JPS58105963A - エンケイナイドの改良製法 - Google Patents

エンケイナイドの改良製法

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JPS58105963A
JPS58105963A JP57214747A JP21474782A JPS58105963A JP S58105963 A JPS58105963 A JP S58105963A JP 57214747 A JP57214747 A JP 57214747A JP 21474782 A JP21474782 A JP 21474782A JP S58105963 A JPS58105963 A JP S58105963A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は大規模製造に適するより経済的なエンケイナイ
ド(eneaisida ) l : の改良製法に関する。エンケイナイドは化学的には4−
メトキシ−2’−(2−(1−メチル−2−ピ(リジル
)エチル〕ベンズアニリドであり、フェニル環のオルト
位置にアミド置換基をもつ一連の不整脈治療性2−フエ
ネチルビペ 。
リジンの1種である。エンケイナイドに4#塩は文献i
CMJ9067−1とも記載されている。(米国国会図
書館目録番号/16?2−8851’、・メアリーラン
ド2085g、ロックビル、ツインプルツク パークウ
ニ412601%米国薬局方会議、USANおよびvs
p薬品名辞書、1980.122−(−ジ)最近エンケ
イナイドは有効不整脈治療剤として臨床的に評価されて
いる。
エンケイナイドおよびそれに開巻した化合物の従来の合
成法は次の文献に記載されている: グイクストラS、J、らのJ、Med、Charm、、
16 .1015−1(10(1978)、 S、J、グイクストラとJ、L、ミニエリの1967年
1月6日公告米国特許第八981,195号、1978
年12月28日公告米国特許第4,000,148号、
1977年12月20公告米国特許第4064254号
、(1977) エンケイナイド製造に使われている上記文献における方
法は図表1に示すとおシである。
図表1 図表1の第1工程はオルト−ニトロベンズアルデヒドα
)から出発するが、これは比較的高価な物質であ択本発
明の1目的はよシ容易に入手できる安価な出発物質でで
きる方法の工夫であった。工程8の反応混合物からえら
れる赤色油をアセトニトリルにとかし毒性アルキル化剤
ジメチル硫酸塩(8b)で処理して2−(2−(2−(
4−メトキシベンズ70”)フェニル〕エチル)−1−
メチルヒリシニウムメチル硫酸塩(5)をえる。工程4
は白金触媒を使う(5)のアルコール性溶液の水素添加
である。
図表1の従来法は高価なまた危険な原料物質を使う多工
程法である。これに反して本発明の方法は安価な市販出
発物質を使い、手数がかからず、毒性アルキル化剤を使
うこと危く結局安い経費で高品位エンケイナイドがえら
れる。
次の文献は本発明の方法の各工程に関係するものである
:4420(1956)、この文献は本発明で生成され
る中間体、メチルN−p−アニンイルアンスラ、ニレイ
トについて記載している。
2α、 J、!、ウオル7工、 D、E、ボートロック
およびり、J。
*try、89.2006−2010(1974)2b
、R,レヴインとS、レイノルズのJ、Orga%ic
 Chalm、。
25.580−587′(1960)。
2c、N、ゴルトペルグとR,レヴインのJ 、 ル■
r 、 Chatyh。
Sot、、74,521?−5219(195B)。
2d、 N、ゴルトベルグ、L、バークレイおよびR,
レヴインのJ、Aynar、Ch−m、Soc、、  
7 B 、’4801−4808(1951)。
これらの文献は金属化されたメチルへテロ芳香族の工)
ル化できないエステルによるアシル化反応を記載し反応
の範囲、機構および用途を記述しでいる。本発明の方法
で金属化2−ピコリンのアシル化は本反応型の1特殊用
途であるO 本発明は不整脈治療剤エンケイナイド、化学的に4−メ
トキシ−2’−(2−(1−メチル−2−ビ(リジル)
エチル〕ベンズアニリドの大規模製造に適した改良合成
法に関する。市販の安価な薬品メチルアンスラニレイト
から出発するこの方法は新規の低圧水素添加法を特徴と
し、これKよって直接エンケイナイドの先駆物質に容易
に転化されるOこの方法は本質的に8工程より成り、出
