【発明の詳細な説明】
フィラリアを治療する方法 発明の分野
本発明は、Ｎ−置換アザヘテロ環カルボン酸及びこれらのエステルであって、
置換されたアルキル鎖がＮ−置換基の一部を形成するもの、及びこれらの塩をリ
ンパ系におけるフィラリアの臨床的治療に使用することに関する。発明の背景
熱帯地方における罹患、死亡、及び低社会経済成長の主要原因としてＷＨＯに
より認められている、６大熱帯性疾患（フィラリア、住吸血虫症、マラリア、リ
ーシュマニア症、トリパノソーマ症及びハンセン病）のうち、フィラリアはヒト
に最も広がった疾患であり、ヒトを衰弱させる疾患である。
フィラリアは、多くの細く、糸状の糸線虫によって起こる蠕虫感染であって、
血液循環、リンパ腺、リンパ節、結合及び皮下組織、腹腔及びヒト身体の他の部
分を侵すものである。
該疾患は、非常の多くの吸血性節足動物、しばしば蚊及び蝿によりヒトに伝染
される。該節足動物は、ヒトの血液を吸いながら、多数の感染性の幼虫を血液循
環に導入する。メス蠕虫はミクロフィラリアを生み、これが血液循環及び皮下組
織に入り込み、ここからこれらが適切な媒介昆虫によって吸収される。昆虫の体
に到達する際に、ミクロフィラリア（第一段階の幼虫、Ｌ１幼虫）は、数回の脱
皮を行い、感染性幼虫（Ｌ３幼虫）になる。この幼虫は、昆虫が刺すことにより
特定のホストの血液循環に到達する。すぐに感染性幼虫はリンパ系及び結合組織
に入り込み、ここでこれらは、成虫のオス又はメス蠕虫にゆっくる成長する。オ
ス及びメス成虫はつがいとなり、ミクロフィラリアを生み、これらは末梢血循環
に入っていく。世界中で約３億から４億の人が、異なった型のフィラリアに感染
しており、より多くの人がこのような感染に罹るリスクを負っている。
リンパ性フィラリア症の臨床上の現れは、以下の３相で特徴づけられる。
（１）高熱、寒け、嘔吐、不定愁訴、リンパ節肥大、睾丸の痛み及び腫れ、及
び精子の濃厚化に繋がる炎症、
（２）ゆっくり水瘤及び乳び尿に繋がるリンパ腺循環の閉塞の原因となる閉塞
、
（３）脚、腕、陰嚢及び胸の塊状の肥大によって特徴づけられる象皮病。
オンコセルカ症（糸状虫症）の初期段階は、皮膚発疹及び持続性のかゆみ（pr
uritls）（オンコダーマチチス（onchodermatitis））と、これに続く、腿及び
臀部にわたる硬皮症によって特徴づけられる。後に、患者には目の痛み、羞明、
流涙及び慢性結膜炎に繋がる瞼の浮腫が発生する。最後には、患者は失明する。
このように、糸状虫症は、アフリカ大陸の多くの地方において、多くの患者の眼
球にミクロフィラリアが入り込むことによって、角膜、アイリス及び瞳孔のダメ
ージによる失明や盲目を引き起こすシリアスな問題をもたらす。
近年、γ−アミノ酪酸（以後、ＧＡＢＡと称する。）、即ち哺乳動物の中枢神
経系における抑制性神経伝達物質に関する多くの薬理学的研究が行われている。
結果として、多くの興味が、例えばＧＡＢＡの酵素による破壊を阻害すること、
又はニューロン細胞又は膠細胞体へのＧＡＢＡの取り込みを阻害することによる
、ヒトでのＧＡＢＡ作用性機能の増加に対する種々の可能な薬理学的アプローチ
に向けられている。最近、ミクロフィラリア内で高レベルのＧＡＢＡが発見され
たことで、このような微生物にＧＡＢＡ受容体が存在することが示唆され、これ
によってＧＡＢＡ作用性化合物によるフィラリアの治療の興味の新たな領域が創
製された（J．Pharm．Pharmacol．1989，41，191）。フィラリアは、寄生虫内の
高濃度のＧＡＢＡに鋭敏である（無力化又は死亡）ことが示されている。しかし
、寄生虫表皮を介したＧＡＢＡの通過は、その相対的に極性である性質により乏
しく、治療としては、この化合物は除かれる。より親油性の、ＧＡＢＡのプロド
ラッグエステルの調製による明らかな修飾が研究されている(J.Pharm.Pharmacol
.1989,41,191)。寄生虫内でＧＡＢＡ作用性機能を高めるための他のアプローチ
は、本発明に包含される。本発明では、親油性ＧＡＢＡ取り込み阻害剤として知
られる化合物が、このような寄生虫を無力化し、死亡させることが今回明らかに
された。更に、本発明の化合物は、経口で活性であることが見いだされた。本発明の説明
本発明の方法は、リンパ系においてフィラリアに苦しんでいる患者に効果的な
量の式Ｉの化合物、又はこれらの薬学的に許容しうる塩を投与することを具備す
る。
但し、Ａは
ここで、Ｒ1及びＲ2は独立に、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、
フェニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル
、ピロリル、チアゾリル、チエニル又はトリアゾリルであって、各芳香族環が、
−ＮＲ8Ｒ9、Ｃ1-6−アルキルチオ、Ｃ1-6−アルコキシ、アジド、シアノ、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルキル、ニトロ、メルカプト又
はトリフルオロメチルから選択される１、２又は３の置換基で任意に置換される
ものであり、
Ｘは、−ＣＨ2−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ3）−（但し、Ｒ3は水素又はＣ1-6
−アルキルである。）であり、
Ｒ4は水素又はＣ1-6−アルキルであり、
ｍは１又は２であり、
ｎは、ｍが１である場合１であり、ｍが２である場合０であり、
Ｒ5及びＲ6は各々水素を表すか、又はｍが２である場合、一緒になって結
合を表し、
Ｒ7はヒドロキシ又はＣ1-6−アルコキシであり、
Ｒ8及びＲ9は独立に水素又はＣ1-6−アルキルであり、
ｐは０、１、２又は３であり、
ｑは０、１又は２であり、
ｒは０、１又は２である。
本発明に従った化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩、又はカルボン酸基が
エステル化されていない場合には、薬学的に許容しうる金属塩、又は任意にアル
キル化されたアンモニウム塩として任意に存在しうる。
このような塩の例には、無機及び有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒
石酸塩、シュウ酸塩、又は同様の薬学的に許容しうる無機又は有機酸付加塩が含
まれ、Journal of Pharmaceutical Science,66,2（1977）（これは、参照文献と
して本明細書の一部をなす。）に列記された薬学的に許容しうる塩が含まれる。
式Ｉの化合物は、幾何及び光学異性体が存在し得、すべての異性体及びこれら
の混合物は、本発明に含まれる。異性体は、クロマトグラフ法又は適切な塩の分
別結晶化のような標準的な方法で分離することができる。
本明細書で使用される患者の語は、リンパ系でのフィラリアの治療の利益を得
る何れかの哺乳動物を含む。この語は、特にヒト患者を表すが、これに制限する
ことを意図するものではない。
本出願の請求の範囲に記載された発明に使用される化合物及びこれらを製造す
る方法は、ＥＰ出願第８９１０８８５０．２、ＥＰ出願第８９１２３４００．７
及びＥＰ出願第９０９１７１７８．７（これらは、全体が、参照文献として本明
細書の一部をなす。）に開示され、特許請求されている。これらの参照文献には
、フィラリアを治療するために該化合物を使用することは開示されていない。
式Ｉの化合物が有用な薬理学的特性を有すること、即ち、これらがフィラリア
を無力化及び死亡させることが示された。式Ｉの化合物は、例えばリンパ腺のフ
ィラリア、糸状虫症及び男性のロアシス（loasis）を治療するのに使用されうる
。薬理学的方法
本発明の化合物のフィラリア撲滅活性の値は、本質的にはDeverreら（J.Pharm
.Pharmacol．1989，41，191）の方法によって評価した。
ミクロフィラリア（Brugia Pahangi又はAcanthocheilonema vitae）を、イン
キュベーション培地（５０μｇのゲンタマイシン／mlを添加したHEPES緩衝RPMI1
640）で洗浄することによってアレチネズミの腹腔から得た。
アッセイを、平底の９６ウェルトレーで行った。各ウェルには、１５０μｌ培
地中に約１００のミクロフィラリアが含まれる。これに、５０μｌの試験溶液を
加えた。温度は３７℃であった。ミクロフィラリアの生存能（自発的な動き）を
倒立顕微鏡で、０．５、１、２及び４時間のインキュベーションの後に評価した
。結果を４つのグループで評価した。
＋＋＋＝迅速に輪状になり、非輪状になる（通常の動き）
＋＋ ＝動きが有意に減速される
＋ ＝ミクロフィラリアはほとんど伸張しているが、時々ひきつる。
０ ＝全く動がず（ミクロフィラリア死亡）
４時間のインキュベーションの後の幾つかの代表的な化合物の効果を表Ｉに示
した。
式Ｉの化合物は、これらがヒトにおいて有意な薬理学的活性を有しうるので有
用である。特に式Ｉの化合物はＧＡＢＡの取り込みの阻害の結果として有益であ
る。
上記の徴候に対して、投与量は使用される式Ｉの化合物、投与の形態及び所望
の治療に依存して変化するであろう。しかし、一般には、式Ｉの化合物の約０．
５mgから約１０００mg、好ましくは約１mgから約５００mgの投与量で、都合よく
は１日に１から５回、任意に持続的な放出形態で与えられた場合に、十分な結果
が得られる。通常、経口投与に適した投与量形態には、約０．５mgから約１００
０mg、好ましくは約１mgから約５００mgの式Ｉの化合物が、薬学的に許容しうる
担体又は希釈剤と混合して含有される。毒性効果は全く観測されなかった。
式Ｉの化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩の形態、可能な場合には、金属
塩又は低級アルキルアンモニウム塩として投与されうる。このような塩の形態は
、遊離の塩基の形態とほぼ同じオーダーの活性を示す。
典型的な薬学的組成物には、式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容しうる塩
が含まれ、通常このような組成物には、薬学的担体又は希釈剤も含有される。本
発明の化合物を含有する組成物は、従来の技術で調製でき、従来の形態、例えば
カプセル、錠剤、溶液又は懸濁液で提供される。
使用される薬学的担体は、従来の固体又は液体担体であり得る。固体担体の例
は、ラクトース、白土、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、
ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸である。液体担体の例は、シロッ
プ、ピーナッツオイル、オリーブオイル、及び水である。
同様に、担体又は希釈剤は、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸
グリセリルのような当分野で公知の何れかの時間遅延材料を単独で又はワックス
と混合して含有する。
経口投与用の固体担体を使用する場合、調剤は錠剤化されろか、パウダー又は
ペレットの形態で硬質ゼラチンカプセルに詰められるか、又はこれはトローチ若
しくはロゼンジの形態であり得る。固体担体の量は大きく変化するが、通常約２
５mgから約１ｇまでであろう。液体担体を使用する場合、調剤は、液体、エマル
ジョン、軟質ゼラチンカプセル、又は、水性若しくは非水性液体懸濁液若しくは
溶液のような無菌の注射可能な液体でありうる。
一般に、本発明の化合物は、薬学的に許容しうる担体中に、又は該担体ととも
に単位投与量あたり５０〜２００mgの活性成分を含有する単位投与量形態で提供
される。
本発明に従った化合物の投与量は、１〜５００mg/日、例えばヒトのような患
者に投与する場合、医薬として、例えば投与量あたり約１００mgである。
従来の錠剤化技術で調製されうる典型的な錠剤以下のものを含有する。
コア：
コーティング：
＊ フィルムコーティング用の可塑剤として使用されるアセチル化されたモノ
グリセリド
投与経路は、適切な又は所望の作用部位に活性化合物を効果的に輸送する何れ
の経路であってもよい。例えば、経口又は非経口、例えば直腸、経皮、皮下、静
脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、局所、眼溶液又は軟膏があるが、経口経路が好
ましい。
例
式Ｉの化合物を製造するための方法、及びこれらを含有する調剤を、以下の例
によって更に例示するが、これらは制限を意味するものではない。
以下において、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、ＴＨＦはテトラヒド
ロフランであり、ＣＤＣｌ3は重水素化クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ6は６
重水素化ジメチルスルホキシドである。化合物の構造は、元素分析及びＮＭＲに
よって確認した。ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランを基準として、ブル
ッカーＷＮ４００ＭＨｚ又は２００ＭＨｚ装置で測定した。Ｍ．Ｐ．は融点であ
り、℃で与えられる。ＨＰＬＣ分析は４種類の逆層システムを用いて行った。Ａ
：５μｍＣ１８ ４×２００mmカラム、０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル及び０
．１％ＴＦＡ／水の３５から８０％グラジェントで、３０分にわたって溶出、Ｔ
＝２５℃；Ｂ：５μｍＣ１８ ４×２５０mmカラム、アセトニトリル及び０．１
Ｍ硫酸アンモニウムバッファー溶液（ｐＨ３．３）の３０から５０％グラジェン
トで、２５分にわたって溶出、Ｔ＝３５℃；Ｃ：５μｍＣ１８ ４×２５０mm逆
層カラム、５０％アセトニトリル及び０．１Ｍ硫酸アンモニウムバッファー溶液
（ｐＨ３．３）で、３０分にわたって溶出、Ｔ＝３５℃；Ｄ：５μｍＣ１８ ４
×２５０mmカラム、０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル及び０．１％ＴＦＡ／水の
２０から８０％グラジェントで、３０分にわたって溶出、Ｔ＝３５℃。ＴＦＡは
トリフルオロ酢酸である。カラムクロマトグラフィーは、W.C.Stillら、J.Org.C
hem.
