JPS5810598A - 新規な抗生物質化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な抗生物質、その半合成法、並びにその
人間及び獣医薬における抗微生物剤としての使用に関す
る。

微生物起源の多くの化合物が抗微生物作用を有すること
はすでに公知である。これらの抗生物質のいくつかは、
その作用スペクトルにおいて完全に満足できるものでｒ
ｉない。それらはしばしば他の不利点も呈示する。β−
ラクタム抗生物質はぺ二シリナーゼによってしばしば不
活性化され、クロラムフェニコール、テトラサイクリン
及びストレプトマイシンは多くの場合にかなりの数の望
ましからぬ副作用を示す（Ｗａｉｔｅｒ及びＨｅｉ１ｍ
ａｙａｒ着、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｋａ　Ｆｉｂｅｒ、　
Ｇａｏｒｇ　ＴｈｉｇｍａＶａｒｌａｇ、　Ｓｔｕｔｔ
ｇａｒｔ、第３版、１９６９年、２４Ｂ、２７８〜３８
０及び３１１〜３１９貞参照）。

本発明にエルば、一般式 ％式％ （１） 〔式中、ＸＦｉＯ又はＮ−Ｃ０−Ｎ鈎を示し、Ｒｉ＃ｉ
随時瞳換されていてもよいアルキル又はンクロアルギル
基或いは一般式−Ｃ〇−Ｒ１のアシル基を表わし、 Ｒ怠はＲ１と独立にＲ”　Ｋ対して上記した意味を有す
るか、又は水素原子を示し、セして Ｈｓはｑ時置換されていてもよいアルキル、シクロアル
キル、アリール又はアミノ基を示す、 の抗生物質化合物が新規化合物、として提供される。

Ｒｔ、Ｒｔ７１びＲ１のアルキル及びシクロアルキル基
の好適な置換基は、ハロダン（好適には塩アリール（好
ましくはＳ又は６員壌を有し且つ好ましくはＮ、　０及
び／又はＳを墳に含有するヘテロアリール基）及び一般
式Ｃ０ＯＲ＆、ＯＲ４、ＳＲ４及びＮＲ；の基である。

ここで８４は水素及び／又Ｆｉ囁時置換されていてもよ
いアルキル、シクロアルキル又はアリール金示す。

Ｒ６のアルキル又はシクロアルキル基の好適な置換基は
、アルキル及びシクロアルキルの上記の置換基である。

同様にアリール及びヘテロアリール基における好適なｍ
換基は上内己のアルキルの置換基である。

好適なアルキル基は、炭素原子数６個までの、開鎖状で
直鎖状又は分岐鎖状のアルキルであり、好適なシクロア
ルキル基は炭素原子数が３〜７個である。

好適なアリール及びヘテロアリール基は、それぞれフェ
ニル、ビリノル又はフラニルである。

上記の基が置換されている場合には、１〜３個の置換基
が好適である。

ＸがＯ又はＮ−Ｃｏ−ＮＨ，を示し、 ＲＲが水素原子を示し、 Ｒ１がアミノ酸又はソー乃至ペンタペグチドのアシル基
を示す、 本発明の化合物が好適である。

また、Ｒ１が炭素原子数６個までのアルキル基を表わす
化合物及びＨａが炭素原子数６個までのアルキル基を表
わす化合物も好適である。

特に好適な化合物は、ＸがＮ−Ｃ０−ＮＨ，の意味を有
し且つＲ１及びＲ１が次の意味を有するもの：ＲＩ　　
　　　　　　　　Ｒ１ ＣＨ，ＣＨ。

ＣｔＨｍ　　　　　　　　　　　　Ｃ，Ｈａ露−Ｃ＊Ｈ
ｑ　　　　　　　　　　　ｓ　−ＣＨＨｔｎ　−Ｃ，Ｈ
，ｎ−Ｃ４Ｈ９ Ｃへ’−〇〇−Ｈ ＲＩ　　　　　　　　　　　　Ｒ冨 Ｃ，Ｈｌ−ＣＯ−Ｈ Ｃ，Ｈ，−ＣＯ−Ｈ Ｃｌ１．−０−ＣＨ２−ＣＯ−Ｈ（ａ）ＮＨ，−ＣＯ−
Ｈ ＨＯ，Ｃ−Ｃツノ門−Ｃ！ノ、−Ｃｏ　−Ｈ／ｉｌｌ　
　　　　　　　　　　　　　７Ｆｎ　−Ｃ，Ｈ，−Ｃｏ
　−Ｈ Ｈ，Ｎ 並びにＸ−Ｏであり且つＲ１及びＲ１が次の意味を有す
るもの： ＣＨ，Ｃｆｆ。

ｓ　−ＣｓＨ，ｎ−Ｃ，Ｈ。

である。

上記の番号（１）、＋２）、１３）及び１４）は第９表
において後述する化合物を規定するために使用される。

本発明の新規な化合物は強力な抗微生物作用を有する。

本発明によれば、 （１）Ｒ”及びＲｔの両方が水素を表わす式（１）の化
合物を、同化しうる炭素、窒素及び鉱物塩（好ましくは
鉄塩を包含する）を含有する栄養媒体中において、浸漬
（Ｓｕｂｍｅｒｇｅ　）　、好気性条件下に、ストレグ
トイセス５ｐａＣ，Ｗ８１１　ｇ　（ＤＳｋｆ　１６９
２）或いはそれから誘導した突然変異体又は変Ｎを１５
〜３５℃の温度で生育させることによって生成せしめ、
そして生成する化合物を発酵液から檗雛し、及び （ｉ）、￥が必要とされる意味を有するかくして得られ
た式（１）の化合物を遊離アミノ基において反広させて
、該アミノ基を必要とされる基Ｒ１又は基Ｒ’及びＲｔ
で置換する、 本発明の化合物の製造方法が更に提供される。

放線菌目（ａｃｔｉｎｏｒｌＬｙｒ、ａｔａｌａａ　）
、連鎖糸状菌科（ｆａｍｉｌｙ　ｓｔｒａｐｔｏｍｙｃ
ａｔａｅａａａ　）、ストレグトイセス＠　（ｇｅｎｓ
ａ　ａｔｒａｐｔｏｍｙｃａａ　）からのストレグトイ
セスａｐｅｃ、Ｗｓ　１１６、又はこの菌株から誘導さ
れる変＃４（嘗αｒｉａｎｔａ）及び突然変ｌ！種（ｔ
ｎｕｔａｎｔａ）は、本発明の製造方法に対して使用す
ることができる。この菌株は、イベローカｆ　＋）　−
−ｙ　−（Ｉ　ｈｅｒｏ−Ｃａｎａｒｙ　Ｓｅａ　）で
採取した海中モー沈殿物試料から単離したものである。

これは１９７９年１２月７日付でＧ８ｔｔｉｎｇｇｎＤ
Ｄｅｕｔｓｃｈｅ　Ｓａｍｍｌｕｎｇ　ｖａｎ　Ｍｉｋ
ｒｏｏｒｇａｎｉａｍａｔｖに、番号ＤＳＭ１６９２と
して寄託されており、また上記国ｖ９．評託当間に、特
許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペス
ト条約に基いて、１９８１年ｌＯ月１日（原寄託日）に
上記と同じ番号で国際許託されている。

α）胞子は楕円形である。それらは０．４〜α７×０７
〜１．２μの寸法及び平滑な表面を有する。

ｂ）胞子形ｖｉｔ菌糸体の色は、初めチョーク様白色で
あり、成熟状轢〔グリセウス（ｇｒｉａａｕｓ　）型〕
において黄色がかつてくる。

Ｃ）胞子鎖は直線的又は波形（直筋弾性型）又は巣軸分
鼓形である。

ｄ）　ぺｆト／−鉄寒天上において又はチロシン寒天上
において黒褐色の色素が形成されない。

収集された特性は、菌株ＷＳ−１１６が連鎖糸状菌科の
タイグストレグトミセス・グリセウス・ｒ）ｙクスマン
及びヘンリシ（ａｔｒａｐｔｏｍｙｃａｓｇｒｉｓａｗ
ｘ　Ｗａｋａｍａｎ　ａｎｄ　Ｈａｎｒｉｃｉ　）に稿
することを示す。

化合物の混合物の製造に対して工！（１）で用いられる
栄養媒体は通常の炭素及び窒素源並びに必聾な塩を含む
。

次のものは炭素源として使用できる：炭水化物、特に多
糖類例えば殿粉又はデキストリン、二ｍ類例えばマルト
ース又はキビ塘、単糖類例えばグリコース又ハキシロー
ス、楯アルコール側光ばマン二トール又はグリセロール
、カルがン酸例えばクエン酸、マレイン酸、酢酸又はこ
れらの混合物、及び釘に天然産の混合物例えばモルト・
エキス驚ろくべきことに、最高の活性化合物収率はカル
ボン酸、特にクエン酸金主Ｃ源として用いる場合に得ら
れる。

通常の９１素源は、例えば蛋白質、アルブミン加水分解
生成物、アミノ＃Ｒ（例えばグルタミン酸、アスパラギ
ン酸、アルｒニン、シリン、オルニチオ ン又はセリン−）、及び更にヌクメンド塩基（例えばシ
トシン又はウラシル）、アンモニウム塩、硝酸塩並びに
特に天然竜の複合体例えばペグトン、コーン・スチーグ
液、大豆ミール、肉エキス、イスト菌工±ス及びこれら
の物質の適当な混合物を含む。

３：ｌのＬ−オルニチン及びＬ−セリンを、例えば無＠
濾過形において０．３及び０．１　％で、通常の複合Ｎ
源と共に媒体へ添加する場合に、活性化合物は特に高収
率で得られる。

必要な塩は、金−塩例えばナトＩＪウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、モリブデン、
コバルト、ニッケル及ヒマンガンの燐酸塩、硫酸塩、炭
酸塩、硝酸塩又は塩酸塩である。

約α０１％のＦａＣｌ、の存在が望ましいことがわかっ
た。Ｊ’　ａｃ　ｊ　ｓ　’に含めて、鉱物塩のいくつ
かは、上記の炭素又は窒素源に或いは用いる水圧必要な
濃度で成分として含有せしめうる。