発原料と労働経費が経済的に有利であり標準大型化学操
作装置の使用に適している。
本発明によれば a)メチルN−p−アニソイルアンスラニレイト([)
:を2−ピコリルリチウムと反応させて2−(2−ピリ
ジルアセチル)−p−アニスアニリドじLを生成し、 b) (1)の酸付加塩を生成し上記塩を白金とパラジ
ウム触媒および過剰のホルムアルデヒドの存在で水素と
反応させる ことよシ成る4−メトキシ−2’−(2−(1−メチル
−2−ピペリジル)−エチル〕ベンズアニリド(1):
の製法が提供される。
本発明はまた α)2−(S−ビイリジルアセチル)−p−アニスアニ
リドの酸付加塩を氷酢酸中白金触媒の存在のもとて水素
添加して水素を8当量吸収させ、 b)白金触媒を炭素上パラジウム触媒Kかえて更に水素
添加をつづけ水素2当量を吸収させ、がっC)過剰の8
7vIホルムアルデヒドを加えて水素吸収のや(iで水
素添加をつづける ことよル成るエンケイナイド製法を提供するものである
次の図表2は本発明を用いて容易に見られる出発物質か
らのエンケイナイド製法を示すものである。工程8は新
規の水素添加順序を示している。
図表2 (I) 上記図表2の工程1はメチルアンスラニレイトMとp−
7ニソイル塩化物(IV)の反応による中間体化合物メ
チルN−p−アニソイルアンスラニレイト(2)の生成
である。工程1の出発物質は市販で入手できる。工程2
は(2)を2−ピコリルリチウム(2−ピコリン、ジイ
ンプロピルアミンおよび算−ブチルリチウムから製造さ
れた)で処理して2−(2−ピリジルアセチル)−F−
アニスアニリド(1)をえるのである。
中間体化合物値)の工程8に:よるエンケイナイド(I
トの転化は中間体を分離せず(1)から直接(1)”−
の還元ができる新鳳の連続水素添加を表わす。この連続
法は(I)の塩酸塩を氷酢酸中Htのもとでほぼ室温に
おいてptotと攪拌して少なくも8当量のH2を吸収
させることよル成る。白金触媒をとプ去り乾燥Pd/C
触媒にかえ、えた混合物をHlのもとで加熱攪拌し更に
2当量のH!を吸収させる。次いで混合物をほぼ室温に
冷却し、過剰の87チホルマリンを加え出の吸収が止む
まで混合物を攪拌する。反応混合物からエンケイナイド
塩酸塩の分離が直接できる。この連続水素添加は容易に
入手できしかも安価な出発物質を用いてよい収率でエン
ケイナイドを製造する本発明の方法を可能くする。
更に本発明の方法は大規模化学操作装置に拡大するに適
している。1日法に比べてこの方法の中間体処理の必要
のないことは労働経費を減少する。
本法のエンケイナイド全合成法は簡単な出発物質(メチ
ルアンスラニレイト、p−アニソイル塩化物、および2
−ピコリン)からエンケイナイド塩酸塩までの連続8工
程として行なうとよい。工程は次のとおりである:1)
メチレン塩化物と水中メチルアンスラニレイトと5゜チ
水酸化す) IJウムの溶液を冷却攪拌しp−アニソイ
ルtlll化物を加える。攪拌反応混合物を室温迄温た
めてメチルN−!−アニンイルアンスラニレイト(2)
を約95−の収率でえる。
2)テトラヒドロフランの様な反応に不活性な溶媒中の
2−ピコリルリチウム(%−ブチルリチウム、ジイソプ
ロピルアミンおよび2−ピコリンから予め生成した)溶
液を冷却攪拌しく自)を加える。攪拌反応混合物を室温
に温ためて2−(2−ピリジルアセチル)−p−アニス
アニリド(I)をえる。
8)氷酢酸中の(厘)を白金触媒、例えばPLO,又は
炭素支持ptの存在において水素添加して8当量まで水
素を吸収させる。pt触媒を炭素上パラジウム触媒にと
シがえ水素添加をつづけ更l1c2当量の水素を吸収さ
せる。次いで反応混合物に過剰の8?Isホルマリンを
加え水素吸収の止むまで水素添加をつづける。触媒をと
シ去シ生成ml)を約75修収率で直接分離する。
本発明の方法を上記操作1轡の好ましい実II#A態様
を示す次の実施例によって更に詳細に例証する。しかし
これらの実施例はどんな意味でも本発明の範囲を限定す
るものと解釈されるべきではない。
C昂C&8.61とH,01,8J中にメチルアンスラ
ーニレイ)529.8F(8,505モル)と50重量
−NaOH294,4f (8,68モル)の溶液を水
浴中で攪拌しながら?−アニソイル塩化物62i?、8
t(8,680モル)を温度が10℃を超えない様な割
合で加えた。(L25時間を要した。)混合物を28℃
に温ため酢酸5o―を加えてpH5とした。層を分離し
