよいモルホリノ基を示す。 〕で表わされるピリド（３，４−ｄ）ピリダジン類の製
   造法。 ２ 一般式 〔式中、Ｒ１は低級アルキル基を示す。 〕で表わされる化合物をハロゲン化して一般式 〔式中、Ｒ１は前記と同意義？、Ｘはハロゲン原子を示
   す。 〕で表わされる化合物を得、ついでこれと低級アルキル
   基を有していてもよいモルホリンとを反応させることを
   特徴とする、一般式〔式中、Ｒ１は前記と同意義を、Ｒ
   ２は低級アルキル基を有していてもよいモルホリノ基を
   示す。 〕で表わされるピリド（３，４−ｄ）ピリダジン類の製
   造法。