FI76561C - Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av enkainid. - Google Patents

Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av enkainid. Download PDF

Info

Publication number
FI76561C
FI76561C FI824234A FI824234A FI76561C FI 76561 C FI76561 C FI 76561C FI 824234 A FI824234 A FI 824234A FI 824234 A FI824234 A FI 824234A FI 76561 C FI76561 C FI 76561C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydrogen
methyl
equivalents
pyridylacetyl
hydrogenation
Prior art date
Application number
FI824234A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI824234L (fi
FI76561B (fi
FI824234A0 (fi
Inventor
Gary D Madding
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of FI824234A0 publication Critical patent/FI824234A0/fi
Publication of FI824234L publication Critical patent/FI824234L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI76561B publication Critical patent/FI76561B/fi
Publication of FI76561C publication Critical patent/FI76561C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 76561
Parannettu menetelmä enkainidin valmistamiseksi Tämä keksintö kuvaa parannetun, taloudellisemman menetelmän enkainidin (I) 5 io 15 (I) syntetisoimiseksi, joka menetelmä soveltuu suurtuotantoon. Enkainidi, kemiallisesti 4-metoksi-2'-/2-(l-me-tyyli-2-piperidyyli)etyyli/bentsanilidi kuuluu antiarytmisiin 2-fenetyylipiperidiineihin, joissa on 20 amidisubstituentteja fenyylirenkaan orto-asemassa.
Enkainidihydrokloridista käytetään kirjallisuudessa myös nimitystä MJ 9067-1 (USAN and the USP Dictionary of Drug Names, 1970, p. 122, United States Pharmacopeal Convention, Inc., 12601 25 Twinbrook Parkway, Rockville, Md. 20852, Library of
Congress Catalog Card No. 72-88571). Nykyään on meneillään enkainidin kliininen tutkiminen tehokkaana antiarytmialääkkeenä.
Enkainidin ja sille läheisten yhdisteiden aikai-30 sempia synteesejä on kuvattu seuraavissa viitejulkai- suissa:
Dykstra, S. J. et ai., J. Med. Chem. 16, 1015-1020 (1973).
S. J. Dykstra ja J. L. Minielli, US-patent-35 ti 3 931 195, patentoitu 6. tammikuuta 1967; US-patent- 2 76561 ti 4 000 143, patentoitu 28. joulukuuta 1978; US-pa-tentti 4 064 254, patentoitu 20. joulukuuta 1977.
Enkainidin valmistuksessa käytetty menetelmä, joka on julkaistu yllä mainituissa viitejulkaisuissa, 5 on esitetty kaaviossa 1.
Kaavio 1 -CC + Ci v-^ ^νο2 ^ch3 ac2^ M-No2 (2) (3) 15 2 H2/Pd © jd 20 Cl! CU3S04 Valhe 3b Vaihe 3a I (ch3)2s°4 cm o/öVcoci <Cf)| 3 ^ -1¾ ^och3 <*> 25 <5>
Vaihe 4 H2/Pt -> (l) 30 3 76561
Kaaviossa 1 kuvatun menetelmän ensimmäinen vaihe käsittää reaktion, jossa lähtöaineena käytetään orto-nitrobentsaldehydiä (1), suhteellisen kallista ainetta, ja esillä olevan keksinnön eräänä tavoitteena oli 5 sen vuoksi sellaisen menetelmän kehittäminen, jossa lähdettäisiin helpommin saatavasta, halvemmasta lähtöaineesta. Kaavion 1 vaiheen 3 reaktioseosta käsiteltäessä saadaan punainen öljy, joka liuotetaan asetonit-riiliin ja käsitellään dimetyylisulfaatilla (3b), myr-10 kyllisellä alkylointiaineella, jolloin saadaan 2-/2-/2-(4-metoksibentsamido)fenyyli/etyyli/-l-metyy-lipyridiniummetyylisulfaatti (5). Vaihe 4 on yhdisteen (5) alkoholiliuoksen hydraus platinakatalyytin avulla.
