JPS58109417A - セロトニンの代謝欠之を補正するための新規な薬剤 - Google Patents
セロトニンの代謝欠之を補正するための新規な薬剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は５−オキシトリプトファン（５−ｈ、ｙ−ｄｒ
ｏｘｙＬｒｙｐｔｏｐｈａｎｅ）を含む新規な製薬組成
物に関するものである。
ｏｘｙＬｒｙｐｔｏｐｈａｎｅ）を含む新規な製薬組成
物に関するものである。
Ａ払
嫡の細胞間の化学的調停器としてセロトニンの役割が重
要であることが知られている（特に、仏国特許願第８１
−０１９８１号参照）。セロトニンの欠乏状態がある睡
眠障害やうつ病症候群、フェニルケトン尿症の障害の源
であることが確立された。セロトニンの直接の前駆体で
ある５−オキシトリプトファンの導入によシ、かかる欠
乏が補償され得るようになるのである。このセロトニン
ハ、次の代謝チェーンに従って、食物トリプトファンか
ら合成され得るものと考えられているニトリブトファン
→５−オキシトリプトファン→５−オキシトリプタミン 事実、５−ＨＴＰの適用は、該セロトニンの崩壊並びに
他の生物活動で生じるアミンのそれを抑制するモノアミ
ン酸化酵素阻害剤の投与に際して好ましいものである。
要であることが知られている（特に、仏国特許願第８１
−０１９８１号参照）。セロトニンの欠乏状態がある睡
眠障害やうつ病症候群、フェニルケトン尿症の障害の源
であることが確立された。セロトニンの直接の前駆体で
ある５−オキシトリプトファンの導入によシ、かかる欠
乏が補償され得るようになるのである。このセロトニン
ハ、次の代謝チェーンに従って、食物トリプトファンか
ら合成され得るものと考えられているニトリブトファン
→５−オキシトリプトファン→５−オキシトリプタミン 事実、５−ＨＴＰの適用は、該セロトニンの崩壊並びに
他の生物活動で生じるアミンのそれを抑制するモノアミ
ン酸化酵素阻害剤の投与に際して好ましいものである。
セロトニンのすぐ前の前駆体としての５−ＨＴＰの投与
は、しかしながら、相当の欠点を内在しているのである
：投与された５−オキシトリプトファンの量に対して、
実際に”Ａ 合成される脳セロトニンの全体としての収率が極めて低
いということである。この転化レベルが著しく低いのは
種々なる理由によるものである；それらの中で、それは
胃腸の、及び血液と脳との障壁の中位の通路によるもの
であり、また末梢レベルでのかなシの脱カルボキシル化
や高い肝の異化作用によるものである。このロスは、部
分的には周辺のカルボキシル基分解酵素阻害剤を同時に
投与することによって補償され得るものであるが、この
ような付加操作は他の欠点を惹起することとなる。
は、しかしながら、相当の欠点を内在しているのである
：投与された５−オキシトリプトファンの量に対して、
実際に”Ａ 合成される脳セロトニンの全体としての収率が極めて低
いということである。この転化レベルが著しく低いのは
種々なる理由によるものである；それらの中で、それは
胃腸の、及び血液と脳との障壁の中位の通路によるもの
であり、また末梢レベルでのかなシの脱カルボキシル化
や高い肝の異化作用によるものである。このロスは、部
分的には周辺のカルボキシル基分解酵素阻害剤を同時に
投与することによって補償され得るものであるが、この
ような付加操作は他の欠点を惹起することとなる。
その研究の最初の段階の枠組内において（先に述べた仏
国特許願第８１−０１９８１号参照）、出願人は次の一
般式Ｉに従う５−ＨＴ Ｐの誘導体を開発した： （但し、■は水素原子、Ｃ１乃至Ｃ１２のアルキル基、
または炭素数が５乃至１６の脂環式、単環式若しくは多
環式基を示す） そして、この誘導体は脳における内生のセロト５− ニンレベルをかなシ増大させることを可能ならしめたの
である。
国特許願第８１−０１９８１号参照）、出願人は次の一
般式Ｉに従う５−ＨＴ Ｐの誘導体を開発した： （但し、■は水素原子、Ｃ１乃至Ｃ１２のアルキル基、
または炭素数が５乃至１６の脂環式、単環式若しくは多
環式基を示す） そして、この誘導体は脳における内生のセロト５− ニンレベルをかなシ増大させることを可能ならしめたの
である。
この分野における研究並びに調査の仕事を進めることに
よシ、出願人は５− Ｉ（Ｔ Ｐの損失をかなシ減じる
ことができるばかシでなく、その効果を驚くほどに増強
する。５−ＨＴＰをベースとした他の組成物及び錯体を
開発することができたのである。
よシ、出願人は５− Ｉ（Ｔ Ｐの損失をかなシ減じる
ことができるばかシでなく、その効果を驚くほどに増強
する。５−ＨＴＰをベースとした他の組成物及び錯体を
開発することができたのである。
一方、環状のヌクレオチドが前シナラプス性の及び後シ
ナラプス性のレベルで神経伝播物質の作用機構において
関与することが知られている〔例えば、グリーンガード
（ＧＲＥＥＮＧＡＲＤ ）−ＮＡＴＵＲＥ２６０−１０
１（１９７６））、またイノシンやヒポキサンチンの如
ぎそれらのうちのあ弧 るものが、ベンゾジアゼピンの摂受体の内≠のりガント
を構成し得ることが知られている。（Ｐ。
ナラプス性のレベルで神経伝播物質の作用機構において
関与することが知られている〔例えば、グリーンガード
（ＧＲＥＥＮＧＡＲＤ ）−ＮＡＴＵＲＥ２６０−１０