有機層を10’4NaHCOa水溶液(1xO68J)
と塩溶液(IXo、8J)で洗い溶媒を真空除去した0
残留臼色固体を7.0Jの沸とうするメタノールから再
結晶させえ。生成物(2)を70’Cで24時間真空乾
燥し白色結晶性固体959.7F(965g)をえた。
融点122.5−12表5℃。
実施例2 乾燥フラスコ中の空気を窒素で追−出しこれにヘキサン
中1.6A/(8,0モル)S−ブチルリチウム1.8
 ? 5 Jを入れた0窒素のもとて溶液を攪拌しなが
ら−45乃至−40℃に冷却しTHF(分子ふるい4A
上で乾燥しlL5#をしづかに加えた。これにジイソプ
ロピルアミン80 B、6 t(8,0モル)を温度が
一80℃を超えない櫟な割合で加えた。次に2−ピコリ
ン807,8f(8,13モル)を攪拌しながら加え一
80℃以下の温度に保った。冷却を中止し混合物をしづ
かに10℃まで温ため、この間に陰イオンの転化は完了
し2−ピコリンリチウムは全部再溶解した。溶液を−4
5乃至−40℃に再冷却し、(オレンジ色沈澱が再び生
じた)乾燥THFL91j中にメチルN−7−アニソイ
ルアンスラニレイトQO)285.8t(LOモル)の
溶液を−(資)℃以下の温度に保つ様加えた。添加後混
合物を25℃までしづかに温ためた。溶液を酢酸5QQ
NtでpH6とし五〇50Jを攪拌しながら加えた。次
に有機溶媒を真空蒸留し残留黄色半固体生成物をCHv
Ck (l x、2.5 g )で抽出した。抽出物を
H2O(l X 1.OJ )で洗い真空蒸発した0残
渣を沸とうするインプロパツール6、? lIにとかし
た。溶液を攪拌しながら5t5℃に冷却しえた黄色固体
を濾過捕集ジインプロパツールで洗い80℃で6時間真
空乾燥した。
p液を濃縮し冷却して第2回生成物をえた。両黄色生成
物は?’LC(7,5c1mシリカゲル、CH,C&9
 :メタノール1使用、ff)において1点を示した。
1iilZ量は806,7t(88,5−)で融点14
5−148.5℃であった。
窒素で空気を追出した100ガロン乾燥スティンレス鋼
反応機にテトラヒドロ72ン4?Qを装入した。5℃又
はそれ以下に冷却したTHF中にヘキサン中の1596
s−ブチルリチウム(87籍X O,152−5,62
s−ブチルリチウム、87.6モル)をしづかに加え反
応温度を50℃以下に保った。混合物にジイソプロピル
アミン8.9穆(87,9モル)をしづよに加え反応温
度を5℃以下に保った。反応溶液[2−ピコリン8.8
J(8B1モル)をしづかに加え反応温度を5℃以下に
保った。別の反応機中の温(約80’C)THF47j
c91CN−2−7二)イルyy:x、ラニvイ)?、
?JC9(2Fモル)をとかした。この溶液を10℃以
下に保つ様Kg−ピコリルリチウム混合物にしづかに加
えた。
添加完了後混合物を約20℃に温ため15分間攪拌した
500ガロンガラス内張ル反応機に西01B!J9と酢
酸18.54C9(2g4.6モル)を装入した。混合
物を0℃に冷却しこれIICTHFIC上加えた。下の
Hto層を分離し塩化メチレン(2X58籍)で洗った
。有機層を併せ真空濃縮した。インプロパツール148
kgを加え混合物を還流加熱した。混合物を半量に濃縮
し約θ℃に冷却し固体を捕集しイソプロパツール(2X
6Jc9)で洗った。固体を約40℃で真空乾燥し生成
物(II)8.25峠(891をえた。
塩(■塩酸塩) 2−(2−ピリジルアセチル)−2−アニスアニリ直1
)25、Of (0,0? 22モル)をTHF500
−に加え温良めてとかした。輝黄色溶液を水浴中で冷し
12NHCIJ65m14(0,078モル)を加えた
。黄色は消え直ちに白色沈澱ができ喪。固体を濾過捕集
しTHFで洗い風乾して白色固体2?、4F(99,8
ts)tえた。融点190.5−191.5℃(分解)
実施例5 2−(2ニビリジルアセチル)−2−アニスアニリド塩
酸塩58.59(0,1897モル)、白金触媒11F
(2,5−5’j Pt/C又はpto*)および氷酢
酸1.OJの混合物をH!の稍加圧のもとて2B−25
℃で20時間激しく攪拌した。
この間KH! 0.48モル(8当量)が吸収された。
触媒Cまセオライト床をとおして濾過除去した。V液を
フラスコに戻し窒素のもとで10%Pd/CI0.Of
を加えた。混合物を窒素のもとで60±8℃に熱し激し
く攪拌した。更に65時間後H3合計吸収量0.71モ
ル(5,08当量、理論値の1016%)となった。混
合物を25℃に冷却し反応混合物中にホルマリン92.
