JPH1179995A - 多発性硬化症治療剤 - Google Patents
多発性硬化症治療剤Info
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- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 多発性硬化症治療剤の各種臨床症状を改善
し、更に多発性硬化症の再発予防及び治療に有効な多発
性硬化症治療剤を提供。 【解決手段】 一般式 【化１】 ［式中Ｒはフェニル環上に低級アルコキシ基を有するこ
とのあるベンゾイル基を示す。カルボスチリル骨格の３
位と４位との炭素間結合は一重結合又は二重結合を示
す。］で表わされるカルボスチリル誘導体及び／又はそ
の塩を有効成分とする多発性硬化症治療剤。
し、更に多発性硬化症の再発予防及び治療に有効な多発
性硬化症治療剤を提供。 【解決手段】 一般式 【化１】 ［式中Ｒはフェニル環上に低級アルコキシ基を有するこ
とのあるベンゾイル基を示す。カルボスチリル骨格の３
位と４位との炭素間結合は一重結合又は二重結合を示
す。］で表わされるカルボスチリル誘導体及び／又はそ
の塩を有効成分とする多発性硬化症治療剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬上有用な下記一般
式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体及び／又は
その塩を有効成分とする多発性硬化症治療剤に関する。
式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体及び／又は
その塩を有効成分とする多発性硬化症治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】多発性硬化症は、原因不明の中枢神経系
の脱髄疾患で、主に若年成人を侵し、脳、脊髄、視神経
などの中枢神経組織に多巣性に脱髄病変が多相性に生じ
るため、多彩な神経症状が再発と寛解を繰り返して起こ
る、即ち時間的・空間的多発性を特徴とする進行性神経
難病疾患である。臨床症状としては、中枢神経のどこの
障害でも来し得るが、視神経と脊髄障害に基づく視力障
害、運動麻痺、歩行障害、しびれ感、異常感覚、感覚麻
痺、眼痛等が見られる。その他、脳幹部の障害では複
視、小脳病変では失調を来すことがある。好発年齢は、
２０−４０歳である。該多発性硬化症の病因は、現在ま
で不明であり、自己免疫説とウイルス説があるが、いず
れの説も確定的になるまでに至っていない。
の脱髄疾患で、主に若年成人を侵し、脳、脊髄、視神経
などの中枢神経組織に多巣性に脱髄病変が多相性に生じ
るため、多彩な神経症状が再発と寛解を繰り返して起こ
る、即ち時間的・空間的多発性を特徴とする進行性神経
難病疾患である。臨床症状としては、中枢神経のどこの
障害でも来し得るが、視神経と脊髄障害に基づく視力障
害、運動麻痺、歩行障害、しびれ感、異常感覚、感覚麻
痺、眼痛等が見られる。その他、脳幹部の障害では複
視、小脳病変では失調を来すことがある。好発年齢は、
２０−４０歳である。該多発性硬化症の病因は、現在ま
で不明であり、自己免疫説とウイルス説があるが、いず
れの説も確定的になるまでに至っていない。
【０００３】該多発性硬化症の診断は、上記のようには
病因が不明であり、また特異的な検査異常がないため、
主に臨床的特徴に頼っているのが現状である。現在よく
用いられている診断基準としては、厚生省特定疾患「多
発性硬化症」調査研究班による多発性硬化症（ＭＳ）診
断基準と、ポーザ（Poser, C. M.,(1983)）らのＭＳ診
断基準が知られている。また、最近ではＭＲＩによる診
断が有用とされ、本症の所見としては、Ｔ2強調画像で
楕円形で辺縁が比較的明瞭な高信号域の病変(プラーク)
が大脳白質や脳幹に見られるというものである。。
病因が不明であり、また特異的な検査異常がないため、
主に臨床的特徴に頼っているのが現状である。現在よく
用いられている診断基準としては、厚生省特定疾患「多
発性硬化症」調査研究班による多発性硬化症（ＭＳ）診
断基準と、ポーザ（Poser, C. M.,(1983)）らのＭＳ診
断基準が知られている。また、最近ではＭＲＩによる診
断が有用とされ、本症の所見としては、Ｔ2強調画像で
楕円形で辺縁が比較的明瞭な高信号域の病変(プラーク)
が大脳白質や脳幹に見られるというものである。。
【０００４】多発性硬化症の治療は、病因に対する治療
法と多彩な中枢神経症状に対する対症療法に分けられ
る。前者は病因が現在のところ不明であるため、その治
療には免疫抑制薬や抗炎症薬などが使用されているが、
効果の判定が困難な状況である。急性期には、副腎皮質
ステロイド剤が使用され、より症状が急性で重篤な場合
には、ステロイド剤のパルス療法が施行されている。慢
性期の治療には、神経障害の対症療法とリハビリテーシ
ョンが主体となっている。
法と多彩な中枢神経症状に対する対症療法に分けられ
る。前者は病因が現在のところ不明であるため、その治
療には免疫抑制薬や抗炎症薬などが使用されているが、
効果の判定が困難な状況である。急性期には、副腎皮質
ステロイド剤が使用され、より症状が急性で重篤な場合
には、ステロイド剤のパルス療法が施行されている。慢
性期の治療には、神経障害の対症療法とリハビリテーシ
ョンが主体となっている。
【０００５】最近、再発の予防療法・難治例に対する治
療法として、インターフェロン−β（ＩＦＮ−β）によ
る治療が、多発性硬化症の再発回数を減少させると報告
され、米国において該ＩＦＮ−βが治療に供された例も
あるが、依然として多発性硬化症に対する治療法は確立
されたわけではなく、該多発性硬化症の再発予防及び各
種臨床症状に対する治療効果を有する薬剤の開発が斯界
で望まれている。
療法として、インターフェロン−β（ＩＦＮ−β）によ
る治療が、多発性硬化症の再発回数を減少させると報告
され、米国において該ＩＦＮ−βが治療に供された例も
あるが、依然として多発性硬化症に対する治療法は確立
されたわけではなく、該多発性硬化症の再発予防及び各
種臨床症状に対する治療効果を有する薬剤の開発が斯界