15 Ennestään tunnettu, kaaviossa 1 esitetty mene telmä on siten monivaiheinen menetelmä, jossa käytetään kalliita ja vaarallisia raaka-aineita. Keksinnön mukaisessa menetelmässä sitä vastoin käytetään halvempaa kaupallisesti saatavaa lähtöainetta, se on vähem-20 pitöinen, sen avulla vältetään myrkyllisten alkylointi- aineiden käyttö ja kokonaisuudessaan sen avulla saadaan korkealaatuista enkainidia pienemmin kustannuksin.
Seuraavat viitejulkaisut koskevat esillä olevan, jäljempänä kuvatun menetelmän osavaiheita.
25 1. H. Stephan ja G. Wadge, J. Chem. Soc., 4420 (1956). Tässä viitejulkaisussa kuvataan metyy-li-N-p-anisoyyliantranilaatti, välituote esillä olevassa menetelmässä.
2a. J. F. Wolfe, D.E. Portlock ja D. J. Feuerbach, 30 Journal of Organic Chemistry, 39, 2006-2010 (1974) .
2b. R. Levine ja S. Reynolds, J. Organic Chemistry, 25, 530-537 (1960).
2c. N. Goldberg ja R. Levine, Journal American 35 Chemical Society, 74, 5217-5219 (1952).
4 76561 2d. N. Goldberg, L. Barkley ja R. Levine,
Journal American Chemical Society, 73, 4301-4303 (1951).
Näissä viitejulkaisuissa kuvataan metalloitujen 5 metyyliheteroaromaattien asylointia enolisoitumatto- milla estereillä ja niissä käsitellään reaktion käyttöalaa, mekanismia ja soveltamista. Metalloidun 2-piko-liinin asylointi esillä olevassa menetelmässä on tämän reaktiotyypin eräs erityinen sovellutus.
10 Tämä keksintö koskee parannettua synteesimene telmää, jota voidaan soveltaa antiarytmisen aineen, enkainidineli kemiallisesti 4-metoksi-21-/2-(1-metyyli- 2-piperidyyli)etyyli/bentsanilidin valmistukseen suuressa mittakaavassa. Esillä olevalle menetelmälle, 15 jossa lähdetään metyyliantranilaatista, halvasta kaupal lisesta kemikaalista, on luonteenomainen uusi matala-painehydrausvaihe, joka muuttaa helposti valmistettavan välituotteen suoraan enkainidiksi. Kysymyksessä oleva menetelmä koostuu olennaisesti kolmesta vaiheesta 20 ja sillä saavutetaan etuja lähtöaineiden ja työkustan nusten taloudellisuuden suhteen sekä sikäli, että se soveltuu paremmin käytettäväksi suuren mittakaavan kemiallisen prosessin vakiolaitteistossa.
Tämän mukaisesti esillä olevalla keksinnöllä 25 aikaansaadaan menetelmä 4-metoksi-21-/2-(l-metyyli-2- piperidyyli)etyyli/bentsanilidin (I) valmistamiseksi, 5 76561 . [θΓ^·? ι η® 10 (I) jossa menetelmässä A) saatetaan metyyli-N-p-anisoyyliantranilaatti (III) 15 0 ϊ 20 °"St\ ^v^^^OCH3 25 (III) reagoimaan 2-pikolyylilitiumin kanssa, jolloin saadaan 2-(2-pyridyyliasetyyli)-p-anisanilidi (II) 6 76561 . ιβχ "
^NH
' I0L.
10 0CH3 (II) B) muodostetaan yhdisteen (II) happoadditiosuola ja C) saatetaan tämä suola reagoimaan vedyn kanssa platina-15 ja palladiumkatalyyttien ja formaldehydiylimäärän läsnäollessa .