更に殆んどの種類の消泡剤、例えばダイズ油、ポリオー
ル又はシリコーンも助剤として使用することができる。

本製造方法は、好気性又はミクロ−好空気性（ｍ１ｃｒ
ｏ　−ａａｒｏｐｈｉｌ　ｉｃ　）の条件下に行なわれ
る；培養は常法に従って、例えば通常のパッチ法又は７
　工Ｆ　・ハフ　ｆ法（ｆｅｄ　ｈａｔｃｈ　ｐｒｏｃ
ｅｓｓ　）において賑とう項一又は通気発酵培養するこ
とにより行なうことができる。栄養溶液成分の６分率（
各々の場合型ｈｔ　４　）は広い範囲内で変えることが
でき、一般に炭素源は全体で０．５〜８％、好ましくは
０．６〜６チを１４成し、橿素啄は全体で０゜０５〜４
％、好ましく　？′ｉｏ、ｓ〜２％を調成する；塩は通
常のｉｌ［、Ｑましく＆１０．００１〜０．５重ｉｔ慢
）範囲で存在する。消泡剤ＦｉＯ〜１％の＃闇で存在す
る。殺媚に使用される温度は１００〜１４０℃、好まし
くｒｉ１２０〜１３０℃であり、増感物質、例えばアミ
ノ酸は無ｅＭ濾過される。

生育媒体のｐ　Ｈｆｉ！は５〜ｌＯ１好ましくは６〜９
．５でめる。培養温度は１５〜３５℃、好ましくＱま２
０〜３０℃である。培−汁中で濃縮される生成物の１は
、一般にｔΔ譬の開始′７５）ら約１−１０日、好まし
、〈１よ２〜５日後に最高に達する。発酵の終点は生物
学的試験の助けをかりで決定することができる。（通常
の原人拡散試験における大嚇薗に対する作用） 得られる化合物は、フェノール／クロロホルムの混合物
での抽出にエリ、或いは活性炭又は適当な樹脂への吸着
により培養ｐ過から早雌される。

該化合物を、ポリスチレンに基づく非特異的吸着剤−脂
〔例えばＲｏｈｍ　＆　Ｈａａａ社の「アンバーライト
」（Ａｍｂｅｒｊｉｔｅ　）Ｊ　ＸＡ　Ｄ　（商品名）
或はＩＪａｙｍｒ社の［リュワタイト（Ｌｍｗａｔｉｔ
ａ　）Ｊ　Ｏｃ１０３１（商品名）ＩＫ結合させること
が有利である。本化合物は、吸着工程前に鉄塩、特に塩
化鉄ｉ０．０５〜０．２、特に約αＩ？／培養液ｔの侵
厩で添加する場合に、上ｉ４１〕の種類のｌ１ｌｌ脂に
特にしっかりと結合する。吸着は３〜ｇ、特に５〜７Ｏ
ｐ　ｌｌ軸団で行なわれる。該化合物の祝着は、水及び
有機−城、符に水／メタノールの混合物を用いて分別的
に行なわれる。活性画分を併せ、少容鼠−まで濃縮し、
束結乾燥する。本化合物を含有する粗生成物が０．５〜
３電−一で得られる。

この粗生成物から始めて、本化合物の更なる濃１ｊｊ　
Ｆｉ　、アニオン交喫クロマトグラフィー［ｆｌｌ、ｔ
ｉｊ’ＤＥＡＥ−［セフ７ｆ７クス（Ｓｇｐｈａｄａｚ
月、４２５（商品名）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ社］父はカ
ナオン交換クロマトグラフィー〔汐りえばＳＰ−又はＣ
Ｍ−「セファデックス」Ｃ２５、Ｐｈａｒｒｎａｃｉａ
社〕を組合せて行なうことができる。この方法によれば
、付随するペグチドが分離されないから、３０〜５０曹
・１％の、１１悶物が得られる。これらのペグチドは、
シリカダル及びイソブタノール／エタノ−シフ２５％濃
了ンモニ了＝９／１１５　（容１Ｍ部）系を用いる約３
０〜５０淑−一の化合物の吸、酋クロマトグラフィー又
は分配クロマトグラフィーＫＬつて分離することができ
る。

しかしながらこの分離工程は物′ｄの損失ｋｔ４’なう
。

分ａ、ｔＦ、＋＋Ｘ、含有するカラムでのアフイニテイ
・クロマトグラフィー（ａｆｆｉｎｉｔｙ　Ｃｈｒｏｍ
ａｔｏ−ａｒａｐｈｔ）によって、実質的に簡単な方法
で行なうことができる。この目的に対しては、ポリスチ
レン樹脂又はアクリル樹脂に基づく〔例えば［ダウエツ
ス（ＤｏＷｇｚ）　Ｊ　５０　ＷＸ４　（商品名）、Ｄ
ｏｗＣｈａｍｉｃα１社〕或いはポリデ・キストランに
基づく〔例えば「セファデックス」Ｃ２５、Ｐｈａｒｍ
α−ｃｉａ社〕カチオン交換体ｆＦａｃ１．溶液でＦ、
＋＋＋形に転換する。次いで粗生成物の溶液ｙｋ、、　
＋＋＋形の樹脂上に導入し、樹＋Ｊ旨を水洗する。カラ
ムを高イオン強度の緩衝液、例えばα２　Ｍ　ＮａＨＰ
Ｏ４１０，３Ｍ　ＮａＣＪで溶出させる。この緩衝液は
不活性な付随するペグチドを溶出させる。次いでα０５
Ｍエチレンジアミン四酢酸又は他の鉄錯体形成剤（例え
ばクエン酸塩）を添加する以外同一の緩衝液を用いて、
活性物質をカラムから溶出さ♂る。活性画分を併せ、こ
れを、非特異性吸着剤樹脂（例えば［リュワタイト］０
Ｃ１０３１１Ｂａｙｅｒ社）を含有するカラム中へ導入
し、これによって活性物ｗ全結合させる。このカラムを
メタノールで溶出させ、浴出物を４縮しそして凍結乾燥
する。

Ｒ１及びＲ１＝Ｈの反応王権（１）の化合物ｔま、「セ
ソアデツクｘＪ　Ｇ２　ｓ、’　ｎ−ＢｕＯＨ／　ｉｓ
ｏ　−１ｈｂＯＨ／α２Ｍ　（ＮＨ，）、、ＳＯ，＝２
／１／ｌによる分配クロマトグラフィーによって、純粋
形で得ることかで龜る。生成物の梢製は、添加剤を含ま
ない蒸留水を用いることに工り、活性化合物をＨ＋形の
ＣＭセルロース・カラムでの簡単なりロマトグラフイー
で処理することによって更に行なわれる。両分で集めた
溶出物を凍結乾燥する。

これらの２つの化合物１ま、鉄會せむ形（謔捧）及び鉄
をよまない形で産する。Ｘ＝Ｏの鉄會言まない化合物（
「成分Ａ」）は次のような特性を示す。

（１）　　元素分析、０４１８％　；＃ａ？％　：Ｎ１
４１慢；　Ｕ　３０．３チ：及びＳ　４．　ｌチ。

ここに高分子鐘の天然生成物の場合、元素分析の誤差範
囲は一般的な通常の値より大きく、従って実験式の正確
な決定は不可能であるということを指樋しておかねばな
らなイ［ＲｌＢ、Ｗｏ　ｏｄｗａｒｄＡｎｇａｗ、Ｃｈ
ｕｍ、６９、Ｓｏ　〜５１（１９５７）］。

（２）凍結乾燥した化合物は１８０〜１８５℃で浴融し
、東に９口熱すると分解する。

（３）紫外線吸収スペクトル： 化合物の水溶液（ｃ　＝　２．８６３　ｄ／Ｈ，Ｏｓ　
Ｏｍｌ）に対してＵＶスペクトルを記録した。ｌＮ塩酸
（又ｄ水酸化す）　リウム溶液）１００μｔを上記溶液
３−に添加して調製した溶液に１月して酸（又ｒｉ塩基
）溶液でのスペクトルを測定した。

第１表： 中性　　２６７　　　１０３ 酸性　　２６７　　　９７．１０ 塩基性　　　　　−− （４）　　化合物のＪＲ吸収スペクトルケ第１図に示す
（横軸：波数ｃｔｎ−１、岐軸：吸光關）物質をＫＨｒ
ペレットに子線［またとき、それは次の波長（ｄ−１で
表示）に吸収帯を示す。

第２前二 ＩＲ吸収スペクトルの波長 波長−一 ３３８４ ２９１８　　　　　　　　　　　　　　　　１３００１
６５４　　　　　　　　　　　　　　　１２４０１６１
５　　　　　　　　　　　　　　　１２１０１５４０　
　　　　　　　　　　　　　　　１１６０１４５？　　
　　　　　　　　　　　　　　　１０９０１４１５　　
　　　　　　　　　　　　　　　　９７０３９０ ＋５１　　”Ｉｉ核磁気共場スペクトルは、第２図のよ
うにｐｐｍ及び周波数／抄でシグナルの位置をポす。

スペクトルは、プルツカ−（Ｂｒｕｋａｒ　）　Ｗの磁
場強度３６０．Ｍ＃ｇのＷ＃−３６０分光機により、Ｔ
ＭＳのナトリウム塩ｔ−（外部）標準として用い、化合
物の水浴液に対して配録した。