で望まれている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は斯界で望まれている多発性硬化症の再発予防及び各種
臨床症状に対する治療効果を有する薬剤を開発すること
にある。
は斯界で望まれている多発性硬化症の再発予防及び各種
臨床症状に対する治療効果を有する薬剤を開発すること
にある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記目的に
より鋭意研究を重ねた結果、以前に強心剤有効成分とし
て開発した下記一般式（１）で表わされるカルボスチリ
ル誘導体及び／又はその塩が、多発性硬化症治療剤とし
て有効であるという事実を見出し、ここに本発明を完成
するに至った。
より鋭意研究を重ねた結果、以前に強心剤有効成分とし
て開発した下記一般式（１）で表わされるカルボスチリ
ル誘導体及び／又はその塩が、多発性硬化症治療剤とし
て有効であるという事実を見出し、ここに本発明を完成
するに至った。
【０００８】即ち、本発明は下記一般式(1)で表わされ
るカルボスチリル誘導体及び／又はその塩を有効成分と
する多発性硬化症治療剤、殊に上記カルボスチリル誘導
体が６−[４−(３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−
ピペラジニル］−３，４−ジヒドロカルボスチリルであ
る上記多発性硬化症治療剤を提供するものである。
るカルボスチリル誘導体及び／又はその塩を有効成分と
する多発性硬化症治療剤、殊に上記カルボスチリル誘導
体が６−[４−(３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−
ピペラジニル］−３，４−ジヒドロカルボスチリルであ
る上記多発性硬化症治療剤を提供するものである。
【０００９】
【化２】
【００１０】［式中Ｒはフェニル環上に低級アルコキシ
基を有することのあるベンゾイル基を示す。カルボスチ
リル骨格の３位と４位との炭素間結合は一重結合又は二
重結合を示す。］
基を有することのあるベンゾイル基を示す。カルボスチ
リル骨格の３位と４位との炭素間結合は一重結合又は二
重結合を示す。］
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明において有効成分として用
いられるカルボスチリル誘導体は、例えば特公平１−４
３７４７号公報及び米国特許番号ＵＳ４，４１５，５７
２号公報に記載される通り、強心剤として有用であるこ
とが既に公知である。該カルボスチリル誘導体及び／又
はその塩の中の一つは、また、うっ血性心不全の患者に
おいて、血行力学的指標と運動耐用量の改善が証明され
ている〔Inoue et al., HeartVessels, 2, 166-171(198
6); Sasayma et al., Heart Vessels, 2, 23-28(1986);
Feldman et al., Am. Heart J., 116, 771-777(198
8)〕。上記カルボスチリル誘導体の変力作用に関連した
メカニズムは、カリウム電流の低下〔Iijima et al.,
J. Pharmacol. Exp. Ther., 240, 657-662(1987)〕、フ
ォスフォジエステラーゼの軽度の抑制とカルシウム電流
の内向きの流れの上昇〔Yatani et al., J.Cardiovasc.
Pharmacol., 13, 812-819(1989); Taira et al., Arzn
eimittelforshung, 34, 347-355(1984)〕を含んでい
る。
いられるカルボスチリル誘導体は、例えば特公平１−４
３７４７号公報及び米国特許番号ＵＳ４，４１５，５７
２号公報に記載される通り、強心剤として有用であるこ
とが既に公知である。該カルボスチリル誘導体及び／又
はその塩の中の一つは、また、うっ血性心不全の患者に
おいて、血行力学的指標と運動耐用量の改善が証明され
ている〔Inoue et al., HeartVessels, 2, 166-171(198
6); Sasayma et al., Heart Vessels, 2, 23-28(1986);
Feldman et al., Am. Heart J., 116, 771-777(198
8)〕。上記カルボスチリル誘導体の変力作用に関連した
メカニズムは、カリウム電流の低下〔Iijima et al.,
J. Pharmacol. Exp. Ther., 240, 657-662(1987)〕、フ
ォスフォジエステラーゼの軽度の抑制とカルシウム電流
の内向きの流れの上昇〔Yatani et al., J.Cardiovasc.
Pharmacol., 13, 812-819(1989); Taira et al., Arzn
eimittelforshung, 34, 347-355(1984)〕を含んでい
る。
【００１２】上記カルボスチリル誘導体は、更にリポポ
リサッカライド（LPS）刺激した末梢血単核球の細胞（P
BMC）によるＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ
−２やＩＦＮ−γを含む種々のサイトカインの産生を抑
制することが報告されている〔Busch, F. et al., Eur.
J. Clin. Pharmacol., 42, 629-634(1992); Maruyama
et al., Biochem. Biophys. Res. Commu., 195, 1264-1
271(1993); Shioi, T.et al., Life Sciences, 54(1),
PL11-16(1994); Matsumori, A. et al., Circulation,
89(3), 955-958(1994)〕。
リサッカライド（LPS）刺激した末梢血単核球の細胞（P
BMC）によるＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ
−２やＩＦＮ−γを含む種々のサイトカインの産生を抑
制することが報告されている〔Busch, F. et al., Eur.