Menetelmälle on tunnusomaista, että hydrogenointi-vaihe C) käsittää kolme vaihetta: a) hydrataan 2-(2-pyridyyliasetyyli)-p-anisanilidin 20 happoadditiosuolaa jääetikassa platinakatalyytin läsnäollessa, kunnes vetyä on kulunut 3 ekvivalenttia, b) korvataan platinakatalyytti palladium-hiili-katalyy-tillä ja jatketaan hydrausta, kunnes vielä 2 ekvivalenttia vetyä on absorboitunut ja 25 c) lisätään ylimäärin 37-prosenttista formaliinia ja jatketaan hydrausta, kunnes vedyn absorboituminen päättyy.
Seuraava reaktiokaavio, kaavio 2, havainnollistaa enkainidin valmistusta helposti saatavista lähtöaineis-30 ta esillä olevan menetelmän mukaisesti. Vaihe 3 kuvaa uutta hydrausvaihetta.
0 7 76561
Kaavio 2 o cnci il 0^“"» * ό 'ÖC00'1 1,2 och3 h20, ch2ci2 0 1^1 CV) (IV) .^"och3 (III) 2-pikoliini n-Butl_^
Vaihe 2 < < eM5 - Vaihe 3 ***^Νιη
1) Pt/H2 I
2) Pd/Hj O
3) Pd/Hj, CHjO ''"oCHj (II) 8 76561
Yllä esitetyn kaavion vaihe 1 käsittää metyyli-antranilaatin (V) ja p-anisoyylikloridin (IV) välisen reaktion, josta saadaan välituoteyhdiste metyyli-N-p-anisoyyliantranilaatti (III) . Vaiheessa 1 käytettävä 5 lähtöaine on saatavissa kaupallisesti. Vaihe 2 toteutetaan käsittelemällä yhdistettä (III) 2-pikolyylilitiu-milla (valmistettu 2-pikoliinista, di-isopropyyliamii-nista ja n-butyylilitiumista), jolloin saadaan 2-(2-pyridyyliasetyyli)-p-anisanilidi (II).
10 Välituoteyhdisteen (II) muuttaminen enkainidiksi (I) vaiheen 3 kautta on uusi hydrausvaihe, jonka avulla yhdiste (II) voidaan suoraan pelkistää yhdisteeksi (I) ilman välituotteiden eristämistä. Tässä menetelmävai-heessa yhdisteen (II) hydrokloridisuolaa sekoitetaan 15 Pt02:n kanssa vetyatmosfäärissä jääetikassa noin huoneenlämpötilassa, kunnes vähintäin kolme ekvivalenttia H2 on absorboitunut. Platinakatalyytti poistetaan ja korvataan lisäämällä kuivaa Pd/C-katalyyttiä ja saatua seosta sekoitetaan ^-atmosfäärissä kuumentaen, kunnes 20 vielä kaksi ekvivalenttia H2 on absorboitunut. Seos jäähdytetään sitten noin huoneenlämpötilaan, lisätään ylimäärin 37-prosenttista formaliinia ja seosta sekoitetaan, kunnes H2:n absorboituminen päättyy. Käsiteltäessä edelleen reaktioseosta voidaan suoraan eristää 25 enkainidihydrokloridi. Tämä hydrausvaihe mahdollistaa kyseessä olevan menetelmän, jolla saadaan enkainidia hyvin saannoin käytettäessä helposti saatavia halpoja lähtöaineita. Lisäksi tämä menetelmä soveltuu hyvin käytettäväksi kemiallisten suuren mittakaavan proses-30 sien laitteistossa. Aikaisempiin menetelmiin verrattuna vähäisempi välituotteiden käsittelytarve pienentää työkustannuksia.
Nyt kyseessä olevassa menetelmässä esitetty en-kainidin kokonaissynteesi toteutetaan edullisesti kol-35 men vaiheen muodostamana sarjana, jossa lähdetään mitä 9 76561 yksinkertaisimmista lähtöaineista (metyyliantranilaa-tista, p-anisoyylikloridista ja 2-pikoliinista) ja päädytään enkainidihydrokloridiin. Menetelmän muodostavat vaiheet ovat seuraavat: 5 (1) p-anisoyylikloridi lisätään sekoittaen jääh dytettyyn liuokseen, jonka muodostavat me-tyyliantranilaatti ja 50-prosenttinen nat-riumhydroksidi metyleenikloridi-vesiseok-sessa. Sekoitetun reaktioseoksen annetaan 10 lämmetä huoneenlämpötilaan, jolloin saadaan metyyli-p-anisoyyliantranilaatti (III) suunnilleen 95 %:n saannoin.