7 ? (87重量%ホルムアルデヒド、0.28モル
)を注入した。混合物をH,のもとで2B−45℃にお
いて20時間激しく攪拌した。この間にH,9,145
2モル(L04当量)が吸収された。触媒を濾過除去し
、p液を真空濃縮し粘性油をえた。再び油をイソプロパ
ツールz001と混合し90℃で真空濃縮し油をえた。
油を沸とうするインプロパツール200麿jにとかし攪
拌しく1)の種結晶を入れlO’GK1時間冷却した。
固体を濾過捕集し冷インプロパツール(2X2.017
)で洗1.N生成物36.69(67,4チ)をえた。
融点181.5−184.5℃。イソプロパツールp液
から更に生成物をえて合計エンケイナイド収率76.1
 %となった。
特許出願人   プリスFルーマイヤーズ カン/−e
ニー・・9−・/ 発54 ′ N−、ン

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 La)  メチルN−p−アニソイルアンスラニレイト
    便Iを2−ピコリルリチウムと反応させて2−(2−ピ
    リジルアセチル)−p−アニスアニリド(1) :を生
    成し、 6) (1)の酸付加塩を生成し上記塩を白金およびパ
    ラジウム触媒および過剰ホルムアルデヒドの存在におい
    て水素と反応させる ことを特徴とする4−メトキシ−8’−(2−(1−メ
    チル−2−ビ(リジル)エチル〕ベンズアニリド(1)
     :の製法。 La)2−(2−ピリジルアセチル)−p−アニスアニ
    リドの酸付加塩を氷酢酸中で白金触媒の存在において水
    素添加し8当量の水素を吸収させ、 b) 白金触媒を炭素上パラジウム触媒にかえて水素添
    加をつづけて更に2当量の水素を吸収させ、かつC)過
    剰の87チホルマリンを加え水素吸収の止む迄水素添加
    をつづける工程よ〕成ることを特徴とする特許請率の範
    囲第1項記載の4−メト午シー2’−(2−(1−メチ
    ル−2−ピ(リジル)エチルクーベンズアニリドの製法
    。 8.2−(2−ピリジルアセチル)−1−アニスアニリ
    ドの塩酸塩を氷酢散中水素の稍加崖のもとてほぼ室温に
    おいて白金触媒と攪拌して8当量の水素を吸収させ、白
    金触媒をp過除去し乾燥炭素上パラジウム触媒をF液に
    加えた後水素のもとでこの反応混合物を55乃至95℃
    において攪拌してfK水素2当量を吸収させ、混合物を
    25@又はそれ以下に冷却し反応混合物中に過剰の87
    1ホルマリンを注入した後水素のもと20乃至4・0℃
    において全水素吸収が止むまで攪拌する特許請求の範囲
    t42項に記載の方法。
JP57214747A 1981-12-14 1982-12-09 エンケイナイドの改良製法 Expired JPS6058231B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US330298 1981-12-14
US06/330,298 US4394507A (en) 1981-12-14 1981-12-14 Process for production of encainide

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Publication Number Publication Date
JPS58105963A true JPS58105963A (ja) 1983-06-24
JPS6058231B2 JPS6058231B2 (ja) 1985-12-19

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP57214747A Expired JPS6058231B2 (ja) 1981-12-14 1982-12-09 エンケイナイドの改良製法

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AT (1) AT378182B (ja)
CA (1) CA1213282A (ja)
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DK (1) DK156648C (ja)
ES (2) ES8405767A1 (ja)
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