J. Clin. Pharmacol., 42, 629-634(1992); Maruyama
et al., Biochem. Biophys. Res. Commu., 195, 1264-1
271(1993); Shioi, T.et al., Life Sciences, 54(1),
PL11-16(1994); Matsumori, A. et al., Circulation,
89(3), 955-958(1994)〕。
【００１３】更に上記カルボスチリル誘導体は、ウイル
ス誘導された心筋傷害の改善と該心筋傷害の改善時にお
けるナチュラル・キラー細胞(NK Cell)の抑制作用を有
することも報告されている〔Matsui S., et al., J. Cl
in. Invest., 94, 1212-1217(1994)〕。上記作用に加え
て、該カルボスチリル誘導体は、アポトーシス調整作用
を有することも報告され、該作用に基づく、癌の治療及
び癌転移の抑制、自己免疫疾患、ウイルス疾患等への有
用性も報告されている〔ヨーロッパ特許公開EP0552373;
Nakai et al., Jpn. J. Cancer Res., abstruct, and
Proc. Jpn. Cancer Assoc., 581(1993); Maruyama et a
l., Biochem. Biophys. Res. Commun.,195, 1264-1271
(1993)〕。
ス誘導された心筋傷害の改善と該心筋傷害の改善時にお
けるナチュラル・キラー細胞(NK Cell)の抑制作用を有
することも報告されている〔Matsui S., et al., J. Cl
in. Invest., 94, 1212-1217(1994)〕。上記作用に加え
て、該カルボスチリル誘導体は、アポトーシス調整作用
を有することも報告され、該作用に基づく、癌の治療及
び癌転移の抑制、自己免疫疾患、ウイルス疾患等への有
用性も報告されている〔ヨーロッパ特許公開EP0552373;
Nakai et al., Jpn. J. Cancer Res., abstruct, and
Proc. Jpn. Cancer Assoc., 581(1993); Maruyama et a
l., Biochem. Biophys. Res. Commun.,195, 1264-1271
(1993)〕。
【００１４】しかして、上記一般式（１）で表わされる
カルボスチリル誘導体及び／又はその塩が、前記したよ
うに多発性硬化症の臨床症状の抑制作用を有する報告
は、未だない。
カルボスチリル誘導体及び／又はその塩が、前記したよ
うに多発性硬化症の臨床症状の抑制作用を有する報告
は、未だない。
【００１５】本発明の多発性硬化症治療剤において、殊
に好ましい上記カルボスチリル誘導体としては、６−
［４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラ
ジニル］−３，４−ジヒドロカルボスチリルを例示でき
る。
に好ましい上記カルボスチリル誘導体としては、６−
［４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラ
ジニル］−３，４−ジヒドロカルボスチリルを例示でき
る。
【００１６】本発明薬剤の有効成分とするカルボスチリ
ル誘導体を表わす上記一般式（１）において示される各
基としては、より具体的にはそれぞれ次の各基を例示で
きる。
ル誘導体を表わす上記一般式（１）において示される各
基としては、より具体的にはそれぞれ次の各基を例示で
きる。
【００１７】即ち、低級アルコキシ基としては、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
基を例示することができる。
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
基を例示することができる。
【００１８】フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基を有することのあるベンゾイル基としては、例えば
ベンゾイル、２−メトキシベンゾイル、３−メトキシベ
ンゾイル、４−メトキシベンゾイル、２−エトキシベン
ゾイル、３−エトキシベンゾイル、４−エトキシベンゾ
イル、３−イソプロポキシベンゾイル、４−ブトキシベ
ンゾイル、２−ペンチルオキシベンゾイル、３−ヘキシ
ルオキシベンゾイル、３，４−ジメトキシベンゾイル、
２，５−ジメトキシベンゾイル、３，４，５−トリメト
キシベンゾイル基等の、フェニル環上に置換基として炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基の１〜３個
を有することのあるベンゾイル基を例示することができ
る。
シ基を有することのあるベンゾイル基としては、例えば
ベンゾイル、２−メトキシベンゾイル、３−メトキシベ
ンゾイル、４−メトキシベンゾイル、２−エトキシベン
ゾイル、３−エトキシベンゾイル、４−エトキシベンゾ
イル、３−イソプロポキシベンゾイル、４−ブトキシベ
ンゾイル、２−ペンチルオキシベンゾイル、３−ヘキシ
ルオキシベンゾイル、３，４−ジメトキシベンゾイル、
２，５−ジメトキシベンゾイル、３，４，５−トリメト
キシベンゾイル基等の、フェニル環上に置換基として炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基の１〜３個
を有することのあるベンゾイル基を例示することができ
る。
【００１９】また上記一般式（１）で表されるカルボス
チリル誘導体の塩には、薬理学的に許容される酸付加塩
が包含される。該塩を形成する酸性化合物としては、具
体的には例えば硫酸、リン酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸
等の無機酸、蓚酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を例示する
ことができる。
チリル誘導体の塩には、薬理学的に許容される酸付加塩
が包含される。該塩を形成する酸性化合物としては、具
体的には例えば硫酸、リン酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸
等の無機酸、蓚酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を例示する
ことができる。
【００２０】本発明薬剤の有効成分である一般式（１）
で表わされるカルボスチリル誘導体及び／又はその塩
は、通常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。かか
る製剤は、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付
湿剤、崩壊剤、表面活性剤、潤沢剤等の希釈剤乃至賦形
剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形
態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとし
ては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、
カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、点眼剤
等を例示できる。
で表わされるカルボスチリル誘導体及び／又はその塩
は、通常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。かか
る製剤は、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付
湿剤、崩壊剤、表面活性剤、潤沢剤等の希釈剤乃至賦形
剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形
態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとし
ては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、
カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、点眼剤
等を例示できる。
【００２１】錠剤の形態に形成するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ
ップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボ
キシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、
リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミ
ナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル
硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプ
ン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩
基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリ
ン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、
ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タル
ク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコー
ル等の滑沢剤等を例示できる。更に錠剤は必要に応じて
通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることもできる。
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ
ップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボ
キシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、
リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミ
ナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル
硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプ
ン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩
基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリ
ン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、
ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タル
ク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコー
ル等の滑沢剤等を例示できる。更に錠剤は必要に応じて
通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることもできる。
【００２２】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガン
ト末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカ
ンテン等の崩壊剤等を使用できる。
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガン
ト末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカ
ンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【００２３】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を