(2) Lisätään yhdiste (III) sekoitettuun, kylmään liuokseen, jonka muodostaa 2-pikolyyli- 15 litium (valmistettu etukäteen n-butyylili- tiumista, di-isopropyyliemiinista ja 2-pikoliinista) reaktioon nähden inertissä liu-ottimessa kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa. Sekoitetun reaktioseoksen annetaan 20 lämmetä huoneenlämpötilaan, jolloin saadaan 2-(2-pyridyyliasetyyli)-p-anisanilidi (II).
(3) Hydrataan yhdiste (II) jääetikassa platina-katalyytin, esim. Pt02:n tai hiilellä olevan Pt:n läsnäollessa, kunnes vedyn kulutus saa- 25 vuttaa kolme ekvivalenttia, korvataan Pt- katalyytti palladium-hiilellä-katalyytiliä ja jatketaan hydrausta, kunnes vielä kaksi ekvivalenttia vetyä on absorboitunut, ja sen jälkeen lisätään ylimäärin 37-prosenttista 30 formaliinia reaktioseokseen ja jatketaan hydrausta, kunnes vedyn absorboituminen päättyy kokonaan. Katalyytti poistetaan ja eristetään suoraan tuote (I) suunnilleen 75 %:n saannoin.
35 10 76561 Tämän keksinnön mukaista menetelmää valaistaan yksityiskohtaisemmin seuraavien esimerkkien avulla, jotka koskevat edellä kuvattujen menetelmävaiheiden edullisia suoritustapoja. Näiden esimerkkien ei kuitenkaan 5 tulisi katsoa millään tavalla rajoittavan tämän keksinnön piiriä.
Esimerkki 1
Metyyli-N-p-anisoyyliantranilaatti (III)
Liuosta, jonka muodostivat 529,8 g (3,505 mol) 10 metyyliantranilaattia ja 294,4 g 50-painoprosenttista NaOH (3,68 mol) 3,6 litrassa Cl^Cl^a ja 1,8 litrassa vettä, sekoitettiin jäähauteella samalla kun lisättiin 627,8 g (3,680 mol) p-anisoyylikloridia sellaisella nopeudella, että lämpötila ei ylittänyt 10°C (tarvittava 15 aika oli 1,25 tuntia). Seoksen annettiin lämmetä 23° C:een. Lisättiin etikkahappoa (50 ml) pH:n säätämiseksi arvoon 5. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin 10-prosenttisella NaHCO^m vesiliuoksella (1 x 0,8 1) ja suolaliuoksella (1 x 0,8 1). Liuotin 20 poistettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt valkoinen kiinteä aine uudelleenkiteytettiin 7,0 litrasta kiehuvaa metanolia. Tuotetta (III) kuivattiin tyhjössä 70°C:ssa 24 tuntia, jolloin saatiin 959,7 g (96,0 %) valkoista kiteistä kiinteää ainetta, sp. 122,5 - 124,5°C.