43,（1978）2923-2925により開示された技術を用いて、メルク社、シリカゲル６
０（Art.9385）で行った。出発物質として使用した化合物は、公知化合物である
か、又は本質的に公知である方法により容易に調製することができる。
例１
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（ジフェニルアミノ）エトキシ）エチル）−３−ピ
ペリジンカルボン酸エチルエステル
水素化ナトリウム（０．７０ｇ、０．０２３mol、８０％油中分散物）及びジ
フェニルアミン（３．４ｇ、０．０２０mol）の乾燥ジブチルエーテル（３０ml
）混合物を１時間、窒素雰囲気下で還流温度で加熱した。反応混合物を５０℃に
冷却し、２，２’−ジクロロジエチルエーテル（１０ml）を加え、混合物を１６
時間還流温度で加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、揮発成分を真空下に除
去し、粗製の２−クロロ−１−（２−（ジフェニルアミノ）エトキシ）エタンを
油状物として４．６ｇ得た。この油状物を乾燥ジブチルエーテル（１０ml）に溶
解し、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（３．７ｇ、０．０２４mol）
、及び炭酸カリウム（３．３ｇ、０．０２４mol）を加えた。混合物を窒素雰囲
気下で２時間還流温度で加熱し、次いで一夜室温で攪拌した。酢酸エチル（５０
ml）を加え、混合物を濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残渣を、ｎ−ヘプタ
ン及びＴＨＦ（４：１）の混合物を溶出液に使用し、シリカゲル（１５０ｇ）の
フラッシュクロマトグラフィーにかけた。これにより、３．８ｇ（ジフェニルア
ミンから計算して４８％）の表題化合物を油状物として得た。
ＴＬＣ：ｒｆ＝０．２２（ＳｉＯ2；ｎ−ヘプタン／ＴＨＦ＝７：３）
例２
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（ジフェニルアミノ）エトキシ）エチル）−３−ピ
ペリジンカルボン酸塩酸塩
例１で調製したエステル（３．５ｇ、８．８mmol）をエタノール（１０ml）に
溶解し、１２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．５ml）を加えた。反応混合物を室温
で５時間攪拌した。濃塩酸溶液（２．２ml）を、反応容器を氷浴で冷却しながら
加え、ジクロロメタン（３００ml）を加えた。得られたエマルジョンを乾燥（Ｎ
ａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空下に蒸発させて残渣を得た。これをアセトンから結晶
化した。これにより１．５ｇ（４３％）の表題化合物を得た。
Ｍ．Ｐ． １４５−１４８℃。
C22H28ClN2O3．1H2Oについての理論値:
C，64.9%; H，7.2%; Cl，8.8%; N，6.9%; 実測値:
C，64.6%; H，7.40%; Cl，9.0%; N，6.7%.
例３
（Ｒ）−Ｎ−（６−ジフェニルアミノ）−１−ヘキシル）−３−ピペリジンカ
ルボン酸エチルエステル
水素化ナトリウム（０．７ｇ、０．０２３mol、８０％油中分散物）及びジフ
ェニルアミン（３．４ｇ、０．０２０mol）の乾燥ジブチルエーテル（３０ml）
混合物を窒素雰囲気下で１時間還流温度で加熱した。反応混合物を冷却し、１，
６−ジブロモヘキサン（３．１ml）を加えた。混合物を３時間還流温度で加熱し
、次いで４０℃に冷却した。（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（３．５
ｇ、０．０２２mol）及び炭酸カリウム（３．１ｇ、０．０２２mol）を加え、混
合物を窒素雰囲気下で１６時間還流温度で加熱した。酢酸エチル（５０ml）を加
え、混合物を濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残渣を、ｎ−ヘプタンとＴＨ
Ｆ（４：１）の混合物を溶出液に使用し、シリカゲル（２００ｇ）でフラッシュ
クロマトグラフィーにかけた。これにより、３．４ｇ（ジフェニルアミンから計
算して４２％）の表題化合物を油状物の形態で得た。
ＴＬＣ：ｒｆ＝０．２６（ＳｉＯ2；ｎ−ヘプタン／ＴＨＦ＝７：３）
例４
（Ｒ）−Ｎ−（６−（ジフェニルアミノ）−１−ヘキシル）−３−ピペリジン
カルボン酸塩酸塩
例３で調製したエステル（３．４ｇ、８．３mmol）をエタノール（１０ml）に
溶解し、１２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．５ml）を加えた。反応混合物を室温
で６時間攪拌した。濃塩酸溶液（２．３ml）を、反応容器を氷浴で冷却しながら
加え、ジクロロメタン（３００ml）を加えた。得られたエマルジョンを乾燥（Ｎ
ａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空下に蒸発させて残渣を得た。これを酢酸エチルから結
晶化した。これにより２．８ｇ（８１％）の表題化合物を得た。
Ｍ．Ｐ． １４３−１４６℃。
C24H33ClN2O2についての理論値:
C，69.1%; H，8.0%; Cl，8.5%; N，6.7%; 実測値:
C，69.2%; H，8.2%; Cl，8.6%; N，6.5%.
例５〜９の化合物を、例３及び４で説明したのと同様の方法で調製した。
例５
（Ｒ）−Ｎ−（３−（ジフェニルアミノ）−１−プロピル）−３−ピペリジン
カルボン酸塩酸塩
Ｍ．Ｐ． １４６−１５１℃。
C21H27ClN2O2についての理論値:
C，67.3%; H，7.3%; Cl，9.5%; N，7.5%; 実測値:
C，67.1%; H，7.4%; Cl，9.4%; N，7.5％.
例６
（Ｒ）−Ｎ−（４−ジフェニルアミノ）−１−ブチル）−３−ピペリジンカル
ボン酸塩酸塩
Ｍ．Ｐ． １９６−１９８℃。
C22H29ClN2O2についての理論値:
C，67.9%; H，7.5%; Cl，9.1 %; N，7.2%; 実測値:
C，67.7%; H，7.70%; Cl，8.9%; N，7.0%.
例７
（Ｒ）−Ｎ−（５−ジフェニルアミノ）−１−ペンチル）−３−ピペリジンカ
ルボン酸塩酸塩
Ｍ．Ｐ． １７５−１７８℃。
C23H31ClN2O2についての理論値:
C，68.2%; H，7.8%; Cl，8.8%; N，6.9%; 実測値:
C，67,8%; H，7.8%; Cl，8.7%; N，6.6%.
例８
（Ｒ）−Ｎ−（７−（ジフェニルアミノ）−１−ヘプチル）−３−ピペリジン
カルボン酸塩酸塩
Ｍ．Ｐ． １１５−１２０℃。
C25H37ClN2O2についての理論値:
C，69.7%; H，8.20%; Cl，8.2%; N，6.5%; 実測値:
C，69.5%; H，8.3%; Cl，8.2%; N，6.4%.
例９
（Ｒ）−Ｎ−（８−（ジフェニルアミノ）−１−オクチル-３−ピペリジンカ
ルボン酸塩酸
Ｍ．Ｐ． ８０−８６℃。
C26H37ClN2O2についての理論値:
C，70.2%; H．8.4%; Cl，8.0%; N，6.30%; 実測値:
C，69.8%; H，8.5%; Cl．7.8%; N，6.2%.
例１０
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（ジフェニルアミノ）エトキシ）−１−ブチル）−
３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（９２．５ｇ、１．１mol）を２−ブロモエ
タノール（１２５ｇ、１．０mmol）に氷浴上で滴下した。添加の間、温度を２５
から３０℃に維持した。添加が完了したら、濃塩酸溶液（１ml）を添加し、反応
混合物を一夜室温で攪拌した。混合物を真空下に分別し、１４７ｇ（７０％）の
２−ブロモエチル−テトラヒドロピラン−２−イルエーテルを得た。
水素化ナトリウム（２．０ｇ、０．０５０nol、６０％油中分散物）、ジフェ
ニルアミン（７．６ｇ、０．０４５mmol）及び乾燥ジエチレングリコールジメチ
ルエーテル（３０ml）の混合物を窒素雰囲気下、１３５℃で３時間攪拌した。反
応混合物を氷浴を用いて冷却し、２−ブロモエチル−テトラヒドロ−ピラン−２
−イルエーテル（１０．５ｇ、０．０５０mol）及び乾燥ジブチルエーテル（１
５ml）を導入し、次いで、反応混合物を１２０℃で３時間攪拌した。混合物を冷
却し、水（３００ml）にあけ、酢酸エチル（２×２００ml）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をイソ
プロパノール（１５０ml）に溶解し、４Ｎ硫酸溶液（３０ml）を加えた。混合物
を６０℃で３０分攪拌し、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを７に調節した。中
和した混合物を水（１１）にあけ、酢酸エチル（２×２５０ml）で抽出した。合
わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空下に蒸発させた。残渣を
、ｎ−ヘプタンとＴＨＦ（４：１）混合物を溶出液として用いて、シリカゲル（
２００ｇ）でフラッシュクロマトグラフィーにかけた。これにより、５．４ｇ（
５６％）の２−（ジフェニルアミノ）エタノールを得た。
水素化ナトリウム（０．４ｇ、１０．０mmol、６０％油中分散物）を乾燥ジブ
チルエーテル（２５ml）に懸濁し、窒素雰囲気下で、２−（ジフェニルアミノ）
エタノール（２．１ｇ、１０．０mmol）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し
、次いで１３０℃で１時間加熱した。水酸化リチウム（０．１ｇ）を加え、混合
物を１時間還流温度で加熱した。混合物を８０℃に冷却し、１−ブロモ−４−ク
ロロブタン（２．０ｇ、１１．７mmol）を加えた。反応混合物を１２時間還流温
度で加熱し、次いで１−ブロモ−４−クロロブタン（４．０ｇ、２３．４mmol）
を更に加えた。加熱を更に２４時間続けた。ジブチルエーテル（２５ml）を冷却
した反応混合物に加え、次いで水（２５ml）を注意深く加えた。有機層を分離し
、炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させた。残渣を、ｎ−ヘプタンと
ＴＨＦ（４：１）の混合物を溶出液に用いてシリカゲル（１００ｇ）のフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけた。これにより２．０ｇの１−クロロ−４−（２−
（ジフェニルアミノ）エトキシ）ブタンを得た。
１−クロロ−４−（２−（ジフェニルアミノ）エトキシ）ブタン（２．０ｇ、
６．６mmol）、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（１．１ｇ、７．０mm
ol）、炭酸カリウム（１．０ｇ、７．２mmol）及び乾燥ジブチルエーテルの混合
物を、１５０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、溶媒を真空下に蒸
発させた。残渣を、ｎ−ヘプタンとＴＨＦ（４：１）の混合物を溶出液に用いて
シリカゲル（１５０ｇ）でフラッシュクロマトグラフィーにかけた。これにより
１．５ｇ（２−（ジフェニルアミノ）エタノールから計算して３４％）の（Ｒ）
−Ｎ−（４−（２−（ジフェニルアミノ）エトキシ）−１−ブチル）−３−ピペ
リジンカルボン酸エチルエステルを油状物の形態で得た。
ＴＬＣ：ｒｆ＝０．２３（ＳｉＯ2；ｎ−ヘプタン／ＴＨＦ＝７：３）．
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（ジフェニルアミノ）エトキシ）−１−ブチル）−
３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（１．５ｇ、３．５mmol）をエタノー
ル（１０ml）に溶解し、１２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．８５ml）を加えた。
反応混合物を室温で３時間攪拌した。濃塩酸溶液（１．７ml）を、反応容器を氷
浴で冷却しながら加え、ジクロロメタン（３００ml）を加えた。得られたエマル
ジョンを乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空下に蒸発させて残渣を得た。これを
アセトンから結晶化した。これにより１．１ｇ（７３％）の表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝２６．９分（システムＡ）
C24H33ClN2O3についての理論値: C，66.6%; H，7.7%; Cl，8.201e; N，6.5%;
実測値: C，66.60/a; H，7.7%; Cl，8.4%; N，6.3%.
例１１〜１４の化合物を例１０で説明したのと同様な方法で調製した。
例１１
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−ジフェニルアミノ−１−プロピルオキシ）−１−プ
ロピル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
Ｍ．Ｐ． １３８−１４０℃。
C24H33ClN2O3についての理論値:
C，66.6%; H，7.7%; Cl，8.2%: N，6.5%;
実測値: C，66.9%; H，7.8%; Cl，8.2%; N，6.4%.