１（１９７６））、またイノシンやヒポキサンチンの如
ぎそれらのうちのあ弧 るものが、ベンゾジアゼピンの摂受体の内≠のりガント
を構成し得ることが知られている。（Ｐ。
＼
ス已ルニック（８ＫＯＬＮＩＯＫ）−ＰＲＯＣ。
ＮＡＴＬ、ＡＣ３，８０，ＵＳＡ７６．１５１５−１ｇ
（１９７９））。
（１９７９））。
本発明に従えば、セロトニンの代謝による欠乏６一
を補正することができる新規な製薬組成物が提供される
ものであり、それらは５−１（ＴＰとプリン及び／又は
ピリミジン及び／又はピリジンベース（ｂａｓｅ）の誘
導体の会合（ａｓｓｏｃｉａＬｉｏｎ）によって構成さ
れるものである。
ものであり、それらは５−１（ＴＰとプリン及び／又は
ピリミジン及び／又はピリジンベース（ｂａｓｅ）の誘
導体の会合（ａｓｓｏｃｉａＬｉｏｎ）によって構成さ
れるものである。
実際に、出願人け、５−ＨＴＰ、ｌ−プリン、ピリジン
若しくはピリミジン複素環との結合が、脳の５− ＨＴ
Ｐやセロトニンのレベル及びセロトニンの主要な代謝
産物である５−ヒドロキシ−インドール酢酸（５−ＨＩ
ＡＡ）のそれを相当に増大せしめ得ることを観察したの
である。
若しくはピリミジン複素環との結合が、脳の５− ＨＴ
Ｐやセロトニンのレベル及びセロトニンの主要な代謝
産物である５−ヒドロキシ−インドール酢酸（５−ＨＩ
ＡＡ）のそれを相当に増大せしめ得ることを観察したの
である。
これらプリン、ピリジン、若しくけピリミジンベースの
存在は、５−オキシトリプトファン・カルボキシラーゼ
（腎臓、肝臓及び胃内に存在する）によって、５−、Ｈ
ＴＰの酵素による崩壊機構を修飾し、脳セロトニンのレ
ベルにおける低下を補償するように意図された治療の間
、投与された５−ＩＴ Ｔ Ｐの量を相当に減少姦しめ
得るのである。
存在は、５−オキシトリプトファン・カルボキシラーゼ
（腎臓、肝臓及び胃内に存在する）によって、５−、Ｈ
ＴＰの酵素による崩壊機構を修飾し、脳セロトニンのレ
ベルにおける低下を補償するように意図された治療の間
、投与された５−ＩＴ Ｔ Ｐの量を相当に減少姦しめ
得るのである。
本発明の利点ある具体例に従えば、５−ＨＴＰ−含窒素
複素環の会合は等七ル会合である。この会合は５−ＨＴ
Ｐとプリン及び／又はピリミジン及び／又はピリジンベ
ースとの錯体（ｃｏｍｐｌｅｘ）及び１、（ｓａｌｔ）
の形態の両方において存在し得るものである。
複素環の会合は等七ル会合である。この会合は５−ＨＴ
Ｐとプリン及び／又はピリミジン及び／又はピリジンベ
ースとの錯体（ｃｏｍｐｌｅｘ）及び１、（ｓａｌｔ）
の形態の両方において存在し得るものである。
本発明に従えば、５−ＨＴＰはその光学的対掌体、（Ｌ
）形態物、（Ｄ）形態物、若しぐはラセミ混合物（ＤＬ
）の何れか−っの形態において使用され得るものである
。
）形態物、（Ｄ）形態物、若しぐはラセミ混合物（ＤＬ
）の何れか−っの形態において使用され得るものである
。
含窒素複素環物の中では、次の誘導体が、特に５−オキ
シトリプトファンのセロトニン化活性（ｓｅｒｏｔｏｎ
ｉｎｅｒｇｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）の効果を増強する
上において好マれる：イノシン、テオフィリン、テオブ
ロミン、アロプリノール、ピリドキシン、ヒポキサンチ
ン、葉酸、アデニン、ニコチン酸アミド。
シトリプトファンのセロトニン化活性（ｓｅｒｏｔｏｎ
ｉｎｅｒｇｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）の効果を増強する
上において好マれる：イノシン、テオフィリン、テオブ
ロミン、アロプリノール、ピリドキシン、ヒポキサンチ
ン、葉酸、アデニン、ニコチン酸アミド。
カフェイン及びオロチン酸。
これらの注目すべき薬物の臨床結果の解明において、出
願人は、イノシン−５７ＨＴＰＭ体、 特にイノシン−
（Ｌ）５−Ｌ（ＴＰ錯体が、５−ＨＴＰの血中レベル及
びセロトニンの主要な代謝産物である５−ヒドロキシ−
インドール酢酸（５−■Ｉ Ａ Ａ、 ）のそれを３倍
にすることを観察し得たのである。５−ＨＴＰの投与量
の減少は、経済的見地から興味があるばかシでなく、重
要な臨床上の利点も有している。５−ＨＴＰの高い服量
の長い間の投与がしばしば腎臓系病変を生じることが知
られているからである。
願人は、イノシン−５７ＨＴＰＭ体、 特にイノシン−
（Ｌ）５−Ｌ（ＴＰ錯体が、５−ＨＴＰの血中レベル及
びセロトニンの主要な代謝産物である５−ヒドロキシ−
インドール酢酸（５−■Ｉ Ａ Ａ、 ）のそれを３倍
にすることを観察し得たのである。５−ＨＴＰの投与量
の減少は、経済的見地から興味があるばかシでなく、重
要な臨床上の利点も有している。５−ＨＴＰの高い服量
の長い間の投与がしばしば腎臓系病変を生じることが知
られているからである。
該イノシン−（Ｌ）５−ＨＴＰ錯体のこの優れた薬理学
的応答や、（Ｄ）５−ＨＴＰには、殆んど全く活性が存
しないことが、出願人をして、該イノシン−（Ｌ）５−
Ｉ（ＴＰ錯体や工業的なラセミ生成物、即ち（ＤＬ）５
−ＨＴＰからそれを製造するための新規な単純な且つ経
済的なプロセスを検討することに導かせたのである。
的応答や、（Ｄ）５−ＨＴＰには、殆んど全く活性が存
しないことが、出願人をして、該イノシン−（Ｌ）５−