25 Esimerkki 2 2-(2-pyridyyliasetyyli)-p-anisanilidi (II)
Kuivaan, typellä huuhdeltuun pulloon mitattiin 1875 ml 1,6 N (3,0 mol) n-butyylilitiumia heksaanissa. Liuosta sekoitettiin typpikehässä ja jäähdytettiin 30 -45...-40°C:-een ja lisättiin hitaasti 1,5 1 THF (kui vattu molekyyliseulalla 4 A). Lisättiin di-isopropyyli-amiinia (303,6 g, 3,0 mol) sellaisella nopeudella, että lämpötila ei ylittänyt -30°C:a. Sitten lisättiin 307,3 g (3,3 mol) 2-pikoliinia samalla sekoittaen ja pitäen läm-35 pötila alle -30°C. Jäähdytys keskeytettiin ja seos läm- 11 76561
niitettiin hitaastilO°C:een, jona aikana muuttuminen an-ioniksi oli täydellinen ja kaikki 2-pikolyylilitium oli uudelleen liuennut. Liuos jäähdytettiin uudelleen lämpötilaan -45...-40°C (oranssi kiinteä aine saostui uu-5 delleen) ja 285,3 g (1,0 mol) metyyli-N-p-anisoyyliantra-nilaattia liuotettuna 1,9 litraan kuivaa THF lisättiin sellaisella nopeudella, ettei lämpötila ylittänyt -30°C. Lisäyksen jälkeen seos lämmitettiin hitaasti 25°C:een. Liuoksen pH säädettiin arvoon 6 lisäämällä 500 ml etikka-10 happoa, 5,0 1 H20 lisättiin sekoittaen. Orgaaniset liuottimet tislattiin tyhjössä ja jäljelle jäänyttä keltaista puolikiinteää tuotetta uutettiin CH2Cl2:lla (1 x 2,5 1). Uute pestiin H20:lla (1 x 1,0 1) ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 6,7 litraan kiehuvaa iso-15 propanolia. Liuos jäähdytettiin lämpötilaan 5 + 5°C
samalla sekoittaen ja muodostunut kiinteä aine kerättiin suotimelle, huuhdottiin isopropanolilla ja kuivattiin tyhjössä 80°C:ssa kuuden tunnin ajan. Suodos väkevöi-tiin ja jäähdytettiin, jolloin saatiin toinen erä tuo-20 tetta. Kummallakin voimakkaan keltaisella tuote-erällä oli yksittäiset täplät TLCsssa (7,5 cm silikageeliä, jossa oli indikaattoria, 9 CH2C12 : 1 metanolia, UV).
Aineen kokonaissaanto oli 306,7 g (88,5 %), sp. 145-148,5°C.
Esimerkki 3 25 Yhdisteen (II) valmistus suuressa mitassa
Panosta kuiva, typellä huuhdeltu 380 litran (100 gallonan) reaktori, joka on ruostumatonta terästä, tetra-hydrofuraanilla (47 kg). Jäähdytä THF 5°:een tai tämän alapuolelle. Lisää hitaasti 15-prosenttista n-butyyli-30 litiumin heksaaniliuosta (37 kg x 0,152 = 5,62 kg n-bu-tyylilitiumia, 87,6 mol) tetrahydrofuraaniin sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyy 5°C:n alapuolella. Lisää hitaasti di-isopropyyliamiinia (8,9 kg, 87,9 mol) seokseen sellaisella nopeudella, että reaktiolämpötila 35 pysyy 5°C:n alapuolella. Lisää hitaasti 2-pikoliinia 12 76561 (8,3 kg, 89,1 mol) reaktioliuokseen nopeudella, joka pitää reaktiolämpötilan 5°C:n alapuolella. Liuota eri reaktorissa N-p-anisoyyliantranilaatti (7,7 kg, 27 mol) lämpimään (noin 30°C) tetrahydrofuraaniin (47 kg). Li-5 sää tämä liuos hitaasti 2-pikolyylilitiumseokseen nopeudella, joka pitää reaktiolämpötilan alle 10°C:ssa.
Kun lisäys on tehty, lämmitetään seos noin 20°C:een ja sekoitetaan 15 minuutin ajan. 1895 litran (500 gallonan) lasilla vuorattu reaktori panostetaan Haoilla 10 (135 kg) ja etikkahapolla (13,5 kg, 224,6 mol). Jääh dytä seos noin 0°c:een ja lisää THF-liuos tähän jäähdytettyyn seokseen. H20-kerros (pohja) erotetaan ja pestään metyleenikloridilla (2 x 58 kg). Orgaaniset kerrokset yhdistetään ja haihdutetaan tyhjössä. Lisätään 15 isopropanolia (143 kg) ja seosta kuumennetaan kunnes se refluksoituu. Seos väkevöidään tyhjössä tilavuudeltaan puoleen ja jäähdytetään noin 0°C:een. Kiinteä aine otetaan talteen ja pestään isopropanolilla (2x6 kg). Kiinteä aine kuivataan noin 40°C:ssa tyhjössä, jolloin 20 saadaan 8,25 kg (89 %) tuotetta (II).