＋６１１３−Ｃ核磁気共鳴スペクトルは、プルツカ−製
ノ磁場強［６２７１ＭＨｇ）ＷＮ２５０分“晃機により
、化合物の水浴液に対して配録した。

（ＷＬは外部憧革としてのソオキサン（ＴＭＳ＝Ｏに対
してシフト６υに６７．４００　ｐ　ｐｍ）に基ついて
変換した。

ｐ４３図による１３−Ｃ核磁気共鳴スペクトルは、ｐｐ
ｍ及び圃彼敢／抄（＃２）で示す次の相対強度のシグナ
ルを示した。

第３表： １３−に’核ｑｆ＋気共鳴スペクトルにおけるジオキサ
ン−６フ、４００１ｐ のシフト位置及び強度 １　　　、　　１１．０６１　　　　　２０．２２２２
　　　　　１１０１　　　　　２０、５１１３　　　　
　３、９６Ｇ　　　　　２２．３０５４　　　　　４、
０２６　　　　　２３．１７３５　　　　λ８６７　　
　　　　２３Ｌ３６４６　　　　１６、３２５　　　　
　２＆９１９７　　　　　４、６３６　　　　　４７．
９０６８　　　　　６、７２０　　　　　４＆０９７シ
グナル番号　　　相対強度　　シグナルのｆ）’Ｌ　ｋ
　（ｐ′Ｐｎ）９　　　　　　　　４、２６３　　　　
　　　　　５１．３１７１０　　　　　　　　４、４９
０　　　　　　　　５浪４６４１１　　　　　　４、６
２５　　　　　　５４３０２１２　　　　　　＆９０６
　　　　　　５４．４５１３　　　　　　ａ３０２　　
　　　　５（Ｌ３４６１４　　　　　　４、２６０　　
　　　　Ｓ＆３１７１５　　　　　　ａ１７１　　　　
　　　６１．９９３１６　　　　　　４、３３２　　　
　　　６４．５８１１７　　　　　　５、２６０　　　
　　　７α０２２１８　　　　　　５、１００　　　　
　　　７＆９６２１９　　　　　　５、４３６　　　　
　　８α５３６２０　　　　　　！Ｌ４３７　　　　　
１０２．３２８２１　　　　　　＆７９０　　　　　　
１４２６０４２２　　　　　　４４２１　　　　　　１
５＆７６５２３　　　　　　＆００４　　　　　　１６
４Ｌ２４９２４　　　　　　＆６９４　　　　　　１７
α３２２２５　　　　　　４、６６３　　　　　１７１
．８３？２　６　　　　　　３、７　４　０　　　　　
１　？　４０　２　８２７　　　　　　ａ８３７　　　
　　　１７４３９５２８　　　　　　５、０４６　　　
　　１？表７７８２９　　　　　　２６６２　　　　　
１７表９２５’３０　　　　　　５．６８６　　　　　
１７＆７９２（７１極光度は〔α〕ガ＝−２０．２１６
゜（Ｃ−水中０．３９５１％）。

（８）　　本化合物は水に無匍」限に溶解し、メタノー
ル、ツメチルホルムアミド及びツメナルスルホキシドに
備かに溶解し、そしてクロロホルム、エーテル、酢酸エ
チル及び石油エーテルに信んど溶解しない。

（９）本化合′吻は無色で非晶質の固体でｈす、その水
浴液は中性反応を示す。

ＯＩＪ　　鉄を含む及び鉄を含まない形の化合物の、穐
々の移動相におけるＲｆ呟を他の化合物と比較して第４
表に示す。

α）インスタント薄１−クロマトグラフィーソート、シ
リカゲル６０Ｆ２５４（メルク社）青色：１０ニンヒド
リン；２゜ｏ、ｚＮＨｃｌ中５％に’ｇｃｌｓＸａＨρ
。

移動相１（Ａ４／’ｌ）：イソプタノール／エタノール
／アンモニア＝９／１１５ 移動相ｚ（ＡｆＰ２１：イソブタノール／エタノール／
アンモニア−４／１１５ 展開の長さｌＯα／蒸留水中添加１１ｓＯμｆ第４α表
： ネオマイシンサルフェート０．０１　　０．１６２−ｆ
′ソキシストレプタミン ×２ｔｔｃｔ　　　　　　　　　　　　　　　α０３　
　α１９シソマイシン塩基　　　　　　　　　０．１４
　　α４２化合′ｌ恢鉄を貧まず　　　　　　　　　０
．０２　　α２６化会４麩鉄を含む　　　　　　　　　
ＯＯ，２３ｂ）インスタント薄ｊ−クロマトグラフィー
・プレート、セルロースＦ（メルク社）　４色：　ｌｏ
エニンドリン；２゜α５ＮＨＣ１中５　％ＦｅＣ１，Ｘ
６Ｈρ □移動相’ｘ（Ａ（Ｐｔ）ニブタン−１−オール／氷酢
酸／蒸留水−４／１１５ ４動相２（ＭＰ２）ニブタン−１−オール／氷酢酸／蒸
留水−４／ｌ／２ 移動相３（Ｍ７’３）ニゲロバｙ−ｉ−オール／ビリノ
ン／水酢鷹／蒸留水＝　１５／ｌ　ｏ／ａ／ｌ　２展開
の長さ１０ｘ＋／蒸留水中添加献５０μｖ０゛第４６表
二 ネオマイシンサルフェート０．０６　０．０６　０．０
６シソマイシ／塩基　　　　　　　０．１６　０，２７
　０．４９化合物　鉄’ｆｒ：宮１す　　　　　　（１
３７０，４２＋１８３化合物、鉄を含む　　　　　　　
０．１４　０，２５　０．７４ｕｎ　　鉄を含まない形
の化合物は、Ｊ＋’ｇＣｊ、、＊）アルカリ性過マンガ
ン咳カリウム、ヨウ素、又は二／ヒドリ／を粗い、 卒）常法（例えば、ｂ：、　５ｔａｈｌ著”、Ｄｕｎｎ
ｇｃｈｉ−ｃｈｔｃｈｒｏｍａｔｏｍａｔｏｇｒａｐｈ
ｉｇ、第２版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ出版社、Ｂｇｒｌｉｎ
）に従って噴霧１１１會、Ａ製した。

及び螢光透過光す〔↓る２５４又は２８０ｙｓｍでのＵ
Ｖ光にしいて観察できるようにした。

Ｘ＝−Ｎ　−Ｃ０−ＮＨ，の化合物（成分Ｂ」）は、鉄
を言まない形において次のように同定することができた
： （１１元素分析、Ｃ４２３係；ＨＮ３−；＃ｌ＆？％；
０３１．４％；及びＳ＆６チ。

（２）凍結乾燥した化合物は約１８５℃で分解する。

イ３）紫外線吸収スペクトル： 化合物の水浴液（ｃ＝１．７８６岬／Ｈ，０２ｓ−）に
対してＵＶスペクトルを記録した。ｌＮ塩竺（又゛は水
、、１ｌＳｔＦリウ、、溶液）、。ＯｐＬヶよ６己浴液
３−に添７Ｊ［Ｉして、間装した浴液に関して酸（又は
塩基）浴液でのスペクトル金測定した。

第５ｋ＝ 中　　　性　　　　　　　２８２　　　　　　　１２３
酸　　性　　　　　　　３０４　　　　　　　１０８塩
基性　　　２７７　　　１１８ （４）　　化合物のＩＲ吸収スペクトルを第４図に示す
（横軸二波数Ｌ：Ｉｎ−’、縦−二吸光度）物′１ｉを
Ｋ　Ｈｒペレットに圧縮したとき、それは次の波長（ｃ
ｌｎ−”　で表示）に吸収ｌｆを示した。

第６表： １に吸収スペクトルの波長 ３３８８　　　　　　　　　　　　　１６９５２９４４
　　　　　　　　　　　　　１６４８改長山−１波長−
−１ １５４５１２４０ １４５７１Ｇ７０ １４１７　　　　　　　　　　　　　　１０５０１３９
０　　　　　　　　　　　　　　　　９７５１２９９ ＋５１　　’Ｈ核磁気共鳴スペクトルは、第５園のよう
にｐｐｍ及び周波数７秒でシグナルの位Ｒ’を示す。

スペクトルは、プルツカ−（ＢデｕＭａｒ　）　ｑの磁
場強度３６０ｊ％（＃ｇのＷＨ−３６０分光機により、
７“ＭＳのナトリウム塩を（外部）標準として用い、化
合物の水醗液に対して記録した。

＋６１　１３−Ｃ核磁気共鳴スペクトルは、プルツカ−
製の磁場強１ｆ：６　！？　１ＭＨｚ（ＤＷＭ２５０分
光機に工９、化合物の水溶液に対して記録した。

値は外１ｆｌＩ？Ｊ隼としてのジオギサン（ＴＭ：Ｓ＝
Ｏに対し゛てシフト位置６７．４００　ｐ　ｐ　ｙｘ　
）に基づいて変換した。

第６図による１３−に’核磁気共鳴スペクトルは、９９
ＷＬ及び周波数／抄（ＩＩ　ｇ　）で示す次の相対強度
のシグナルを示【７た。

第７表： １３−Ｃ核磁気共鳴スペクトルにおけるノオキサンー６
７．４００１　ｐ　ｒｒｔ　（外部）基準でのシグナル
の７フト位置及び強１政 ｌ　　　　　λ３４４　　　１７５．８７８２　　　　
　　ＺＯ９４１７４，６１０３１，６２８１？４．２８
９ ４　　　　　１．６３４　　　１７４．０３２５　　　
　　１．７０８　　　１７１．７８ｇ６　　　　１．２
５　　　　１６７．８４３？　　　　　　１．９６６　
　　　ｔ５６シｉｓ　　　　　ｚｓｓｏ　　　　ｔｓ３
１ワ１９　　　　　λ８０６　　　１３＜１Ｉｔ７Ｌ５
シグナル番号　　　相対強ル：　シグナルの位Ｖｔ（ｐ
ｐｍ）１０　　　　　　＆９７９　　　　９＆０８２１
１　　　　　１７２９　　　　８α１７３１２　　　　
　１２０７　　　　７６．０Ｏ１１３龜０４４　　　　
６Ｑ、９８４ １４　　　　８３．４８７　　　　６７．４００１５　
　　　　１９９６　　　　６４．０９４１６−　　　　
　４０８２　　　　６Ｌ０７２１７　　　　　１．７５
１　　　　５＆６０６１８　　　　　２．９９５　　　
　５＆３９２１９　　　　　４１２９　　　　５４４１
Ｂ２０　　　　　４．４３０　　　　５４３！ｊ！２１
　　　　　２ｈ４４９　　　　１５４０１？２２　　　
　　２！９８３　　　　５１．０６４２３　　　　　１
９９８　　　　４＆１１１２４　　　　　２．４４λ　
　　　２９．８３４２５　　　　　４５９０　　　　　
！１０４８２６　　　　　　＆０４７　　　　　ｇ＆９
６７２７　　　　　２．５５９　　　　　ｇλ３１９２
８　　　　　２．２７６　　　　　Ｓｌ＆Ｓｌ！３２９
　　　　　１．５１ＯＳ’Ｌ６３４３０　　　　７゜７
４３　　　２α２２２（Ｃ−水中０．２７２３チ）。