Ｉ（ＴＰ錯体や工業的なラセミ生成物、即ち（ＤＬ）５
−ＨＴＰからそれを製造するための新規な単純な且つ経
済的なプロセスを検討することに導かせたのである。
アミノ酸のラセミ混合物から光学的に活性な異性体を分
離するプロセスが費用のかかる技法と試薬の使用をもた
らすことが知られている。このため、例えばラセミ混合
物から（Ｌ）５−オキシトリプトファンを単離するため
に、協和発酵工業（日本特許第７５−５８０６１号）は
Ｄ−スレオ−１−（バラニトロフエニ／Ｌ／ ） −２
−アミノ−１゜ ９− ８−プロパンジオールと反応させている。後者の試薬の
Ｌ−異性体は、また三共（日本特許第７８＝９１０６８
号）によっても使用され、その反応機能をブロックした
後、（ＤＬ）５−ＨＴＰのジアス？Ｌ’、ｔマー４−分
離している。リンデルクネヒ） （ＲＩＮＤＥＲＫＮ
ＥＣＨＴ） （ＨＥＬＶ、ＯＨＩＭ、ＡｃＴＨ，４７
（８）２４０８（１９）〕ハ引続いてキニーネ及びキニ
ジンを用い、その三つのジアステレオマーを分離してい
る。
離するプロセスが費用のかかる技法と試薬の使用をもた
らすことが知られている。このため、例えばラセミ混合
物から（Ｌ）５−オキシトリプトファンを単離するため
に、協和発酵工業（日本特許第７５−５８０６１号）は
Ｄ−スレオ−１−（バラニトロフエニ／Ｌ／ ） −２
−アミノ−１゜ ９− ８−プロパンジオールと反応させている。後者の試薬の
Ｌ−異性体は、また三共（日本特許第７８＝９１０６８
号）によっても使用され、その反応機能をブロックした
後、（ＤＬ）５−ＨＴＰのジアス？Ｌ’、ｔマー４−分
離している。リンデルクネヒ） （ＲＩＮＤＥＲＫＮ
ＥＣＨＴ） （ＨＥＬＶ、ＯＨＩＭ、ＡｃＴＨ，４７
（８）２４０８（１９）〕ハ引続いてキニーネ及びキニ
ジンを用い、その三つのジアステレオマーを分離してい
る。
このように、従来技術の何れもは、（ＤＬ）５、−ＨＴ
Ｐの反応機能をブロックし、光学的に活性な誘導体に作
用せしめ、二つのジアステレオマーを分離し、それから
、最終的に、保護された基のブロックを外すことを考え
ているのである。このような操作の組み合せは、長くて
費用のかかるものである。
Ｐの反応機能をブロックし、光学的に活性な誘導体に作
用せしめ、二つのジアステレオマーを分離し、それから
、最終的に、保護された基のブロックを外すことを考え
ているのである。このような操作の組み合せは、長くて
費用のかかるものである。
従って、本発明の目的とするところは、従来から知られ
ているプロセスよりもよりよ〈実施のＶ状に応えたイノ
シン−（Ｌ ） ５−ＨＴ、Ｐ錯体の製造プロセスを提
供することにあり、特に先立って一１〇− （Ｌ）誘導体を調製することなく、このような錯体を得
ることを可能と為すことである。
ているプロセスよりもよりよ〈実施のＶ状に応えたイノ
シン−（Ｌ ） ５−ＨＴ、Ｐ錯体の製造プロセスを提
供することにあり、特に先立って一１〇− （Ｌ）誘導体を調製することなく、このような錯体を得
ることを可能と為すことである。
本発明の目的は、また実用的に純粋なイノシン−（Ｌ）
５’−ＨＴＰ錯体を製造するプロセスを提供することに
あり、それは先ず商業上のイノシンと（ＤＬ）５−ＨＴ
Ｐの等モル量を水性溶液中において、７０℃付近の温度
で反応せしめ、そしてその反応混合物を冷却して５時間
で環境温度になるようにし、それから約４８時間の間、
それを５℃に近い温度に維持し、そして得られたイノシ
ン−（、Ｌ）５−ＨＴＰ錯体の純粋な結晶を分離するこ
とを特徴としている。
５’−ＨＴＰ錯体を製造するプロセスを提供することに
あり、それは先ず商業上のイノシンと（ＤＬ）５−ＨＴ
Ｐの等モル量を水性溶液中において、７０℃付近の温度
で反応せしめ、そしてその反応混合物を冷却して５時間
で環境温度になるようにし、それから約４８時間の間、
それを５℃に近い温度に維持し、そして得られたイノシ
ン−（、Ｌ）５−ＨＴＰ錯体の純粋な結晶を分離するこ
とを特徴としている。
このラセミ化を伴なう精製方法は、イノシンの加熱によ
る高い着色を避けることを可能とする。
る高い着色を避けることを可能とする。
先の態様とは別に、本発明は以下の記述から浮かび出る
他の態様もまた含むものである。
他の態様もまた含むものである。
本発明は、次の更なる記述によってよりよく理解される
であろう。そこでば、“本発明に従う組成物の調製例と
共に、薬理実験の結果が報告されている。
であろう。そこでば、“本発明に従う組成物の調製例と
共に、薬理実験の結果が報告されている。
しかしながら、それらの実施例並びに薬理実験の結果は
、純粋に本発明例示のために為されたものであって、決
してその制限を構成するものではないことが理解されな
ければならない。
、純粋に本発明例示のために為されたものであって、決
してその制限を構成するものではないことが理解されな
ければならない。
１３４２のイノシン及び１１０２の（Ｄ Ｌ ） ５−
ＨＴＰが準備され、７０℃とされた２０ｇの水に加えら
れた。かかる反応混合物の温度は５時間の間に室温に戻
された。自然に結晶化が始まシ、そしてそれから冷却に
よって４８時間の間、５℃に保持された。結晶は５℃で
濾過され、そして５００−の氷水で２度洗浄された。乾
燥後イノシン−（Ｌ）５−ＨＴＰの純粋な等モル錯体（
−水塩の結晶の形態において）が、最初のラセミ化５−
