JPS58105963A - エンケイナイドの改良製法 - Google Patents
エンケイナイドの改良製法Info
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- JPS58105963A JPS58105963A JP57214747A JP21474782A JPS58105963A JP S58105963 A JPS58105963 A JP S58105963A JP 57214747 A JP57214747 A JP 57214747A JP 21474782 A JP21474782 A JP 21474782A JP S58105963 A JPS58105963 A JP S58105963A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は大規模製造に適するより経済的なエンケイナイ
ド（ｅｎｅａｉｓｉｄａ ） ｌ ： の改良製法に関する。エンケイナイドは化学的には４−
メトキシ−２’−（２−（１−メチル−２−ピ（リジル
）エチル〕ベンズアニリドであり、フェニル環のオルト
位置にアミド置換基をもつ一連の不整脈治療性２−フエ
ネチルビペ 。
ド（ｅｎｅａｉｓｉｄａ ） ｌ ： の改良製法に関する。エンケイナイドは化学的には４−
メトキシ−２’−（２−（１−メチル−２−ピ（リジル
）エチル〕ベンズアニリドであり、フェニル環のオルト
位置にアミド置換基をもつ一連の不整脈治療性２−フエ
ネチルビペ 。
リジンの１種である。エンケイナイドに４＃塩は文献ｉ
ＣＭＪ９０６７−１とも記載されている。（米国国会図
書館目録番号／１６？２−８８５１’、・メアリーラン
ド２０８５ｇ、ロックビル、ツインプルツク パークウ
ニ４１２６０１％米国薬局方会議、ＵＳＡＮおよびｖｓ
ｐ薬品名辞書、１９８０．１２２−（−ジ）最近エンケ
イナイドは有効不整脈治療剤として臨床的に評価されて
いる。
ＣＭＪ９０６７−１とも記載されている。（米国国会図
書館目録番号／１６？２−８８５１’、・メアリーラン
ド２０８５ｇ、ロックビル、ツインプルツク パークウ
ニ４１２６０１％米国薬局方会議、ＵＳＡＮおよびｖｓ
ｐ薬品名辞書、１９８０．１２２−（−ジ）最近エンケ
イナイドは有効不整脈治療剤として臨床的に評価されて
いる。
エンケイナイドおよびそれに開巻した化合物の従来の合
成法は次の文献に記載されている： グイクストラＳ、Ｊ、らのＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈａｒｍ、、
１６ ．１０１５−１（１０（１９７８）、 Ｓ、Ｊ、グイクストラとＪ、Ｌ、ミニエリの１９６７年
１月６日公告米国特許第八９８１，１９５号、１９７８
年１２月２８日公告米国特許第４，０００，１４８号、
１９７７年１２月２０公告米国特許第４０６４２５４号
、（１９７７） エンケイナイド製造に使われている上記文献における方
法は図表１に示すとおシである。
成法は次の文献に記載されている： グイクストラＳ、Ｊ、らのＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈａｒｍ、、
１６ ．１０１５−１（１０（１９７８）、 Ｓ、Ｊ、グイクストラとＪ、Ｌ、ミニエリの１９６７年
１月６日公告米国特許第八９８１，１９５号、１９７８
年１２月２８日公告米国特許第４，０００，１４８号、
１９７７年１２月２０公告米国特許第４０６４２５４号
、（１９７７） エンケイナイド製造に使われている上記文献における方
法は図表１に示すとおシである。
図表１
図表１の第１工程はオルト−ニトロベンズアルデヒドα
）から出発するが、これは比較的高価な物質であ択本発
明の１目的はよシ容易に入手できる安価な出発物質でで
きる方法の工夫であった。工程８の反応混合物からえら
れる赤色油をアセトニトリルにとかし毒性アルキル化剤
ジメチル硫酸塩（８ｂ）で処理して２−（２−（２−（
４−メトキシベンズ７０”）フェニル〕エチル）−１−
メチルヒリシニウムメチル硫酸塩（５）をえる。工程４
は白金触媒を使う（５）のアルコール性溶液の水素添加
である。
）から出発するが、これは比較的高価な物質であ択本発
明の１目的はよシ容易に入手できる安価な出発物質でで
きる方法の工夫であった。工程８の反応混合物からえら
れる赤色油をアセトニトリルにとかし毒性アルキル化剤
ジメチル硫酸塩（８ｂ）で処理して２−（２−（２−（
４−メトキシベンズ７０”）フェニル〕エチル）−１−