使用できる。
して従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を
使用できる。
【００２４】注射剤として調製される場合には、液剤、
乳剤、懸濁剤などは殺菌され且つ血液と等張であるのが
好ましく、これらの液剤、乳剤、懸濁剤などの形態に成
形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用
されているものを全て使用できる。その例としては例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エト
キシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類等を挙げることができる。尚、この場合
等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖、
グリセリン等を医薬製剤中に含有させてもよく、また通
常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよ
い。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、
甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させてもよ
い。
乳剤、懸濁剤などは殺菌され且つ血液と等張であるのが
好ましく、これらの液剤、乳剤、懸濁剤などの形態に成
形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用
されているものを全て使用できる。その例としては例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エト
キシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類等を挙げることができる。尚、この場合
等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖、
グリセリン等を医薬製剤中に含有させてもよく、また通
常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよ
い。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、
甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させてもよ
い。
【００２５】本発明薬剤中に有効成分として含まれる一
般式（１）の化合物の量は、特に限定されず広範囲より
適宜選択されるが、通常全組成物中約１〜７０重量％、
好ましくは約１〜３０重量％程度の範囲とするのが適当
である。
般式（１）の化合物の量は、特に限定されず広範囲より
適宜選択されるが、通常全組成物中約１〜７０重量％、
好ましくは約１〜３０重量％程度の範囲とするのが適当
である。
【００２６】かくして得られる本発明多発性硬化症治療
剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の
年齢、性別、その他の条件、疾患の程度に応じて決定さ
れる。例えば、注射剤形態の医薬製剤は、静脈内、筋肉
内、皮下、皮内、腹腔内投与などにより投与され得る、
これは必要に応じてブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液
と混合して静脈内投与することもできる。錠剤、丸剤、
顆粒剤、カプセル剤などの固剤形態や経口投与用液剤形
態の本発明医薬製剤は、経口投与又は経腸投与され得
る。坐剤は直腸内投与できる。また点眼剤は目に適用で
きる。
剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の
年齢、性別、その他の条件、疾患の程度に応じて決定さ
れる。例えば、注射剤形態の医薬製剤は、静脈内、筋肉
内、皮下、皮内、腹腔内投与などにより投与され得る、
これは必要に応じてブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液
と混合して静脈内投与することもできる。錠剤、丸剤、
顆粒剤、カプセル剤などの固剤形態や経口投与用液剤形
態の本発明医薬製剤は、経口投与又は経腸投与され得
る。坐剤は直腸内投与できる。また点眼剤は目に適用で
きる。
【００２７】本発明薬剤の投与量は、広範囲から適宜選
択でき、特に限定されるものではないが、通常の臨床利
用に際しては、一般式（１）のカルボスチリル誘導体
（及びその塩）が、１日当り体重１ｋｇ当り約０．５〜
３０ｍｇ程度となる量の範囲から選択されるのがよく、
前記投与単位形態中には有効成分が約１〜１０００ｍｇ
含有されるのが適当である。また本発明薬剤の投与は、
１日１回又は１日３〜４回に分けることもできる。
択でき、特に限定されるものではないが、通常の臨床利
用に際しては、一般式（１）のカルボスチリル誘導体
（及びその塩）が、１日当り体重１ｋｇ当り約０．５〜
３０ｍｇ程度となる量の範囲から選択されるのがよく、
前記投与単位形態中には有効成分が約１〜１０００ｍｇ
含有されるのが適当である。また本発明薬剤の投与は、
１日１回又は１日３〜４回に分けることもできる。
【００２８】
【発明の効果】本発明の多発性硬化症治療剤は、多発性
硬化症の各種臨床症状の改善や、多発性硬化症の再発予
防及び治療に有効である。
硬化症の各種臨床症状の改善や、多発性硬化症の再発予
防及び治療に有効である。
【００２９】
【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため製剤
例及び薬理試験例を挙げる。
例及び薬理試験例を挙げる。
【００３０】
【製剤例１】 ６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−３，４− ジヒドロカルボスチリル ５ｍｇ デンプン １３２ｍｇ マグネシウムステアレート １８ｍｇ 乳糖 ４５ｍｇ 計 ２００ｍｇ １錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
【００３１】
【製剤例２】 ６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−３，４− ジヒドロカルボスチリル １５０ｇ アビセル（商標名、旭化成株式会社製） ４０ｇ コーンスターチ ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ｇ ポリエチレングリコール−６０００ ３ｇ ヒマシ油 ４０ｇ メタノール ４０ｇ 上記有効成分化合物、アビセル、コーンスターチ及びス
テアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍ
のキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール−６００
０、ヒマシ油及びメタノールからなるフィルムコーティ
ング剤で被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造
した。
テアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍ
のキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール−６００
０、ヒマシ油及びメタノールからなるフィルムコーティ
ング剤で被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造
した。
【００３２】
【製剤例３】 ６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−３，４− ジヒドロカルボスチリル １５０．０ｇ クエン酸 １．０ｇ ラクトース ３３．５ｇ リン酸二カルシウム ７０．０ｇ プルロニックＦ−６８ ３０．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １５．０ｇ ポリビニルピロリドン １５．０ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス１５００） ４．５ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス６０００） ４５．０ｇ コーンスターチ ３０．０ｇ 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム ３．０ｇ 乾燥スタアリン酸マグネシウム ３．０ｇ エタノール 適 量 上記有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二
カルシウム、プルロニックＦ−６８及びラウリル硫酸ナ
トリウムを混合した。
カルシウム、プルロニックＦ−６８及びラウリル硫酸ナ
トリウムを混合した。
【００３３】上記混合物をＮｏ．６０スクリーンにて篩
別し、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００
及びカルボワックス６０００を含むアルコール性溶液で
湿式粒状化した。必要に応じてアルコールを添加し、粉
末をペースト状塊にした。コーンスターチを添加し、均
一な粒子が形成されるまで混合を続けた。Ｎｏ．１０ス
クリーンを通過させ、トレイに入れ、１００℃のオーブ
ンで１２〜１４時間乾燥し、乾燥粒子をＮｏ．１６スク
リーンで篩別し乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾燥ス
テアリン酸マグネシウムを加え、混合し、打錠機で所望
の形状に圧縮成形した。
別し、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００
及びカルボワックス６０００を含むアルコール性溶液で
湿式粒状化した。必要に応じてアルコールを添加し、粉
末をペースト状塊にした。コーンスターチを添加し、均
一な粒子が形成されるまで混合を続けた。Ｎｏ．１０ス
クリーンを通過させ、トレイに入れ、１００℃のオーブ
ンで１２〜１４時間乾燥し、乾燥粒子をＮｏ．１６スク
リーンで篩別し乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾燥ス
テアリン酸マグネシウムを加え、混合し、打錠機で所望
の形状に圧縮成形した。
【００３４】上記芯部をワニスで処理し、タルクを散布
して湿気の吸収を防止した。芯部の周囲に下塗り層を被
覆した。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行な
った。錠剤を完全に丸く且つ滑らかにするために、更に
下塗り層及び平滑被覆を適用した。所望の色合いが得ら
れるまで着色被覆を行ない、乾燥後、被覆錠剤を磨いて
均一な光沢の錠剤を調製した。
して湿気の吸収を防止した。芯部の周囲に下塗り層を被
覆した。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行な
った。錠剤を完全に丸く且つ滑らかにするために、更に
下塗り層及び平滑被覆を適用した。所望の色合いが得ら
れるまで着色被覆を行ない、乾燥後、被覆錠剤を磨いて
均一な光沢の錠剤を調製した。
【００３５】
【薬理試験例１】供試化合物として６−［４−（３，４
−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］−３，
４−ジヒドロカルボスチリル（以下「化合物１」とい
う）を用いて、以下の通り、多発性硬化症の動物モデル
とされている実験的アレルギー性脳脊髄炎（experiment
al allergic encephalomyelitis;ＥＡＥ：Paterson,P.
Y., Fed. Proc., 41, 2569-2576(1982); Paterson, P.
Y.,Immunological Diseases, 3rd edn., Little, Brown
& Co., Boston, MA. pp.1400-1435(1978); Alvord,E.