ＨＴＰ中に存在する（Ｌ）ジアステレオマーに対して８
８％収率で得られた。
ＨＴＰが準備され、７０℃とされた２０ｇの水に加えら
れた。かかる反応混合物の温度は５時間の間に室温に戻
された。自然に結晶化が始まシ、そしてそれから冷却に
よって４８時間の間、５℃に保持された。結晶は５℃で
濾過され、そして５００−の氷水で２度洗浄された。乾
燥後イノシン−（Ｌ）５−ＨＴＰの純粋な等モル錯体（
−水塩の結晶の形態において）が、最初のラセミ化５−
ＨＴＰ中に存在する（Ｌ）ジアステレオマーに対して８
８％収率で得られた。
１〜
得られた生成物め特性は次の通シである。
〔α］”＋： −８７，７℃（０＝０．２．水）融点：
１９１℃ 含水量（＆ｒｌ−ＦＩＳＯＨＥＲ） ＝、’１．５％高
速液体クロマトグラフィによる構成成分の定量測定は次
のことを示している： ５−ＨＴＰ＝４８．５％ イノシン−５３％ 元素Ｃ，Ｈ及びＮについての元素分析は、組成：イノシ
ン−５−ＩＥ（ＴＰ−ＩＨ，０に一致している。
１９１℃ 含水量（＆ｒｌ−ＦＩＳＯＨＥＲ） ＝、’１．５％高
速液体クロマトグラフィによる構成成分の定量測定は次
のことを示している： ５−ＨＴＰ＝４８．５％ イノシン−５３％ 元素Ｃ，Ｈ及びＮについての元素分析は、組成：イノシ
ン−５−ＩＥ（ＴＰ−ＩＨ，０に一致している。
かかる錯体の光学的純度（カチオン樹脂による５−ＨＴ
Ｐの単離の後に決定された）は９８％よりも高いもので
あった。
Ｐの単離の後に決定された）は９８％よりも高いもので
あった。
ン・イノシネート
（ＤＬ）５−オキシトリプトファンの２２ｔ（Ｏｌモ／
Ｉ／）が最小限度量、即ち約ｌｌの蒸留水に５０℃で溶
解された。そして、イノシン〔９−（β−Ｄ−リボフラ
ノンル）−ヒボキサンチン〕の２７ｆ（０，１モ）ｖ
）が添加された。冷却の後、化合物が濾別され、そして
水の一分子でもって結晶化された（融点１９５℃）。
Ｉ／）が最小限度量、即ち約ｌｌの蒸留水に５０℃で溶
解された。そして、イノシン〔９−（β−Ｄ−リボフラ
ノンル）−ヒボキサンチン〕の２７ｆ（０，１モ）ｖ
）が添加された。冷却の後、化合物が濾別され、そして
水の一分子でもって結晶化された（融点１９５℃）。
元素分析：
１８−
計算値：Ｃ＝４９．８０％−Ｈ＝ ５．１４％−Ｎ−１
６，６０％ 実測値： Ｃ＝５０％−Ｈ＝５．１０％−Ｎ−１６，４
８％ ２１の水に１１．０ｒ（０，０５モル）の（ＤＬ）オキ
シトリプトファンと９．０ｆ（０，０５モル）のテオフ
ィリン（８，７−シヒドロー１．８−ジメｆｉｖ−ＩＩ
（−プリン−２，６−ジオン）力！溶解せしめられた。
６，６０％ 実測値： Ｃ＝５０％−Ｈ＝５．１０％−Ｎ−１６，４
８％ ２１の水に１１．０ｒ（０，０５モル）の（ＤＬ）オキ
シトリプトファンと９．０ｆ（０，０５モル）のテオフ
ィリン（８，７−シヒドロー１．８−ジメｆｉｖ−ＩＩ
（−プリン−２，６−ジオン）力！溶解せしめられた。
冷蔵庫内に数時間おいた後、形成さ１、１％元素分析：
計算値：０＝５５．８８％−Ｈ＝５．１８％−Ｎ＝２１
．５％ 実測値：Ｃ＝５５．４５％−Ｈ＝５．０７％−Ｎ＝２１
．７％ １４− ０．０５モル、即ち９．０２のテオフィリン及び０．０
５モル、即ちｌｌｆの（Ｌ）５−オキシトリプトファン
が約２１の水に溶解された。冷蔵庫内での数日の後に、
結晶が濾過され、そして遮光下に乾燥せしめられた（融
点２６５℃）。水溶解度（２沸騰水の必要最小限度の量
に、２．２ ｆ （０，０１モ）ｖ ）の（Ｔ））５−
オキシトリプトファン及び１゜４２（０，０１モ）ｖ）
のアロプリノール〔４−ヒドロキンピラゾロ（８，４−
ａ）ピリミジン〕が溶解せしめられた。冷蔵庫における
数日の冷却の後に結晶が濾別され、そして遮光下に乾燥
せしめられた。（融点〉２９０℃） 元素分析： 旧算値：０＝５ａ、ａ％−Ｉ（＝ ５．５％−Ｎ＝２３
．３％−〇二１７．８％ 実測値：０＝５８．１％−Ｈ＝ ５．７％−Ｎ−２３，
３％−〇−１８％ （ＤＬ）５−ＨＴＰ及びピリドキシン・ハイドロクロラ
イド（５−ヒドロキシ−６−メチル−８゜４−ピリジン
ジメタツール）の等モル量が必要最小限度の水、即ち
モル当たシ約１５１の水に溶解せしめられた。水の蒸発
の後に、残渣がアルコールで再度処理された。このよう
にして９０％の充分に結晶化された等モルの錯体が得ら
れ、その融点は１７５℃であり、水に極めて溶解しやす
いものであった。
．５％ 実測値：Ｃ＝５５．４５％−Ｈ＝５．０７％−Ｎ＝２１
．７％ １４− ０．０５モル、即ち９．０２のテオフィリン及び０．０
５モル、即ちｌｌｆの（Ｌ）５−オキシトリプトファン
が約２１の水に溶解された。冷蔵庫内での数日の後に、
結晶が濾過され、そして遮光下に乾燥せしめられた（融
点２６５℃）。水溶解度（２沸騰水の必要最小限度の量
に、２．２ ｆ （０，０１モ）ｖ ）の（Ｔ））５−
オキシトリプトファン及び１゜４２（０，０１モ）ｖ）
のアロプリノール〔４−ヒドロキンピラゾロ（８，４−
ａ）ピリミジン〕が溶解せしめられた。冷蔵庫における
数日の冷却の後に結晶が濾別され、そして遮光下に乾燥
せしめられた。（融点〉２９０℃） 元素分析： 旧算値：０＝５ａ、ａ％−Ｉ（＝ ５．５％−Ｎ＝２３
．３％−〇二１７．８％ 実測値：０＝５８．１％−Ｈ＝ ５．７％−Ｎ−２３，
３％−〇−１８％ （ＤＬ）５−ＨＴＰ及びピリドキシン・ハイドロクロラ