例１２
（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−ジフェニルアミノ−１−ブチルオキシ）エチル）−
３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
ＨＰＬＣ保持時間＝２７．０分（システムＡ）。
例１３
（Ｒ）−１−（２−（（２−（（３−メチルフェニル）（フェニル）アミノ）
エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
ＨＰＬＣ保持時間＝１８．０分（システムＤ）。
例１４
（Ｒ）−１−（２−（２−（（３−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）エ
トキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
ＨＰＬＣ保持時間＝１９．２分（システムＤ）。
例１５
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ジフェニル−１−プロピルオキシ）エチル）−
３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
乾燥ジブチルエーテル（３０ml）中の、水素化ナトリウム（０．８０ｇ、０．
００２０mol、６０％油中分散物）及び３，３−ジフェニル−１−プロパノール
（４．２５ｇ、０．０２０mol）の混合物を、窒素雰囲気下において、室温で３
０分間攪拌し、次いで還流温度で２．５時間加熱した。反応混合物を６０℃に冷
却し、２−ブロモエチルテトラヒドロ−２−ピラニルエーテル（４．２ｇ、０．
０２０mol）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で１６時間還流温度で加熱した。
反応混合物を冷却し、水で洗浄し、有機溶媒を真空下に蒸発させた。ｎ−ヘプタ
ンとＴＨＦ（４：１）の混合物を溶出液に用いるシリカゲル（１５０ｇ）での、
残渣のクロマトグラフィーにより、２．６ｇの油状物を得た。これをイソプロパ
ノール（２５ml）に溶解した。４Ｎ硫酸溶液（１０ml）を加え、混合物を１時間
６０℃で攪拌した。
ジクロロメタン（２５０ml）を導入し、分離した有機層を水（２×１００ml）及
び５％重炭酸ナトリウム溶液（１００ml）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）し、溶媒を真空下に蒸発させて、２．５ｇ（４９％）の２−（３，３−ジ
フェニル−１−プロピルオキシ）エタノールを油状物として得た。
２−（３，３−ジフェニル−１−プロピルオキシ）エタノール（２．５ｇ、０
．０１０mol）の乾燥ＴＨＦ（２０ml）溶液を、氷浴中に置き、ｎ−ブチルリチ
ウムのヘキサン溶液（４．０ml、２．５Ｍ）を窒素雰囲気下で滴下した。滴下が
終了したら、反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで還流温度で１時間加
熱した。混合物を室温に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（２．１ｇ
、０．０１１mol）を加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで還流温
度で１時間加熱した。冷却した反応混合物へ、乾燥炭酸カリウム（２．０ｇ、０
．０１５mol）及び（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（２．０ｇ、０．
０１２５mol）を加え、混合物を３時間還流温度で加熱した。冷却した反応混合
物を水（２００ml）にあけ、酢酸エチル（２×２００ml）で抽出した。合わせた
有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空下に蒸発させた。残渣を、ｎ−
ヘプタンとＴＨＦ（４：１）の混合物を溶出液に用いて、シリカゲル（１５０ｇ
）のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。これにより、０．９ｇ（３，３−
ジフェニル−１−プロパノールから計算して１１％）の表題化合物を油状物とし
て得た。
ＴＬＣ：ｒｆ＝０．２４（ＳｉＯ2；ｎ−ヘプタン／ＴＨＦ＝７：３）。1
H NMR(CDCl3)δ4.10(t，1H).
例１６
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ジフェニル−１−プロピルオキシ）エチル）−
３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
例１５で調製したエステル（０．９ｇ、２．３mmol）をエタノール（１０ml）
に溶解し、１２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．６ml）を加えた。反応混合物を４
時間室温で攪拌した。濃塩酸溶液（０．７ml）を、反応容器を氷浴で冷却しなが
ら加え、ジクロロメタン（３００ml）を加えた。得られたエマルジョンを乾燥（
Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空下に蒸発させて油状残渣を得た。これをアセトンか
ら
結晶化した。これにより０．５ｇ（５４％）の表題化合物を得た。
Ｍ．Ｐ． １７８−１７９℃。
C23H30ClNO3についての理論値:
C，68.4%; H，7.5%; Cl，8.8%; N，3.50%; 実測値:
C，67.9%; H，7.5%; Cl，8.8%; N，3.3%;1
H NMR(DMSO-d6)δ4.12(t，1H).
例１７
Ｎ−（２−（３，３−ジフェニル−１−プロピルオキシ）エチル）−１，２，
５，６，−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２０ml、２．５Ｍ）を、乾燥エチレング
リコール（４０ml）に１０℃、窒素雰囲気下で滴下した。滴下が終了したら、混
合物を室温で０．５時間攪拌した。３−ブロモ−１，１−ジフェニル−１−プロ
ペン（１３．７ｇ、５０mmol、例２６で説明した方法と同様に調製した。）を加
え、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。混合物を水（１００ml）にあけ酢酸
エチル（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
し、溶媒を真空下に蒸発させた。シクロヘキサンと酢酸エチル（７：３）の混合
物を溶出液に用いてシリカゲル（１５０ｇ）で残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけ、６．２ｇ（４８％）の２−（３，３−ジフェニル−３−プロペン−
１−イルオキシ）エタノールを得た。
２−（３，３−ジフェニル−３−プロペン−１−イルオキシ）エタノール（４
．０ｇ、１５．７mmol）を乾燥ジオキサン（８０ml）に溶解し、１０％パラジウ
ム−炭触媒（５０％水性ペースト）の存在下、室温で３時間水素雰囲気下で攪拌
し、次いで濾過した。溶媒を真空下に蒸発させて、４．０ｇ（１００％）の２−
（３，３−ジフェニル−１−プロピルオキシ）エタノールを得た。窒素雰囲気下
に保持した、２−（３，３−ジフェニル−１−プロピルオキシ）エタノール（３
．９ｇ、１５mmol）の乾燥ＴＨＦ（３０ml）溶液を、１０℃に冷却し、ｎ−ブチ
ルリチウムのヘキサン溶液（６．０ml、２．５Ｍ）を滴下した。反応混合物を室
温で１時間攪拌し、１．５時間還流温度で加熱し、次いで室温に冷却した。ｐ−
トルエン
スルホニルクロライド（２．９ｇ、１５mmol）を加え、混合物を室温で１．５時
間攪拌した。１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸エチル塩
酸塩（３．８ｇ、２０mmol）及び炭酸カリウム（５．０ｇ、３８mmol）を加え、
混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで４時間還流温度で加熱した。反応混合
物を一夜放置し、氷水（２５ml）及び酢酸エチル（１００ml）で希釈した。分離
した有機層を１０％クエン酸溶液（４×５０ml）で抽出し、合わせた水性抽出物
を酢酸エチル（２５ml）で洗浄した。酸性の水層を、重炭酸ナトリウム溶液でｐ
Ｈ５に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を希重炭酸ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空下に蒸発させて１．９ｇ（３２％）
の表題化合物を油状物として得た。
ＴＬＣ：ｒｆ＝０．２１（ＳｉＯ2；ｎ−ヘプタン／ＴＨＦ＝７：３）。1
H NMR(CDCl3)δ4.12(t，1H); 7.00(m，1H).
例１８
Ｎ−（２−（３，３−ジフェニル−１−プロピルオキシ）エチル）−１，２，
５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸塩酸塩
例１７で調製したエステル（１．９ｇ、４．８mmol）をエタノール（１０ml）
に溶解し、１２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．０ml）を加えた。反応混合物を室
温で５時間攪拌した。濃塩酸溶液（１．５ml）を、反応容器を氷浴で冷却しなが
ら加え、ジクロロメタン（５００ml）を加えた。得られたエマルジョンを乾燥（
Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空下に蒸発させて油状残渣を得た。これをアセトンで
２回ストリッピングし、酢酸エチルで結晶化した。これにより１．５ｇ（７８％
）の表題化合物を結晶性の固体として得た。
Ｍ．Ｐ． １５５−１５６℃。
C23H28ClNO3についての理論値:
C，68.7%; H，7.00%; Cl，8.8%; N，3.50% 実測値:
C，68.2%; H，7.2%,; Cl，8.80%; N，3.4%.1
H NMR(DMSO-d6)δ4.13(t，1H); 7.02(m，1H).
例１９の化合物を例１７及び１８で説明したのと同様の方法で調製した。
例１９
（Ｒ）−１−（２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−プロピル
オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
Ｍ．Ｐ． １５４−１５６℃。
C23H28ClF2NO3についての理論値:
C，62.8%; H．6.4%; N，3.2%; 実測値:
C，62.8%; H，6.6%; N，2.9%.
例２０
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−フェニル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル）−１−プロピルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエス
テル
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１６ml、２．５Ｍ）を乾燥エチレングリ
コール（４０ml）に１０℃、窒素雰囲気下で滴下した。滴下が終了したら、混合
物を０．５時間室温で攪拌した。３−ブロモ−１−フェニル−１−（３−（トリ
フルオロメチル）フェニル）−１−プロペン（１２．０ｇ、３５mmol、例２６で
説明した方法と同様に調製した。）を加え、反応混合物を室温で７２時間攪拌し
た。混合物を水（３００ml）にあけ、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。
合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空下に蒸発させた。シク
ロヘキサンと酢酸エチル（３：７）の混合物を溶出液に使用するシリカゲル（１
５０ｇ）での残渣のフラッシュクロマトグラフィーで５．９ｇ（５２％）の２−
（３−フェニル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−プロペン
−１−イルオキシ）エタノールを得た。
２−（３−フェニル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−プ
ロペン−１−イルオキシ）エタノール（５．０ｇ、１５．５mmol）を乾燥ジオキ
サン（８０ml）に溶解し、１０％パラジウム−炭触媒（５０％水性ペースト）の
存在下、室温で、１８時間水素雰囲気下において攪拌し、次いで濾過した。濾液
を真空下に蒸発させ、４．０ｇ（９５％）の２−（３−フェニル−３−（３−ト
リフルオロメチル）フェニル）−１−プロピルオキシ）エタノールを得た。
1H NMR(CDCl3)δ4.20(t，1H).
窒素雰囲気下に保持した２−（３−（フェニル−３−（３−トリフルオロメチ
ル）フェニル）−１−プロピルオキシ）エタノール（４．８ｇ、１５mmol）の乾
燥ＴＨＦ（３５ml）溶液を、１０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液（６．０ml、２．５Ｍ）を滴下した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、
１時間還流温度で加熱し、室温に冷却した。ｐ−トルエンスルホニルクロライド
（２．９ｇ、１５mmol）を加え、混合物を１．５時間還流温度で加熱し、次いで
室温に冷却した。（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（３．２ｇ、２０mm
ol）及び炭酸カリウム（２．８ｇ、２０mmol）を加え、混合物を４．５時間還流
温度で加熱した。反応混合物を氷水（１００ml）及び酢酸エチル（１５０ml）で
希釈した。分離した有機層を希重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
し、溶媒を真空下に蒸発させた。シクロヘキサンと酢酸エチル（７：３）の混合
物を溶出液に使用するシリカゲル（１００ｇ）での残渣のフラッシュクロマトグ
ラフィーで２．４ｇ（３５％）の表題化合物を油状物として得た。
ＴＬＣ：ｒｆ＝０．１１（ＳｉＯ2：シクロヘキサン／酢酸エチル＝７：３）
。1
H NMR(CDCl3)δ4.20(t，1H).
例２１
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−フェニル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル）−１−プロピルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
例２０で調製したエステル（２．３ｇ、５．２mmol）をエタノール（１０ml）
に溶解し、１２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．１ml）を加えた。反応混合物を４
時間室温で攪拌した。濃塩酸溶液（１．６ml）を、氷浴で冷却しながら加え、ジ
クロロメタン（４００ml）を加えた。得られたエマルジョンを乾燥（Ｎａ2ＳＯ4
）し、溶媒を真空下に蒸発させ、油状残渣を得た。これをアセトンで２回ストリ
ッピングし、トルエン（５０ml）に溶解した。有機溶液を水（２×５０ml）で抽
出し、合わせた水性抽出物を酢酸エチル（２×２５ml）で洗浄した。水を、真空
下で水層から蒸発させ残渣を得た。これをジクロロメタンでストリッピングした
。
これにより０．８ｇ（３３％）の表題化合物をアモルファス状固体として得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝１１．４分（システムＡ）。
C24H29ClF3NO3H2Oについての理論値:
C，58.8%; H，6.4%; Cl，7.5%; N，2.9% 実測値:
C，58.6%; H，6.5%; Cl，7.5%; N，2.7%;1
H NMR(DMSO-d6)δ4.30(dt，1H).
例２２
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−プロピルオ
キシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
２−（３，３−ビス（４−クロロフェニル）−２−プロペン−１−イルオキシ
）エタノール（４．５ｇ、１４．０mmol、例３８で説明したように調製した。）
を乾燥ジオキサン（５０ml）に溶解し、１０％パラジウム−炭触媒（５０％水性
ペースト）の存在下、室温で１８時間、水素雰囲気下において攪拌し、次いで濾
過した。溶媒を真空下に蒸発させ、油状物を得た。これを、シクロヘキサン／酢
酸エチル（６：４）混合物を溶出液に使用してシリカゲル（１００ｇ）のフラッ
シュクロマトグラフィーにかけた。これにより、３．５ｇ（７８％）の２−（３
，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−プロピルオキシ）エタノールを得た。
ＴＬＣ：ｒｆ＝０．４０（ＳｉＯ2；ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝３：７）。1H
NMR(CDCl3)δ4.08(t，1H).
窒素雰囲気下に保持した２−（３，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−プ
ロピルオキシ）エタノール（３．５ｇ、１０．８mmol）の乾燥ＴＨＦ（２５ml）
溶液を１０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（４．３ml、２．５
Ｍ）を滴下した。滴下が終了したら、反応混合物を１時間室温で攪拌した。ｐ−
トルエンスルホニルクロライド（２．１ｇ、１０．８mmol）を加え、混合物を室
温で１．５時間攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、アセトン（３０ml）を残渣
に加えた。混合物を濾過し、濾液に（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（
１．８ｇ、１１．５mmol）及び炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．８mmol）を加え
た。混合物を３時間還流温度で加熱し、次いで２日間室温で攪拌した。反応混合
物を
濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。ｎ−ヘプタンと酢酸エチル（６：４）の混
合物を溶出液に使用するシリカゲル（２００ｇ）での残渣のカラムクロマトグラ
フィーで２．０ｇ（４０％）の表題化合物を油状物として得た。
ＴＬＣ：ｒｆ＝０．１７（ＳｉＯ2：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝７：３）。1
H NMR(CDCl3)δ4.13(t，1H).
