JPH1171372A - １−メチル−６−フェニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 発癌研究、抗癌剤の探索及び研究開発を遂行
するために極めて有用な発癌物質である２−アミノ−１
−メチル−６−フェニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ンの前駆体である１−メチル−６−フェニルイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジンを、大量に、安価に、安全に、
かつ高収率で合成する方法を提供する。 【解決手段】 ２−アミノ−３−メチルアミノ−５−フ
ェニルピリジンから１−メチル−６−フェニルイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジンを合成する方法、及び２−アミ
ノ−３−ブロモ−５−フェニルピリジンと液化メチルア
ミンとを反応させ、２−アミノ−３−メチルアミノ−５
−フェニルピリジンを合成し、以下前記と同一の方法に
より１−メチル−６−フェニルイミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジンを合成する方法、更に、２−アミノ−３−ブロ
モ−５−フェニルピリジンと液化メチルアミンとを反応
させ、上記２−アミノ−３−メチルアミノ−５−フェニ
ルピリジンを合成する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、発癌物質前駆体の
新規な合成法に関するものである。更に詳しくは、本発
明は、化学物質による発癌機構の解明、又は抗癌剤等の
探索・開発研究に必須な動物発癌モデルの作製に有用な
発癌物質である２−アミノ−１−メチル−６−フェニル
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（以下、ＰｈＩＰと記
載することがある。）の合成に極めて有用な前駆体であ
る１−メチル−６−フェニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン（以下、ＭＰＰと記載することがある。）の新規
な合成法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、発癌性物質として多くの化合物が
知られている。例えば、加熱調理食品中には、強い変異
原性を示す化合物が存在することが明らかにされてお
り、その内のいくつかの化合物の構造が決定されてい
る。その多くは含窒素複素環を基本骨格とするアミン誘
導体であることから、ヘテロサイクリックアミンと通称
されている。これらの化合物は、実際にアミノ酸、蛋白
質等を熱分解することにより生成すること、及び動物実
験に対して発癌性を有することが、証明されている。こ
れらのヘテロサイクリックアミンと呼ばれる化合物の代
表的例として、Ｇｌｕ−Ｐ−１、Ｇｌｕ−Ｐ−２、Ｉ
Ｑ、ＭｅＩＱ、ＭｅＩＱｘ及びＰｈＩＰ（いずれも通
称）等が知られている［例えば、ワールド・ヘルス・オ
ーガニゼーション・インターナショナル・エージェンシ
ー・フォア・リサーチ・オン・キャンサー(World Healt
h Organization International Agency for Research o
n Cancer (IARC))編、アイ・エー・アール・シー・モノ
グラフス(IARC Monographs) 、第４０巻、IARC発行、１
９８６年及びミューテーション・リサーチ(Mutation Re
search) 、第２９０巻、第４３〜５１ページ、１９９３
年］。

【０００３】従来、大腸癌は欧米に多い癌とされていた
が、近年、本邦においても増加しており、食生活の欧米
化がその一因との見方が有力である。前記ヘテロサイク
リックアミンには、動物実験により大腸癌を発生させる
ものが多く知られており、生活環境中に実在し、日常的
に摂取し得る発癌物質として注目されている［ミューテ
ーション・リサーチ(Mutation Research) 、第２９０
巻、第４３〜５１ページ、１９９３年］。これらの発癌
物質は、発癌機構の解明、抗癌剤の探索等の研究開発を
実施するために必須な動物発癌モデルの作製材料として
極めて有用である。特に、ＰｈＩＰは、マウスに対して
はリンパ腫を、雄性ラットに対しては大腸癌を、雌性ラ
ットに対しては乳腺腫瘍を、各々選択的に発生させるこ
とが知られており［ミューテーション・リサーチ(Mutat
ion Research) 、第２９０巻、第４３〜５１ページ、１
９９３年］、発癌モデル実験材料として特に注目されて
いる化合物である。