（８）　　化合物は水に無制限に浴解し、メタノール、
ツメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドに儀か
に浴解し、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル及び石
油エーテルに冶んど？＃叫しない。

（９）化合物ｔよ無色で非晶質の固体であり、そ−の水
浴液は中性反応會示す。

αＧ　鉄を言む及び鉄を含まない形の化合物の、檀々の
移動′相ｒｃおけるＲｆ値を他の化合物と比較して第８
表に不ｔ０ α）インスタント＞１ｉｌｉｉクロマトグラフイーシー
ト、クリ力り“ル６０Ｆ２５４（メルク社）青色：１０
ニンヒドリン；２゜ｏ、５ＮＨｃｌ中５チＦｅｒＣ１，
Ｘ　６　Ｈ，００ 移動相１（Ｍ）１）：イソフタノール／エタノール／ア
ンモニア−９／１１５（容１部）移動相２（＆Ｐ２）：
イソブタノール／エタノールｙ”ｒンモニア＝４／１１
５（容艙部）展開の長さ１０−／蒸留水中添加竜５０μ
？第８α表： ネオマイクンサルフェート　　　　αＧＩ　　　Ｑ、１
６２−デソキシストレデタミン Ｘ２１１ＣＩ　　　　　　　　　　　　　Ｑ、０２１　
　　（Ｌ１９シソマイシン塩基　　　　　　　α１４　
　α４２化合吻、鉄を含まず　　　　　　α０２　　０
．２５化合物、鉄ｔ−宮む　　　　　　　　０　　　　
α２２ｂ）インスタント薄１−クロマトグラフィー・グ
レート、セルロースＦ（メルク社）着色：１０ニンヒド
リン；　２゜５％ＦｅＣ１，ｘｓＨ，０移動相ｌ（ＭＰ
ｌ）ニブタン−１−オール／氷酢酸／蒸留水＝４／１１
５ 移動相ｚ（ＡｆＰｇ）ニブタン−１−オール／氷酢酸／
蒸留水＝４／１／２ 移動相ａ（Ａ（Ｒ３）：グロノぐノー１−オール／ピリ
ノン／氷酢酸／蒸留水＝１５／１　Ｇ／３／ｌ　２嗟開
の長さ１０　ｃｍ　／蒸留水中添加−５０μｍ。

第８ｂ表： ネオマイクンサルフェート　　　α０６　０．０６　０
．０６ゾソマイ７ン堪基　　　　　　　α１６　α２７
０．４９化合物、鉄ｔ−君筐す　　　　　０．２７　α
３３０．８０化合物、鉄を含む　　　　　　０．ＩＳＯ
，１９α７１ＯＤ　　鉄を含まない形の化合物は、Ｆｅ
Ｃｌ２　、アルカリ性過マンガン酸カリウム、ヨウ素゛
又はニンヒドリンを…いそして螢光透過光による２５４
又ｒま２８０　ｎｒｎでのＵＶ光において観察できるよ
っにした。

鉄を含まない上述の化合！ｗＪは、Ｒ８が前述と同義で
のり且つＦ９Ｔ望に工りＲ１が水素以外の意味ケ有する
オル−チンの末端アミノ基において、その−導体に転化
される。

対【６するモノアルキル及びジアルキル化合物は、僅か
にば性の水性媒体中において、脂肪族及び芳香族アル１
ヒト及び７アノ水素化ホウ素ナトリウムで瀘元的にアル
中ル化する仁とにより得られる。

アフル化は、中性の水−アルコール性媒体中において無
水力ルゲン醸を用いることにより、改変されたショツテ
ン−バウマン（Ｓｃｈｏｔｔａｎ　−Ｂαｕｍａｎｎ　
）条件下に行なうことができる。

アミノアシル化は、混合無水物又は活性エステルにＬる
竺性ｆｌ、ｏ−ニトロフェニルスルホニル（ＮＦＳ）父
はｔ−ブトキシカルがニル（ＢＯＣ）で保護さ牡たペグ
テド又はＬ−及びＤ−アミノ酸を用いることによって行
なうことができる。

成分Ａ及びＢはすべての反応において保護されてない形
で使用される。

横裂はセルロースイオン交換体及びノリヵｒルによるク
ロマトグラフィーによって行なうことができる。

本発明による化合物の良好な抗微゛生物活性を、次の実
験列Ａの試験管内活性で示す。

国際的に通常の試験（Ａｍｅｒ　１ｃａｎ　Ｎａｔ　ｉ
ｏｎａＬＣｏｍｍｉｔｔｅｅ　ｆｏｒ　ＣＬｉｎ１ｃａ
ｌ　ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳ　ｔａｎｄａｒｄｓ　＝　
Ｎ　ＣＣＬ　Ｓ　）による栄大希釈試験において、下記
の菌類にλ４して試験管内活性があることが判明１．た
。

＠９表： 化合物本　　　　菌　　　　　　　　　ＭＩＣａｕｒｔ
ｒｌＬｓ　）　１７５６　　　　　　　（０，０６１ｌ
ｃ （４）　　大ｙｙｋ菌・ニュウマ／　　　　　　くα０
６（本　前述の本発明の特に好適な化合物に関する衣に
示した番号で化合物を表示する） 最小阻止＃展（ＭＩＣ）の決定は、１０４１固／接橿点
の接櫨密駁を用いる寒天希釈法に従い、培養器で行なっ
た。ＭＩＣはバクテリアのコロニーが生畏しない濃度で
ある。

本発明による化合物は広いスイクトルの微生物に対して
活性がある。それらはダラム陰性及びグラム陽性バクテ
リア及びバクテリア様微生物を駆除するために１及びこ
れらの病原−によって引き起こされる病気全防除し、軽
減し及び／又は治癒するために１史用できる。

本発明による活性化合物は、バクテリア様微生物に対し
て特に活性がある。それ故Ｖこそれらは、これらのＮ原
菌によって引き赳こされる局所的及び全身的感染征の予
防及び化学治療のために、人間医薬及び獣医薬において
特に適当である。

例えば次の病原体または次の病原体の混合物によって引
き起こされる局部的及び／または全身的病気を処置及び
／または予防することができる二速−科（Ａｌｉｃｒｏ
ｃｏｃｃａｃａａａ　）　’ｆＡＪえばブドウ球菌（５
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃ　ｉ　）例えば黄色ブドウ球菌
（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｔ、ｕｓ　ａｕｒａｕｓ）　
；腸内１科（Ｅｎｔａｒｏｂａｃｔａｒｉａｃｃａａ　
）、列えばコ（Ｅｎｔｌｒｏｂａｃｔｇｒ　）　バクテ
リア、飼えばＥ、ｘ　−ａｙネｘ　（ａｍｒｏｇｔｔｎ
ｅｓ　）及びＥ、クロアセ（ｃｌｏ−ａｃａａ）、クレ
ブシェラｂｊ４　（Ｋｌａｂｓｉａｌｌａ　）　ノ４ク
チリア、例えば肺炎Ｐ４’ｍ　（Ｋ、　ｐｎａｕｗｏｎ
ｉα−）及び央鼻症陶（Ｋ、ｏｚａｅｎａｅ　）、エル
ピニエ属（Ｅｒｗｉｎｉａｅ　）、例えばエルビニエ５
ｐａｃ、　（Ｅｒｗ−ｉｎｉａ　ｓｐｇｃ、　）、セラ
シアＫ　（Ｓ　ｇｒｒａｔ　ｉａ　）、例えばｉ菌（Ｓ
ｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅａｃｊｂｓ　）、（Ｅ、＝
Ｅ　ｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　）　（Ｋ、　＝Ｋｌａｂ
ｓｉｇＬｌａ　）。

シュウトモナス科（Ｐｓａｕｄｏｍｏｎａｄａｃｇαｅ
）、例えばシュウトモナス（Ｐａａｕｄｏｍｏｎａｓ）
・９クチリア例えば緑１菌（Ｐａａｕｄｏｍｏｎａｓ　
ａｇｒｕｇｉｎｏ−８α）。

上記の如く、また本発明は本発明の化合物の人間医薬及
び獣医薬における用途に関する。

本発明は、本発明の化合物を活性成分として、固体また
は液化した人体の希釈剤、或いは表面活性剤が存在する
場合を除いて分子−＠２　Ｑ　Ｑ　！りも小さい（好ま
しくは３５０エリも小さい）ｍ媒以外の液体布釈剤との
混合物ｉｒｃあ・いて含有する製糸学的組成物７！ｒ提
供する。

史に本発明りよ、本発明の化合物を活性成分として無菌
の及び／ばたは生理学的等張の水醒液の形態で含有する
製薬学的組成物を提供する。

また本発明は、本発明の化合９勿からｌる没与単位形機
における薬剤を提供する。

また本発明は、本発明の化合物を含有するＩ従創〔ロセ
ンノ（Ｌｏｚｅｎｇｅ　）及びａｔｍ＊４１　ｋ　言ｔ
ｒ　］、糖衣丸、カプセル剤、九剤、アングル剤または
生薬の形態の懐倉１１に提供する。

本明画書において用いる［痰剤］とは、医業投与に適す
る物理的に分離した一体の部分を意味する。本明絢誓に
ひいて用いるＵ投楽単位形帽にお忠 剤」とンよ、１４体との混合物として及び／またｒよエ
ンベログ（ｅｎｖｅｌｏｐｅ　Ｊ内に宮ませた本発明の
化Ｃ１勿の１日当りの役礒−またＱよその倍数（４倍ま
で）もしくｒよ約数（１／４０以上）を各々首肩する医
業投与に適する物理的に分離した一体の部分を意ｒ末す
る。薬剤が１日当りの投薬ｖｋを含む、か或いは例えば
１日当りの投薬１の”、”２、％もしくは％に’ＦＶむ
かによって、投与する薬剤はそれぞれ１日に１回または
例えば２．３もしくｒ１４回となろう。

製薬学的組成物は例えば軟膏、ｒル、塗布剤、クリーム
、スプレー（エーロゾルｅ含ｔｒｌ、ローション、水性
もしくは非水性稀釈剤中の活性成分のＭ濁液、溶液及び
乳液、７０ツグ、煩粒筐たは粉末の形輻をとることがで
きる。