例２３
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−プロピルオ
キシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
例２２で調製したエステル（１．９ｇ、４．０mmol）をエタノール（１５ml）
に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３．０ml）を加えた。反応混合物を室温
で４時間攪拌した。濃塩酸溶液（１．５ml）を、氷浴で冷却しながら加え、ジク
ロロメタン（４００ml）を加えた。層を分離し、有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し
た。溶媒を真空下に蒸発させ、油状残渣を得た。これをアセトンで２回ストリッ
ピングし、酢酸エチルで結晶化させた。これにより１．４ｇ（７４％）の表題化
合物を結晶性物質として得た。
Ｍ．Ｐ． １６５−１６７℃。
ＨＰＬＣ保持時間＝１３．７分（システムＡ）；1
H NMR(DMSO-d6)δ4.20(t，1H).
例２４
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３，３−ジフェニル−２−プロペン−１−イルオキシ）
エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
窒素雰囲気下に保持した、プロピオフェノン（２０．１ｇ、０．１５mol）の
よく攪拌した乾燥ジエチルエーテル（１２５ml）溶液へ、臭化フェニルマグネシ
ウム（５５ml、３Ｍジエチルエーテル溶液）の乾燥ジエチルエーテル（２５ml）
溶液を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００
ml）と水（５０ml）の混合物を加えた。層を分離し、水層をジエチルエーテル（
１００ml）で抽出した。合わせた有機層を０．５Ｎ塩酸溶液で洗浄し、乾燥（Ｎ
ａ2
ＳＯ4）した。溶媒を真空下に蒸発させ、固体残渣を得た。これをシクロヘキサ
ン（１００ml）で粉末化した。固体を濾過して集め、乾燥し、２６．４ｇ（８３
％）の１，１−ジフェニル−１−プロパノールを得た。
１，１−ジフェニル-１−プロパノール（６４ｇ、０．３０mol）、イソプロパ
ノール（３００ml）、及び５Ｎ硫酸溶液（１５０ml）の混合物を１８時間還流温
度で加熱した。反応混合物を冷却し、水（６００ml）で希釈し、トルエン（３×
１５０ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空下
に蒸発させて、固体残渣を得た。これをイソオクタンで粉末化した。この固体を
濾過で集め、２８．８ｇ（４９％）の１，１−ジフェニル−１−プロペンを得た
。
１，１−ジフェニル−１−プロペン（１７ｇ、０．１０mol）、四塩化炭素（
１００ml）、過酸化ベンゾイル（０．２ｇ）及びＮ−ブロモ琥珀酸イミド（１７
．８ｇ、０．１０mol）の混合物を１８時間還流温度で加熱した。反応混合物を
室温まで冷却し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させて３−ブロモ−１，１−ジフ
ェニル−１−プロペンを定量的な収率で得た。
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（７．３ml、２．５Ｍ）を１０℃、窒素雰
囲気下でエチレングリコール（２０ml）に滴下した。添加が終了したら、混合物
を室温で０．５時間攪拌した。３−ブロモ−１，１−ジフェニル−１−プロペン
（５．０ｇ、１８．３mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間、８０℃で０．
５時間、最後に室温で３時間攪拌した。水（１００ml）を加え、混合物を酢酸エ
チル（１００ml）で抽出した。層を分離し、有機層を水（２×５０ml）で洗浄し
、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空下に蒸発させた。ｎ−ヘプタンとＴＨＦ（
４：１）の混合物を溶出液として使用するシリカゲル（１５０ｇ）での残渣のフ
ラッシュクロマトグラフィーで、２．９ｇ（６２％）の２−（３，３−ジフェニ
ル−２−プロペン−１−イルオキシ）エタノールを得た。
窒素雰囲気下に保持した２−（３，３−ジフェニル−２−プロペン−１−イル
オキシ）エタノール（３．０ｇ、１１．８mmol）、の乾燥ＴＨＦ（３０mol）溶
液を１０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（５．０ml、２．５Ｍ
）を滴下した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、ｐ−トルエンスルホニル
クロライド（２．３ｇ、１２．１mmol）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し
た。
（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（２．７ｇ、１７．７mmol）及び炭酸
カリウム（２．５ｇ、１７．７mmol）を加え、混合物を５時間還流温度で加熱し
た。冷却した反応混合物を水（１００ml）にあけ、酢酸エチル（２×７５ml）で
抽出した。合わせた有機層を水及びクエン酸ナトリウムバッファー溶液（２×１
００ml、ｐＨ６）で洗浄した。次に、有機層を５％クエン酸溶液（３×７５ml）
で抽出し、合わせた酸性水性抽出物を酢酸エチル（２５ml）で洗浄した。この酸
性水溶液へ、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、ｐＨ１１まで加え、この溶液を迅速
に酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）し、溶媒を真空下に蒸発させて１．５ｇ（３３％）の表題化合物を油状物
として得た。
ＴＬＣ：ｒｆ＝０．２０（ＳｉＯ2；ｎ−ヘプタン／ＴＨＦ＝７：３）；1
H NMR(CDCl3)δ4.08(d，2H):6.22(t，1H).
例２５
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ジフェニル−２−プロペン−１−イルオキシ）
エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
例２４で調製したエステル（１．４ｇ、３．６mmol）をエタノール（１０ml）
に溶解し、１２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．９ml）を加えた。反応混合物を室
温で３．５時間攪拌した。濃塩酸溶液（２．０ml）を、氷浴で冷却しながら加え
、ジクロロメタン（２５０ml）を加えた。得られたエマルジョンを乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4）し、溶媒を真空下に蒸発させ、油状残渣を得た。これをアセトンと攪拌
した。これにより、０．８５ｇ（６０％）の表題化合物を結晶性の固体として得
た。
Ｍ．Ｐ． １６０−１６５℃。
ＨＰＬＣ保持時間＝１６．６分（システムＡ）。1
H NMR(DMSO-d6)δ4.03(d，2H); 6.22(t，1H).
例２６
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（２−メチルフェニル）−３−フェニル−２−プロ
ペン−１−イル−オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
プロピオフェノン（６．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に塩化２−メチ
ルフェニルマグネシウム溶液（ジエチルエーテル中の２．０Ｍ溶液、３０ｍｌ）
及び乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）へ滴下した。添加が完了したら、反応混合物を還流
温度において５時間加熱した。過剰の飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合
物をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機抽出物
を炭酸カルシウム上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させ、１−（２−メチルフェ
ニル）−１−フェニル−１−プロパノール１０．４ｇ（９２％）を得た。
ＴＬＣ：rf＝０．５０（ＳｉＯ2；ｎ−ヘプタン／ＴＨＦ＝７：３）。
１−（２−メチルフェニル）−１−フェニル−１−プロパノール（１０．４ｇ
、４６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１００ｍｌ）に溶解し、４Ｎ硫酸溶液（
５０ｍｌ）を添加した。反応混合物を還流温度において１８時間加熱し、室温に
冷却した。水（３００ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２×２００ｍ
ｌ）により抽出した。合わせた有機抽出物を希重炭酸ナトリウム溶液により洗浄
し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下に溶媒を蒸発させ、１−（２−メチルフェニ
ル）−１−フェニル−１−プロペン９．０ｇ（９１％）を得た。四塩化炭素（４
０ｍ１）中の１−（２−メチルフェニル）−１−フェニル−１−プロペンン（９
．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．７ｇ、４３
ｍｍｏｌ）及びベンゾイルペルオキシド（０．１ｇ）を添加した。反応混合物を
還流温度において１８時間加熱した。冷却した反応混合物をシリカゲルを通過さ
せろ過し、溶媒を真空下に蒸発させ、３−ブロモ−１（２−メチルフェニル）−
１−フェニル−１−プロペン９．３ｇ（７６％）を得た。
ヘキサン中のｎ−ブチルリリウム溶液（１３．０ｍｌ、２．５Ｍ）を窒素雰囲
気下に１０℃においてエチレングリコール（３０ｍｌ）へ滴下した。添加が完了
したら、混合物を室温で０．５時間撹拌した。３−ブロモ−１−（２−メチルフ
ェニル）−１−フェニル−１−プロペン（９．３ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加し、
反応混合物を室温で１００時間撹拌した。混合物を水（２００ｍｌ）中に注ぎ、
酔酸エチル（３×７５ｍｌ）により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Ｎ
ａ2ＳＯ4)、溶媒を真空下に蒸発させた。残渣を、ｎ−ヘプタン及びＴＨＦ（４
：ｌ）の混合物を溶離液として用いて、シリカゲル（２００ｇ）上のフラッシュ
クロマトグラフィーに供し、２−（３−（２−メチル−フェニル）−３−フェニ
ル−２−プロペン−１−イルオキシ）エタノール３．９ｇ（４５％）を得た。
ＴＬＣ：rf＝０．２０（ＳｉＯ2；ｎ−ヘプタン／ＴＨＦ＝７：３）。
窒素雰囲気下に維持される乾燥トルエン（３０ｍｌ）中の２−(３−（２−メ
チルフェニル）−３−フェニル−２−プロペン−１−イルオキシ)エタノール（
３．４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチ
ルリチウム（５．５ｍｌ、２．５Ｍ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で０
．５時間撹拌し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．６ｇ、１３．８ｍｍｏ
ｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。エチル（Ｒ）−３−ピペ
リジンカルボキシレート（２．９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２
．６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流温度において１８時間加熱
した。冷却した反応混合物を氷水（２００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１
００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機抽出物を１０％クエン酸ナトリウム緩
衝液（２×１００ｍｌ、ｐＨ６）により洗浄した。有機相を５％クエン酸溶液（
４×７５ｍｌ）により抽出し、合わせた酸性水性抽出物をトルエン（５０ｍｌ）
により洗浄した。酸性水溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム溶液をｐＨが９になるまで
添加し、この溶液を直ちに酢酸エチル（２×１００ｍｌ）により抽出した。合わ
せた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下に溶媒を蒸発させ、（Ｒ）−Ｎ
−（２−（２−（２−メチルフェニル）−３−フェニル−２−プロペン−１−イ
ルオキシ）エチル）３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル２．３ｇ（４５％
）を油状物質として得た。
ＴＬＣ：rf＝０．２３（ＳｉＯ2；ｎ−ヘプタン／ＴＦＨ＝７：３）。
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（２−メチルフェニル）−３−フェニル−２−プロ
ペン−１−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（
２．３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１２Ｎ水酸化
ナトリウム溶液（１．４ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した
。反
応容器を氷浴中で冷却しながら濃塩酸溶液をｐＨが１になるまで添加し、ジクロ
ロメタン（２５０ｍｌ）を添加した。得られたエマルジョンを乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4
)、真空下に溶媒を蒸発させ、残渣を得、それをアセトンから結晶化した。これ
により、表題の化合物１．７５ｇ（７６％）を得た。
Ｍ.Ｐ.145-150℃。
Ｃ24Ｈ30ＣlＮＯ3についての理論値：
Ｃ,69.3％;Ｈ,7.3％;Ｃl,8.5％;Ｎ,3.4％；実測値：
Ｃ.69.0％;Ｈ,7.4％;Ｃl,8.5％;Ｎ,3.4％;；
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d6)δ3.86(d,2Ｈ),6.42(t,1Ｈ)。
例２７
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（２−メチルフェニル）−３−フェニル−１−プロ
ピロキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
例２６において調製した酸（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０
ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭触媒（５０％水性ペースト）の存在下に
室温で１時間水素雰囲気下に撹拌し、次いで、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、
残渣を残し、それを酢酸エチルにより処理し、表題の化合物０．８ｇ（８０％）
を固形物質として得た。
Ｍ.Ｐ.137-140℃。
ＨＰＬＣ保持時間＝１７．１分（システムＡ）。
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d6)δ4.30(t,1Ｈ)。
例２８
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ビス（４−トリフルオロメチル）フェニル）−
２−プロペン−１−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸
ヘキサン中のｎ−ブチルリリウム溶液（３４．２ｍｌ、２．５Ｍ）を窒素雰囲
気下に１５℃より低いエチレングリコール（８ｍｌ）へ滴下した。添加が完了し
たら、混合物を室温で１時間撹拌した。トルエン（４０ｍｌ）中の３−ブロモ−
１，１−ビス（４−トリフルオロメチル）フェニル）−１−プロペン（３５ｇ、
０．０８６ｍｏｌ、例２６に記載した方法と同様に調製）溶液を添加し、反応混
合物を室温で６０時間、次いで、５５℃で３６時間撹拌した。冷却した反応混合
物に水（３００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２５０＋５０ｍｌ）によ
り抽出した。合わせた有機抽出物を塩水により洗浄し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）
。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣を得、これをメタノール及びジクロロメタンに
より連続してストリップ(strip)した。これにより、２−（３，３−ビス（４−
トリフルオロメチル）−フェニル）−２−プロペン−１−イルオキシ）エタノー
ル３３．１ｇ（９９％）を得た。
ＴＬＣ：rf＝０．５０（ＳｉＯ2；ジクロロメタン／メタノール＝１９：１）
。
窒素雰囲気下に維持される乾燥トルエン（１００ｍｌ）中の２−（３，３−ビ
ス（４−トリフルオロメチル）フェニル）−２−プロペン−１−イルオキシ）エ
タノール（２５．０ｇ）６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６．２ｇ、０
．１６ｍｏｌ）の混合物を１０℃に冷却し、乾燥トルエン（１００ｍｌ）中のメ
タンスルホニルクロリド（１４．６ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液を、温度を１０
℃よりも低くに維持しながら滴下した。添加を完了したら、反応混合物を５℃で
４５分間、次いで１５℃で３０分間撹拌した。水（１００ｍｌ）を添加し混合物
を室温で１５分間撹拌した。相を分離し、水相を少量のトルエンで２回抽出した
。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、ろ過した。ろ液へ
、エチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキシレート（２０．１ｇ、０．１３ｍｏ
ｌ）及び炭酸カリウム（２２．１ｇ、０．１６ｍｏｌ）を添加し、混合物を還流
温度において２日間加熱し、次いで、室温で２日間撹拌した。反応混合物をろ過
し、溶媒を真空下に蒸発させ、残渣を得、これを酢酸エチル（１２５ｍｌ）及び
水（７５ｍｌ）の混合物中に溶解した。１０％クエン酸溶液をｐＨ４になるまで
添加し、相を分離した。有機相を真空下に蒸発させ、残渣を得、これをトルエン
（１５０ｍｌ）中に溶解した。３４％クエン酸溶液（５６ｍｌ）及び水（１５０
ｍｌ）の混合物を添加し、相を分離した。有機相を３４％クエン酸溶液（２０ｍ
ｌ）及び水（５０ｍｌ）の混合物により再度抽出した。合わせた水性抽出物に、
酢酸エチル（１５０ｍｌ）及び過剰の５％重炭酸ナトリウム溶液を添加した。相