【０００４】ある特定の化学物質による動物発癌モデル
の作製は、その実験の特性上、該化合物を毎日一定量、
多数の動物に、半年乃至２年間もの長期間にわたって投
与しなければならないことから、その実験の遂行には大
量の該化合物が必要とされている。従って、該化合物を
安価に、大量に供給可能な工業的合成法の確立が必須で
ある。しかしながら、前記ヘテロサイクリックアミン類
に関しては、主として化合物の同定を目的とした少量の
合成に関する研究報告はあるが、いずれも工業的合成法
とは言い難いものであり、このようなヘテロサイクリッ
クアミン誘発発癌モデルによる研究の必要性が重視され
ているにもかかわらず、進展していないのが現状であ
り、これらヘテロサイクリックアミン類を安価に、大量
に供給可能な工業的合成法の確立が待望されていた。

【０００５】従来、ＰｈＩＰの合成法としては、 １）３−フェニルピリジンを出発原料として、４工程で
合成する方法［ヘテロサイクルズ(Heterocycles)、第２
４巻、第７号、第１８１５〜１８１９ページ、１９８６
年。以下、従来技術１と記載することがある。］、 ２）１−メチル−２，４，５−トリブロモイミダゾール
を出発原料として、８工程で合成する方法［ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Orga
nic Chemistry)、第５８巻、第２７号、第７９５２〜７
９５４ページ、１９９３年。以下、従来技術２と記載す
ることがある。］、 等が報告されている。

【０００６】これらの方法の中で、従来技術２は、工程
数が８工程にも及ぶ繁雑な方法である点、出発原料その
ものが必ずしも市販されておらず、容易に入手できない
点、ブチルリチウム等の強塩基を−７８℃という極低温
下で使用する反応条件を反復して使用する点等から、工
業的な方法とは言い難い。一方、従来技術１は、次の化
１

【０００７】

【化１】

【０００８】に示す経路による合成法である。即ち、市
販品として入手可能な３−フェニルピリジン（Ａ）を出
発原料として、３−フェニルピリジンとナトリウムアミ
ドとの反応により２−アミノ−５−フェニルピリジン
（Ｂ）を生成し、次に、２−アミノ−５−フェニルピリ
ジンと臭素とを反応させて２−アミノ−３−ブロモ−５
−フェニルピリジン（Ｃ）を生成し、更に、触媒として
硫酸銅の存在下で２−アミノ−３−ブロモ−５−フェニ
ルピリジンとメチルアミン水溶液とを反応させて２−ア
ミノ−３−メチルアミノ−５−フェニルピリジン（Ｄ）
を生成し、最後に２−アミノ−３−メチルアミノ−５−
フェニルピリジンにシアン化臭素を反応させ、目的とす
るＰｈＩＰ（Ｆ）を合成する合成法である。

【０００９】この方法における最大の問題は、最終工程
である。即ち、最終工程の収率が極めて低いこと、更
に、反応に使用される試薬、シアン化臭素、が猛毒物質
であることである。前記従来技術１によれば、化合物
（Ｄ）を単離することなく化合物（Ｃ）から化合物
（Ｆ）への変換を連続して実施しており、その通算収率
は９％（重量。以下、特に断りのない限り同じ。）であ
ると記載されている。しかしながら、本発明者らが前記
従来技術１の記載内容に基づいて忠実に追試を行った結
果、目的とする化合物（Ｆ）の生成を、全く確認するこ
とができなかった。化合物（Ｄ）を一度単離精製したの
ち、化合物（Ｄ）をシアン化臭素と反応させた場合には
目的とする化合物（Ｆ）の生成が認められたが、その収
率は、わずか２〜３％にすぎなかった。更に、反応系に
は無数の副生成物が混在し、その中から目的とする化合
物を単離することは極めて困難であり、工業的な方法で
はないことが明らかであった。また、化合物（Ｃ）から
化合物（Ｄ）への変換工程について、前記従来技術１に
よれば、本工程は、触媒として硫酸銅の存在下で４０％
メチルアミン水溶液を、オートクレーブ中１９５℃で７
２時間反応させている。この反応においても多数の副産
物の生成を伴うが、これら副産物の混在が、目的とする
化合物（Ｄ）の単離精製を著しく困難にしている。