メチルヒリシニウムメチル硫酸塩（５）をえる。工程４
は白金触媒を使う（５）のアルコール性溶液の水素添加
である。
図表１の従来法は高価なまた危険な原料物質を使う多工
程法である。これに反して本発明の方法は安価な市販出
発物質を使い、手数がかからず、毒性アルキル化剤を使
うこと危く結局安い経費で高品位エンケイナイドがえら
れる。
程法である。これに反して本発明の方法は安価な市販出
発物質を使い、手数がかからず、毒性アルキル化剤を使
うこと危く結局安い経費で高品位エンケイナイドがえら
れる。
次の文献は本発明の方法の各工程に関係するものである
：４４２０（１９５６）、この文献は本発明で生成され
る中間体、メチルＮ−ｐ−アニンイルアンスラ、ニレイ
トについて記載している。
：４４２０（１９５６）、この文献は本発明で生成され
る中間体、メチルＮ−ｐ−アニンイルアンスラ、ニレイ
トについて記載している。
２α、 Ｊ、！、ウオル７工、 Ｄ、Ｅ、ボートロック
およびり、Ｊ。
およびり、Ｊ。
＊ｔｒｙ、８９．２００６−２０１０（１９７４）２ｂ
、Ｒ，レヴインとＳ、レイノルズのＪ、Ｏｒｇａ％ｉｃ
Ｃｈａｌｍ、。
、Ｒ，レヴインとＳ、レイノルズのＪ、Ｏｒｇａ％ｉｃ
Ｃｈａｌｍ、。
２５．５８０−５８７′（１９６０）。
２ｃ、Ｎ、ゴルトペルグとＲ，レヴインのＪ 、 ル■
ｒ 、 Ｃｈａｔｙｈ。
ｒ 、 Ｃｈａｔｙｈ。
Ｓｏｔ、、７４，５２１？−５２１９（１９５Ｂ）。
２ｄ、 Ｎ、ゴルトベルグ、Ｌ、バークレイおよびＲ，
レヴインのＪ、Ａｙｎａｒ、Ｃｈ−ｍ、Ｓｏｃ、、
７ Ｂ 、’４８０１−４８０８（１９５１）。
レヴインのＪ、Ａｙｎａｒ、Ｃｈ−ｍ、Ｓｏｃ、、
７ Ｂ 、’４８０１−４８０８（１９５１）。
これらの文献は金属化されたメチルへテロ芳香族の工）
ル化できないエステルによるアシル化反応を記載し反応
の範囲、機構および用途を記述しでいる。本発明の方法
で金属化２−ピコリンのアシル化は本反応型の１特殊用
途であるＯ 本発明は不整脈治療剤エンケイナイド、化学的に４−メ
トキシ−２’−（２−（１−メチル−２−ビ（リジル）
エチル〕ベンズアニリドの大規模製造に適した改良合成
法に関する。市販の安価な薬品メチルアンスラニレイト
から出発するこの方法は新規の低圧水素添加法を特徴と
し、これＫよって直接エンケイナイドの先駆物質に容易
に転化されるＯこの方法は本質的に８工程より成り、出
発原料と労働経費が経済的に有利であり標準大型化学操
作装置の使用に適している。
ル化できないエステルによるアシル化反応を記載し反応
の範囲、機構および用途を記述しでいる。本発明の方法
で金属化２−ピコリンのアシル化は本反応型の１特殊用
途であるＯ 本発明は不整脈治療剤エンケイナイド、化学的に４−メ
トキシ−２’−（２−（１−メチル−２−ビ（リジル）
エチル〕ベンズアニリドの大規模製造に適した改良合成
法に関する。市販の安価な薬品メチルアンスラニレイト
から出発するこの方法は新規の低圧水素添加法を特徴と
し、これＫよって直接エンケイナイドの先駆物質に容易
に転化されるＯこの方法は本質的に８工程より成り、出
発原料と労働経費が経済的に有利であり標準大型化学操
作装置の使用に適している。
本発明によれば
ａ）メチルＮ−ｐ−アニソイルアンスラニレイト（［）
：を２−ピコリルリチウムと反応させて２−（２−ピリ
ジルアセチル）−ｐ−アニスアニリドじＬを生成し、 ｂ） （１）の酸付加塩を生成し上記塩を白金とパラジ
ウム触媒および過剰のホルムアルデヒドの存在で水素と
反応させる ことよシ成る４−メトキシ−２’−（２−（１−メチル
−２−ピペリジル）−エチル〕ベンズアニリド（１）：
の製法が提供される。
：を２−ピコリルリチウムと反応させて２−（２−ピリ
ジルアセチル）−ｐ−アニスアニリドじＬを生成し、 ｂ） （１）の酸付加塩を生成し上記塩を白金とパラジ
ウム触媒および過剰のホルムアルデヒドの存在で水素と
反応させる ことよシ成る４−メトキシ−２’−（２−（１−メチル
−２−ピペリジル）−エチル〕ベンズアニリド（１）：
の製法が提供される。
本発明はまた
α）２−（Ｓ−ビイリジルアセチル）−ｐ−アニスアニ
リドの酸付加塩を氷酢酸中白金触媒の存在のもとて水素
添加して水素を８当量吸収させ、 ｂ）白金触媒を炭素上パラジウム触媒Ｋかえて更に水素
添加をつづけ水素２当量を吸収させ、がっＣ）過剰の８
７ｖＩホルムアルデヒドを加えて水素吸収のや（ｉで水
素添加をつづける ことよル成るエンケイナイド製法を提供するものである
。
リドの酸付加塩を氷酢酸中白金触媒の存在のもとて水素