を分離し、有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空下に蒸発させ、２１．７
ｇ（６４％）
の（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）
−２−プロペン−１−イルオキシ）エチル）３−ピペリジンカルボン酸エチルエ
ステルを油状物質として得た。
ＴＬＣ：rf＝０．６０（ＳｉＯ2；ジクロロメタン／メタノール／酢酸＝２０
：２：１）。
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）
−２−プロペン−１−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル
エステル（２．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、
１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１７ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間
撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加した
。濃塩酸溶液（１．９ｍｌ）を添加し、相を分離した。酢酸エチルを有機相に添
加し、次いで、これを乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を真空下に蒸発させ、表題
の化合物２．０ｇ（９９％）を固形物として得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝７．８分（システムＣ）。
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d6)δ4.07(d,2Ｈ);650(t,1Ｈ)。
例２９
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）
−１−プロピロキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
例２８において調製した酸（１．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（４
５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭(10％palladium on carbon)触媒（３
５％水性ペースト）の存在下に、室温で１時間、水素雰囲気下に撹拌し、次いで
、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残渣を残し、これをジエチルエーテルにより
数回ストリップし、表題の化合物１．６ｇ（９７％）を固形物質として得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝６．９分（システムＣ）。
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d6)δ4.44(t,1Ｈ).。
例３０
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−メトキシフェニル）−３−（２−メチルフェ
ニル）−２−プロペン−１−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸
・塩酸塩
ジエチルエーテル中の臭化エチルマグネシウム溶液（５８ｍｌ、３Ｍ）を、３
−メトキシベンゾニトリル（２１．２ｇ、０．１５９ｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（
２５０ｍｌ）の混合物へ室温にて滴下した。添加が完了したら、混合物を室温で
１時間、４０℃で３時間撹拌し、最後に室温で一夜撹拌した。水（２５０ｍｌ）
、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（２５０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で
１時間撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）により抽出した
。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下に蒸発させ、３−メト
キシプロピオフェノン２５．９ｇ（９９％）を得た。
乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の臭化２−メチルフェニルマグネシウム（４．９
ｇのマグネシウムくず及び２４ｍｌの２−ブロモトルエンから調製）溶液へ、乾
燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の３−メトキシプロピオフェノン（２５．９ｇ、０．
１６ｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加が完了したら、混合物を還流温度で２時間
加熱した。水（２５０ｍｌ）、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（２５０ｍｌ
）を添加し、混合物を一晩放置した。４Ｎ塩酸溶液を、透明な溶液が得られるま
で添加し、相を分離した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下に蒸発
させた。残渣を、酢酸エチル中のｎ−ヘプタンの勾配を用いてシリカゲル（６９
０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーに供し、１−（３−メトキシ−フェニ
ル）−１−（２−メチルフェニル）−１−プロパノール２８．２ｇ（５５％）を
得た。
１−（３−メトキシフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１−プロパノ
ール（２６．２ｇ、０．１０ｍｏｌ）、イソプロパノール（３００ｍｌ）及び６
Ｎ硫酸溶液（１５０ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を４Ｎ
水酸化ナトリウム溶液により中和し、酢酸エチルにより抽出した（２×２００ｍ
ｌ）。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下に蒸発させた。残
渣を、ｎ−ヘプタンを溶離液として用いてシリカゲル（８００ｇ）上のフラッシ
ュクロマトグラフィーに供し、１−（３−メトキシ−フェニル）−１−（２−メ
チルフェニル）−１−プロペン１８．４ｇ（７６％）を得た。
１−（３−メトキシフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１−プロペン
（１８．３ｇ、０．０７７ｍｏｌ）、四塩化炭素（８０ｍｌ）、ベンゾイルペル
オキシド（０．１５ｇ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１４．２ｇ、０．０８
０ｍｏｌ）の混合物を還流温度に５時間加熱した。反応混合物を室温に一晩放置
し、ろ過し、ろ液を真空下に蒸発させ、３−ブロモ−１−（３−メトキシフェニ
ル）−１−（２−メチルフェニル）−１−プロペンを定量的収率で得た。
ヘキサン中のｎ−ブリルリチウムの溶液（３２．２ｍｌ、２．５Ｍ）を、１０
℃においてエチレングリコール（６０ｍｌ）へ窒素雰囲気下に滴下した。添加が
完了したら、混合物を室温で０．５時間撹拌した。トルエン（５０ｍｌ）中の３
−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１−
プロペン（２４．４ｇ、７７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で４
日間及び６５℃で６時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、水（２５０ｍｌ）
を添加し、混合物を酢酸エチル（２×２００＋１００ｍｌ）により抽出した。合
わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下に蒸発させた。残渣を、シ
クロヘキサン及び酢酸エチルの混合物勾配を溶離液として用いて、シリカゲル（
３２０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーに供し、２−（３−（３−メトキ
シフェニル）−３−（２−メチルフェニル）−２−プロペン−１−イルオキシ）
−エタノール１６．６ｇ（７２％）を得た。
乾燥トルエン（１５０ｍｌ）中の２−（３−（３−メトキシフェニル）−３−
（２−メチルフェニル）−２−プロペン−１−イルオキシ）−エタノール（７．
６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴上で冷却し、ヘキサン中のｎ−ブリルリ
チウムの溶液（１１．２ｍｌ、２．５Ｍ）を滴下した。反応混合物を室温で０．
５時間撹拌し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）を
添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。エチル（Ｒ）−３−ピペリジン
カルボキシレート（８．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．７ｇ、５
０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。トルエン（１００ｍｌ
）、アセトン（５０ｍｌ）及び沃化カリウム（１．７ｇ）を添加し、反応混合物
を７５℃で８４時間加熱した。冷却した反応混合物をろ過し、溶媒を真空下に蒸
発させた。残渣を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（４：１）の混合物を溶離液と
して用いてシリカゲル（２５０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーに供し、
（Ｒ）
−Ｎ−（２−（３−（３−メトキシフェニル）−３−（２−メチルフェニル）−
２−プロペン−１−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエ
ステル７．５ｇ（６８％）を油状物質として得た。
ＴＬＣ：rf＝０．２０（ＳｉＯ2；酔酸エチル）。
（Ｒ）Ｎ−（２−（３−（３−メトキシフェニル）−３−（２−メチルフェニ
ル）−２−プロペン−１−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エ
チルエステル（７．３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解
し、５０％水酸化ナトリウム溶液（６．７ｇ）を添加した。反応混合物を室温で
２時間撹拌し、水（２５０ｍｌ）を添加した。混合物をジエチルエーテル（２×
２５ｍｌ）を用いて抽出し、水相を濃塩酸溶液により中和した。溶媒の一部分を
真空下に蒸発させ、濃塩酸を用いてｐＨを１に調整した。酸性水性溶液をジクロ
ロメタン（２×２５０＋１５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をアセトンから結晶化
し、次いで、トルエン及びメタノールの混合物から再結晶化し、表題の化合物５
．１ｇ（６８％）を得た。
Ｍ.Ｐ.180-182℃。
Ｃ25Ｈ32ＣlＮＯ4についての理論値：
Ｃ,67.3％;Ｈ,7.2％;Ｃl,8.0％;Ｎ,3.1％；実測値：
Ｃ.67.3％;Ｈ,7.4％;Ｃl1,7.9％;Ｎ,3.0％;；
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d6)δ3.85(d,2Ｈ),6.43(t,1Ｈ)。
例３１
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−メトキシフェニル）−３−（２−メチルフェ
ニル）−１−プロピロキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
例３０において調製した酸（２．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０
ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭触媒（６５％水性ペースト）の存在下に
、室温で１時間、水素雰囲気下に撹拌し、次いで、ろ過した。ろ液を蒸発乾固さ
せ、残渣を残し、これをアセトン及び酢酸エチルの混合物から再結晶化し、表題
の化合物０．３０ｇ（２３％）を得た。
Ｍ.Ｐ.132-138℃。
Ｃ25Ｈ34ＣlＮＯ4.1/2Ｈ2Ｏについての理論値：
Ｃ,65.7％;Ｈ,7.7％;Ｃl,7.8％;Ｎ,3.1％；実測値：
Ｃ,65.4％;Ｈ,7.6％;Ｃl,8.2％;Ｎ,2.9％；
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d6)δ4.23(t,1Ｈ)。
例３２
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ビス（２−メチルフェニル）−２−プロペン−１
−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（１４ｍｌ、２．５Ｍ）を０℃のエチレ
ングリコール（２８ｍｌ）へ窒素雰囲気下に滴下した。添加が完了したら、混合
物を室温で０．５時間撹拌した。３−ブロモ−１，１−ビス（２−メチル−フェ
ニル）−１−プロペン（１０．５ｇ、３５ｍｍｏｌ、例２６に記載される方法と
同様にして調製）を添加し、反応混合物を室温で１２時間及び７０℃で２４時間
撹拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）
により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下に
蒸発させた。残渣を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（１０：１）の混合物を溶離
液として用いて、シリカゲル（２５０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフイーに
供し、２−（３，３−ビス（２−メチルフェニル）−２−プロペン−１−イルオ
キシ）エタノール３．０ｇ（３０％）を得た。
乾燥トルエン（１００ｍｌ）中の２−（３，３−ビス（２−メチルフェニル）
−２−プロペン−１−イルオキシ）エタノール（３．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）
の溶液を氷浴上で冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（４．７ｍｌ、
２．５Ｍ）を滴下した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ｐ−トルエンスル
ホニルクロリド（２．２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２
．５時間撹拌した。エチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキシレート（３．４ｇ
、２１．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を添加
し、混合物を室温で１時間、次いで、７５℃で１２時間撹拌した。沃化カリウム
（０．９ｇ）を添加し、混合物を還流温度において１５時間加熱した。冷却した
反応混
合物をろ過し、溶媒を真空下に蒸発させた。酢酸エチル中のｎ−ヘプタンの勾配
を溶離液として用いて、シリカゲル（１５０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフ
ィーに残渣を供し、（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ビス（２−メチルフェニル）
−３−プロペン−１−イル）オキシエチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル
エステル２．２ｇ（４９％）を油状物質として得た。
ＴＬＣ：rf＝０．５５（ＳｉＯ2；酢酸エチル／メタノール＝９：１）。
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ビス（２−メチルフェニル）−２−プロペン−
１−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（２．２
ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１２Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液（２．１ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。
水（２００ｍｌ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（５×２０ｍｌ）により
抽出した。濃塩酸を用いてｐＨを１に調整し、混合物をジクロロメタン（２×２
５０＋１００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4
）、溶媒を真空下に蒸発させ、残渣を得、それを酢酸エチルから結晶化させ、最
後にメタノール及びトルエンの混合物から再結晶化した。これにより、表題の化
合物１．４ｇ（６６％）を得た。
Ｍ.Ｐ.188-190℃。
Ｃ25Ｈ32ＣlＮＯ3についての理論値：
Ｃ.69.8％;Ｈ,7.5％;Ｎ,3.3％；実測値：
Ｃ,70.0％;Ｈ,7.7％;Ｎ,3.2％；
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d6)δ3.95(d,2Ｈ);5.90(t,1Ｈ)。
例３３
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ビス（２−メチルフェニル）−１−プロピロキシ
）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
例３２において調製した酸（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２５
ｍｌ）中に溶解し、１０％パラジウム−炭触媒（３５％水性ペースト）の存在下
に室温で１時間水素雰囲気下に撹拌し、次いで、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ
、残渣を残し、それを酢酸エチル及びアセトンの混合物により処理し、ろ過し、
固
形物を得、それをメタノール及びトルエンの混合物から再結晶化し、表題の化合
物０．７５ｇ（６７％）を固形物として得た。
Ｍ.Ｐ.193-195.5℃。
Ｃ25Ｈ34ＣlＮＯ3についての理論値：
Ｃ,69.5％;Ｈ,7.9％;Ｎ,3.2％；実測値：
Ｃ,69.6％;Ｈ,8.3％;Ｎ,3.2％；
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d6)δ4.38(t,1Ｈ)。
例３４
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３，３−ビス（２−メチルフェニル）−２−プロペン−