【００１０】本発明者らが精査した結果、これらの副産
物は主として２位のアミノ基部分が加水分解を受けて生
成したと考えられる２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ
−５−フェニルピリジン、及び同様に２位のアミノ基部
分がメチルアミンによりアミノリシスを受けて生成した
と考えられる２，３−ビスメチルアミノ−５−フェニル
ピリジンであることが判明したが、これらの混在により
簡便な精製法である再結晶法が適用できず、時間と労力
を要するカラム精製によらなければならないのが実情で
あった。更に、化合物（Ｄ）は光に対する感受性があ
り、空気酸化を受け易く、比較的不安定な化合物である
から、長時間を要するカラム精製の途上で分解し、樹脂
化して損失する割合が多いという問題も存在することが
判明した。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、前記従
来技術に鑑みて、従来技術１に記載の方法を一部改変
し、ＰｈＩＰの前駆体であるＭＰＰを高収率で、大量
に、安価に、かつ安全に合成する方法について鋭意研究
を行い、本発明を完成した。本発明の目的は、ＰｈＩＰ
の前駆体であるＭＰＰの新規な合成方法を提供すること
である。

【００１２】

【課題を解決するための手段】前記課題を解決する本発
明の第一の発明は、２−アミノ−３−メチルアミノ−５
−フェニルピリジンとギ酸、又はオルトギ酸エステル類
及び無水酢酸とを反応させ、１−メチル−６−フェニル
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを生成することを特徴
とする１−メチル−６−フェニルイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジンの合成法、である。前記課題を解決する本
発明の第二の発明は、触媒の存在下で２−アミノ−３−
ブロモ−５−フェニルピリジンと液化メチルアミンとを
反応させ、２−アミノ−３−メチルアミノ−５−フェニ
ルピリジンを生成し、２−アミノ−３−メチルアミノ−
５−フェニルピリジンとギ酸、又はオルトギ酸エステル
類及び無水酢酸とを反応させることを特徴とする１−メ
チル−６−フェニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの
合成法、である。更に、本発明の他の態様は、触媒の存
在下で２−アミノ−３−ブロモ−５−フェニルピリジン
と液化メチルアミンとを反応させることを特徴とする前
記の２−アミノ−３−メチルアミノ−５−フェニルピリ
ジンの合成法、である。

【００１３】

【発明の実施の形態】次に本発明について詳細に説明す
る。本明細書の実施例及び参考例に記載した ¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ（核磁気共鳴）スペクトル（５００ＭＨｚ）のデータ
は、全て重クロロホルム溶媒中で、テトラメチルシラン
（ＴＭＳ）を内部標準物質として常法により測定した結
果である。本発明者らは、新規なＰｈＩＰの合成法を確
立するために、前記従来技術１に記載の方法を一部改変
し、次の化２に示す合成経路、

【００１４】

【化２】

【００１５】による合成法を検討した。即ち、化合物
（Ｄ）から直接最終目的である化合物（Ｆ）を得るので
はなく、化合物（Ｄ）を一旦化合物（Ｅ）に変換したの
ち、これをアミノ化することにより最終目的である化合
物（Ｆ）を合成する方法である。この場合、最終工程５
のアミノ化は、公知の反応であり、９０％以上の高収率
で目的の化合物が得られることが報告されている（従来
技術２）。従って、この合成経路によれば、前記従来技
術１に記載の方法と比較して、一工程増加するが、この
合成法は、工程４による化合物（Ｅ）の収率又は化合物
（Ｅ）の精製効率次第によっては十分工業的規模で実施
可能である。本発明者らの研究によれば、化合物（Ｄ）
の塩酸塩を、オルトギ酸エチル及び無水酢酸の混合物
中、又はギ酸中で反応させることにより、反応そのもの
はほぼ定量的に進行し、再結晶以外の精製法を要するこ
となく、化合物（Ｅ）を容易に得ることが判明し、かか
る知見に基づいて本方法を確立した。