添加して水素を８当量吸収させ、 ｂ）白金触媒を炭素上パラジウム触媒Ｋかえて更に水素
添加をつづけ水素２当量を吸収させ、がっＣ）過剰の８
７ｖＩホルムアルデヒドを加えて水素吸収のや（ｉで水
素添加をつづける ことよル成るエンケイナイド製法を提供するものである
。
次の図表２は本発明を用いて容易に見られる出発物質か
らのエンケイナイド製法を示すものである。工程８は新
規の水素添加順序を示している。
らのエンケイナイド製法を示すものである。工程８は新
規の水素添加順序を示している。
図表２
（Ｉ）
上記図表２の工程１はメチルアンスラニレイトＭとｐ−
７ニソイル塩化物（ＩＶ）の反応による中間体化合物メ
チルＮ−ｐ−アニソイルアンスラニレイト（２）の生成
である。工程１の出発物質は市販で入手できる。工程２
は（２）を２−ピコリルリチウム（２−ピコリン、ジイ
ンプロピルアミンおよび算−ブチルリチウムから製造さ
れた）で処理して２−（２−ピリジルアセチル）−Ｆ−
アニスアニリド（１）をえるのである。
７ニソイル塩化物（ＩＶ）の反応による中間体化合物メ
チルＮ−ｐ−アニソイルアンスラニレイト（２）の生成
である。工程１の出発物質は市販で入手できる。工程２
は（２）を２−ピコリルリチウム（２−ピコリン、ジイ
ンプロピルアミンおよび算−ブチルリチウムから製造さ
れた）で処理して２−（２−ピリジルアセチル）−Ｆ−
アニスアニリド（１）をえるのである。
中間体化合物値）の工程８に：よるエンケイナイド（Ｉ
トの転化は中間体を分離せず（１）から直接（１）”−
の還元ができる新鳳の連続水素添加を表わす。この連続
法は（Ｉ）の塩酸塩を氷酢酸中Ｈｔのもとでほぼ室温に
おいてｐｔｏｔと攪拌して少なくも８当量のＨ２を吸収
させることよル成る。白金触媒をとプ去り乾燥Ｐｄ／Ｃ
触媒にかえ、えた混合物をＨｌのもとで加熱攪拌し更に
２当量のＨ！を吸収させる。次いで混合物をほぼ室温に
冷却し、過剰の８７チホルマリンを加え出の吸収が止む
まで混合物を攪拌する。反応混合物からエンケイナイド
塩酸塩の分離が直接できる。この連続水素添加は容易に
入手できしかも安価な出発物質を用いてよい収率でエン
ケイナイドを製造する本発明の方法を可能くする。
トの転化は中間体を分離せず（１）から直接（１）”−
の還元ができる新鳳の連続水素添加を表わす。この連続
法は（Ｉ）の塩酸塩を氷酢酸中Ｈｔのもとでほぼ室温に
おいてｐｔｏｔと攪拌して少なくも８当量のＨ２を吸収
させることよル成る。白金触媒をとプ去り乾燥Ｐｄ／Ｃ
触媒にかえ、えた混合物をＨｌのもとで加熱攪拌し更に
２当量のＨ！を吸収させる。次いで混合物をほぼ室温に
冷却し、過剰の８７チホルマリンを加え出の吸収が止む
まで混合物を攪拌する。反応混合物からエンケイナイド
塩酸塩の分離が直接できる。この連続水素添加は容易に
入手できしかも安価な出発物質を用いてよい収率でエン
ケイナイドを製造する本発明の方法を可能くする。
更に本発明の方法は大規模化学操作装置に拡大するに適
している。１日法に比べてこの方法の中間体処理の必要
のないことは労働経費を減少する。
している。１日法に比べてこの方法の中間体処理の必要
のないことは労働経費を減少する。
本法のエンケイナイド全合成法は簡単な出発物質（メチ
ルアンスラニレイト、ｐ−アニソイル塩化物、および２
−ピコリン）からエンケイナイド塩酸塩までの連続８工
程として行なうとよい。工程は次のとおりである：１）
メチレン塩化物と水中メチルアンスラニレイトと５゜チ
水酸化す） ＩＪウムの溶液を冷却攪拌しｐ−アニソイ
ルｔｌｌｌ化物を加える。攪拌反応混合物を室温迄温た
めてメチルＮ−！−アニンイルアンスラニレイト（２）
を約９５−の収率でえる。
ルアンスラニレイト、ｐ−アニソイル塩化物、および２
−ピコリン）からエンケイナイド塩酸塩までの連続８工
程として行なうとよい。工程は次のとおりである：１）
メチレン塩化物と水中メチルアンスラニレイトと５゜チ
水酸化す） ＩＪウムの溶液を冷却攪拌しｐ−アニソイ
ルｔｌｌｌ化物を加える。攪拌反応混合物を室温迄温た
めてメチルＮ−！−アニンイルアンスラニレイト（２）
を約９５−の収率でえる。
２）テトラヒドロフランの様な反応に不活性な溶媒中の
２−ピコリルリチウム（％−ブチルリチウム、ジイソプ
ロピルアミンおよび２−ピコリンから予め生成した）溶
液を冷却攪拌しく自）を加える。攪拌反応混合物を室温
に温ためて２−（２−ピリジルアセチル）−ｐ−アニス
アニリド（Ｉ）をえる。
２−ピコリルリチウム（％−ブチルリチウム、ジイソプ
ロピルアミンおよび２−ピコリンから予め生成した）溶