Esimerkki 4 2-(2-pyridyyliasetyyli)-p-anisanilidin hydro- kloridi (II-hydrokloridi)_ 2-(2-pyridyyliasetyyli)-p-anisanilidia (II) (25,0 g, 25 0,0722 mol) liuotettiin varovasti lämmittäen 500 mlraan tetrahydrofuraania. Kirkkaan keltainen liuos jäähdytettiin jäähauteella ja lisättiin 6,5 ml (0,078 mol) 12 N HC1. Keltainen väri katosi ja valkoinen sakka muodostui välittömästi. Kiinteä aine kerättiin suotimelle, huuh-30 dottiin THF:lla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 27,4 g valkoista kiinteää ainetta (99,3 %), sp. 190,5-191,5°C (hajosi) 13 76561
Esimerkki 5 4-metoksi-2'-£2-(l-metyyli-2-piperidyyli)etyyli/- bentsaniljdj (p, enkainidi_
Seosta, jonka muodostivat 53,5 g (0,1397 mol) 2-5 (2-pyridyyliasetyyli)-p-anisanilidihydrokloridia, 1,0 g platinakatalyyttiä (2,5 - 5 % Pt/C tai Pt02) ja l,o 1 jääetikkaa, sekoitettiin kiivaasti vedyn heikossa ylipaineessa 23-25°C:ssa 20 tuntia, jona aikana absorboitui 0,43 moolia (3,08 ekvivalenttia) H2. Katalyytti poistet-10 tiin suodattamalla seliittikerroksen läpi. Suodos palautettiin pulloon ja lisättiin 10,0 g 10-prosenttista Pd/C typPikehässä. Seosta sekoitettiin kiivaasti vedyssä, kun se oli kuumennettu 60 + 3°C:een. Kun oli kulunut vielä 6,5 tuntia, oli vedyn kokonaiskulutus noussut 15 0,71 mooliin (5,08 ekvivalenttia, 101,6 % teoreettises ta) . Seos jäähdytettiin 25°C:een ja 22,7 g formaliinia (37 painoprosenttia formaldehydiä, 8,4 g, 0,28 mol) ruiskutettiin reaktioseokseen. Seosta sekoitettiin kiivaasti H2:ssa 23-25°C:ssa 20 tuntia, tämän ajan ku-20 luessa absorboitui 0,1452 moolia (1,04 ekvivalenttia) H2· Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöi-tiin tyhjössä paksuksi öljyksi. Kahdesti öljy sekoitettiin 200 ml:aan isopropanolia ja tislattiin tyhjössä 90°Csssa paksuksi öljyksi, öljy liuotettiin 200 ml:aan 25 kiehuvaa isopropanolia. Liuosta sekoitettiin, ympättiin yhdisteellä (I) ja jäähdytettiin 10°C:een 1 tunti. Kiinteä aine otettiin talteen suotimelle, huuhdottiin kylmällä isopropanolilla (2 x 2,0 ml), jolloin saatiin 38,6 g (67,4 %) tuotetta, sp. 181,5 - 184,5°C. Lisää 30 tuotetta saatiin isopropanolisuodoksesta, niin että en-kainidin kokonaisannoksi tuli 76,1 %.