【００１６】更に、本発明者らは、もう一つの問題とし
て工程３の化合物（Ｄ）の合成法及びその精製法に関し
ても、加水分解及びメチルアミンによるアミノリシスを
回避する目的から、より穏和な条件について研究を行っ
た。その結果、従来技術１に記載の４０％メチルアミン
水溶液に代えて、液化メチルアミンを用いることによ
り、従来１９５℃もの高温を要していた反応が、１００
℃で十分反応が進行し、かつ副産物についても２，３−
ビスメチルアミノ体が痕跡程度認められるのみであり、
更に反応物を塩酸塩化することにより、カラムを使用す
ることなく効率良く精製し得る方法を確立した。本発明
の方法によれば、化合物（Ｄ）は塩酸塩として得られる
が、次の反応である工程４は、化合物（Ｄ）を塩酸塩と
して用いるので好都合であることが判明した。

【００１７】次に各工程について詳細に説明するが、工
程１及び工程２は、公知の方法の例示であり、工程３及
び工程４は本発明者らが確立した新規な方法である。ま
た、本発明の第一の発明は、工程４から構成される方法
であり、本発明の第二の発明は、工程３及び工程４から
構成される方法であり、更に、本発明の他の態様は、工
程３から構成される方法である。 （ア）工程１：２−アミノ−５−フェニルピリジン
（Ｂ）の合成工程 この工程は、３−フェニルピリジン（Ａ）を基質とす
る、いわゆるチチバビン反応（ピリジン環のα位にアミ
ノ基を導入する反応）であり、基本的には前記従来技術
１に記載の方法と同様である。通常、ナトリウムアミド
又はカリウムアミドを１．５乃至４当量使用し、トルエ
ン又はキシレン等を溶媒として使用し、１０〜３０時間
加熱還流し、２−アミノ−５−フェニルピリジンを生成
する。主な副産物は、基質相互が２位でカップリングし
た５，５′−ジフェニル−２，２′−ジピリジルであ
り、通常、反応液中に数％程度含有されるが、ベンゼン
からの再結晶により容易に副産物を除去することができ
る。前記の方法以外にも合成方法が存在するが、前記従
来技術１に記載の合成工程を例示したのが、後記する参
考例１である。

【００１８】（イ）工程２：２−アミノ−３−ブロモ−
５−フェニルピリジン（Ｃ）の合成工程 この工程は、酢酸中で前記工程で得た２−アミノ−５−
フェニルピリジンに臭素を反応させ、３位をブロモ化す
る反応であり、前記従来技術１に記載の方法と同様の方
法により２−アミノ−３−ブロモ−５−フェニルピリジ
ンを合成する。この反応には、若干の副産物の生成が認
められるが、エタノールからの再結晶により副産物を容
易に除去することができる。尚、工程１における副産物
が混在する場合、反応系中に黄色の沈殿物が生じること
がある。前記の方法以外にも合成方法が存在するが、前
記従来技術１に記載の合成工程を例示したのが、後記す
る参考例２である。また、前記工程１及び工程２ではな
く、別の方法により製造した２−アミノ−３−ブロモ−
５−フェニルピリジンを直接次の工程３に使用すること
もできる。

【００１９】（ウ）工程３：２−アミノ−３−メチルア
ミノ−５−フェニルピリジン・塩酸塩（Ｄ）の合成工程 この工程は、前記工程で得た２−アミノ−３−ブロモ−
５−フェニルピリジンの３位のブロモ基を、銅塩（例え
ば、硫酸銅、塩化第一銅等）等の触媒の存在下で、メチ
ルアミノ基により置換し、２−アミノ−３−メチルアミ
ノ−５−フェニルピリジンを合成する反応であり、前記
従来技術１に記載の４０％メチルアミン水溶液に代え
て、液化メチルアミンを使用する。これにより反応条件
を顕著に緩和することができるとともに、４０％メチル
アミン水溶液を使用した場合、２−ヒドロキシ−３−メ
チルアミノ−５−フェニルピリジン、２，３−ビスメチ
ルアミノ−５−フェニルピリジン等の副産物が相当量生
成するが、本発明の方法では、該副産物がほとんど生成
しない。また、本発明の方法では、反応粗体を塩酸塩と
することにより、目的とする化合物（Ｄ）の精製をエタ
ノールからの再結晶で効率良く容易に実施可能である。
この工程は、本発明者らが確立した新規な方法であり、
この合成工程を例示したのが、後記する実施例１であ
る。