錠前、輌衣丸、カプセル剤及び丸剤に成形するためＶＣ
１適会した製薬学的組成物（例えば粒剤）に使用しうる
稀釈剤としては次のものが含まれる：（α）充填剤及び
呻展剤、例えば殿粉、砂樋、マンニトール及びケイ［；
　（６）結合剤、例えばカルホキフルメチルセルロース
及ヒ油のセルロース誘導体、アルギン＃＆ｊ１ゼラチン
及びポリビニルピロリドン；（Ｃ）湿り閾皐、例えばグ
リセリン；（山崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び
曹炭酸ナトリウム；（−）浴Ｍ−姑削、例えば・母ラフ
イン；（イ）再吸収回通α１、例えば第四級アンモニウ
ム化合物：（σ）表面活性剤、例えばセチルアルコール
、グリセリンモノステアレート；（ｈ＞吸着担体、例え
ばカオリン及びヘントナイト；　（ｉ）＋Ａｌ滑４１．
　例えばメルク、ステアリンばカル７ウム及びステアリ
ン酸マグネシウムＭＵに固体のポリエチレングリコール
。

本発明の製薬学的組成物からつくった＠薊、糖衣丸、カ
プセル剤及び丸剤には普通の被護、エンベログ及び保護
基質を含ませることができ、これらは不透明化量を含む
ことができる。それらは活性成分のみを或いは好ましく
は嚇ｑの特定の部分ＶＣおい′Ｃ１町１，１テならば侵
１守１…にμつて故山するように構成することができる
。被損、エンペロブ及び味、１５Ｉ赫Ｗは向えば重合体
物質またはロウからつくることができる。

また活性成分を上記稀釈剤のｌ橿またｌｉ数−と共にマ
イクロカブセル状ＶＣつくることができる。

生薬に成形するために適する練薬学、的組成物に使用し
うる稀釈剤は、飼えば普通の水浴性希釈剤、例えばポリ
エチレングリコール及び脂肪（例えば、ココア油及び高
級エステル〔例えばＣ１，−脂肪酸とＣ１４−アルコー
ル〕）またはこれらの捕釈卸１の混合物でおることがで
きる。

軟膏、塗布剤、クリーム及びｒルである製薬学的組成物
には、例えば普通の稀釈剤、例えば動物性及び植物性脂
肪、ロウ、・タラフイ／、殿粉、トンガカント、セルロ
ース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベ
ントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛ま；ｔ　ｒ、
ｉこれらの物質の混ｄ：＋５２１を含ま亡ることができ
る。

粉剤及びスプレーである製糸学的組成物には、例えば普
通の啼釈剤、向えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸
化アルミニウム、ケイ酸ガル／ウム及びポリアミド粉末
またはこれらの物質の混合物を含筐せることかできる。

エーロゾルスプレーには例えば鹸通の噴射基ｌ１１１例
えばクロルフルオロ炭化水素を含ませることができる。

溶液及び乳液である製薬学的組成物には、例えば普通の
稀釈剤（勿論、表面活性剤が存在する場合を除いて、分
子−２００以下の上記の酊媒は除外する）、飼えば溶媒
、浴解剤及び乳化剤を含ませることができる；かかる稀
釈剤の特定のｆＩｌは、水、エチルアルコール、イソク
ロビルアルコール、炭素エチル、ＣＩ′＃、酸エチル、
べエチルアルコール、ペンシルベンゾエート、クロビレ
／グリコール、１．３−１チレンダリコール、ジメチル
ホルムアξｒ１　油〔間えば綿実油、崗ｙｕ油、トウ七
ロコゾ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ曲及びゴマ油〕、グ
リセロール、テトラヒドロフリフリルアルコール１．止
りエチレングリコール及びソルビトールの脂肪酸エステ
ルまたはこれらの混合物であり。

非イロ投与に対して＃ま浴液及び乳液は無菌にそして適
当にｔユ血液等張圧すべきである。

懸濁液である製薬学的組成物Ｋｔ１、普通の稀釈剤、例
えば水、エチルアルコール、クロビレ／グリコール、表
面活性剤（ｌ＋ｌｌえばエトギシル化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシエチレノソルビット及びソルビタ
ンエステル）の如き液体稀釈剤、倣結晶性セルロース、
メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラ
ガカントまたはこれらの混合物を含またることができる
。

また全ての本発明による製糸学的組成物ＶＣは着色剤及
び保存剤並びに芳香及び風味添加物（例えばはっか油及
びユーカリ油）及びせ味揮１（例えばザツカリン）ヲＳ
−ませる゛ことができる。

本発明による製薬学的組成物は一般に活性成分を全組＆
Ｖ物のＯ１〜９９．５重ｉｔ％、皆−０，５〜９５重Ｍ
％で含有する。

本発明の化合物に加えｔ１本発明による製薬学的組成物
及び薬剤には他の４刑的に活性な化合物ｔ−宮筐せるこ
ともできる。またＦ−組成物は本発明の化合物の複数を
含むこともできる。

本発明の架間における全ての稀釈剤は本発明の製薬学的
組成物ＶＣついて上に述べたいずれかの稀釈剤であるこ
とができる。かかる梁間は嚇独の稀釈剤として分子社２
００よりも小さい溶媒を含むことができる。

本発明による架剤を構ＩＪＶする分離した一体部分は一
般に、その形状または包装の理由により、医薬投与に適
合し、且つ例えば次のものであることができる二綻剤（
ロゼンソ及び−噴粒゛會廿む）、丸剤、砧衣丸、カプセ
ル剤、生薬及びアングル蛸。

これらの杉轢のあるものは活性成分を依枚性にすること
ができる。カプセル剤の如きものｒよ保−工／ペロプを
含み、これは薬剤部分１にｗｍ的に分噴おいては公−■
の方法に二って、例えばｌ擁もしぐはそれ以ヒの活性成
分と１％もしくはそれは虹の稀釈剤とて混合して製糸学
的組成物（ｆＩｌえげ績粒）會つくり、次に該組成’ｗ
を薬剤（例えば錠剤）ＶＣすることに工って行なわれる
。

更に本発明は本発明の化合物を本独で、まｆｃは稀釈剤
との混合物として、或いは上紀桑剤の形態で人間及び人
間以外の動物に投与して該１吻における上記の病気を防
除（予防、救済及び治療含金°すハす“る方法１に提供
する。

本活性化合物は４４０的、非経口的（例えば筋肉内、腹
腔内、皮下及び静脈内）、直Ｉ：！−または局部的に投
与することが考えられる。

一般に効果的な成東會得るために、０．ＩＩＩＩｇ〜５
０憎（特に１−１０〜）／Ｋｇ体重／日の−を、投与す
ることが１利であることがわかった。それにもかかわら
ず、時には上記の投薬敏からはずれる必要があり、珠に
そのことは処置ケ受ける人間または！！ＩＩＪ物の性−
′及び体直、処置に対する個々の反応、活性成分を投与
する調製物のタイプ及び投与方法、並びに病気の態何時
点′または投与間隔に依存する。

かくして成る場合ＶＣ＆：Ｅ　、、ｔ：記の数少投薬１
エリ少ないｉｔｋ用いて十分であり、一方他の場合Ｖこ
は所望の成東を侍るために上記の上限１に項えなければ
ならない場「も起るであろう。多−に投与−ｒる場合に
は、１日に数回に分けて投与することが有利である。

次の実ｍ同によって本発明の化餘物の表情方法を例示す
る。ここに実施例１は１稲（１）倉示Ｔ０以下ＸがＯ’
Ｊ７示す工程（１）の生成物を「成分Ａ］として、及び
ＸがＮ−Ｃ０−Ｎ仇を示す工程（１）の生成物をｒｉｉ
分Ｂ」として１反する。

実施ガｌ ＃１−＃”　＝Ｈの化合物の製造 α）植生−株ストレグトミセスａｐａｃ、ＷＳ１１６Ｃ
ＤＳＭ１６９２）を予備Ｊ＠髪で＠誉する栄賛媒体はグ
ルコース２１献−、イースト薗エキス１．３チ、ポリオ
ールαｏｓ’及び水道水からなった。

坂−前にｐＨを６５に調節した。この栄讐醪液ケそれぞ
れ１５０−含有する４個の１０００−の三角フラスコに
産生＋ｍを接櫨し、２２０デｐｍで回転ｒる回転振とり
機にエリ４日間２８℃で培養した。これらの予４４ｊｌ
物を用いて、栄誉浴液２０ｔを富有する実−量的発酵機
で２回目の子備培誉をした。この予備培養物ｋｓ２００
ｒｐｍ及び空気１０１７分の条件下に３Ｂ、間２５℃に
保温した。

この培養物−１０６を用いて、次の組成の栄誉溶液６０
０ｄ１に含有する産生発酵機に接種した：クエン酸Ｑ、
７重讐チ、イースト薗エキス０．８チ、脱脂タイプ・ミ
ール０．２ｓ、コーン・スチーグ液０．２−及びシリコ
ーン０．０５％の木遣水浴液。この溶液のｐＨｋ、収肯
前に水酸化カリウム溶液で＆４１１Ｃ＠節した。産生唱
誉物の培養は２５℃、回転速［１Ｇ　Ｏｒ　ｐ　ｍ及び
ばつ気速破、９気５０ｔ／分において２〜４日間にぼり
行なった。発ｌ−は培養物のせ適の抗生ｑＷＪ質碩止活
性の時屯で停止した。

ｂ）実施例１α）Ｋおける如き予備培誓ｖ！Ｊ２ＸｔＳ
Ｏ−奮啼髪１〜た。これらの予備培４物を用いて産生４
？５酵機のｌＯｔに接種した。この栄養媒体は水處水中
に次の組ｆｉｌｌ有した：クエンｆｉ０．７重−一、イ
ースト園エキス０．８亀着チ、脱−旨ダイズ・ミールα
２ｉＨ＋ｔＬ　コーン・スｆ−ｆｇα２龜１１１％、Ｌ
−オルニチンα３電ｆｉｇ、Ｌ−セリンα１甫１饅、及
びシリコーン１０５重電囁。

オルニチン及びセリンを除くすべての成分を、常法に従
い、培譬答器中でＲ菌した。殺菌前にｐＨ頃をａ４にし
、蒸留水に俗解したオルニチン及びセリンを無ｍｙ濾過
形で混合物に添加した。

童生培−物の培＊ｔ’、２ｓ℃、回転速度２００ｒｐｍ
及び通気速度、空気１．５重１分において２〜４日間に
畝り行なった。発酵は培＃物のｋｋ４の抗生物阻止活性
の時点で停止した。