１−イルオキシ）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
ヘキサン中のｎ−ブリルリチウム溶液（１５．２ｍｌ、２．５Ｍ）を、氷浴上
の１，３−プロパンジオール（３１ｍｌ）へ窒素雰囲気下に滴下した。添加が完
了したら、混合物を室温で０．５時間撹拌した。例２６において記載した方法と
同様に調製した３−ブロモ−１，１−ビス（２−メチルフェニル）−１−プロペ
ン（１１．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４８時間及び７
５℃で３６時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１
００ｍｌ）により抽出した。相を分離し、有機相を水（２×５０ｍｌ）により洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下に蒸発させた。酢酸エチル中のｎ−
ヘプタンの勾配を溶離液として用いて、シリカゲル（３００ｇ）上のフラッシュ
クロマトグラフィーに残渣を供し、３−（３，３−ビス（２−メチルフェニル）
−２−プロペン−１−イルオキシ）−１−プロパノール３．５ｇ（３１％）を得
た。
乾燥トルエン（１５０ｍｌ）中の３−（３，３−ビス（２−メチルフェニル）
−２−プロペン−１−イルオキシ）−１−プロパノール（３．４５ｇ）１１．６
ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（５
．１ｍｌ、２．５Ｍ）を滴下した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド（２．４４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合
物を室温で３時間撹拌した。エチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキシレート（
４．５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ
）を
添加し、混合物を室温で０．５時間、次いで、７５℃で１２時間撹拌した。沃化
カリウム（１．０ｇ）及びアセトン（４０ｍｌ）を添加し、混合物を還流温度に
おいて１５時間加熱した。アセトン（５０ｍｌ）を添加し、冷却した反応混合物
をろ過し、溶媒を真空下に蒸発させた。酢酸エチル中のｎ−ヘプタンの勾配を溶
離液として用いて、シリカゲル（２８０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィー
に残渣を供し、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３，３−ビス（２−メチルフェニル）−２
−プロペン−１−イルオキシ）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エ
チルエステル２．６ｇ（５２％）を油状物質として得た。
ＴＬＣ：rf＝０．５２（ＳｉＯ2；メタノール／酢酸エチル＝１：９）。
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３，３−ビス（２−メチルフェニル）−２−プロペン−
１−イルオキシ）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
（２．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１２Ｎ水酸
化ナトリウム溶液（２．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹
拌した。水（２５０ｍｌ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ
）により抽出した。水相に、２Ｍ塩酸溶液をｐＨが１になるまで添加し、混合物
をジクロロメタン（３×２００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機抽出物を乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下に蒸発させ、残渣を得、それを酢酸エチル及
びアセトンの混合物により処理し、最後に、メタノール及びトルエンの混合物か
ら再結晶化させた。これにより、表題の化合物１．３ｇ（４９％）を得た。
ＴＬＣ：rf＝０．４７（ＳｉＯ2；メタノール／ジクロロメタン＝１：１）。
Ｍ.Ｐ.156-158℃。
Ｃ26Ｈ34ＣlＮＯ3についての理論値：
Ｃ,70.3％;Ｈ,7.7％;Ｎ,3.2％ 実測値：
Ｃ,70.3％;Ｈ,7.7％;Ｎ,2.9％；
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d6)δ3.89(d,2Ｈ);5.87(t,1Ｈ)。
例３５
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３，３−ビス（２−メチルフェニル）−１−プロピロキ
シ）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
例３４において調製した酸（０．７５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２
５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭触媒（３５％水性ペースト）の存在下
に、室温で１時間、水素雰囲気下に撹拌し、次いで、ろ過した。ろ液を蒸発乾固
させ、残渣を残し、それを酢酸エチル及びアセトンの混合物により処理し、ろ過
し、固形物質を得、それをトルエンから再結晶化し、表題の化合物０．２０ｇ（
２６％）を固形物質として得た。
ＴＬＣ：rf＝０．３９（ＳｉＯ2；メタノール／ジクロロメタン＝１：１）。
Ｍ.Ｐ.186-187℃。
Ｃ28Ｈ36ＣlＮＯ3についての理論値：
Ｃ,70.0％;Ｈ,8.1％;Ｎ,3.1％；実測値：
Ｃ,69.7％;Ｈ,8.2％;Ｎ,3.0％；
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d6)δ4.39(t,1Ｈ)。
例３６
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−プ
ロペン−１−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（７６ｍｌ、２．５Ｍ）を１０℃におい
てエチレングリコール（３０ｍｌ）へ窒素雰囲気下に滴下した。添加が完了した
ら、混合物を室温で０．５時間撹拌した。トルエン（４０ｍｌ）中の３−ブロモ
−１−（３−メトキシフェニル）−１−フェニル−１−プロペン（５７．５ｇ、
０．１９ｍｏｌ、例２６に記載される方法と同様にして調製）を添加し、反応混
合物を室温で８４時間撹拌した。混合物を水（４００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチ
ル（２５０＋１００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機抽出物を水、塩水で洗
浄し、乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣を得、それをメタ
ノール及びジクロロメタンにより連続的にストリップした。これにより、２−（
３−（３−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−プロペン−１−イルオキシ
）エタノール５３．１ｇ（９９％）を得た。
ＴＬＣ：rf＝０．４１（ＳｉＯ2；クロロホルム／メタノール＝１９：１）。
窒素雰囲気下に維持される乾燥トルエン（２００ｍｌ）中の２−（３−（３−
メトキシフェニル）−３−フェニル）−２−プロペン−１−イルオキシ）エタノ
ール（５２ｇ、０．１８ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４６ｇ、０．４６ｍｏ
ｌ）の混合物を１０℃に冷却し、乾燥トルエン（２００ｍｌ）中のメタンスルホ
ニルクロリド（４１．７ｇ、０．３６ｍｏｌ）の溶液を、温度を１０℃よりも低
くに維持しながら滴下した。添加を完了したら、反応混合物を５℃で１時間、次
いで約１５℃で０．５時間撹拌した。水（２５０ｍｌ）を添加し、混合物を室温
で０．５時間撹拌した。分離した有機相を５％重炭酸ナトリウム溶液、塩水によ
り洗浄し、乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。混合物をろ過し、ろ液を真空下に約５００ｍ
ｌに減少させた。エチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキシレート（５７．２ｇ
、０．３６ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６２．８ｇ、０．４６ｍｏｌ）を添加し
、混合物を還流温度において４８時間加熱した。冷却した反応混合物をろ過し、
固形物をトルエン及び酢酸エチルで連続して洗浄した。合わせた有機ろ液を真空
下に蒸発させ、油状残渣にし、それを酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶解した。水
（１５０ｍｌ）を添加し、１０％クエン酸溶液によりｐＨを４に調整した。相を
分離し、有機相を水（１５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水相を酢酸エチル（１
５０ｍ）により抽出し、次いで、廃棄した。合わせた有機相を５％重炭酸ナトリ
ウム溶液、塩水により洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空下に蒸発させ
た。残渣をトルエン（１５０ｍｌ）に溶解し、水（１２０ｍｌ）中の酒石酸（４
２ｇ）溶液を添加した。相を分離し、有機相を水（５０ｍｌ）中の酒石酸（１２
ｇ）の別の溶液を用いて抽出した。合わせた水性抽出物を酢酸エチル（２００ｍ
ｌ）を用いて抽出し、それを廃棄した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を酸性水相に
添加し、それを過剰の重炭酸ナトリウム溶液によりアルカリ性にした。分離した
有機相を塩水により洗浄し、乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。溶媒を真空下に蒸発させ、
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−プロ
ペン−１−イルオキシ）エチル−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル４６
．６ｇ（６０％）を油状物質として得た。
ＴＬＣ :rf＝０．３６(ＳｉＯ2；クロロホルム／メタノール／酢酸＝２０：２
：１)。
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−プ
ロペン−１−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
（２５ｇ、５９ｍｍｏｌ）を９６％エタノール（２７５ｍｌ）に溶解し、１２Ｎ
水酸化ナトリウム溶液（２２ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温において３．
５時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）を添
加した。反応容器を氷浴内で冷却しながら濃塩酸溶液（２９．５ｍｌ）を添加し
た。相を分離し、有機相を乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を真空下に蒸発させ、
残渣を得、それを水（２５０ｍｌ）に溶解した。水溶液をトルエン（３×５０ｍ
ｌ）及びジエチルエーテル（５０ｍｌ）により抽出した。有機抽出物を廃棄し、
水相から水を真空下に蒸発させ、表題の化合物２５ｇ（９８％）を油状物質とし
て得た。
ＴＬＣ：rf＝０．２３(ＳｉＯ2;クロロホルム／メタノール／酢酸＝８０：１
５：５)。
ＨＰＬＣ保持時間＝１２．０及び１２．４分（システムＢ）。
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d6)δ4.02(t,2Ｈ);6.25(dt,1Ｈ)。
例３７
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−メトキシフェニル）−３−フェニル−１−プ
ロピロキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸・フマル酸塩
例３６において調製した酸（２０．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）をメタノール（
３００ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭触媒（３５％水性ペースト）の存
在下に、室温で１時間、水素雰囲気下に撹拌し、次いで、ろ過した。ろ液を蒸発
乾固し、残渣を残し、これをジクロロメタンによりストリップし、表題の化合物
１９．２ｇ（９６％）を泡状物質として得た。メタノール、２Ｍアンモニア水溶
液及び３％塩化ナトリウム水溶液（６０：１０：３０）を溶離液として用いて、
逆相カラムクロマトグラフィーにこの物質を供した。これにより、表題の化合物
１２．０ｇ（５３％）を固形物質として得た。
ＨＰＬ保持時間＝１１．０分（システムＢ）。
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d6)δ4.05(t,1Ｈ)。
例３８
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ビス（４−クロロフェニル）−２−プロペン−
１−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
ヘキサン中のｎ−ブチルリリウム溶液（１５．０ｍｌ、２．５Ｍ）を窒素雰囲
気下に１０℃においてエチレングリコール（３０ｍｌ）へ滴下した。添加が完了
したら、混合物を室温で０．５時間撹拌した。３−ブロモ−１，１−ビス（４−
クロロフェニル）−１−プロペン（１３．０ｇ、３８ｍｍｏｌ、例２６に記載し
たものと同様の方法で調製）を添加し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。
混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×７５ｍｌ）により抽出し
た。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空下に蒸発させた。
ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（３：２）の混合物を溶離液として用いて、シリカ
ゲル（２００ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣を供し、２−（３，
３−ビス（４−クロロフェニル）−２−プロペン−１−イルオキシ）エタノール
８．１ｇ（６６％）を得た。
Ｍ.Ｐ.93-95℃。
窒素雰囲気下に維持される乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２−（３，３−ビス（
４−クロロフェニル）−２−プロペン−１−イルオキシ）エタノール（４．０ｇ
、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ブリルリチウ
ム溶液（５．４ｍｌ、２．５Ｍ）を滴下した。反応混合物を室温で１５分間撹拌
し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合物を室温で１時間撹拌した。エチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキシ
レート（１．９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．４ｇ、２４．６
ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流温度において１８時間加熱した。冷却した反
応混合物にＴＨＦ（５０ｍｌ）を添加した。混合物をろ過し、溶媒を真空下に蒸
発させた。ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（３：２）の混合物を溶離液として用い
て、シリカゲル（１００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーに残渣を供すること
により、表題の化合物０．６ｇ（１１％）を油状物質として得た。
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ4.02(d,2Ｈ);6.20(t,1Ｈ)。
例３９
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，３−ビス（４−クロロフェニル）−２−プロペン−
１−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
例３８において調製したエステル（０．６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をエタノール
（１０ｍｌ）に溶解し、１２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍｌ）を添加した
。反応混合物を室温で５時間撹拌した。氷浴上で冷却しながらｐＨが１になるま
で濃塩酸溶液を添加し、ジクロロメタン（３００ｍｌ）を添加した。得られたエ
マルジョンを乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空下に蒸発させ、残渣を得、それ
をアセトンと共に撹拌した。これにより表題の化合物０．３ｇ（５０％）を固形
物質として得た。
Ｍ.Ｐ.203-204℃。
Ｃ23Ｈ26ＣlＮＯ3.Ｈ2Ｏについての理論値：
Ｃ,56.5％;Ｈ,5.8％;Ｃl,7.3％;Ｎ,2.9％；実測値：
Ｃ,56.6％;Ｈ,5.5％;Ｃl,7.4％;Ｎ,2,6％；
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d6)δ4.02(d,2Ｈ);6.30(t,1Ｈ)。
例４０の化合物を例３８及び３９に記載されるものと同様の方法により調製し
た。
例４０
（Ｒ）−１−（２−（(１，１−ビス（４−フルオロフェニル)−１−プロペン
−３−イル）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
Ｍ.Ｐ.184-186℃。
Ｃ23Ｈ26ＣlＦ2ＮＯ3についての理論値：
Ｃ,63.1％;Ｈ,6.0％;Ｎ,3.2％；実測値：
Ｃ,62.9％;Ｈ,6.2％;Ｎ,3.1％。
例４１
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−クロロフェニル）−３−フェニル−２−プロ
ペン−１−イルオキシ）一エチル）−３−ピペリジンカルボン酸
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（７５ｍｌ、２．５Ｍ）を５℃において