【００２０】（エ）工程４：１−メチル−６−フェニル
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｅ）の合成工程 この工程は、本発明者らが新たに確立した新規な合成方
法であり、前記工程３で得た２−アミノ−３−メチルア
ミノ−５−フェニルピリジン・塩酸塩と、オルトギ酸エ
ステル類（例えば、オルトギ酸エチル等）及び無水酢酸
とを反応させて閉環させ、イミダゾ［４, ５−ｂ］ピリ
ジン環骨格を構築し、１−メチル−６−フェニルイミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジンを合成し、再結晶以外の精製
法を要することなく、化合物（Ｅ）を容易に得ることが
できる。また、オルトギ酸エステル類及び無水酢酸の代
わりに、ギ酸を単独で用いることも可能である。しか
し、ギ酸を単独で用いた場合は、一旦、Ｎ−ホルミル体
が生成するので、目的とする化合物（Ｅ）への変換には
比較的時間を要する。この合成工程を例示したのが、後
記する実施例２及び実施例３である。以上の４工程によ
り、ＰｈＩＰ合成に有用な前駆体であるＭＰＰを効率良
く、容易に合成することが可能であり、この前駆体を用
いて公知の方法（例えば、チチバビン反応等）によりア
ミノ基を導入し、ＰｈＩＰを大量に、安価に、安全に、
かつ高収率で合成することができる。

【００２１】参考例１ ３−フェニルピリジン（東京化成社製）４６．５６ｇ
（０．３０ｍｏｌ）をトルエン（関東化学社製）４７０
ｍｌに溶解した溶液を加熱し、トルエン２０ｍｌを留去
し、溶液中に含まれる水分を共沸除去し、室温に空冷
し、これにナトリウムアミド（関東化学社製）４６．８
１ｇ（１．２０ｍｏｌ）を添加し、１８時間加熱還流し
た。反応混合物を空冷し、液相をデカンテーションによ
り除去し、更に、残渣にトルエン１００ｍｌを添加して
混合し、再び液相をデカンテーションにより除去した。
残渣の黒色物質を氷水６００ｍｌ中に投入して３時間撹
拌し、未反応のナトリウムアミドを消費させた。析出し
た黄土色固体を減圧下で濾取し、水で２回洗浄し、クロ
ロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得ら
れた黄褐色固体残渣をベンゼンから２回再結晶し、次式
化３

【００２２】

【化３】

【００２３】で示される淡黄色板状晶の２−アミノ−５
−フェニルピリジン約３５．８５ｇ（収率：７０．２
％）を得た。得られた化合物の融点及び ¹Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルは、次のとおりであった。 （１）融点 １３１〜１３２℃ （２） ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ） ４．４７（２Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．
５Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｔ）、７．４２（２Ｈ、
ｔ）、７．５１（２Ｈ、ｄ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ、
Ｊ＝８．５Ｈｚ、２．５Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝２．５Ｈｚ）

【００２４】参考例２ 予め、臭素（和光純薬工業社製）４４．７１ｇを１００
ｍｌメスフラスコに秤取し、氷酢酸（和光純薬工業社
製）を添加して正確に１００ｍｌに調整し、臭素−酢酸
溶液（２．８０ｍｍｏｌ／ｍｌ）を調製した。参考例１
と同一の方法により得た２−アミノ−５−フェニルピリ
ジン４２．５５ｇ（２５０ｍｍｏｌ）を氷酢酸２８０ｍ
ｌに溶解し、前記臭素−酢酸溶液９２ｍｌ（２５８ｍｍ
ｏｌ＝１．０３当量）を、液温２０℃以下に保持しなが
ら滴下した。滴下完了後、氷酢酸を、前記臭素−酢酸溶
液を入れた容器を該氷酢酸２５ｍｌで洗浄しながら添加
し、更に室温で２時間撹拌した。得られた反応混合液
を、浴温６０℃、減圧下で過剰の酢酸を留去し、残渣の
油状物をクロロホルムに溶解し、水酸化ナトリウム水溶
液、次いで飽和食塩水で各１回洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにより乾燥したのち、減圧下で溶媒を留去し、得ら
れた黒褐色固体残渣をエタノールから再結晶し、次式化
４