Ｃ）培−汁（ｐＨ＝張０６）４０００ｔを、ｌ：１希Ｈ
Ｃｌ５０ｔでｐ　Ｈ６，２に調節した。

Ｆｏｃｉ、・６Ｈρの４００　？７！！：添加し、混合
物を攪拌し、次Ｖ’ＣＴＩＨが’ｌＫなる１で希ＮａＯ
Ｈ２５Ｌを撹拌しながら添加した。次いで混合物を、ウ
ェス）　７　”ｒす７　（Ｗａｓｔｆａｌ　ｉａ　）分
４Ａ機にｊｆｉ２００〜２５ｏｔ／時で分離した。この
上澄液ｔ、［す：”）タイ）Ｊ　０Ｃ１０３１（＝Ｂａ
ｙｅｒ社の非特異的吸収剤機側）を光Ｊ−シた３０×高
さ７０ｃｒｎのカラム中に導入し、透過物を、それが不
活性であ不がためｖｃ　Ｆ＃てた。次いでカラムｉ１５
％メタノール１００Ｏｔで洗浄し、不活性な洗浄水′ｆ
ｒ浩てた。次いで５０％メタノールを用いることにより
活性物ｆ’にカラムから溶出させ、１００ｔの両分を集
めた。活性俗出物２及び３を併せ、薄１−蒸発機で約２
０−ｔにｍ縮し、次いで凍結転球した。約２５慢の綿層
を刹する粗生成物３４２２を得た。

ｄ）上紀粗物’ｉｔをＨ，０の６ｔに浴解し、５〇−Ｆ
ｍＣ１，溶液２５ｄ′ｋｉ・を拌しながら添加した。

１５分間撹拌した陵、生成した沈殿を遠心分離しｆ（（
Ｈｍｔｔｉｃｈ　Ｒｏｔａ　Ｍａｇｈａ製遠心分離機、
ビーカー１．５ｔ、３０分、４０００ｒｐｍ）。この上
階液を、ｓｐ−「セファデックス」Ｃ２ｓ　Ｆｅ＋＋”
を光−した８×高さ４５ｃｒｎのカラム中に直方１ｔ（
Ｌつて導入した。流速は４　ｔ／時であった。蝋色のカ
ラムを＃留水５１．続いてα２Ｍ　ＮａＨ，ＰＯ，／α
３　Ａｉ　ＮａＣｌ緩衝液で洗浄した。透過液及び洗浄
液は尋人した抗生−活性を５慢以下しか含自しなかった
。次いで今や淡褐色になったカラム金、０、２　ｋｌ　
ＮａＨ，ＰＯ，／αａＡ（ＮａＣ１／　Ｑ、　０５　Ａ
ｉＥ：ＤＴＡＣ随速２〜３１７時）まで流出させ、この
カラム流出物を５００−ずつ分別した。活性画分６〜１
４１ｒ併せ、「リュワタイト」０Ｃ１０３１？満した４
×４０１のカラム中へ導入した。流速は３１７時であっ
た。次いでカラム俗出物に、ＡＱＮＯ，に工ってＣ１が
最早や検出されなくなるまで、カラムｔ−蒸留水で洗浄
した（約６１．流速５１／時ｙ０次いでカラムを９０−
メタノール３Ｌで浴出させ、これをバッチで崇め、濃縮
し、凍結乾燥した。

収瞳：ａ７４１Ｆ、８ＳＬ６−（両成分）。

−）実権例１ｃ）からの収率の半分＝１３７ｆｔ蒸留水
ｌｏｏｍｔｖｃ＠解した。伝導性を１２１０μｓであっ
た。

この溶ｇ’ｔ、Ｈ＋形のＣｈｉセルロース（ＣＡ（ｃｇ
ｌｌｕｌｏｓｅ　Ｃｓ　２、Ｗｈａｔｍａｎｎ　）　ｆ
ｒＪ−たした５Ｘ３Ｇｃｍのカラムに導入した。このカ
ラムを蒸留水により８４０ｙｉ／時の流速で展開した。

溶出物を、屈折率曲線、電導間曲線及び抽出曲線に基づ
いて分向した。岐初の浴出物（不活性）９８０＃９を得
た。

両分ｌ　　　４２７キ 画分２　　６７４〜 ！−一分　　　３６３η 一分４−６　４７５雫 両分７　　　２５３ｍｇ 両分８　　　　　ｓａ＋ｑ 画分ｌは成分Ａでめった。

画分２〜８は成分Ｂｔ−含有した。

夾　施　例　２ ｂｖ分ＢのＮ−ツメチルアミド誘導体 成分Ｂ（実施例１に記載したように製造）１００１１ｖ
（αｌミリモル）を水２−及びアセトニトリルα５−に
浴解し、及び３７−水性ホルムアルデヒド耐液０．１　
ｍを添加、した。次いで米酢＃１滴を添加した後、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム１９ＩＭ！（０，３ミリモル
）′１ｒ２５℃で１部ずつ添〃口し、混合物全１６時間
攪拌した。この溶液を＃縮し、メルク（ｋｉｇｒｃｋ社
）のインスタント・カラム・サイズＡ（２４０〜１０）
ｌ−リチロペプ（Ｌｉｃｋｒｏ−ｐａｐ）ＪＳｉ６０Ｃ
商品名）により分離した。アセトニトリル：水の４＝ｌ
→２：１のダラシエンド全移動相として使用した。均一
な一分を凍結乾燥した。

収敏：５ａ７ｑ（５５，５％）。

’Ｈ−ＮＭＲ”（Ｄ、０，２５０ＡＬ＃ｚ）：δ＝１．
５０−１．９８　（ｍ　；　１２／／　、　Ｂ　、　１
−ＣＭ、−オルニチン）、２−１５（ＩＩ：９Ｈ，Ｎ−
アセチル）、１６７　（Ｊｌ　；　６Ｈ。

−Ｎ　（Ｃｌ−１ｍ＞２）、ふ３４　（ｓ　；　３Ｈ，
）Ｎ−ＣＨ，）、＆９４　（ｄ　、Ｊ’＝６Ｈｚ　；　
ｔ＃　、Ｈ−１’）、６．２２（ｄ。

Ｊ＝８１１ｚ　；　ＩＨ，Ｈ−ｓ）、＆　２０　（ｃｆ
　、　Ｊ−８Ｈｚ　；ｌ＃、Ｈ−Ｓ）。ＵＶ（定性、ｐ
Ｈ１）：１ｍ（ＬＺ　＝Ｏ４ｎｍ０ 実施例３ 成分ＡのＮ−ツメチルアミドａ４導体 成分Ａ（実施例１に記載したように製造）５０ｑ（０，
０２５ミリモル）を水ｌ−及び了セトニトリル０．２５
−にｍ解し、及び３７％水性ホルムアルデヒド浴液０．
０５ｍ１（ｉ７添加した。次いで氷酢酸１滴を添加した
鏝、７了）水素化ホウ素ナトリウム９．５■を２５℃で
１部ずつ添加し、混合物を１６時間攪拌した。この溶液
を濃縮し、ソリカケ。

ル（α０６３１０．２罪）７．５Ｆのクロマトグラフィ
ーで処理した。アセトニトリル：水９：ｌ→２二ｌのグ
ラジエンＩｆ移動相として用いた。均一な１曲分を凍結
乾燥した。

収−二１６岬（３１，４％）。

”Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、０　、２５０ル１Ｈｚ）：Ｊ＝１．
４９−１．９２（ｍ；１２Ｈ，β、γ−ＣＨ，−オルニ
チ／）、２１３（ａ；９Ｈ，Ｎ−アセチル）、Ｚ５６　
（ｓ　；　６Ｈ，−Ｎ（ＣＨ３）り、＆２９　（ｓ　；
　３Ｈ、〉Ｈ−ＣＨ，）、５．９４Ｃｄ、Ｊ＝６Ｈｚ　
；ＩＨ，Ｈ−１’）、＆９Ｂ（ｄ、Ｊ＝ＢＨｚ；ｌｌＩ
、Ｈ−５）、＆４２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　：ＩＨ。

Ｈ−６）。

ＵＶ（定性、、ｐ＃１）：λｍａｚ＝２６６ｎｍ０実施
例４ 成分ＢのＮ−メトキンアセチル誘導体 ｂｋ分Ｂ（実施例１に記載した如く製造）２００ツ（１
２ミリモル）ｉｌＯｄの無水メタノールに懸濁させた。

無水メトキシ酢酸２−全添加した後、混合物を２５℃で
１６時間攪拌し、ｐＨｋトリエチルアミンで７に保った
。次いで混合物に無水ジエチルエーテル２００ゴを添加
した。エーテル溶液を捨て、沈毅し友生成物２　ｏ、　
ｓ　Ｎアンモニア／メタノール］Ｏｔ＋１７！と共に３
０分間撹拌し、ロータリー・エバポレータで濃縮した。

残液をシリカグル（０，０６３〜２ｍ）２０ｔのクロマ
トグラフィーにかけた。アセトニトリル：水の９＝ｌ→
８：２のグラジェント′に移動相として使用した。

収部：１１＆８１Ｗ（５４，４％）。

”Ｈ−ＮＭｋ（Ｄ、０．２５０ＭＨｚ）：δ＝１．５６
−１．９２（ｍ；ｔ２／／、β＋　１−ＣＨｔ−オルニ
チン）、２１４（ｓ；９Ｈ，Ｎ−アセナル）、ａａａ（
ａ；ａＨ。

＞Ｎ−ＣＨ，）、３．４３　（ｓ　：３Ｈ，０−ＣＨ５
）、４．０５（ｓ　：２Ｈ，−０ＣＨ２−Ｃｏ）、５．
９４（ｄ、Ｊ＝６：１１１、Ｈ−１’）、６．２２（ｄ
、Ｊ＝８７７ｇ；ＩＨ，Ｈ−５）、＆２２（ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ　：　ＩＨｏＨ−６）。