イド（５−ヒドロキシ−６−メチル−８゜４−ピリジン
ジメタツール）の等モル量が必要最小限度の水、即ち
モル当たシ約１５１の水に溶解せしめられた。水の蒸発
の後に、残渣がアルコールで再度処理された。このよう
にして９０％の充分に結晶化された等モルの錯体が得ら
れ、その融点は１７５℃であり、水に極めて溶解しやす
いものであった。
実施例 ７：（Ｌ）５−オキシトリプトファン上記実施
例６の条件下に、［Ｌ］５−ＨＴＰ及びピリドキシン・
ハイドロクロライドが溶解された。蒸発にて得られた残
渣をアルコールで処理した後、９０％の充分に結晶化さ
れた等モル錯体が融点１６５°Ｃ，［α］ ＝−９°Ｏ
（０，２％水）で得られた。
例６の条件下に、［Ｌ］５−ＨＴＰ及びピリドキシン・
ハイドロクロライドが溶解された。蒸発にて得られた残
渣をアルコールで処理した後、９０％の充分に結晶化さ
れた等モル錯体が融点１６５°Ｃ，［α］ ＝−９°Ｏ
（０，２％水）で得られた。
元素分析：
計算値：ｃ＝５ａ、５ｇ％−Ｈ＝５．６４％−Ｎ＝９．
８％−０１＝８．８４％ 実測値：ｃ＝５ａ、５ｏ％−Ｈ＝５．４２％−Ｎ＝９６
２％ １３゜６ｇ（０，１モル）のヒボキサンチン（１゜７−
ジヒドロプリン−６−オン）が１１の沸騰水に溶解せし
められ、そして２２．０ ｇ （０，１モル）’７）（
Ｌ）５−オキシトリプトファンが添加された。
８％−０１＝８．８４％ 実測値：ｃ＝５ａ、５ｏ％−Ｈ＝５．４２％−Ｎ＝９６
２％ １３゜６ｇ（０，１モル）のヒボキサンチン（１゜７−
ジヒドロプリン−６−オン）が１１の沸騰水に溶解せし
められ、そして２２．０ ｇ （０，１モル）’７）（
Ｌ）５−オキシトリプトファンが添加された。
・二の溶液は、直ちに減圧下に濃縮化され、そして１７
− 乾燥残渣が熱エタノールで再度処理され、そしてそれか
ら乾燥せしめられた。ヒボキサンチンと（Ｌ）５−オキ
シトリプトファンの等モル錯体が得られた。
− 乾燥残渣が熱エタノールで再度処理され、そしてそれか
ら乾燥せしめられた。ヒボキサンチンと（Ｌ）５−オキ
シトリプトファンの等モル錯体が得られた。
元素分析：
計算値：Ｃ＝５８．８％−Ｈ＝５．５％−Ｎ＝２３．３
％−〇＝１７．８％ 実測値：Ｃ＝５８．５％−Ｈ＝５５％−Ｎ＝２３．３％
−〇＝１７．６％ １１ｇの（Ｌ）５−オキシトリプトファンと２２ｇの葉
酸［Ｎ〜（４−２−アミノ−１，４ジヒドロ−４−オキ
ソ−６−ピペリジニルメチルアミノベンゾイル）−Ｌ−
グルタミン酸）が注意深く混合され、そして適当な方法
で調べて、その混合物が均一であることが認められた。
％−〇＝１７．８％ 実測値：Ｃ＝５８．５％−Ｈ＝５５％−Ｎ＝２３．３％
−〇＝１７．６％ １１ｇの（Ｌ）５−オキシトリプトファンと２２ｇの葉
酸［Ｎ〜（４−２−アミノ−１，４ジヒドロ−４−オキ
ソ−６−ピペリジニルメチルアミノベンゾイル）−Ｌ−
グルタミン酸）が注意深く混合され、そして適当な方法
で調べて、その混合物が均一であることが認められた。
２２．０ｇ（０，１モル）の（Ｌ）５−オキシトリブト
ファンが、５０°Ｃの水２００ｇ／に分散せしめられて
１２．２ｇ（０，１モル）のニコチン酸アミドが添加さ
れた。生成物は急速に溶液となった。その溶液は真空下
で蒸発せしめられ、そして乾燥後、目的とする誘導体が
得られた。
ファンが、５０°Ｃの水２００ｇ／に分散せしめられて
１２．２ｇ（０，１モル）のニコチン酸アミドが添加さ
れた。生成物は急速に溶液となった。その溶液は真空下
で蒸発せしめられ、そして乾燥後、目的とする誘導体が
得られた。
元素分析：
計算値：Ｃ＝５９．６％−Ｈ＝５．２％−Ｎ＝１６．４
％−〇＝ＩＢ、７％ 実測値： Ｃ＝ ５９．５％−Ｈ＝５３％−Ｎ＝１６．
４％−〇＝１８．５％ ９．０ｇ（０，０５モル）のテオブロミン（３，７−シ
ヒドロー３，７−シメチルーＩＨ−プリン２゜６−ジオ
ン）及びｌ１ｇ（０，０５モル）の（Ｌ）５−オキシト
リプトファンが熱水の５００ゴに溶解せしめられた。そ
して、それは冷却され、更に０°Ｃで数日の後に、生成
した結晶が濾別され、その結晶は真空下に乾燥された。
％−〇＝ＩＢ、７％ 実測値： Ｃ＝ ５９．５％−Ｈ＝５３％−Ｎ＝１６．
４％−〇＝１８．５％ ９．０ｇ（０，０５モル）のテオブロミン（３，７−シ
ヒドロー３，７−シメチルーＩＨ−プリン２゜６−ジオ
ン）及びｌ１ｇ（０，０５モル）の（Ｌ）５−オキシト
リプトファンが熱水の５００ゴに溶解せしめられた。そ
して、それは冷却され、更に０°Ｃで数日の後に、生成
した結晶が濾別され、その結晶は真空下に乾燥された。
［融点〉２５０°Ｃ（ｄｅｃ）−一水塩結晶］
元素分析：
計算値：Ｃ＝５４．０％−Ｈ＝５．０％−Ｎ＝２１％−
〇＝２０％ 実測値：Ｃ＝５４．２％−■＝５１％−Ｎ＝２１％−〇
＝１２．８％ １０ｇ（０，０５モル）のカフェイン（１，１゜７−ド
リメチルー２，６−シオキソプリン）及び１１ｇ（０，
０５モル）の（Ｌ）５−オキシトリプトファンが８０
’Ｃの水２００ ｔｔｔｌに溶解された。そして、それ
は冷却され、０°Ｃで数日後、結晶が濾別され、真空下
で乾燥せしめられた。
〇＝２０％ 実測値：Ｃ＝５４．２％−■＝５１％−Ｎ＝２１％−〇
＝１２．８％ １０ｇ（０，０５モル）のカフェイン（１，１゜７−ド
リメチルー２，６−シオキソプリン）及び１１ｇ（０，
０５モル）の（Ｌ）５−オキシトリプトファンが８０