エチレングリコール（１５０ｍｌ）に窒素雰囲気下に滴下した。添加が完了した
ら、混合物を室温で０．５時間撹拌した。３−ブロモ−１−（３−クロロフェニ
ル）−１−フェニル−１−プロペン（５８．５ｇ、０．１９ｍｏｌ、例２６に記
載される方法と同様にして調製）を添加し、反応混合物を室温で９６時間撹拌し
た。反応混合物を水（２００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）に
より抽出した。合わせた有機抽出物を塩水により洗浄し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4
）。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣を得、それをメタノール及びジクロロメタン
で連続的にストリップした。これにより、２−（３−（３−クロロフェニル）−
３−フェニル−２−プロペン−１−イルオキシ）エタノール５２．２ｇ（９６％
）を得た。
ＴＬＣ：rf＝０．１０（ＳｉＯ2；ｎヘプタン／酢酸エチル＝４：１）。
窒素雰囲気下に維持される乾燥トルエン（２００ｍｌ）中の２−（３−（３−
クロロフェニル）−３−フェニル−２−プロペン−１−イルオキシ）エタノール
（５２．２ｇ、０．１８ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４５．７ｇ、０．４５
ｍｏｌ）の混合物を５℃に冷却し、乾燥トルエン（２００ｍｌ）中のメタンスル
ホニルクロリド（４１．４ｇ、０．３６ｍｏｌ）の溶液を、温度を１０℃よりも
低くに維持しながら滴下した。添加を完了したら、反応混合物を５℃において１
時間撹拌した。水（２５０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。
相を分離し、水相を少量のトルエンにより抽出した。合わせた有機相を塩水によ
り洗浄し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。混合物をろ過し、ろ液を真空下に約５００
ｍｌまで減少させた。エチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキシレート（５６．
８ｇ、０．３６ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４９．９ｇ、０．３６ｍｏｌ）を添
加し、混合物を還流温度において７日間加熱した。冷却した反応混合物を水（２
００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）により抽出した。合わせた
有機相をクエン酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ５）により抽出し、次いで、３４％
酒石酸溶液（３×１００ｍｌ）により抽出した。合わせた酸性水性抽出物を氷水
（３１）及び酢酸エチル（４００ｍＬ）の混合物中に注いだ。水酸化ナトリウム
ペレット（２７．２ｇ）を、ｐＨが約４になるまで添加し、相を分離した。有機
相を５％重炭酸ナトリウム溶液（３×１５０ｍｌ）により洗浄し、乾燥した(Ｎ
ａ2ＳＯ4)。溶媒を真空下に蒸発させ、（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−クロロ
フェニル）−３−フェニル−２−プロペン−１−イルオキシ）−エチル）−３−
ピペリジンカルボン酸エチルエステル５７．５ｇ（７４％）を油状物質として得
た。 ＴＬＣ：rf＝０．４５（ＳｉＯ2；ジクロロメタン／メタノール／酢酸＝
２０：２：１）。
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−クロロフェニル）−３−フェニル−２−プロ
ペン−１−イルオキシ）−エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
（３．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を９６％エタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、１
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．７５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で５
時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加
した。濃塩酸溶液（２．９ｍｌ）を氷浴上で冷却しながら添加した。相を分離し
、溶媒を真空下に有機相から蒸発させた。水（１００ｍｌ）を残渣に添加し、水
溶液を少量の酢酸エチルを用いて洗浄した。水相を真空下に約５０ｍｌまで減少
させ、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）を添加した。４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を
ｐＨが８．３になるまで添加した。相を分離し、有機相を乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)
。溶媒を真空下に蒸発させ、表題の化合物２．７ｇ（９６％）を得た。
ＨＰＬ保持時間＝１６．０及び１６．３分(システムＢ)。
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ4.02(t,2Ｈ);6.20(dt,1Ｈ)。
例４２〜４６の化合物を例４１に記載されるものと同様の方法により調製した
。
例４２
（Ｒ）−１−（２−（１，１−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−
１−プロペン−３−イル）オキシ）−エチル）−３−ピペリジンカルボン酸・塩
酸塩
Ｍ.Ｐ.170-177℃。
Ｃ25Ｈ30ＣlＦ2ＮＯ3.1/4Ｈ2Ｏについての理論値：
Ｃ,63.8％;Ｈ,6.5％;Ｎ,3.0％；実測値：
Ｃ,63.9％;Ｈ,6.6％;Ｎ,2.9％;;
1Ｈ ＮＭＲ(400ＭＨz.ＤＭＳＯ-d6)δ5.93(t,1Ｈ);3.93(d,2Ｈ)。
例４３
（Ｒ）−１−（３−（(１，１−ジフェニル−１−プロペン−３−イル)オキシ
）−１−プロピル）−３−ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
アモルファス
ＨＰＬＣ保持時間＝２３．１分（システムＤ）。
1Ｈ ＮＭＲ(400ＭＨz,ＤＭＳＯ-d6)δ6.21(t,1Ｈ);3.97(d,2Ｈ)。
例４４
（Ｒ）−１−（２−（(１，１−ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１
−プロペン−３−イル)オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
アモルファス
ＨＰＬＣ保持時間＝３０．１分(システムＤ)。
1Ｈ ＮＭＲ(400ＭＨz.ＤＭＳＯ-d6)δ5.93(t,1Ｈ);3.88(d,2Ｈ);2.23(s,3Ｈ);
2.00(s,3Ｈ)。
例４５
１−（２−（１，１−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−プロ
ペン−３−イル）オキシ）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−
３−カルボン酸・塩酸塩
アモルファス
Ｃ25Ｈ28ＣlＦ2ＮＯ3.3/4Ｈ2Ｏについての理論値：
Ｃ,62.9％;Ｈ,6.2％;Ｃl,7.4％;Ｎ,2.9％；実測値：
Ｃ,63.0％;Ｈ,6.2％;Ｃl,7.3％;Ｎ,2.7％；
1Ｈ ＮＭＲ(400ＭＨz,ＤＭＳＯ-d6)δ5.93(t,1Ｈ);3.95(d,2Ｈ)。
例４６
（Ｓ）−１−（２−（１，１−ビス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−
１−プロペン−３−イル）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸・塩酸
塩
Ｍ.Ｐ.184-186℃。
Ｃ25Ｈ30ＣlＦ2ＮＯ3についての理論値：
Ｃ,64.4％;Ｈ,6.5％;Ｎ,3.0％；実測値：
Ｃ,64.3％;Ｈ,6.7％;Ｎ,2.8％；
1Ｈ ＮＭＲ(400ＭＨz,ＤＭＳＯ-d6)δ5.93(t,1Ｈ);4.93(d,2Ｈ)。
例４７
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−メチルフェニル）−３−フェニル−２−プロ
ペン−１−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（７３ｍｌ、２．５Ｍ）を５℃において
エチレングリコール（１５０ｍｌ）へ窒素雰囲気下に滴下した。添加が完了した
ら、混合物を室温で０．５時間撹拌した。３−ブロモ−１−（３−メチルフェニ
ル）−１−フェニル−１−プロペン（５２ｇ、０．１８ｍｏｌ、例２６に記載さ
れるものと同様の方法により調製）を添加し、反応混合物を室温で５日間撹拌し
た。反応混合物を水（２００ｍｌ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（２×２００ｍ
ｌ）により抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4
)。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣を得、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物
を溶離液として用いて、シリカゲル（９００ｇ）上のフラッシュクロマトグラフ
ィーに供した。これにより２−（３−（３−メチルフェニル）−３−フェニル−
２−プロペン−１−イルオキシ）エタノール３１ｇ（６４％）を得た。
ＴＬＣ：rf＝０．０８（ＳｉＯ2；ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４：１）。
窒素雰囲気下に維持される乾燥トルエン（７５ｍｌ）中の２−（３−（３−メ
チルフェニル）−３−フェニル−２−プロペン−１−イル−オキシ）エタノール
（１６ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５．１ｇ、１４９ｍｍｏｌ
）の混合物を５℃に冷却し、乾燥トルエン（７５ｍｌ）中のメタンスルホニルク
ロリド（１３．７ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を１０℃よりも低くに維
持
しながら滴下した。添加が完了したら、反応混合物を５℃において１．５時間撹
拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を室温において０．５時間撹拌した
。相を分離し、水相を少量のトルエンにより抽出した。合わせた有機抽出物を塩
水により洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過した。ろ液にエチル（Ｒ）−３−
ピペリジンカルボキシレート（１０．３ｇ、６６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（
９．９ｇ、７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流温度において６日間加熱した
。別のエチル（Ｒ）−３−ピペリジンカルボキシレート（５．３ｇ）を添加し、
混合物を還流温度において２４時間加熱した。反応混合物を氷水（２００ｍｌ）
中に注ぎ、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機抽出物
をクエン酸ナトリウム緩衝溶液（２×１００ｍｌ、ｐＨ５）により洗浄し、次い
で、５％クエン酸溶液（４×１００ｍｌ）により抽出した。合わせた酸性抽出物
にトルエン（１２０ｍｌ）を添加し、水酸化ナトリウムペレットをｐＨが８．５
になるまで混合物に添加した。相を分離し、有機相を乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。溶
媒を真空下に蒸発させ、（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−メチルフェニル）−３
−フェニル−２−プロペン−１−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボ
ン酸エチルエステル９．４ｇ（３９％）を油状物質として得た。
ＴＬＣ：rf＝０．５０(ＳｉＯ2；ジクロロメタン／メタノール／酢酸＝２０：
２：１)。
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（３−メチルフェニル）−３−フェニル−２−プロ
ペン−１−イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（
３．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を９６％エタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、１２
Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２．２ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間
撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、ジクロロメタン（１００ｍｌ）及び水（１
０ｍｌ）を添加した。濃塩酸溶液（３．４ｍｌ）を氷浴上で冷却しながら添加し
た。相を分離し、有機相から溶媒を真空下に蒸発させた。水（１００ｍｌ）を残
渣に添加し、水溶液を少量の酢酸エチルを用いて洗浄した。真空下に水相を約１
０ｍｌに減少させた。ジクロロメタン（２５０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）を添加
し、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液により溶液のｐＨを８．５に調整した。相を分離
し、有機相を乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を真空下に蒸発させ、表題の化合物
２．
４ｇ（７４％）を得た。
ＨＰＬ保持時間＝１７．８分（システムＢ）。
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ4.03(dd,2Ｈ);6.17(t,1Ｈ)。
例４８
(Ｒ)-Ｎ-(2-(3-(3-メチルフェニル)-3-フェニル-1-プロピロキシ)エチル)-3-ピ
ペリジン-カルボン酸
例47で調製した酸（8.2g、21.6mmol）をメタノール（150ml）に溶解し、炭素
触媒上（35％の水性ペースト）の10％パラジウム存在下にて、室温で１時間、気
体水素の下で攪拌して、その後濾過した。乾燥するまで該濾過物を蒸発させると
残留物が残り、該残留物をジクロロメタン中に溶解して、乾燥した（Ｎa2ＳＯ4
）。真空下で溶媒を蒸発させ、表題の化合物を泡沫として、2.3g（28％）得た。
ＨＰＬＣの保持時間＝16.0分（システムＢ）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6）δ4.05（t,1Ｈ）。
例４９の化合物は、例４８に記載した方法と同様の方法によって調製した。
例４９
(Ｒ)-1-(2-(3,3-ビス(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-プロピロキシ)エチル-3
-ピペリジン-カルボン酸塩酸
アモルファス＠
ＨＰＬＣ保持時間＝25.9分（システムＤ）。
1Ｈ ＮＭＲ(400ＭＨz,ＤＭＳＯ-d6)δ4.35(t,1Ｈ);2.25(s,6Ｈ)。
例５０
(Ｒ)-1-(2-((2,2-ジフェニルエテニル)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸
エチルエステル
無水アセトン（300ml）の中で、ニペコチン酸エチルの(Ｒ)鏡像異性体（100g
、0.64mol）（Ａkkerman,Ａ.Ｍ.ら、Ｇazz.Ｃhim.Ｉtal.,102(1972)189）を、2-
ブロモエタノール（85g、0.68mol）、乾燥した炭酸カリウム粉末（188g、1.28mo
l）およびヨウ化カリウム（21.6g、0.13mol）と混合した。該反応混合物を室温
で18時間攪拌し、24時間還流した。該反応混合物を濾過し、生じた濾過物を蒸発
させると、(Ｒ)-1-(2-ヒドロキシエチル)ニペコチン酸エチルエステルが油とし
て得られ、これを真空下で（110.115℃、0.1mmＨg）蒸留によって精製した（収
量72.2g、
56％）。ＴＬＣ:rf＝0.20(ＳiＯ2; ジクロロメタン/メタノール＝19:1)。
上記アルコールのサンプル（140g、0.70mol）をトルエン（400ml）中に溶解し
、激しく攪拌させながら、臭化チオニル（80ml、0.77mol）を加えた。1.5時間後
に、発熱反応が沈静化し、ジエチルエーテル（400ml）を加えた。生じた沈殿を
濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄した。該固体を酢酸エチルで細粒化
して、再度フィルター上に集めて乾燥すると、(Ｒ)-1-(2-ブロモエチル)ニペコ
チン酸エチルエステル臭化水素塩（175g、73％）が、白色の固体として得られた
。
融点210-215℃。
ジフェニルアセトアルデヒド（4.9g、0.025mol）を滴下させて、水酸化ナトリ
ウム（1.5g、0.05mol、80％オイル分散）と無水トルエン（25ml）の混合物に、0
℃で添加した。該混合物を室温で0.5時間攪拌し、50℃に加熱してから、室温に
冷却させた。氷水の槽で温度を30℃以下に保ちながら、上記(Ｒ)-1-(2-ブロモエ
チル)ニペコチン酸エチルエステル臭化水素塩（8.6g、0.025mol）を徐々に添加
した。１時間攪拌した後、該反応混合物を濾過し、乾燥するまで該濾過物を蒸発
させた。溶出液としてヘプタンとテトラヒドロフラン（4:1）の混合物を用いて
、シリカゲル（200g）上で該残留物のフラッシュクロマトグラフィーを行って、
油として表題の化合物（6.6g、69％）を得た。
ＴＬＣ:rf＝0.24(ＳiＯ2; ヘプタン/ＴＨＦ＝7:3)
例５１
(Ｒ)-1-(2-((2,2-ジフェニルエテニル)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸
塩酸塩
(Ｒ)-1-(2-((2,2-ジフェニルエテニル)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン
酸エチルエステル（例50）（3.0g、0.079mol）をエタノール（20ml）に溶解させ
、12Ｎの水酸化ナトリウム（2.0ml）を加えた。室温で2.5時間、該溶液を攪拌し
た後、37％の塩酸（約2.2ml）を添加して、pＨ2で酸度を測定した。ジクロロメ
タン（300ml）を加え、該混合物を乾燥した（ＭgＳＯ4）。濾過および該濾過物
の蒸発によって固体が得られ、該固体をジエチルエーテルで細粒化して、白色固
体
として表題の化合物（2.65g、86％）を得た。
融点210-216℃.