Claims (2)

14 76561
1. Menetelmä 4-metoksi-2'-^2-(l-metyyli-2-piperid-yyli)etyyli^bentsanilidin (I) 5 10 1 NH
15 OCH3 valmistamiseksi, jossa menetelmässä A) metyyli-N-p-anisoyyliantranilaatti (III) 0
20 II k3j och3 ^NH m 25 \^och3 30 saatetaan reagoimaan 2-pikolyylilitiumin kanssa, jolloin saadaan 2-(2-pyridyyliasetyyli)-p-anisanilidi (II) is 76561 ° (of ΝΗ H 5 ° ίδΐ OCH -. 10 Β) muodostetaan yhdisteen (II) happoadditio- suola, ja C) saatetaan tämä suola reagoimaan vedyn kans-15 sa platina- ja palladiumkatalyyttien ja formaldehydiyli-määrän läsnäollessa, tunnettu siitä, että hydrogenointivaihe C) käsittää kolme vaihetta: a) hydrogenoidaan 2-(2-pyridyyliasetyyli)-p-anisanilidin 20 happoadditiosuolaa jääetikassa platinakatalyytin läsnäollessa, kunnes vedynkulutus nousee 3 ekvivalenttiin, b) korvataan platinakatalyytti palladium-hiili-katalyytil-lä ja jatketaan hydrogenointia, kunnes vielä 2 ekvivalenttia vetyä on absorboitunut, ja 25 c) lisätään ylimäärin 37-prosenttista formaliinia ja jatketaan hydrogenointia, kunnes vedyn absorboituminen on päättynyt.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2-(2-pyridyyliasetyyli)-p-30 anisanilidin hydrokloridisuolaa sekoitetaan platinakatalyytin kanssa vedyssä lievässä ylipaineessa jääetikassa suunnilleen huoneen lämpötilassa, kunnes kolme ekvivalenttia vetyä on absorboitunut, poistetaan platinakatalyytti 16 76561 suodattamalla ja lisätään suodokseen kuivaa palladium-hiili-katalyyttiä ja sitten sekoitetaan tätä reaktioseos-ta vedyssä lämpötilassa 55°C - 95°C, kunnes on absorboitunut vielä kaksi ekvivalenttia vetyä, jäähdytetään seos 5 25°C:seen tai tätä alempaan lämpötilaan ja ruiskutetaan reaktioseokseen ylimäärin 37-prosenttista formaliinia, minkä jälkeen sekoitetaan vedyssä lämpötilassa 20°C -40°C, kunnes vedyn absorboituminen on kokonaan päättynyt. 17 76561
FI824234A 1981-12-14 1982-12-09 Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av enkainid. FI76561C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33029881 1981-12-14
US06/330,298 US4394507A (en) 1981-12-14 1981-12-14 Process for production of encainide

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI824234A0 FI824234A0 (fi) 1982-12-09
FI824234L FI824234L (fi) 1983-06-15
FI76561B FI76561B (fi) 1988-07-29
FI76561C true FI76561C (fi) 1988-11-10

Family

ID=23289147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI824234A FI76561C (fi) 1981-12-14 1982-12-09 Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av enkainid.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4394507A (fi)
JP (1) JPS6058231B2 (fi)
KR (1) KR890000419B1 (fi)
AT (1) AT378182B (fi)
CA (1) CA1213282A (fi)
CH (1) CH655101A5 (fi)
DK (1) DK156648C (fi)
ES (2) ES8405767A1 (fi)
FI (1) FI76561C (fi)
GR (1) GR77107B (fi)
HU (1) HU186190B (fi)
IT (1) IT1149399B (fi)
NL (1) NL8204775A (fi)
PT (1) PT75980B (fi)
SE (1) SE454442B (fi)
YU (1) YU44035B (fi)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4800226A (en) * 1986-02-25 1989-01-24 Bristol-Myers Company Process intermediate for the preparation of encainide
US4675409A (en) * 1986-02-25 1987-06-23 Bristol-Myers Company Process for the preparation of encainide

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2317303A (en) * 1940-12-07 1943-04-20 Merck & Co Inc Heterocyclic nitrogen containing compounds, and processes for making the same
CA961038A (en) * 1971-03-03 1975-01-14 Bristol-Myers Canada Limited Substituted piperidines
US4000143A (en) * 1971-03-03 1976-12-28 Mead Johnson & Company Substituted piperidines
US3931195A (en) * 1971-03-03 1976-01-06 Mead Johnson & Company Substituted piperidines