’Ｃの水２００ ｔｔｔｌに溶解された。そして、それ
は冷却され、０°Ｃで数日後、結晶が濾別され、真空下
で乾燥せしめられた。
元素分析：
計算値：Ｃ＝５５．１％−Ｈ＝５．８％−Ｎ＝２０．３
％−〇＝１９．８％ 実測値：Ｃ＝５５％−Ｈ＝５．２％−Ｎ＝２０．３％−
〇＝１９．５％ 薬理学的研究の報告 この研究は、ラットで行なわれ、そして本発明に従う組
成物の効果を脳のセロ）ニン代謝に関して測定すること
ができ、またセロトニン化効果の増強が、対象の（Ｌ）
５−ＨＴＰに対して確立され得たのである。プリン、ピ
リミジン、ピリジンベースはそれら自身としては、全く
その活性に欠けているのである。
％−〇＝１９．８％ 実測値：Ｃ＝５５％−Ｈ＝５．２％−Ｎ＝２０．３％−
〇＝１９．５％ 薬理学的研究の報告 この研究は、ラットで行なわれ、そして本発明に従う組
成物の効果を脳のセロ）ニン代謝に関して測定すること
ができ、またセロトニン化効果の増強が、対象の（Ｌ）
５−ＨＴＰに対して確立され得たのである。プリン、ピ
リミジン、ピリジンベースはそれら自身としては、全く
その活性に欠けているのである。
動物は、体重が１６０乃至１８０ｇのＯＦＡ種の成長し
たオスのラットであった。それらは１２時間の照明と１
２時間の暗闇の交互の光サイクルを受けた。
たオスのラットであった。それらは１２時間の照明と１
２時間の暗闇の交互の光サイクルを受けた。
本発明に従う種々なる誘導体が、１０．２５及び５０ｍ
ｇ／ｋｇの投与量で胃内に蒸留水で投与された。１時間
の後に、ラットは断頭され、そして脳内の５−オキシト
リプタミン、５−ＨＩＡＡ及び５−オキシトリプトファ
ンの含有量が公知の方法： Ｇ、カーＶン（ＯＵＲＺＯ
Ｎ ）及びｓル（ＣＯＬＬ）（Ｂｒｉｔ、Ｊ、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏ、８９ ６５８１９７０）によって測定された
。
ｇ／ｋｇの投与量で胃内に蒸留水で投与された。１時間
の後に、ラットは断頭され、そして脳内の５−オキシト
リプタミン、５−ＨＩＡＡ及び５−オキシトリプトファ
ンの含有量が公知の方法： Ｇ、カーＶン（ＯＵＲＺＯ
Ｎ ）及びｓル（ＣＯＬＬ）（Ｂｒｉｔ、Ｊ、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏ、８９ ６５８１９７０）によって測定された
。
これらの測定結果がまとめて以下の第１表に示されてい
る：それらは標準となるラットのバッチ２１− に対して、純粋な（Ｌ）５−ＨＴＰ （比較例）及び本
発明に従う会合物の１０．２５．５０ｍｇ／ｋｇでの脳
の内生レベルの増加を百分率で示している。
る：それらは標準となるラットのバッチ２１− に対して、純粋な（Ｌ）５−ＨＴＰ （比較例）及び本
発明に従う会合物の１０．２５．５０ｍｇ／ｋｇでの脳
の内生レベルの増加を百分率で示している。
□゛（
２２−
本発明による組成物が、５−ＨＴＰの大きな節減の実現
を可能にしたこと及び後者の効果を著しく可能に近付け
たことは、上記の研究のもたらした成果である：この改
善は平均した２００乃至３００％のものであり、場合に
より５００％に達し得るものもある。
を可能にしたこと及び後者の効果を著しく可能に近付け
たことは、上記の研究のもたらした成果である：この改
善は平均した２００乃至３００％のものであり、場合に
より５００％に達し得るものもある。
本発明に従う組成物の毒性
本発明に従う５−ＨＴ Ｐの塩並びに錯体の毒性は、以
下の第２表にまとめられたＬＤ６ｏの値（０８／ｍ１ｃ
ｅ）によって証拠室てられるように極めて低いものであ
る。
下の第２表にまとめられたＬＤ６ｏの値（０８／ｍ１ｃ
ｅ）によって証拠室てられるように極めて低いものであ
る。
第 ２ 表
本発明に従う組成物の利点は、治療指数（ｔｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃ ｉ口ｄｅｘ ）における相当な増大によっ
て、２８− 直ちに確証されるものである。その増大は治療指数に関
する応答を含み、且つ５−ＨＴＰの服用量において実現
される経済性によって治療コストを減するという二つの
利点を有しているのである。
ｅｕｔｉｃ ｉ口ｄｅｘ ）における相当な増大によっ
て、２８− 直ちに確証されるものである。その増大は治療指数に関
する応答を含み、且つ５−ＨＴＰの服用量において実現
される経済性によって治療コストを減するという二つの
利点を有しているのである。
本発明に従う薬物は、その毎日の投与量を、体重１ ｋ
ｇ当たり１乃至１００ｍｇと変化させ得るものであり、
またそのような医薬は経口的に（カプセル、タブレット
、溶液、若しくは飲用に適した懸濁液）及び注射の両方
によって投与され得るものである。
ｇ当たり１乃至１００ｍｇと変化させ得るものであり、
またそのような医薬は経口的に（カプセル、タブレット
、溶液、若しくは飲用に適した懸濁液）及び注射の両方
によって投与され得るものである。
そして、先の記述から浮かび出るように、本発明は先に
より一層はっきりと記載されている適用例、具体例及び
使用例のタイプに制限されるものでは決してない；本発
明は、本発明の枠組並びにその範囲から逸脱することな
く、当業者の知識に基づいて考えられる全ての修正、変
更等を包含するものである。