液を冷却攪拌しく自）を加える。攪拌反応混合物を室温
に温ためて２−（２−ピリジルアセチル）−ｐ−アニス
アニリド（Ｉ）をえる。
８）氷酢酸中の（厘）を白金触媒、例えばＰＬＯ，又は
炭素支持ｐｔの存在において水素添加して８当量まで水
素を吸収させる。ｐｔ触媒を炭素上パラジウム触媒にと
シがえ水素添加をつづけ更ｌ１ｃ２当量の水素を吸収さ
せる。次いで反応混合物に過剰の８？Ｉｓホルマリンを
加え水素吸収の止むまで水素添加をつづける。触媒をと
シ去シ生成ｍｌ）を約７５修収率で直接分離する。
炭素支持ｐｔの存在において水素添加して８当量まで水
素を吸収させる。ｐｔ触媒を炭素上パラジウム触媒にと
シがえ水素添加をつづけ更ｌ１ｃ２当量の水素を吸収さ
せる。次いで反応混合物に過剰の８？Ｉｓホルマリンを
加え水素吸収の止むまで水素添加をつづける。触媒をと
シ去シ生成ｍｌ）を約７５修収率で直接分離する。
本発明の方法を上記操作１轡の好ましい実ＩＩ＃Ａ態様
を示す次の実施例によって更に詳細に例証する。しかし
これらの実施例はどんな意味でも本発明の範囲を限定す
るものと解釈されるべきではない。
を示す次の実施例によって更に詳細に例証する。しかし
これらの実施例はどんな意味でも本発明の範囲を限定す
るものと解釈されるべきではない。
Ｃ昂Ｃ＆８．６１とＨ，０１，８Ｊ中にメチルアンスラ
ーニレイ）５２９．８Ｆ（８，５０５モル）と５０重量
−ＮａＯＨ２９４，４ｆ （８，６８モル）の溶液を水
浴中で攪拌しながら？−アニソイル塩化物６２ｉ？、８
ｔ（８，６８０モル）を温度が１０℃を超えない様な割
合で加えた。（Ｌ２５時間を要した。）混合物を２８℃
に温ため酢酸５ｏ―を加えてｐＨ５とした。層を分離し
有機層を１０’４ＮａＨＣＯａ水溶液（１ｘＯ６８Ｊ）
と塩溶液（ＩＸｏ、８Ｊ）で洗い溶媒を真空除去した０
残留臼色固体を７．０Ｊの沸とうするメタノールから再
結晶させえ。生成物（２）を７０’Ｃで２４時間真空乾
燥し白色結晶性固体９５９．７Ｆ（９６５ｇ）をえた。
ーニレイ）５２９．８Ｆ（８，５０５モル）と５０重量
−ＮａＯＨ２９４，４ｆ （８，６８モル）の溶液を水
浴中で攪拌しながら？−アニソイル塩化物６２ｉ？、８
ｔ（８，６８０モル）を温度が１０℃を超えない様な割
合で加えた。（Ｌ２５時間を要した。）混合物を２８℃
に温ため酢酸５ｏ―を加えてｐＨ５とした。層を分離し
有機層を１０’４ＮａＨＣＯａ水溶液（１ｘＯ６８Ｊ）
と塩溶液（ＩＸｏ、８Ｊ）で洗い溶媒を真空除去した０
残留臼色固体を７．０Ｊの沸とうするメタノールから再
結晶させえ。生成物（２）を７０’Ｃで２４時間真空乾
燥し白色結晶性固体９５９．７Ｆ（９６５ｇ）をえた。
融点１２２．５−１２表５℃。
実施例２
乾燥フラスコ中の空気を窒素で追−出しこれにヘキサン
中１．６Ａ／（８，０モル）Ｓ−ブチルリチウム１．８
？ ５ Ｊを入れた０窒素のもとて溶液を攪拌しなが
ら−４５乃至−４０℃に冷却しＴＨＦ（分子ふるい４Ａ
上で乾燥しｌＬ５＃をしづかに加えた。これにジイソプ
ロピルアミン８０ Ｂ、６ ｔ（８，０モル）を温度が
一８０℃を超えない櫟な割合で加えた。次に２−ピコリ
ン８０７，８ｆ（８，１３モル）を攪拌しながら加え一
８０℃以下の温度に保った。冷却を中止し混合物をしづ
かに１０℃まで温ため、この間に陰イオンの転化は完了
し２−ピコリンリチウムは全部再溶解した。溶液を−４
５乃至−４０℃に再冷却し、（オレンジ色沈澱が再び生
じた）乾燥ＴＨＦＬ９１ｊ中にメチルＮ−７−アニソイ
ルアンスラニレイトＱＯ）２８５．８ｔ（ＬＯモル）の
溶液を−（資）℃以下の温度に保つ様加えた。添加後混
合物を２５℃までしづかに温ためた。溶液を酢酸５ＱＱ
ＮｔでｐＨ６とし五〇５０Ｊを攪拌しながら加えた。次
に有機溶媒を真空蒸留し残留黄色半固体生成物をＣＨｖ
Ｃｋ （ｌ ｘ、２．５ ｇ ）で抽出した。抽出物を
Ｈ２Ｏ（ｌ Ｘ １．ＯＪ ）で洗い真空蒸発した０残
渣を沸とうするインプロパツール６、？ ｌＩにとかし
た。溶液を攪拌しながら５ｔ５℃に冷却しえた黄色固体
を濾過捕集ジインプロパツールで洗い８０℃で６時間真
空乾燥した。
中１．６Ａ／（８，０モル）Ｓ−ブチルリチウム１．８
？ ５ Ｊを入れた０窒素のもとて溶液を攪拌しなが
ら−４５乃至−４０℃に冷却しＴＨＦ（分子ふるい４Ａ
上で乾燥しｌＬ５＃をしづかに加えた。これにジイソプ
ロピルアミン８０ Ｂ、６ ｔ（８，０モル）を温度が
一８０℃を超えない櫟な割合で加えた。次に２−ピコリ
ン８０７，８ｆ（８，１３モル）を攪拌しながら加え一