C.Jr., Progress in Clinical and Biological Researc
h, 148. Alan R. Liss, New York, NY, pp.523-537(198
4)）を作製し、臨床スコアに対する供試化合物の抑制効
果をコォーら（Koh, C.S.,et al., Cell Immunology, 1
07, 52-63(1987)）の方法に準じて評価した。
−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］−３，
４−ジヒドロカルボスチリル（以下「化合物１」とい
う）を用いて、以下の通り、多発性硬化症の動物モデル
とされている実験的アレルギー性脳脊髄炎（experiment
al allergic encephalomyelitis;ＥＡＥ：Paterson,P.
Y., Fed. Proc., 41, 2569-2576(1982); Paterson, P.
Y.,Immunological Diseases, 3rd edn., Little, Brown
& Co., Boston, MA. pp.1400-1435(1978); Alvord,E.
C.Jr., Progress in Clinical and Biological Researc
h, 148. Alan R. Liss, New York, NY, pp.523-537(198
4)）を作製し、臨床スコアに対する供試化合物の抑制効
果をコォーら（Koh, C.S.,et al., Cell Immunology, 1
07, 52-63(1987)）の方法に準じて評価した。
【００３６】上記ＥＡＥ動物モデルは、動物に中枢神経
組織（例えば、モルモット脊髄）とアジュバントで感作
することによりＥＡＥを引き起こすことができる。ま
ず、免疫後９−１０日目に尾及び下肢の麻痺などを伴っ
た症状が発現し、その後、モルモット脊髄（Guinea-Pig
Spinal Cord; GPSC）ホモジネートと高用量の結核死菌
（Mycobacterium Tuberculosis; MT）を含むアジュバン
トを用いた場合は、免疫後約４０日間にわたり２−３回
の発症、回復を繰り返す慢性進行型の多発性硬化症に対
するモデルとなるとされている（Chabannes, D., et a
l., J. Autoimmunity, 5, 199-211(1992)）。
組織（例えば、モルモット脊髄）とアジュバントで感作
することによりＥＡＥを引き起こすことができる。ま
ず、免疫後９−１０日目に尾及び下肢の麻痺などを伴っ
た症状が発現し、その後、モルモット脊髄（Guinea-Pig
Spinal Cord; GPSC）ホモジネートと高用量の結核死菌
（Mycobacterium Tuberculosis; MT）を含むアジュバン
トを用いた場合は、免疫後約４０日間にわたり２−３回
の発症、回復を繰り返す慢性進行型の多発性硬化症に対
するモデルとなるとされている（Chabannes, D., et a
l., J. Autoimmunity, 5, 199-211(1992)）。
【００３７】（１）動物及び実験材料の調製 １）コントロールとして０．５％−ＣＭＣ溶液（カルボ
キシ・メチル・セルロース溶液）を用いた。該溶液の調
製は、ＣＭＣ（セロゲンＦ−ＳＢ(ロット番号１５４４
５５)、第一工業製薬社製）を電子天秤（ＥＲ−１８２
Ａ；ザルトリウス社製）で５．０ｇ秤量後、メスシリン
ダーに移し、注射用蒸留水（大塚製薬工場社製）にて４
℃で一昼夜撹袢溶解し、最終濃度０．５％になるように
調製した後、オートクレーブで滅菌後、使用まで４℃に
て保存した。
キシ・メチル・セルロース溶液）を用いた。該溶液の調
製は、ＣＭＣ（セロゲンＦ−ＳＢ(ロット番号１５４４
５５)、第一工業製薬社製）を電子天秤（ＥＲ−１８２
Ａ；ザルトリウス社製）で５．０ｇ秤量後、メスシリン
ダーに移し、注射用蒸留水（大塚製薬工場社製）にて４
℃で一昼夜撹袢溶解し、最終濃度０．５％になるように
調製した後、オートクレーブで滅菌後、使用まで４℃に
て保存した。
【００３８】２）化合物１（ロット番号５Ｄ９６Ｍ）の
原末を秤量後、メノウ鉢に移し、少量の０．５％ＣＭＣ
溶液で均一に懸濁した後、目的とする濃度になるよう
０．５％ＣＭＣ溶液にて希釈調製し、化合物１の最終濃
度が６０ｍｇ／ｍｌの濃度になるよう調製し、滅菌遠心
チューブに分注し、使用まで４℃にて遮光保存した。
原末を秤量後、メノウ鉢に移し、少量の０．５％ＣＭＣ
溶液で均一に懸濁した後、目的とする濃度になるよう
０．５％ＣＭＣ溶液にて希釈調製し、化合物１の最終濃
度が６０ｍｇ／ｍｌの濃度になるよう調製し、滅菌遠心
チューブに分注し、使用まで４℃にて遮光保存した。
【００３９】３）免疫原として用いるモルモット脊髄
（ＧＰＳＣ）ホモジネートは、９−１０週齢（５００−
６００ｇ）の雄性ハートレー系モルモット（日本チヤー
ルズリバー社製より購入）２０匹全匹を使用した。モル
モットを軽エーテル麻酔下に頚椎脱臼により安楽死さ
せ、脊髄から髄膜と血管を剥離し、氷冷したシャーレに
摘出した脊髄を移した。摘出した脊髄１０匹分位の量を
まとめて秤量し、ポッター型ホモジナイザー中にＧＰＳ
Ｃ１ｇに対して１ｍｌの冷生理食塩水（大塚製薬工場社
製）を加え、ホモジネート調製用ローター（池本理科工
業社製）を用いて、氷冷下でホモジネートを作製した
（ＧＰＳＣ濃度として５００ｍｇ／ｍｌ）。３〜４ｍｌ
ずつＰＰＰチューブに分注し、−２０℃にて凍結保存し
た。
（ＧＰＳＣ）ホモジネートは、９−１０週齢（５００−
６００ｇ）の雄性ハートレー系モルモット（日本チヤー
ルズリバー社製より購入）２０匹全匹を使用した。モル
モットを軽エーテル麻酔下に頚椎脱臼により安楽死さ
せ、脊髄から髄膜と血管を剥離し、氷冷したシャーレに
摘出した脊髄を移した。摘出した脊髄１０匹分位の量を
まとめて秤量し、ポッター型ホモジナイザー中にＧＰＳ
Ｃ１ｇに対して１ｍｌの冷生理食塩水（大塚製薬工場社
製）を加え、ホモジネート調製用ローター（池本理科工
業社製）を用いて、氷冷下でホモジネートを作製した
（ＧＰＳＣ濃度として５００ｍｇ／ｍｌ）。３〜４ｍｌ
ずつＰＰＰチューブに分注し、−２０℃にて凍結保存し
た。
【００４０】４）結核死菌（ＭＴ）アジュバントの調製
は、市販の結核死菌含有完全アジュバント溶液（ＭＴ，
Ｈ３７Ｒａ濃度１ｍｇ／ｍｌ；カタログ番号３１１３−
６０−５：ディフコ社製）１０ｍｌ／瓶に、更に結核死
菌Ｈ３７Ｒａ(カタログ番号３１１４−３３−８:ディフ
コ社製)を１５ｍｇ添加し、パラフィルムでシーリング
後よく転倒混和した後、均一に懸濁させ、最終ＭＴ濃度
２．５ｍｇ／ｍｌに調製した。
は、市販の結核死菌含有完全アジュバント溶液（ＭＴ，
Ｈ３７Ｒａ濃度１ｍｇ／ｍｌ；カタログ番号３１１３−
６０−５：ディフコ社製）１０ｍｌ／瓶に、更に結核死