【００２５】

【化４】

【００２６】に示す淡褐色プリズム晶の２−アミノ−３
−ブロモ−５−フェニルピリジン約４７．３９ｇ（収
率：７６．１％）を得た。更に、母液からの回収物をエ
タノールから再度再結晶し、二番晶約７．９１ｇ（全収
率：８８．８％）を得た。得られた化合物の融点、ＭＳ
（質量スペクトル）ｍ／ｚ（質量／電荷数）及び¹Ｈ−
ＮＭＲスペクトルは、次のとおりであった。 （１）融点 １１５〜１１６℃ （２）ＭＳｍ／ｚ ２４８：２５０（１：１）、Ｍ−８１、Ｍ−１０８、Ｍ
−１３５ （３） ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ） ４．９８（２Ｈ、ｓ）、７．３３（１Ｈ、ｔ）、７．４
２（２Ｈ、ｔ）、７．４８（２Ｈ、ｄ）、７．９０（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
２．１Ｈｚ）

【００２７】

【実施例】次に実施例を示して本発明を更に詳細に記載
するが、本発明は以下の実施例により何ら限定されるも
のではない。 実施例１ 予め、フラスコに固形状の水酸化ナトリウムを採取し、
４０％メチルアミン水溶液（和光純薬工業社製）を滴下
して発生するメチルアミンガスを、ソーダライム管を通
し、ドライアイスで冷却したトラップに捕集し、これを
液化ガス採取管に再蒸留し、液化メチルアミンを得た。
オートクレーブ容器に、参考例２と同一の方法により得
た２−アミノ−３−ブロモ−５−フェニルピリジン６
２．２８ｇ（２５０ｍｍｏｌ）及び無水硫酸銅（ナカラ
イテスク社製）３９９ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）を均一
に混合した混合物を採取し、ドライアイスで冷却し、前
記液化ガス採取管より液化メチルアミン約９０ｍｌを導
入した。密封後１００℃の油浴中で７２時間加熱し、冷
却後過剰のメチルアミンを液化ガス採取管へ留去させ、
残渣反応混合物をクロロホルム５００ｍｌに溶解させ、
飽和食塩水５００ｍｌとともに３０分間撹拌した。生成
したゲル状混合物をセライトにより濾過し、クロロホル
ムにより十分洗浄し、有機層を分離し、水層をクロロホ
ルムで１回抽出し、両有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で溶媒を留去した。ここまでの一連の反応
処理操作は、可及的に空気と接触しない状態で実施し
た。一部緑色を帯びた灰色結晶物残渣をエタノールに溶
解し、濃塩酸約４０ｍｌを添加して減圧下で濃縮し、再
度エタノールを添加して減圧下で濃縮乾固し、残渣にエ
タノールを添加して懸濁させ、不溶の結晶性成分を濾取
し、エタノール及びヘキサンで順次洗浄し、乾燥し、次
式化５

【００２８】

【化５】

【００２９】に示す淡黄色乃至橙褐色針状晶の２−アミ
ノ−３−メチルアミノ−５−フェニルピリジン・塩酸塩
（融点：２３１〜２３４℃）約４６．７３ｇ（収率：７
９．３％）を得た。この一部を水酸化ナトリウム水溶液
−クロロホルムと処理して淡黄色鱗片状晶の遊離塩基を
得た（ベンゼンから再結晶）。得られた化合物の融点、
ＭＳｍ／ｚ及び ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、次のとおり
であった。 （１）融点 １３８〜１４０℃ （２）ＭＳｍ／ｚ １９９、Ｍ−１７（１８２）、Ｍ−２９（１７０） （３） ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ） ２．９２（３Ｈ、ｓ）、３．３２（１Ｈ、ｂｒｏａｄ
ｓ）、４．２０（２Ｈ、ｂｒｏａｄｓ）、７．０２（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｔ）、７．４
３（２Ｈ、ｔ）、７．５５（２Ｈ、ｄ）、７．８５（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）