８０℃以下の温度に保った。冷却を中止し混合物をしづ
かに１０℃まで温ため、この間に陰イオンの転化は完了
し２−ピコリンリチウムは全部再溶解した。溶液を−４
５乃至−４０℃に再冷却し、（オレンジ色沈澱が再び生
じた）乾燥ＴＨＦＬ９１ｊ中にメチルＮ−７−アニソイ
ルアンスラニレイトＱＯ）２８５．８ｔ（ＬＯモル）の
溶液を−（資）℃以下の温度に保つ様加えた。添加後混
合物を２５℃までしづかに温ためた。溶液を酢酸５ＱＱ
ＮｔでｐＨ６とし五〇５０Ｊを攪拌しながら加えた。次
に有機溶媒を真空蒸留し残留黄色半固体生成物をＣＨｖ
Ｃｋ （ｌ ｘ、２．５ ｇ ）で抽出した。抽出物を
Ｈ２Ｏ（ｌ Ｘ １．ＯＪ ）で洗い真空蒸発した０残
渣を沸とうするインプロパツール６、？ ｌＩにとかし
た。溶液を攪拌しながら５ｔ５℃に冷却しえた黄色固体
を濾過捕集ジインプロパツールで洗い８０℃で６時間真
空乾燥した。
ｐ液を濃縮し冷却して第２回生成物をえた。両黄色生成
物は？’ＬＣ（７，５ｃ１ｍシリカゲル、ＣＨ，Ｃ＆９
：メタノール１使用、ｆｆ）において１点を示した。
物は？’ＬＣ（７，５ｃ１ｍシリカゲル、ＣＨ，Ｃ＆９
：メタノール１使用、ｆｆ）において１点を示した。
１ｉｉｌＺ量は８０６，７ｔ（８８，５−）で融点１４
５−１４８．５℃であった。
５−１４８．５℃であった。
窒素で空気を追出した１００ガロン乾燥スティンレス鋼
反応機にテトラヒドロ７２ン４？Ｑを装入した。５℃又
はそれ以下に冷却したＴＨＦ中にヘキサン中の１５９６
ｓ−ブチルリチウム（８７籍Ｘ Ｏ，１５２−５，６２
ｓ−ブチルリチウム、８７．６モル）をしづかに加え反
応温度を５０℃以下に保った。混合物にジイソプロピル
アミン８．９穆（８７，９モル）をしづよに加え反応温
度を５℃以下に保った。反応溶液［２−ピコリン８．８
Ｊ（８Ｂ１モル）をしづかに加え反応温度を５℃以下に
保った。別の反応機中の温（約８０’Ｃ）ＴＨＦ４７ｊ
ｃ９１ＣＮ−２−７二）イルｙｙ：ｘ、ラニｖイ）？、
？ＪＣ９（２Ｆモル）をとかした。この溶液を１０℃以
下に保つ様Ｋｇ−ピコリルリチウム混合物にしづかに加
えた。
反応機にテトラヒドロ７２ン４？Ｑを装入した。５℃又
はそれ以下に冷却したＴＨＦ中にヘキサン中の１５９６
ｓ−ブチルリチウム（８７籍Ｘ Ｏ，１５２−５，６２
ｓ−ブチルリチウム、８７．６モル）をしづかに加え反
応温度を５０℃以下に保った。混合物にジイソプロピル
アミン８．９穆（８７，９モル）をしづよに加え反応温
度を５℃以下に保った。反応溶液［２−ピコリン８．８
Ｊ（８Ｂ１モル）をしづかに加え反応温度を５℃以下に
保った。別の反応機中の温（約８０’Ｃ）ＴＨＦ４７ｊ
ｃ９１ＣＮ−２−７二）イルｙｙ：ｘ、ラニｖイ）？、
？ＪＣ９（２Ｆモル）をとかした。この溶液を１０℃以
下に保つ様Ｋｇ−ピコリルリチウム混合物にしづかに加
えた。
添加完了後混合物を約２０℃に温ため１５分間攪拌した
。
。
５００ガロンガラス内張ル反応機に西０１Ｂ！Ｊ９と酢
酸１８．５４Ｃ９（２ｇ４．６モル）を装入した。混合
物を０℃に冷却しこれＩＩＣＴＨＦＩＣ上加えた。下の
Ｈｔｏ層を分離し塩化メチレン（２Ｘ５８籍）で洗った
。有機層を併せ真空濃縮した。インプロパツール１４８
ｋｇを加え混合物を還流加熱した。混合物を半量に濃縮
し約θ℃に冷却し固体を捕集しイソプロパツール（２Ｘ
６Ｊｃ９）で洗った。固体を約４０℃で真空乾燥し生成
物（ＩＩ）８．２５峠（８９１をえた。
酸１８．５４Ｃ９（２ｇ４．６モル）を装入した。混合
物を０℃に冷却しこれＩＩＣＴＨＦＩＣ上加えた。下の
Ｈｔｏ層を分離し塩化メチレン（２Ｘ５８籍）で洗った
。有機層を併せ真空濃縮した。インプロパツール１４８
ｋｇを加え混合物を還流加熱した。混合物を半量に濃縮
し約θ℃に冷却し固体を捕集しイソプロパツール（２Ｘ
６Ｊｃ９）で洗った。固体を約４０℃で真空乾燥し生成
物（ＩＩ）８．２５峠（８９１をえた。
塩（■塩酸塩）
２−（２−ピリジルアセチル）−２−アニスアニリ直１
）２５、Ｏｆ （０，０？ ２２モル）をＴＨＦ５００
−に加え温良めてとかした。輝黄色溶液を水浴中で冷し
１２ＮＨＣＩＪ６５ｍ１４（０，０７８モル）を加えた
。黄色は消え直ちに白色沈澱ができ喪。固体を濾過捕集
しＴＨＦで洗い風乾して白色固体２？、４Ｆ（９９，８
ｔｓ）ｔえた。融点１９０．５−１９１．５℃（分解）
。
）２５、Ｏｆ （０，０？ ２２モル）をＴＨＦ５００
−に加え温良めてとかした。輝黄色溶液を水浴中で冷し
１２ＮＨＣＩＪ６５ｍ１４（０，０７８モル）を加えた
。黄色は消え直ちに白色沈澱ができ喪。固体を濾過捕集