菌Ｈ３７Ｒａ(カタログ番号３１１４−３３−８:ディフ
コ社製)を１５ｍｇ添加し、パラフィルムでシーリング
後よく転倒混和した後、均一に懸濁させ、最終ＭＴ濃度
２．５ｍｇ／ｍｌに調製した。
【００４１】５）上記３）及び４）で調製したＧＰＳＣ
ホモジネートと結核死菌含有アジュバント溶液を、三方
活栓に接続した２本のガラスシリンジに１：１の割合で
移し、均一なエマルジョンが形成されるまで繰り返し混
和して調製し、得られたエマルジョン溶液を免疫エマル
ジョンとして使用した。
ホモジネートと結核死菌含有アジュバント溶液を、三方
活栓に接続した２本のガラスシリンジに１：１の割合で
移し、均一なエマルジョンが形成されるまで繰り返し混
和して調製し、得られたエマルジョン溶液を免疫エマル
ジョンとして使用した。
【００４２】６）実験のための動物として、雌性ルイス
（Lewis）系ラット（ＳＰＦ：日本チャールズリバー社
より購入）の１０週齢を使用した。９週齢で１００匹購
入し、１週間飼育馴化後、体重を指標に層別無作為抽出
により、各群２０匹／４ケージＸ３群の全６０匹を本試
験のために抽出した。
（Lewis）系ラット（ＳＰＦ：日本チャールズリバー社
より購入）の１０週齢を使用した。９週齢で１００匹購
入し、１週間飼育馴化後、体重を指標に層別無作為抽出
により、各群２０匹／４ケージＸ３群の全６０匹を本試
験のために抽出した。
【００４３】（２）多発性硬化症の動物モデルの作成 雌性ルイス系ラット体重１８０−２００ｇの１０週齢を
試験に供した。ラットには水及び普通飼料を経口にて自
由摂取させた。
試験に供した。ラットには水及び普通飼料を経口にて自
由摂取させた。
【００４４】多発性硬化症の動物モデルとしての実験的
アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の作成は、次の通り行
なった。即ち、上記（１）−５）で調製した免疫エマル
ジョンを軽エーテル麻酔下のラット両足フットパッドに
２３ゲージの注射針と１．０ｍｌのガラスシリンジを用
いて０．１ｍｌずつ合計０．２ｍｌ、ＧＰＳＣとして５
０ｍｇ＋ＭＴとして２５０μｇ／体、皮内注射した。免
疫後、飼育は５匹／ケージで行なった。該ラットは免疫
後、１０日前後にてアレルギー性脳脊髄炎症状が発症
し、ヒト臨床症状と同じく、症状の再発と寛解が繰り返
され、従って多発性硬化症の動物モデルとなる。
アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の作成は、次の通り行
なった。即ち、上記（１）−５）で調製した免疫エマル
ジョンを軽エーテル麻酔下のラット両足フットパッドに
２３ゲージの注射針と１．０ｍｌのガラスシリンジを用
いて０．１ｍｌずつ合計０．２ｍｌ、ＧＰＳＣとして５
０ｍｇ＋ＭＴとして２５０μｇ／体、皮内注射した。免
疫後、飼育は５匹／ケージで行なった。該ラットは免疫
後、１０日前後にてアレルギー性脳脊髄炎症状が発症
し、ヒト臨床症状と同じく、症状の再発と寛解が繰り返
され、従って多発性硬化症の動物モデルとなる。
【００４５】（３）本発明化合物１の多発性硬化症治療
効果及び再発予防効果の検討 １） （１）−２）で調製した本発明化合物１の懸濁液
をラットへ投与する直前にチューブをよく転倒混和した
後、１ｍｌ又は２．５ｍｌのテルモシリンジに取り、ラ
ット用経口ゾンデを用いて、ラットの体重１００ｇ当た
り０．５ｍｌを強制経口投与した。尚、投与量は、コン
ピューターに自動入力した当日の体重によって１匹毎に
決定した。コントロール群としての０．５％ＣＭＣ溶媒
投与群も同様な方法で投与した。
効果及び再発予防効果の検討 １） （１）−２）で調製した本発明化合物１の懸濁液
をラットへ投与する直前にチューブをよく転倒混和した
後、１ｍｌ又は２．５ｍｌのテルモシリンジに取り、ラ
ット用経口ゾンデを用いて、ラットの体重１００ｇ当た
り０．５ｍｌを強制経口投与した。尚、投与量は、コン
ピューターに自動入力した当日の体重によって１匹毎に
決定した。コントロール群としての０．５％ＣＭＣ溶媒
投与群も同様な方法で投与した。
【００４６】多発性硬化症の動物モデルに対する実験
は、コントロール群(ＣＭＣ溶媒群)、免疫後１−９日目
まではＣＭＣ溶媒を投与し、ＥＡＥ発症日の１０日目よ
り化合物１の３００ｍｇ／ｋｇ／日を投与した群（第１
の症状発症直後より投与した群）及び免疫後１−１６日
目まではＣＭＣ溶媒を投与し、症状が一旦回復後、再び
悪化し始める頃の１７日目より化合物１の３００ｍｇ／
ｋｇ／日を投与した群（第２の症状発症直前より投与し
た群）の３群にて、１群それぞれ２０匹を用いて、免疫
後３７日まで、１日１回連日経口投与を行なった。
は、コントロール群(ＣＭＣ溶媒群)、免疫後１−９日目
まではＣＭＣ溶媒を投与し、ＥＡＥ発症日の１０日目よ
り化合物１の３００ｍｇ／ｋｇ／日を投与した群（第１
の症状発症直後より投与した群）及び免疫後１−１６日
目まではＣＭＣ溶媒を投与し、症状が一旦回復後、再び
悪化し始める頃の１７日目より化合物１の３００ｍｇ／
ｋｇ／日を投与した群（第２の症状発症直前より投与し
た群）の３群にて、１群それぞれ２０匹を用いて、免疫
後３７日まで、１日１回連日経口投与を行なった。
【００４７】２） 体重、血球測定、胸腺重量、脾臓重
量測定及び症状観察(スコア判定) 試験開始日（免疫日）から試験終了日（解剖日）まで、
１日１回体重と症状の観察(スコア判定)を行なった。体
重は、電子天秤（Sartorius; LC-4200:ザルトリウス社
製）にて測定し、接続したパーソナル・コンピュータ
（TOSHIBA J3100:東芝製）に自動入力し、同時に個体毎
の投与量も決定表示させた。
量測定及び症状観察(スコア判定) 試験開始日（免疫日）から試験終了日（解剖日）まで、
１日１回体重と症状の観察(スコア判定)を行なった。体
重は、電子天秤（Sartorius; LC-4200:ザルトリウス社
製）にて測定し、接続したパーソナル・コンピュータ
（TOSHIBA J3100:東芝製）に自動入力し、同時に個体毎
の投与量も決定表示させた。
【００４８】症状のスコア判定は、コォー（Koh）らの
評価基準（Koh, C.-S., et al., Cell Immunology, 10
7, 52-63 (1987)）に従って、毎日各群のラットの症状
を観察し、ラット尾部と両後肢のそれぞれに対してスコ
ア判定し、その合計をスコア記録シートに記載した。ス
コア判定は、尾部については、無症状を０、途中まで弛
緩を０．２５、尾部全体の完全な弛緩を０．５とし、ま
た後肢については、無症状を０、歩行障害を１．０、両
後肢の不完全麻痺及び片側後肢の完全麻痺を２．０及び
両後肢の完全麻痺を３．０として評価した。尚、試験中
の死亡例はスコア判定の統計処理から除外した。
評価基準（Koh, C.-S., et al., Cell Immunology, 10