より一層はっきりと記載されている適用例、具体例及び
使用例のタイプに制限されるものでは決してない；本発
明は、本発明の枠組並びにその範囲から逸脱することな
く、当業者の知識に基づいて考えられる全ての修正、変
更等を包含するものである。
出如人 ソシエテ・アノニム・パンメゾイカ２４−
第１頁の続き
ｏＩｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番号Ｃ０
７Ｄ ２１３／６７ ７１３８−
４Ｃ２１３／８２ ７１３８−４
Ｃ４７３１０８６７３６−４Ｃ ４７３／１０ ６７３６−４ Ｃ４
７３／３０ ６７３６−４ Ｃ４７
５１０４６７３６−４Ｃ ４８７１０４１１４８１１５−４Ｃ ＣＯ７Ｈ１９／１６ ７２５２−４
Ｃ優先権主張 ＠１９８２年８月１１日［相］フランス
（ＦＲ）■（転）８２ １３９８０ ■発明者 マルセル・ルパン フランス国０６１４０バンサ・アレ ・フレレフオンテン・レスクン ディ（番地なし） 手続補正書（方式） 昭和５８年２月２日 昭和５７年 特 許 願第１６０７２８ 号３、 補
正をする者 事件との関係 特許出願人 ５、 補正命令の日付 昭和５８年１月５日 （発送日
昭和５８年１月２５日）６、補正により増加する発明
の数 な し７、補正の対象 本発明による組成物が、５〜ＨＴＰの大きな節２８− 減の実現を可能にしたこと及び後者の効果を著しく可能
に近付けたことは、上記の研究のもたらした成果である
：この改善は平均した２００乃至８００％のものであり
、場合により５００％に達し得るものもある。
７Ｄ ２１３／６７ ７１３８−
４Ｃ２１３／８２ ７１３８−４
Ｃ４７３１０８６７３６−４Ｃ ４７３／１０ ６７３６−４ Ｃ４
７３／３０ ６７３６−４ Ｃ４７
５１０４６７３６−４Ｃ ４８７１０４１１４８１１５−４Ｃ ＣＯ７Ｈ１９／１６ ７２５２−４
Ｃ優先権主張 ＠１９８２年８月１１日［相］フランス
（ＦＲ）■（転）８２ １３９８０ ■発明者 マルセル・ルパン フランス国０６１４０バンサ・アレ ・フレレフオンテン・レスクン ディ（番地なし） 手続補正書（方式） 昭和５８年２月２日 昭和５７年 特 許 願第１６０７２８ 号３、 補
正をする者 事件との関係 特許出願人 ５、 補正命令の日付 昭和５８年１月５日 （発送日
昭和５８年１月２５日）６、補正により増加する発明
の数 な し７、補正の対象 本発明による組成物が、５〜ＨＴＰの大きな節２８− 減の実現を可能にしたこと及び後者の効果を著しく可能
に近付けたことは、上記の研究のもたらした成果である
：この改善は平均した２００乃至８００％のものであり
、場合により５００％に達し得るものもある。
本発明に従う５−ＨＴ Ｐの塩並びに錯体の毒性は、以
下の第２表にまとめられたＬＤｓｏの値（０８／ ｍ！
（Ｉｅ）によって証拠型てられるように極めて低いもの
である。
下の第２表にまとめられたＬＤｓｏの値（０８／ ｍ！
（Ｉｅ）によって証拠型てられるように極めて低いもの
である。
第 ２ 表
本発明に従う組成物の利点は、治療指数（ｔｈａｒａｐ
ｅｕｔｉｃ １ｎｄｅｘ ）における相当な増大によっ
て、２４−
ｅｕｔｉｃ １ｎｄｅｘ ）における相当な増大によっ
て、２４−
Claims (10)
- （１）５−オキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）とプリ
ン及び／又はピリミジン及び／又はピリジンベースの誘
導体との会合によって構成されたセロトニンの代謝欠乏
を補正することの出来る新規な製薬組成物。 - （２）前記５−ＨＴ Ｐと含窒素複素環式化合物の会合
が、等七ルの会合である特許請求の範囲第１項に従う組
成物。 - （３）前記５−ＨＴ Ｐとプリン及び／又はピリミジン
及び／又はピリジンベースが、錯体を形成する特許請求
の範囲第１項ま゛たは第２項に従う組成物。 - （４）前記５−ＨＴＰとプリン及び／又はピリミジン及
び／又はピリジンベースが、塩を形成する特許請求の範
囲第１項または第２項に従う組成物。 - （５）前記５−ＨＴＰが、その光学的対掌体、（Ｌ）形
態物、（Ｄ）形態物、または（ＤＬ）ラセミ混合物の何
れか一つの形態において使用され得るものである前記特
許請求の範囲の何れかに従う組成物。 - （６）前記ＨＴＰと塩または錯体を形成する含窒素複素
環式化合物が、イノシン、テオフィリン、テオプロミン
、アロプリノール、ヒポキサンチン、ｉ酸、ニコチン酸
アミド、カフェイン及びオロチン酸からなる群より選ば
れる前記特許請求の範囲の何れかに従う組成物。 - （７）前記特許請求の範囲の何れかに従う組成物にて構
成され、若しくは該組成物を含む、薬物。 - （８）特許請求の範囲第１項に従うイノシン−（Ｌ）５
．−ＨＴＰ錯体の製造方法にして、商業上のイノシンと
（ＤＬ）５−ＨＴＰとの等モル量を水性溶液中において
７０℃付近の温度で反応せしめ、その反応混合物を環境
温度に４〜５時間で冷却せしめ、それから５℃付近の温
度にて約４８時間の間保持し、そして得られたイノシン
−（Ｌ）５−ＨＴＰ錯体の純粋な結晶を分離することを
含むことを特徴とする方法。 - （９）前記イノシン−（Ｌ）５−ＨＴＰ錯体の結晶の濾
過の後に残った母液が、ラセミ化を行なうために、１５
０〜２００℃の間の温度に３〜５時間の間さらされる特