しＴＨＦで洗い風乾して白色固体２？、４Ｆ（９９，８
ｔｓ）ｔえた。融点１９０．５−１９１．５℃（分解）
。
実施例５
２−（２ニビリジルアセチル）−２−アニスアニリド塩
酸塩５８．５９（０，１８９７モル）、白金触媒１１Ｆ
（２，５−５’ｊ Ｐｔ／Ｃ又はｐｔｏ＊）および氷酢
酸１．ＯＪの混合物をＨ！の稍加圧のもとて２Ｂ−２５
℃で２０時間激しく攪拌した。
酸塩５８．５９（０，１８９７モル）、白金触媒１１Ｆ
（２，５−５’ｊ Ｐｔ／Ｃ又はｐｔｏ＊）および氷酢
酸１．ＯＪの混合物をＨ！の稍加圧のもとて２Ｂ−２５
℃で２０時間激しく攪拌した。
この間ＫＨ！ ０．４８モル（８当量）が吸収された。
触媒Ｃまセオライト床をとおして濾過除去した。Ｖ液を
フラスコに戻し窒素のもとで１０％Ｐｄ／ＣＩ０．Ｏｆ
を加えた。混合物を窒素のもとで６０±８℃に熱し激し
く攪拌した。更に６５時間後Ｈ３合計吸収量０．７１モ
ル（５，０８当量、理論値の１０１６％）となった。混
合物を２５℃に冷却し反応混合物中にホルマリン９２．
７ ？ （８７重量％ホルムアルデヒド、０．２８モル
）を注入した。混合物をＨ，のもとで２Ｂ−４５℃にお
いて２０時間激しく攪拌した。この間にＨ，９，１４５
２モル（Ｌ０４当量）が吸収された。触媒を濾過除去し
、ｐ液を真空濃縮し粘性油をえた。再び油をイソプロパ
ツールｚ００１と混合し９０℃で真空濃縮し油をえた。
フラスコに戻し窒素のもとで１０％Ｐｄ／ＣＩ０．Ｏｆ
を加えた。混合物を窒素のもとで６０±８℃に熱し激し
く攪拌した。更に６５時間後Ｈ３合計吸収量０．７１モ
ル（５，０８当量、理論値の１０１６％）となった。混
合物を２５℃に冷却し反応混合物中にホルマリン９２．
７ ？ （８７重量％ホルムアルデヒド、０．２８モル
）を注入した。混合物をＨ，のもとで２Ｂ−４５℃にお
いて２０時間激しく攪拌した。この間にＨ，９，１４５
２モル（Ｌ０４当量）が吸収された。触媒を濾過除去し
、ｐ液を真空濃縮し粘性油をえた。再び油をイソプロパ
ツールｚ００１と混合し９０℃で真空濃縮し油をえた。
油を沸とうするインプロパツール２００麿ｊにとかし攪
拌しく１）の種結晶を入れｌＯ’ＧＫ１時間冷却した。
拌しく１）の種結晶を入れｌＯ’ＧＫ１時間冷却した。
固体を濾過捕集し冷インプロパツール（２Ｘ２．０１７
）で洗１．Ｎ生成物３６．６９（６７，４チ）をえた。
）で洗１．Ｎ生成物３６．６９（６７，４チ）をえた。
融点１８１．５−１８４．５℃。イソプロパツールｐ液
から更に生成物をえて合計エンケイナイド収率７６．１
％となった。
から更に生成物をえて合計エンケイナイド収率７６．１
％となった。
特許出願人 プリスＦルーマイヤーズ カン／−ｅ
ニー・・９−・／ 発５４ ′ Ｎ−、ン
ニー・・９−・／ 発５４ ′ Ｎ−、ン
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 Ｌａ） メチルＮ−ｐ−アニソイルアンスラニレイト
便Ｉを２−ピコリルリチウムと反応させて２−（２−ピ
リジルアセチル）−ｐ−アニスアニリド（１） ：を生
成し、 ６） （１）の酸付加塩を生成し上記塩を白金およびパ
ラジウム触媒および過剰ホルムアルデヒドの存在におい
て水素と反応させる ことを特徴とする４−メトキシ−８’−（２−（１−メ
チル−２−ビ（リジル）エチル〕ベンズアニリド（１）
：の製法。 Ｌａ）２−（２−ピリジルアセチル）−ｐ−アニスアニ
リドの酸付加塩を氷酢酸中で白金触媒の存在において水
素添加し８当量の水素を吸収させ、 ｂ） 白金触媒を炭素上パラジウム触媒にかえて水素添
加をつづけて更に２当量の水素を吸収させ、かつＣ）過
剰の８７チホルマリンを加え水素吸収の止む迄水素添加
をつづける工程よ〕成ることを特徴とする特許請率の範
囲第１項記載の４−メト午シー２’−（２−（１−メチ
ル−２−ピ（リジル）エチルクーベンズアニリドの製法
。 ８．２−（２−ピリジルアセチル）−１−アニスアニリ
ドの塩酸塩を氷酢散中水素の稍加崖のもとてほぼ室温に
おいて白金触媒と攪拌して８当量の水素を吸収させ、白
金触媒をｐ過除去し乾燥炭素上パラジウム触媒をＦ液に
加えた後水素のもとでこの反応混合物を５５乃至９５℃
において攪拌してｆＫ水素２当量を吸収させ、混合物を
２５＠又はそれ以下に冷却し反応混合物中に過剰の８７
１ホルマリンを注入した後水素のもと２０乃至４・０℃
において全水素吸収が止むまで攪拌する特許請求の範囲
ｔ４２項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US330298 | 1981-12-14 | ||