7, 52-63 (1987)）に従って、毎日各群のラットの症状
を観察し、ラット尾部と両後肢のそれぞれに対してスコ
ア判定し、その合計をスコア記録シートに記載した。ス
コア判定は、尾部については、無症状を０、途中まで弛
緩を０．２５、尾部全体の完全な弛緩を０．５とし、ま
た後肢については、無症状を０、歩行障害を１．０、両
後肢の不完全麻痺及び片側後肢の完全麻痺を２．０及び
両後肢の完全麻痺を３．０として評価した。尚、試験中
の死亡例はスコア判定の統計処理から除外した。
【００４９】３） 統計処理法 全ての統計学的分析は、ＳＡＳシステム(SAS Institute
Japan, Ver.6.11)により行なった。
Japan, Ver.6.11)により行なった。
【００５０】体重は、コントロール群を対照として、第
一アタック以降化合物１投与群、第二アタック以降化合
物１投与群について、実測値を用い、繰り返し測定に基
づく分散分析(Repeated Mesurements)により経時的な反
応の違いを検定し、有意水準を５％及び１％で実施し
た。
一アタック以降化合物１投与群、第二アタック以降化合
物１投与群について、実測値を用い、繰り返し測定に基
づく分散分析(Repeated Mesurements)により経時的な反
応の違いを検定し、有意水準を５％及び１％で実施し
た。
【００５１】症状観察(症状のスコア判定) 試験期間全体をコントロール群の臨床スコアの推移によ
って、前半と後半の２つに分割した。即ち、スコアの上
で２回のピーク（Chabannes, D., et al., J.Autoimmun
ity, 5, 199-211 (1992)）の間の一番回復した時点で、
前半と後半に分け、全期間、前半、後半の３つの期間で
解析を行なった。より具体的には、それぞれの期間にお
ける各個体の症状のスコア判定結果を積算し、各群にお
いて平均積算臨床スコア(Integrated Clinical Score)
を求め（Branisteanu, D.D., etal., J. Neuroimmunolo
gy, 61, 151-160 (1995); Martin, D., et al., J. Neu
roimmunology, 61, 241-245 (1995)）、一元配置分散分
析後、コントロール群を対照として両側ダネット−テス
ト(Dunnett-test)にて検定し、有意水準を５％及び１％
で実施した。尚、スコアは、平均スコアと標準誤差で表
わた。
って、前半と後半の２つに分割した。即ち、スコアの上
で２回のピーク（Chabannes, D., et al., J.Autoimmun
ity, 5, 199-211 (1992)）の間の一番回復した時点で、
前半と後半に分け、全期間、前半、後半の３つの期間で
解析を行なった。より具体的には、それぞれの期間にお
ける各個体の症状のスコア判定結果を積算し、各群にお
いて平均積算臨床スコア(Integrated Clinical Score)
を求め（Branisteanu, D.D., etal., J. Neuroimmunolo
gy, 61, 151-160 (1995); Martin, D., et al., J. Neu
roimmunology, 61, 241-245 (1995)）、一元配置分散分
析後、コントロール群を対照として両側ダネット−テス
ト(Dunnett-test)にて検定し、有意水準を５％及び１％
で実施した。尚、スコアは、平均スコアと標準誤差で表
わた。
【００５２】血球測定、胸腺重量及び脾臓重量について
は、一元配置分散分析後、コントロール群を対照として
両側ダネット−テストにて検定し、有意水準を５％及び
１％で実施した。
は、一元配置分散分析後、コントロール群を対照として
両側ダネット−テストにて検定し、有意水準を５％及び
１％で実施した。
【００５３】症状のスコア判定結果と体重の推移を図
１、図２及び図３にそれぞれ示す。
１、図２及び図３にそれぞれ示す。
【００５４】図１において、縦軸は、平均臨床スコア
を、横軸は免疫後の投与期間（日）を示し、（１）はコ
ントロール(ＣＭＣ溶媒のみ)群の結果、（２）は化合物
１の３００mg/kg/日を免疫後１７日目より投与開始した
群の結果、（３）は化合物１の３００mg/kg/日を免疫後
１０日目より投与開始した群の結果を、それぞれ示す。
を、横軸は免疫後の投与期間（日）を示し、（１）はコ
ントロール(ＣＭＣ溶媒のみ)群の結果、（２）は化合物
１の３００mg/kg/日を免疫後１７日目より投与開始した
群の結果、（３）は化合物１の３００mg/kg/日を免疫後
１０日目より投与開始した群の結果を、それぞれ示す。
【００５５】図２において、縦軸は平均積算臨床スコア
（０−３８日までの臨床スコアの積算の平均）を、横軸
は（１）：コントロール(ＣＭＣ溶媒のみ)群、（２）：
化合物１の３００mg/kg/日を免疫後１７日目より投与開
始した群及び（３）：化合物１の３００mg/kg/日を免疫
後１０日目より投与開始した群を、それぞれ示す。
（０−３８日までの臨床スコアの積算の平均）を、横軸
は（１）：コントロール(ＣＭＣ溶媒のみ)群、（２）：
化合物１の３００mg/kg/日を免疫後１７日目より投与開
始した群及び（３）：化合物１の３００mg/kg/日を免疫
後１０日目より投与開始した群を、それぞれ示す。
【００５６】図３において、縦軸は毎日の体重の推移
を、横軸は（１）：コントロール(ＣＭＣ溶媒のみ)群、
（２）化合物１の３００mg/kg/日を免疫後１７日目より
投与開始した群及び（３）：化合物１の３００mg/kg/日
を免疫後１０日目より投与開始した群を、それぞれ示
す。
を、横軸は（１）：コントロール(ＣＭＣ溶媒のみ)群、
（２）化合物１の３００mg/kg/日を免疫後１７日目より
投与開始した群及び（３）：化合物１の３００mg/kg/日
を免疫後１０日目より投与開始した群を、それぞれ示
す。
【００５７】上記の結果から、次のことが明らかであ
る。即ち、図２から確認されるように化合物１投与群は
コントロール群と比較して、いずれも平均積算臨床スコ
アの有意な低下(P<0.01)、即ち症状の改善効果が観察さ
れた。また、体重の推移は、図３に示されるように、図
１における症状のスコア判定の推移とよく対応して、化
合物１投与群では、コントロール群と比較して、改善傾
向が認められた。更に、図１に示されるように、化合物
１は、第１の症状発症直後の投与によりその症状を改善
し、第２の症状の発症を抑制していることが分かる。ま
た第２の症状発症直前より化合物１を投与した群は、そ
の症状の再発を抑制していることから、臨床において治
療困難な再発・回復型及び慢性進行性多発性硬化症の再
発予防及び各種臨床症状に対する治療効果が期待できる
ことが判る。
る。即ち、図２から確認されるように化合物１投与群は
コントロール群と比較して、いずれも平均積算臨床スコ