【００３０】実施例２ 実施例１と同一の方法により得た２−アミノ−３−メチ
ルアミノ−５−フェニルピリジン・塩酸塩２３．５７ｇ
（１００ｍｍｏｌ）に、オルトギ酸エチル（和光純薬工
業社製）６７ｍｌ（４００ｍｍｏｌ相当）及び無水酢酸
（和光純薬工業社製）３８ｍｌ（４００ｍｍｏｌ相当）
を添加し、１１０℃で２時間加熱還流したのち、反応で
生じた酢酸エチルを留去し、残渣を一晩静置して結晶化
させた。次いで、これにイソプロピルエーテル（関東化
学社製）４００ｍｌを添加して結晶を粉砕し、１時間撹
拌し、結晶を濾取し、イソプロピルエーテル及びヘキサ
ンで順次洗浄し、乾燥し、淡黄色の結晶を約２５ｇ得
た。得られた結晶をクロロホルム２５０ｍｌに溶解し、
５％水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌで処理し、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
に溶媒を留去し、残渣をエタノール−ヘキサンから再結
晶し、次式化６

【００３１】

【化６】

【００３２】に示す淡黄色結晶の１−メチル−６−フェ
ニルイミダゾ［４, ５−ｂ］ピリジン約１４．０９ｇ
（収率：７４．８％）を得た。得られた化合物の融点、
ＭＳｍ／ｚ及び ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、次のとおり
であった。 （１）融点 １５７〜１５８℃ （２）ＭＳｍ／ｚ ２０９ （３） ¹Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ） ３．９３（３Ｈ、ｓ）、７．４１（１Ｈ、ｔ）、７．５
０（２Ｈ、ｔ）、７．６５（２Ｈ、ｄ）、７．８８（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．８
３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）

【００３３】実施例３ 実施例１と同一の方法により得た２−アミノ−３−メチ
ルアミノ−５−フェニルピリジン・塩酸塩４．７１ｇ
（２０ｍｍｏｌ）にギ酸（和光純薬工業社製）４００ｍ
ｌを添加し、３０時間加熱還流し、過剰の溶媒を減圧下
で留去し、残渣をエタノール−ヘキサンから再結晶し、
微細針状晶の１−メチル−６−フェニルイミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン約３．５３ｇ（収率：７１．９％）を
得た。得られた化合物の融点、ＭＳｍ／ｚ及び ¹Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトルは、実施例２で得られた化合物と一致し
ていた。

【００３４】

【発明の効果】以上記載したとおり、本発明は、２−ア
ミノ−３−メチルアミノ−５−フェニルピリジンからＭ
ＰＰを合成する方法、及び２−アミノ−３−ブロモ−５
−フェニルピリジンと液化メチルアミンとを反応させ、
２−アミノ−３−メチルアミノ−５−フェニルピリジン
を合成し、以下前記と同一の方法によりＭＰＰを合成す
る方法、等に係るものであり、本発明の合成法によれ
ば、ＭＰＰを効率良く、容易に合成することができる。
本発明により合成されるＭＰＰは、発癌研究、抗癌剤の
探索及び研究開発の遂行のために、極めて有用な発癌物
質であるＰｈＩＰの合成に極めて有用な前駆体であり、
該前駆体を用いてＰｈＩＰを安価に、大量に、高収率
で、かつ安全に合成することができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ２−アミノ−３−メチルアミノ−５−フ
   ェニルピリジンとギ酸、又はオルトギ酸エステル類及び
   無水酢酸とを反応させることを特徴とする１−メチル−
   ６−フェニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
   法。
2. 【請求項２】 触媒の存在下で２−アミノ−３−ブロモ
   −５−フェニルピリジンと液化メチルアミンとを反応さ
   せ、２−アミノ−３−メチルアミノ−５−フェニルピリ
   ジンを生成し、２−アミノ−３−メチルアミノ−５−フ
   ェニルピリジンとギ酸、又はオルトギ酸エステル類及び
   無水酢酸とを反応させることを特徴とする１−メチル−
   ６−フェニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
   法。
3. 【請求項３】 触媒の存在下で２−アミノ−３−ブロモ
   −５−フェニルピリジンと液化メチルアミンとを反応さ
   せることを特徴とする請求項１又は２記載の２−アミノ
   −３−メチルアミノ−５−フェニルピリジンの合成法。