| US06/330,298 US4394507A (en) | 1981-12-14 | 1981-12-14 | Process for production of encainide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58105963A true JPS58105963A (ja) | 1983-06-24 |
| JPS6058231B2 JPS6058231B2 (ja) | 1985-12-19 |
Family
ID=23289147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57214747A Expired JPS6058231B2 (ja) | 1981-12-14 | 1982-12-09 | エンケイナイドの改良製法 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4394507A (ja) |
| JP (1) | JPS6058231B2 (ja) |
| KR (1) | KR890000419B1 (ja) |
| AT (1) | AT378182B (ja) |
| CA (1) | CA1213282A (ja) |
| CH (1) | CH655101A5 (ja) |
| DK (1) | DK156648C (ja) |
| ES (2) | ES8405767A1 (ja) |
| FI (1) | FI76561C (ja) |
| GR (1) | GR77107B (ja) |
| HU (1) | HU186190B (ja) |
| IT (1) | IT1149399B (ja) |
| NL (1) | NL8204775A (ja) |
| PT (1) | PT75980B (ja) |
| SE (1) | SE454442B (ja) |
| YU (1) | YU44035B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4675409A (en) * | 1986-02-25 | 1987-06-23 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of encainide |
| US4800226A (en) * | 1986-02-25 | 1989-01-24 | Bristol-Myers Company | Process intermediate for the preparation of encainide |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2317303A (en) * | 1940-12-07 | 1943-04-20 | Merck & Co Inc | Heterocyclic nitrogen containing compounds, and processes for making the same |
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| CA961038A (en) * | 1971-03-03 | 1975-01-14 | Joseph L. Minielli | Substituted piperidines |
| US3931195A (en) * | 1971-03-03 | 1976-01-06 | Mead Johnson & Company | Substituted piperidines |
| US4000143A (en) * | 1971-03-03 | 1976-12-28 | Mead Johnson & Company | Substituted piperidines |
| SE7607114L (sv) * | 1976-06-22 | 1977-12-23 | Bofors Ab | Sett att framstella hydrokloriden av n-metylpiperidin-2-karbonsyra-2,6-xyllidid |
-
1981
- 1981-12-14 US US06/330,298 patent/US4394507A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