US4064254A (en) * 1971-03-03 1977-12-20 Mead Johnson & Company Substituted piperidines therapeutic process and compositions
SE7607114L (sv) * 1976-06-22 1977-12-23 Bofors Ab Sett att framstella hydrokloriden av n-metylpiperidin-2-karbonsyra-2,6-xyllidid

Also Published As

Publication number Publication date
HU186190B (en) 1985-06-28
SE8207112D0 (sv) 1982-12-13
GR77107B (fi) 1984-09-06
ES8506274A1 (es) 1985-07-01
SE8207112L (sv) 1983-06-15
NL8204775A (nl) 1983-07-01
ES517996A0 (es) 1984-06-16
DK156648B (da) 1989-09-18
SE454442B (sv) 1988-05-02
YU271082A (en) 1985-03-20
AT378182B (de) 1985-06-25
JPS58105963A (ja) 1983-06-24
ES530218A0 (es) 1985-07-01
FI824234L (fi) 1983-06-15
FI76561B (fi) 1988-07-29
FI824234A0 (fi) 1982-12-09
CA1213282A (en) 1986-10-28
KR890000419B1 (ko) 1989-03-17
ATA454082A (de) 1984-11-15
DK551582A (da) 1983-06-15
PT75980A (en) 1983-01-01
CH655101A5 (de) 1986-03-27
YU44035B (en) 1990-02-28
JPS6058231B2 (ja) 1985-12-19
IT1149399B (it) 1986-12-03
US4394507A (en) 1983-07-19
KR840002355A (ko) 1984-06-25
ES8405767A1 (es) 1984-06-16
IT8249608A0 (it) 1982-12-02
DK156648C (da) 1990-03-05
PT75980B (en) 1985-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS5929588B2 (ja) 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製法
EP0374674A2 (en) Etherification and dealkylation of piperidine derivatives and intermediates
US4824953A (en) Multi-step process for producing 5-hydroxy-N-(6-oxo-piperidyl-methyl)-2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-benzamide and derivatives
FI76561C (fi) Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av enkainid.
JPH01125363A (ja) フルオレン誘導体の製造方法
US4100278A (en) Novel benzazepines
US4041079A (en) Bicyclic compounds
US4031108A (en) 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane
US4454324A (en) Process for production of encainide
FI93443C (fi) Menetelmä välituotteiden valmistamiseksi ja N-(2-hydroksietyyli)-2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiinien syntetisoimiseksi
US6127536A (en) Synthesis of a tetraamido macrocycle ligand
US3948919A (en) 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridine preparation and intermediate compounds
HU194537B (en) Improved process for preparing 9-carbamoyl-9-/3-amino-propyl/-fluorene derivatives
FI107153B (fi) Menetelmä ja välituote tietyille bis-atsa-bisyklisille tuskaisuutta poistaville aineille
US3994903A (en) Preparation of 4-(3-nitrophenyl)pyridine
US5432284A (en) Process for the preparation of heterocyclic alkylamide derivatives
US4377691A (en) Process for the preparation of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-1-propanol and acid-addition salts thereof
FI85853C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4- metoxi-2&#39;-/2-(1-metyl-2-piperidyl) etyl/bentsanilidhydroklorid och 1-(2-nitrofenyl)-2-/2-(1-metyl) pyridiniummetylsulfat/etanol.
US4033968A (en) Diazatetracyclododecanes
US4232026A (en) Diazaditwistanes, and pharmaceutical compositions for treating pain in warm blooded animals containing them
US3631035A (en) 2-vinyl-1 4-dihydroquinazoline derivatives
CA2461574C (en) Process for preparing vanillylamine hyrochloride
US4656285A (en) Compound 2-acetamidomethyl-6-methoxy-pyridine
Dillon et al. Condensation reactions of activated picolines with anthranilate esters and o‐nitrobenzaldehyde: Improved syntheses of the antiarrhythmic drug encainide
US5220019A (en) Process for the preparation of diethyl 2-]2-cyano-5-(dimethylamino)-2-(3-methoxyphenyl)-1,1-dimethylpentyl]propandioate

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BRISTOL-MYERS CO