アの有意な低下(P<0.01)、即ち症状の改善効果が観察さ
れた。また、体重の推移は、図３に示されるように、図
１における症状のスコア判定の推移とよく対応して、化
合物１投与群では、コントロール群と比較して、改善傾
向が認められた。更に、図１に示されるように、化合物
１は、第１の症状発症直後の投与によりその症状を改善
し、第２の症状の発症を抑制していることが分かる。ま
た第２の症状発症直前より化合物１を投与した群は、そ
の症状の再発を抑制していることから、臨床において治
療困難な再発・回復型及び慢性進行性多発性硬化症の再
発予防及び各種臨床症状に対する治療効果が期待できる
ことが判る。
【図１】薬理試験例１に従う試験の結果を示すグラフで
ある。
ある。
【図２】薬理試験例１に従う試験の結果を示すグラフで
ある。
ある。
【図３】薬理試験例１に従う試験の結果を示すグラフで
ある。
ある。
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中Ｒはフェニル環上に低級アルコキシ基を有するこ
とのあるベンゾイル基を示す。カルボスチリル骨格の３
位と４位との炭素間結合は一重結合又は二重結合を示
す。］で表わされるカルボスチリル誘導体及び／又はそ
の塩を有効成分とする多発性硬化症治療剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23964497A JP4120713B2 (ja) | 1997-09-04 | 1997-09-04 | 多発性硬化症治療剤 |
| AU88887/98A AU8888798A (en) | 1997-09-04 | 1998-09-01 | Multiple sclerosis remedies |
| PCT/JP1998/003897 WO1999011266A1 (fr) | 1997-09-04 | 1998-09-01 | Remedes contre la sclerose en plaques |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23964497A JP4120713B2 (ja) | 1997-09-04 | 1997-09-04 | 多発性硬化症治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1179995A true JPH1179995A (ja) | 1999-03-23 |
| JP4120713B2 JP4120713B2 (ja) | 2008-07-16 |
Family
ID=17047786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23964497A Expired - Lifetime JP4120713B2 (ja) | 1997-09-04 | 1997-09-04 | 多発性硬化症治療剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4120713B2 (ja) |
| AU (1) | AU8888798A (ja) |
| WO (1) | WO1999011266A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007262082A (ja) * | 1999-06-04 | 2007-10-11 | Vereniging Voor Christelijk Wetenschappelijk Onderwijs | 多発性硬化症の処置のためのリルゾールの使用 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06311991A (ja) * | 1993-05-06 | 1994-11-08 | Denpatsukusu:Kk | 汚染防止装置用使い捨て吸引フード |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE469368B (sv) * | 1991-10-09 | 1993-06-28 | Kabi Pharmacia Ab | Ny anvaendning av linomide foer tillverkning av laekemedel foer behandling av multiple sclerosis (ms) |
| JP2767176B2 (ja) * | 1992-12-15 | 1998-06-18 | 大塚製薬株式会社 | 抗癌剤 |
| JPH0733664A (ja) * | 1993-07-26 | 1995-02-03 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 平滑筋細胞増殖抑制剤 |
| US5700803A (en) * | 1995-12-12 | 1997-12-23 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for reducing infarct size in subjects afflicted with ischemic heart disease |
| JPH09309877A (ja) * | 1996-05-20 | 1997-12-02 | Teijin Ltd | 環状ジアミン誘導体並びにその製造及び使用 |
-
1997
- 1997-09-04 JP JP23964497A patent/JP4120713B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-09-01 AU AU88887/98A patent/AU8888798A/en not_active Abandoned
- 1998-09-01 WO PCT/JP1998/003897 patent/WO1999011266A1/ja active Application Filing
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007262082A (ja) * | 1999-06-04 | 2007-10-11 | Vereniging Voor Christelijk Wetenschappelijk Onderwijs | 多発性硬化症の処置のためのリルゾールの使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4120713B2 (ja) | 2008-07-16 |
| AU8888798A (en) | 1999-03-22 |
| WO1999011266A1 (fr) | 1999-03-11 |
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