ＵＶ（定性、ｐＨ１）：λｒｎａｚ　＝　３０４’　−
’実施例５ 成分ＢのＮ−スクシニル誘導体 成分Ｂ（実施列１に記載した如く製造）５０岬（ｏ、　
ｏ　ｓ　ミリモル）ｉ２ｄの無水メタノールに懸濁させ
た。無水コノ・りＨ２ｓ　ｏ　ｍｙ　（ＳＬ　５ミリモ
ル）を添加した後、混合物を２５℃で１６時間攪拌し良
。生成物を無水ジエチルエーテル１００ｄで沈殿させ、
濾過した。残渣をｌＮアンモニア／メタノール５−と共
に２５℃で１０分間攪拌し、ロータリー・エバポレータ
で濃縮し、残渣をシリカグル（０，０６３〜２ｍ）５１
Ｆのクロマトグラフィーに〃瓢けた。了セトニトリル：
水の４＝ｌ→２：１のグラジェントを移−相として使用
した。

収ｉｉ：２８啼（ｓｔ、０％）。

’Ｈ−ＮＡＩＲ（Ｄ、０　、２５０ＭＨｚ　）　：δ＝
１．５８−１．９２　（ｔｘ：　１２Ｈ，β、ｒ−ＣＨ
，−オルニチン）、ｚｌａ　（ａ　Ｈ２Ｎ、Ｎ−了セー
ｙ−ル）、１５２　（ｓ　：４Ｈ。

−ＣＨ，−コハク酸）、３．３２　（ａ　；　３Ｈ”＞
Ｎ−ＣＨ，）、５．９５　（ｄ　、　Ｊ＝６１１Ｚ　；
　ｌＨ，＃−１’　　）、６．２２（ｄ、Ｊ＝８　１＃
、＃ｇ；＃−５）、＆２２（ｄ、Ｊ＝ＢＨｇ　；ｌＨ，
Ｈ−６）。

ＵＶ（定数、ｐＨ１）：λｍａｙｅ　＝　３０４　ｎ　
ｍ０実施例６ 成分ＢのＮ−Ｌ−バリル誘導体 成分Ｂ（実施例１に記載した如く製造）ＳＯ噌（０，０
５ミＩＪモル）ｌ）＃−０−ニトロフェニルスルフェニ
ル−Ｌ−バリンＮ−ヒドロキゾーサクシニミドエステル
１８１５〜（０，５ミＩＪモル）ヲ、水二テトラヒドロ
フランのｌ＝１混合物４−に添加し、混合物を２５℃で
１６時間撹拌［７た。この時ｐＨをαｌＮトリエチルア
ミンで７に稠′節した。

混合物をナスフラスコ中で乾固するまで蒸発さげた。残
漬をジエチルエーテル１０ｍで）回抽出した。エーテル
相を捨て、残渣を、メタノール４−５氷酢醒α４−及び
ｌＮチオ硫酸ナトリウム０．４コの溶液中において２５
℃で３０分間攪拌した。得られた混合物’ｋＷ過し、ｐ
液に水１０ｗ１Ｉｉ添加し、混合物をジエチルエーテル
ｌＯ−で３回抽出した。

水性相を凍結乾燥し、シリカグル（α０６３〜α２ｍ＋
）１０ｆでのクロマトグラフィーにかけた。

アセトニトリル：水の８：２混合物を移＃Ｉｈ相として
使用した。

収［ｉ：　＆２〜（張ト１゜ ”Ｈ−ＮＭＲ／Ｄ、０，２５ｏＭＨｇ）：δ＝α９７（
ｄプｏ−ドａＪ＝６Ｈｚ　；　６Ｈ、−ＣＨ，Ｊ（リン
）、１．５５−１．８９（ｍ；１２＃、β、　１−ＣＨ
，−オル＝ｆン）、１１３（ａ；９／／、Ｎ−アセチル
）、＆３１（Ｊｌ；３Ｈ。

〉Ｎ−Ｃ１１，）、＆９４　（ｃｆ　、Ｊ＝６Ｈｇ　；
　ｌＨ，Ｈ−１’トロ、２０　　（ｄ、Ｊ　〜８　Ｈｇ
　　；　　ＩＨ，１ノー　５　）、　＆２０（ｄ　　。

Ｊ＝　８　／／　ｇ　；　Ｉ　Ｈ、Ｈ−６）。

ＵＶ　（定性、　ｐＨ１）　：λｍ（１ｚ　：’：　３
０３　ｎ　ｍ０実絢例７ 成分ＡのＮ−Ｌ−バリル誘導体 成分Ａ（実姉９ＩＩＩ　ＶＣｅ叔Ｌｌｉｕ＜＃造）　５
０　ａｒｔ（α０５２ミリモル）及０Ｎ−ｏ−ニトロフ
ェニルスルホニル−Ｌ−パリｙＮ−ヒドロキノーサクシ
ニミドエステル９５．４　＃ＩＦ　（０，２６ミリモル
）ヲ、水：テトラヒドロフランの１：’１混合物５ｒｄ
Ｖｃ添加した。この時ｐＨ２ｏ、１Ｎトリエチルアミン
溶液で７に調節し、混合物′ｔ−２５℃で１６時間攪拌
した。得られた溶液をロータリー・エバポレータ（４０
℃）で濃縮し、残渣をジエチルエーテルｌＯ−で２回抽
出した。エーテル相を１吉て、残渣を、メタノール３−
１氷咋酸α３−及びｌＮチオ硫酸ナトリウム０．３−の
溶液中において２５℃で３０分間肴１宇した。得られた
混合物をＭ濁液を水１０ｄで希釈し、Ｆ、ＭＬ、ｐ液を
ジエチルエーテルｌＯ−で２回抽出した。水性相を凍結
乾譲し、シリカＦ’ル（０，０６３〜０．２ｍｓ＋）　
？、　５　ｔでのクロマトグラフィーにかけた。アセト
ニトリルニ水の４：ｌ混合′＠を移動相として使用した
。

収−、：９．５　ツ　（１７，４９６）　。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、０　、２５０ＡｆＨｇ　）　：δ＝
０．９６（ｄブロード、Ｊ＝６ＨπＨｓＨ，−ＣＭ、バ
リン）、１．５６−１．９４　（ｙｘＨ１２＃、β、　
１−ＣＨ２−ｙｔルー＋ン）、２．１Ｂ（８’、９Ｈ，
Ｎ−アセチル）、ａｇｓ（ｇ；ａＨ。

Ｎ−ＣＨ５）、５−９６　（ｄ　、　Ｊ　〜６　Ｈｘ　
；　１　＃　、　Ｈ−１’　）、５．９９　（ｄ、Ｊ＝
ＢＨｚ：　ｌＨ，Ｈ−５）、ａａｓ（ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ　；　１／／、＃−６）。

ＵＶ（定ａ、ｐＨ１）：λｍａｔ　〜２６４　ｎｍ０実
　施　例　８ 成−分ＢめＮ−Ｌ−アラニル＆Ｓ導体 成分Ｂ（実柿例１に記載した如く製造）５ｏ岬（ｏ、ｏ
　ｓ　ミリモル）ｇ□：Ｎ−ｏ−ニトロフェニルスルフ
ェニル〜Ｌ−アラニルＮ−ヒドロキシーサク７二）’エ
ステル８４．８　Ｒ？（０，２５ミリモル）ヲ、水：テ
トラヒドロ２ランの１　：　ｌｉ台ｑ勿５ｓｄＫ添加し
た。このｐ　Ｈｆ　Ｏ，Ｉ　Ｎ　トリエチルアミン溶液
で７に調節した。１６時間後、混合？Ｉｋロータリー・
エバポレータで４０℃下に濃縮［７、残渣ｔ−ノエチル
エーテル１０−で２回抽出した。エーテル相を捨て、残
液管、メタノール３ゴ、氷酢酸０，３−及びＩＮチオ誠
酸ナトリウム０．３−の溶液中において２５°Ｃで３０
分間攪拌した。得られた懸濁液を水で希釈し、混合物を
ソエチルエーテル１０−で３回抽出し、水性相を凍結乾
燥した。粗生成物を７リカｒル（α０６３〜α２ｎ）７
．５ｔでのクロマトクラフィーにがけた。アセトニトリ
ル：水の４：１混合物を移動相として使用した。

収１：ｔａｅ〜（２６，１％）。

”Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、０，２５０ＡｆＨｇ）：Ｊ＝１．５
０（ｄ；Ｊ＝ＴＨｚ　；　３Ｂ、（Ｊｌ−ＣＨ１アラニ
ン）；　１．Ｓ＆−１，９２（ｍ：１２Ｈ，β、ｒ−Ｃ
Ｈ，−＊ルニチン）；！１４　（ａ　：　９Ｈ，Ｎ−Ｔ
セｆｈ）、＆３２　（＃　；３＃。

Ｎ−ＣＢ、）；五９４（ｄ；Ｊ＝６ＨｚＨＩＨ，Ｈ−１
’）；６．２０（ｄ；Ｊ＝８Ｈｚ；ｌＨ，Ｈ−５）；＆
２Ｇ（ｃｆ；Ｊ＝８Ｈｇ；１＃、Ｈ−６）。

ＵＶ（定数、ｐＨｘｌλｇｌ（１ｚ　＝　３０　Ｓ　ｎ
　ｍ０実施９１１９ 成分ＢＱ：）Ｎ−グリシル−グリシル誘導体−成分Ｂ（
実施的ｌＫ紀述した如く製造）３００に９（α３ミリモ
ル）及びｔ−ブトキシカルがニルグリゾルグリシルＮ−
ヒドロ中７スク７ンイミドエステル４９４　ｑ　（１，
ｓミリモル）を水：テトラヒドロ２ランｌ：ｌの６０−
に溶解した。炭酸水素ナトリウム１００１％Ｊ　（１，
２ミリモル）を添加し７’Ｃｆ＆、混合物を２０時間、
２５℃で攪拌した。この−混合物をロータリー・エバポ
レータにエリ４０℃で濃縮し、残渣を０℃で３０分間、
塩化メチレン；トリフルオルａ酸ｌ：ＸのｌＯ−と共に
攪拌した。この溶液ｋｒｋ縮し、残渣を水１０ｄ中に入
れ、溶液＞ｘＮ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７に調節し
友。吸＊剤樹脂０Ｃ１０３１の３０−によって塩を浴液
から除去し、凍結乾燥後に浴液をシリカｙｈ　（０，０
６〜０．２＋ｗ）　１５　ｆのり０？トゲラフイーにか
けた。アセトニトリル：水９：ｌ→ｌ：ｌのグラジェン
トを移動相として使用（７た。