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- 1982-11-25 KR KR8205318A patent/KR890000419B1/ko active
- 1982-12-02 IT IT49608/82A patent/IT1149399B/it active
- 1982-12-07 ES ES517996A patent/ES8405767A1/es not_active Expired
- 1982-12-07 YU YU2710/82A patent/YU44035B/xx unknown
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- 1982-12-09 JP JP57214747A patent/JPS6058231B2/ja not_active Expired
- 1982-12-09 NL NL8204775A patent/NL8204775A/nl unknown
- 1982-12-10 DK DK551582A patent/DK156648C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-13 CH CH7245/82A patent/CH655101A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-13 HU HU824018A patent/HU186190B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-12-13 SE SE8207112A patent/SE454442B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-12-13 PT PT75980A patent/PT75980B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-12-14 AT AT0454082A patent/AT378182B/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-03-01 ES ES530218A patent/ES530218A0/es active Granted
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| ES8506274A1 (es) | 1985-07-01 |
| CA1213282A (en) | 1986-10-28 |
| ES530218A0 (es) | 1985-07-01 |
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| PT75980A (en) | 1983-01-01 |
| CH655101A5 (de) | 1986-03-27 |
| HU186190B (en) | 1985-06-28 |
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| YU44035B (en) | 1990-02-28 |
| SE8207112L (sv) | 1983-06-15 |
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| FI824234A0 (fi) | 1982-12-09 |
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| PT75980B (en) | 1985-12-20 |
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| FI76561B (fi) | 1988-07-29 |
| SE454442B (sv) | 1988-05-02 |
| DK156648B (da) | 1989-09-18 |
| KR890000419B1 (ko) | 1989-03-17 |
| YU271082A (en) | 1985-03-20 |
| ES8405767A1 (es) | 1984-06-16 |
| FI824234L (fi) | 1983-06-15 |
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