許請求の範囲第８項に従う方法。 - （１０）前記加熱によるラセミ化を行なう前に、母液中
に存在する５−ＨＴＰが強酸型のイオン交換樹脂上を通
過せしめることによって単離され、続いてとドラジン水
化物の稀薄溶液による溶出を行なう特許請求の範囲第９
項に従う方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8117492 | 1981-09-16 | ||
| FR8117492A FR2512672A1 (fr) | 1981-09-16 | 1981-09-16 | Nouvelles compositions a base de 5-hydroxytryptophane, leur procede de preparation et medicaments les contenant |
| FR8213980 | 1982-11-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58109417A true JPS58109417A (ja) | 1983-06-29 |
| JPS6254403B2 JPS6254403B2 (ja) | 1987-11-14 |
Family
ID=9262193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57160728A Granted JPS58109417A (ja) | 1981-09-16 | 1982-09-14 | セロトニンの代謝欠之を補正するための新規な薬剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58109417A (ja) |
| FR (1) | FR2512672A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA826752B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994001114A1 (en) * | 1992-07-08 | 1994-01-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antidepressant |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3532684A (en) * | 1966-06-18 | 1970-10-06 | Ajinomoto Kk | Molecular compounds of inosine and tryptophan |
| FR2081539A2 (ja) * | 1970-02-25 | 1971-12-03 | Made Labor Sa |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1535778A (en) * | 1976-12-06 | 1978-12-13 | Mac Sweeney D | Compounds useful in treatment of unipolar depression |
| DE2841170A1 (de) * | 1978-09-21 | 1980-04-03 | Pharmazeutische Praeparate Apo | Hypnotikum |
-
1981
- 1981-09-16 FR FR8117492A patent/FR2512672A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-09-14 JP JP57160728A patent/JPS58109417A/ja active Granted
- 1982-09-15 ZA ZA826752A patent/ZA826752B/xx unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3532684A (en) * | 1966-06-18 | 1970-10-06 | Ajinomoto Kk | Molecular compounds of inosine and tryptophan |
| FR2081539A2 (ja) * | 1970-02-25 | 1971-12-03 | Made Labor Sa |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994001114A1 (en) * | 1992-07-08 | 1994-01-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antidepressant |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2512672A1 (fr) | 1983-03-18 |
| ZA826752B (en) | 1983-07-27 |
| JPS6254403B2 (ja) | 1987-11-14 |
| FR2512672B1 (ja) | 1984-02-24 |
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