収ｉ：２Ｇ０．２〜（６０，３１）。

’Ｈ−ＮＭＲ（、Ｄ、０　、２５０ＭＨｇ　）　：δ＝
１．５９−１．８９（ｍ；１２＃、β、　１−Ｃ゛Ｈ，
−オルニｆン）、Ｚｌ　２　（Ｊｌ　；　９Ｈ，Ｎ−−
ｒ＜ｆｋ）、＆３１（＃；３Ｈ。

Ｎ−ＣＨ，）、３．６５（ｒｒ：６−Ｈ，δ−ＣＭ、　
オ、ＴＩ／ニーｙ−ン）、’Ａ、８２（ａ：２Ｂ、（１
−ＣＨ，、グリシン）、４．０１（ｓ；２Ｈ，α−ＣＨ
，ダリシン）、Ｌｆｊ４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ　　ＨＩＨ，
Ｈ−ｌ’）　、　　６．２０（ｄ、Ｊ＝８　）ｉｚ　　
；　ｌＨ，Ｈ−５）　　；＆２１　　（ｃｆ、　Ｊ＝８
　Ｈｇ；ｌ／／、　ツノ−６）。

ＵＶ（定性、ｐＨ１）；λｚαｚ　＝　３０４　ｎ　ｍ
０実施例１Ｏ 成分ＡのＮ−ダリシルーグリシル婢４体混合齋の譬及び
製造方法は央怖例９にｐける通りであった： 収Ｉｊｋ：２２ｚｓｖ（ｓａ４％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、０．２５０ＭＨｇ）：　Ｊ＝ｌ、５
５−１．８９　（ｒｎ；　１２Ｈ，βｅ　ｒ　−ＣＢ、
　−オルニチン）、ｚ１２　（ＩＩ　；９Ｈ，Ａ／−７
−１＝チル）、＆２ｓ　（ｇ　ＨｓＨ。

Ｎ−ＣＨ，）、ａ？８　（Ｊ　；　２Ｈ，ｃｌ−ＣＨ，
グリシン）、４．０１　（ａ　；　２Ｈ，ＣＬ−ＣＨ，
ミリＶ７）、５．９４（ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ　；　ＩＨ，Ｈ−１’）、５．９８（ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ；ＩＨ，＃−５）、＆４Ｂ　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
　；　ｌＨ，Ｈ−６）。

ＵＶ（定性、　ｐｌｉ　ｌ　）　：λｍａｙｃ　＝　２
８６　ｎ　ｍ０本発明は、本発明の活性化合物の製薬学
的に許容しうる生物学的前駆物質も含んでなる。

本明細誓の目的に対し、本発明の活性物質の［製薬学的
に許容しうる生物学的′前駆物質」とは、活性化合物と
異なる構造式を有するが、動物又は人間に投与したとき
に患者の体内で活性化合物に変わる化合物を意味する。

【図面の簡単な説明】

第１．２及び３図は本発明の化合物の成分Ａの赤外吸収
スペクトル、核磁気共鳴スペクトル及び質量分析スペク
トルをそれぞれ示し、そして第４、Ｓ及び６図は本発明
の化合物の成分Ｂの対応するスペクトルをそれぞれ示す
。 ％許出願人　　バイエル・アクチェングゼルシャフト 代　理　人　　弁理士　小Ｈ」島　平　吉ＦＩＧ、　１ ＦＩＧ、　２ ＦＩＧ、　３ ＦＩＧ、　４ 第１頁の続き ０発　明　者　イエルク・プフイツツナードイツ連邦共
和国デー５６００ブツ ペルタール１クラウデイウスベ ーク３ ０発　明　者　デルフ・シュミット ドイツ連邦共和国デー５６００ブツ ペルタール１アムエツクプツシ ュ５５べ− ０発　明　者　ハンスーヨアヒム・ツアイラードイツ連
邦共和国デー５６２０フェ ルベルト１５エルスベーカーシュ トラーセ４６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　一般式 （１） 式中、 ＸｔｄＯ又１ｄＮ　−ＣＯ−ＮＨ，５ｃ示り、、Ｒ１は
   随時置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキル
   基或いは一般式一〇〇−Ｒ”のアシル＆ｔ−表わし、 Ｒ１は８１と独立にＲ１に対して上記した意味を有する
   か、又は水素原子を示し、セしてＲ１は随時置換されて
   いてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール又はア
   ミノ基を表わす、 の化合物。 Ｚ　　Ｒ”が炭素原子数６個までのアルキル基金表わす
   特許請求の範囲第１ｆｊ記載の化合物。 λ　Ｒ１が炭素原子数６個までのアルキル基金表わす特
   許請求の範囲第１又Ｆｉ２項記載の化合物。 表　８１がアミノ酸又はソペグチドないしペンタペグチ
   ドのアシル基を示し、そしてＲ８が水素原子を示す特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ＆　実施例９及びｌＯの化合物及びＲ１がを示す後記の
   表示化合物以外に％に後述する特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ａ　夾’ｌ１ｌｉ例９及び１０の化合物及びＲｔがを示
   す後記の表示化合物として特に後述する特許請求の範囲
   第１墳記載の化合物。 フ、　　（１）Ｒ’及ｑＲＩの両方が水素を表わす式（
   １）の化合物ケ１　同化しうる炭素、窒素及び鉱物塩を
   含有する栄養媒体中において、浸漬、好気性条件下に、
   ストレプ）　ｊ　セ、Ｘ　ＢｐａＣ，ＷＥ　１１６　（
   ＤＳＡｆ１６９２）或いはそれから誘導した突然変異体
   又は変１ａを１５〜３５℃の編度で生育させることによ
   って生成せしめ、そして生成する該化合物を発酵液から
   単離し、そして （諺）必要に応じてＸが特許請求の範囲第１項記載の意
   味のいずれかτ有するかぐして得られた式（１）の化合
   物を遊離のアミノ基で反応させて、特許請求の範囲第１
   項に定義したように該アミノ基を必要とされる基Ｒ′又
   は基Ｒ３で置換する、特許請求の範囲第１〜６項のけず
   れかに記載の化合物の製造方法。 ａ　栄養媒体の同化炭素として、クエン＃に主炭素源に
   用いる特許請求の範囲第７項記載の方法。 α　栄養媒体の同化窒素として、天然産の纜合体Ｖ、ａ
   ：Ｘの重量比のＬ−オルニチン及びＬ−セリンと一緒に
   用いる特許請求の範囲第７父？−１８項記載の方法。 ｌｄ、　　天然産の複合体ｔ１蛋白質、コーン・スチー
   プ液、大豆ミール、肉エキス、酵母エギス及びこれらの
   混合物から選択する、特許請求の範囲−第９墳紀載の方
   法。 １１、　　栄養媒体の鉱物塩が１種又はそれ以上のイオ
   ン塩？含んでなる特許請求の範囲第７〜１０項のいずれ
   かに記載の方法。 １２　栄養媒体がＦｏｃｉ、をα０１％含んでなる特許
   請求の範囲第１１項記載の方法。 ｌ＆　粗生ＦＪ＋ｉ物金発酵Ｆ　ｇ　”十形のカチオン
   交換体のクロマトグラフィーにかけ、不活性な付嵯する
   物質を高イオン強１にの緩僑剤で浴出させ、そして生成
   物を、鉄一体形成剤を添加した同一の緩衝剤で浴出６せ
   ることによって工程（１）の単離を行なう特許請求の範
   囲第７〜１２項のいずれかに記載の方法。 １本　特許請求の範囲第１３項に記載した如くして得た
   生成物−ｔ　Ｈ＋形の０Ｍセルロースカラム上でのクロ
   マトグラフィーにかけ、水で分別浴出６せる特許請求の
   範囲第１３項記載の方法。 ｌ＆　実施例２〜８のいずれかに実質的に記載する特許
   請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。 １６、実施例９父は１０のいずれかに実゛ｄ的に記載す
   る特許請求の範囲第１墳記載の化合物の製造方法。 １７、特＃！Ｆ祷求の範囲第７〜１５項のいずれかに記
   載の方法で製造した特許＃ｆＩ求の範囲９Ａ１項記載の
   化合物。 ＩＥＬ　　％ｉ許請求の範囲第１６項記載の方法で製造
   した特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １９、特許請求の範囲第１〜５及び１７ｍのいずれかに
   記載の化合物を活性成分として、固体又は液化気体希釈
   剤との混合物において或いＦｉ表面活性剤の存在下を除
   いて２００未満の分子量の溶媒以外の液体希釈剤との混
   合物において含有する製薬学的組成物。 ２（Ｌ　　特許請求の範囲第１〜５及び１７項のいずれ
   かに記載の化合物を活性成分として、無菌の又は生理学
   的に等張の水磐液の形で含有する製薬学的組成物。 ２１、　　該活性成分を０．５〜９５重１に％で含有す
   る特許請求の範囲第１９又は２０項記載の組成物。 ２、特許請求の範囲第１〜５及び１７項のいずれかに記
   載の化合物を含んでなる投与単位形態の薬剤。 ２、特許請求の範囲第１〜５及び１７項のいずれかに記
   載の化合物を含んでなる錠剤、丸削、糖衣錠、アノグル
   剤又は生薬の形態の架削。 ２、特許請求の範囲第１〜５及び１７墳のいずれかに記
   載の活性化合物を、単独で或いは希釈剤との混合物とし
   て或いは特許請求の範囲第２２又ｒｉ３１３項記載の薬
   剤の形態で人間及び人間以外の動物に投与−「ることを
   ％値とする該ｄ物におけるバクテリヤ感染症の防除方法
   。 ２、特許請求の範囲′？ａ６又は１８項記載の化合物を
   活性成分として含有する特許請求の範囲第四〜２１項の
   いずれかに記載の組成物。 ２１Ｌ　　特許請求の範囲第６又は１８項記載の化合物
   金倉んでなる特許請求の範囲＠２２又ケま２３項記載の
   薬剤。 ２７、　　特許請求の範囲第６又Ｆｉ１８項記載の活性
   化合物或いは特許請求の範囲第２６項記載の薬剤を投与
   することから成る特許請求の範囲第２４項記載の方法。 ２＆　バクテリヤ感染症管防除する際に使用するための
   特許請求の範囲第１項に定義した式（１）の化合物。