Ｃ22Ｈ26ＣlＮＯ3についての理論値:
Ｃ,68.1％;Ｈ,6.8％;Ｎ,3.6％;Ｃl,9.15％; 実測値:
Ｃ,67.6％;Ｈ,6.7％;Ｎ,3.65％;Ｃl,9.0％.
例５２
Ｚ-(Ｒ)-1-(2-((2-(2-メチルフェニル)-2-フェニルエテニル)オキシ)エチル)-3-
ピペリジンカルボン酸塩酸塩
Ｚ-(Ｒ)-1-(2-((2-(2-メチルフェニル)-2-フェニルエテニル)オキシ)エチル)-
3-ピペリジンカルボン酸エチルエステル（2.0g、0.0051mol、例50に記載した方
法と同様の方法で調製）をエタノール（8ml）中に溶解させ、12Ｎの水酸化ナト
リウム溶液（1.3ml）を加えた。該溶液を室温で２時間攪拌した後、冷却しなが
ら37％の塩酸（約1.8ml）、次にジクロロメタン（300ml）を添加した後、該混合
物を乾燥した（Ｎa2ＳＯ4）。濾過および該濾過物の蒸発によって残留物が得ら
れ、該残留物をアセトンとともに蒸発させた。酢酸エチルで該固形生成物を細粒
化して、濾過によって集め、真空下で乾燥させて、表題の化合物を得た（0.70g
、34％）。
融点206-211℃。
Ｃ23Ｈ28ＣlＮＯ3についての理論値:
Ｃ,68.7％;Ｈ,7.0％,Ｎ,3.5％;Ｃl,8.8％; 実測値:
Ｃ,67.7％;Ｈ,7.1％,Ｎ,3.5％;Ｃl,8.9％。
例５３
Ｅ-(Ｒ)-1-(2-((2-(2-メチルフェニル)-2-フェニルエテニル)オキシ)エチル)-3-
ピペリジンカルボン酸塩酸塩
Ｅ-(Ｒ)-1-(2-((2-(2-メチルフェニル)-2-フェニルエテニル)オキシ)エチル)-
3-ピペリジンカルボン酸エチルエステル（1.1g、0.0028mol、例50に記載した方
法と同様の方法で調製）をエタノール中（5ml）に溶解させ、12Ｎの水酸化ナト
リウム溶液（0.7ml）加えた。該溶液を室温で２時間攪拌した後、37％塩酸溶液
（約
1.0ml）、次にジクロロメタン（300ml）を（冷却しながら）添加し、該混合物を
乾燥した（Ｎa2ＳＯ4）。濾過および該濾過物の蒸発によって残留物が得られ、
該残留物をアセトンとともに蒸発させた。酢酸エチルで該固形生成物を細粒化し
て、濾過によって集め、真空下で乾燥させて、表題の化合物を得た（0.70g、62
％）。
融点195-196℃。
Ｃ23Ｈ28ＣlＮＯ3についての理論値:
Ｃ,68.7％;Ｈ,7.0％;Ｎ,3.5％;Ｃl,8.8％; 実測値:
Ｃ,68.1％;Ｈ,7.2％;Ｎ,3.4％;Ｃl.8.7％。
例５４
ＥまたはＺ-(Ｒ)-1-(2-((2-(2-クロロフェニル)-2-フェニルエテニル)オキシ)エ
チル)-3-ピペリジンカルボン酸塩酸塩
ＥまたはＺ-(Ｒ)-1-(2-((2-(2-クロロフェニル)-2-フェニルエテニル)オキシ)
エチル)-3-ピペリジンカルボン酸エチルエステル（1.0g、0.0024mol、例50に記
載した方法と同様の方法で調製）をエタノール中（10ml）に溶解させ、10Ｎの水
酸化ナトリウム溶液(2.42ml)を加えた。該溶液を室温で５時間攪拌した後、水(1
00ml)を添加し、該混合物を2Ｎ塩酸溶液で中和した。減圧下で、エタノールを蒸
発させて、水溶液を得て、2Ｎ塩酸溶液で該水溶液のpＨを0.5の酸性にし、ジク
ロロメタン（4×100ml）で抽出した。抽出物を集めて乾燥し（Ｎa2ＳＯ4）、油
になるまで蒸発させて、該油を微量のメタノールに溶解させた。トルエン（20ml
）を加え、蒸気槽の上で該生成物の溶液を加熱した。冷却したら直ぐに、表題の
化合物（0.64g、62％）（白色の結晶固体）を集めて、真空下で乾燥した。
融点170℃で柔らかくなり;198℃で融解。
Ｃ22Ｈ25Ｃl2ＮＯ3についての理論値:
Ｃ,62.6％;Ｈ,5.7％;Ｎ,3.2％,Ｃl,16.8％; 実測値:
Ｃ,62.5％;Ｈ,6.0％;Ｎ,3.2％;Ｃl,16.6％。
例５５
ＥまたはＺ-(Ｒ)-1-(2-((2-(2-クロロフェニル)-2-フェニルエテニル)オキシ)エ
チル)-3-ピペリジンカルボン酸塩酸塩
ＥまたはＺ-(Ｒ)-1-(2-((2-(2-クロロフェニル)-2-フェニルエテニル)オキシ)
エチル)-3-ピペリジンカルボン酸エチルエステル（1.0g、0.0024mol）（例54と
反対の幾何異性体）をエタノール中（20ml）に溶解させ、10Ｎの水酸化ナトリウ
ム溶液（2.42ml）を加えた。該反応混合物を室温で16時間攪拌した後、水（100m
l）を添加し、該混合物を2Ｎ塩酸溶液で中和した。減圧下で、エタノールを蒸発
させて水溶液を得、2Ｎ塩酸溶液で該水溶液をpＨ1の酸性にして、ジクロロメタ
ン（4×100ml）で抽出した。抽出物を集めて乾燥し（Ｎa2ＳＯ4）、固体になる
まで蒸発させ、メタノール／トルエンから該固体を再結晶してから、真空下で乾
燥させると表題の化合物（0.58g、56％）が白色結晶として得られた。
融点227-228℃。
Ｃ22Ｈ25Ｃl2ＮＯ3についての理論値:
Ｃ,62.6％;Ｈ,5.7％;Ｎ,3.3％;Ｃl,16.8％; 実測値:
Ｃ,62.6％;Ｈ,6.1％,Ｎ,3.2％;Ｃl,16.7％.
例５６
(Ｒ)-1-(3-((2,2-ジフェニルエテニル)オキシ)-1-プロピル)-3-ピペリジンカル
ボン酸塩酸塩
(Ｒ)-1-(3-((2-2-ジフェニルエテニル)オキシ)プロピル)-3-ピペリジンカルボ
ン酸エチルエステル（0.60g、0.0015mol、例50に記載した方法と同様の方法で調
製）をエタノール中（5ml）に溶解させ、12Ｎの水酸化ナトリウム溶液（0.4ml）
を加えた。該溶液を室温で２時間攪拌した後、冷却しながら37％塩酸（約0.52ml
）、次にジクロロメタン（250ml）を添加した。該混合物を乾燥した（Ｎa2ＳＯ4
）。濾過および該濾過物15の蒸発によって残留物が得られ、該残留物をアセトン
と同時蒸発させた。アセトンで該固形生成物を細粒化して、濾過によって集め、
真空下で乾燥させて、表題の化合物を得た（030g、50％）。
融点176-180℃。
Ｃ23Ｈ28ＣlＮＯ3,0.25Ｈ2Ｏについての理論値:
Ｃ,68.0％,Ｈ.7.1％;Ｎ,3.45％;Ｃl,8.7％; 実測値:
Ｃ,67.9％;Ｈ.7.1％;Ｎ,3.4％;Ｃl,8.3％.
例５７
(Ｒ)-1-(2-((2-(2-メチルフェニル)-2-(3-メチル-2-チエニル)エテニル)オキシ)
エチル)-3-ピペリジン-カルボン酸塩酸塩
(Ｒ)-1-(2-((2-(2-メチルフェニル)-2-(3-メチル-2-チエニル)エテニル)オキ
シ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸エチルエステル（6.0g、0.0133mol、例50に
記載した方法と同様の方法で調製）をエタノール（100ml）に溶解させ、10Ｎの
水酸化ナトリウム溶液（13.3ml）を加えた。室温で３時間、該溶液を攪拌した後
、水（200ml）を添加して、減圧下でエタノールを蒸発させた。2Ｎ塩酸溶液で該
溶液をpＨ1の酸性にして、ジクロロメタン（4×150ml）で抽出した。該抽出物を
集めて乾燥し（ＭgＳＯ4）、固体になるまで蒸発させて、メタノール／トルエン
／シクロヘキサンから該固体を再結晶し、白色結晶として表題の化合物（4.09g
、68％）を得た。
融点207-212℃.
Ｃ22Ｈ28ＣlＮＯ3Ｓ,0.33ＰhＣＨ3についての理論値:
Ｃ,64.6％;Ｈ,6.8％;Ｎ,3.1％;Ｃl,7.8％;Ｓ,7.6％; 実測値:
Ｃ,64.6％;Ｈ,6.8％;Ｎ,3.1％;Ｃl,7.8％;Ｓ,7.3％.
例５８
ＥまたはＺ-(Ｒ)-1-(2-((2-(3-フルオロフェニル)-2-(2-メチルフェニル)-エテ
ニル)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸塩酸塩
ＥまたはＺ-(Ｒ)-1-(2-((2-(3-フルオロフェニル)-2-(2-メチルフェニル)エテ
ニル)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸エチルエステル（0.40g、0.00097
mol、例50に記載の方法と同様の方法で調製）をエタノール中（5ml）に溶解させ
、12Ｎ水酸化ナトリウム溶液（0.3ml）を加えた。該溶液を室温で５時間攪拌し
た後、pＨの測定値が約１になるまで、37％塩酸溶液を添加した。ジクロロメタ
ン（250ml）を加え、激しく攪拌しながら、氷を徐々に添加することによって、
生
じた沈殿を溶解させた。有機相を分離、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）、蒸発させて、残留
物を得、該残留鬱をアセトンとともに同時蒸発させた。アセトンからの再結晶に
よって、表題の化合物（0.10g、24％）を白色固体として得た。
融点193-195℃。
Ｃ23Ｈ27ＣlＦＮＯ3についての理論値:
Ｃ,65.8％;Ｈ,6.5％;Ｎ,3.3％;Ｃl,8.4％; 実測値:
Ｃ,65.4％;Ｈ,6.6％;Ｎ,3.7％;Ｃl,8.2％。
例５９
ＺまたはＥ-(Ｒ)-1-(2-((2-(3-フルオロフェニル)-2-(2-メチルフェニル)エテニ
ル)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸塩酸塩
ＺまたはＥ-(Ｒ)-1-(2-((2-(3-フルオロフェニル)-2-(2-メチルフェニル)エテ
ニル)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸エチルエステル（0.50g、0.00123
mol、例50に記載の方法と同様の方法で調製）（例58と反対の幾何異性体）をエ
タノール中（5ml）に溶解させ、12Ｎの水酸化ナトリウム溶液（0.3ml）を加えた
。該溶液を室温で５時間攪拌した後、pＨの測定値が約１になるまで、37％塩酸
溶液を添加した。ジクロロメタン（250ml）を加え、激しく攪拌しながら、氷を
添加することによって、生じた沈殿を溶解させた。有機相を分離、乾燥（Ｎa2Ｓ
Ｏ4）、蒸発させて残留物を得、該残留物をアセトンとともに同時蒸発させた。
アセトンからの再結晶によって、表題の化合物（0.10g、20％）を白色固体とし
て得た。
融点193-195℃。
Ｃ23Ｈ27ＣlＦＮＯ3についての理論値:
Ｃ,65.8％Ｈ,6.5％;Ｎ,3.3％;Ｃl,8.40％; 実測値:
Ｃ.65.5％:Ｈ,6.6％;Ｎ,3.5％;Ｃl,8.3％.
例60〜64の化合物は、例50〜59に記載した方法と同様の方法で調製した。
例６０
(Ｒ)-1-(2-((2,2-ビス(4-フルオロフェニル)エテニル)オキシ)エチル)-3-ピペリ
ジンカルボン酸塩酸塩
アモルファス
ＨＰＬＣ保持時間＝22.6分（システムＤ）。1
Ｈ ＮＭＲ(400ＭＨz,ＤＭＳＯ-d6)δ6.75(8,1Ｈ);4.05(t,2Ｈ)。
例６１
(Ｒ)-1-(2-((2,2-ビス(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エテニル)オキシ)エチル)
-3-ピペリジンカルボン酸塩酸塩
融点180-182℃。1
Ｈ ＮＭＲ(400ＭＨz,ＤＭＳＯ-d6)δ6.80(8,1Ｈ);4.43(m,2Ｈ)。
例６２
(Ｒ)-1-(2-((2,2-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)エテニル)オキシ)エチル)-3-ピ
ペリジンカルボン酸塩酸塩
融点148-150℃。
Ｃ22Ｈ22ＣlＦ4ＮＯ3,3/4Ｈ2Ｏについての理論値:
Ｃ,55.8％;Ｈ,5.0％;Ｎ,3.0％; 実測値:
Ｃ,55.8％;Ｈ,4.9％;Ｎ.2.7％.
例６３
(Ｒ)-1-(2-(((2,4-ジフルオロフェニル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)エテニル)
オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸塩酸塩
融点162-164℃。
Ｃ22Ｈ22ＣlＦ4ＮＯ3,1/2Ｈ2Ｏについての理論値:
Ｃ,56.4％;Ｈ,4.8％;Ｃl,7.6％,Ｎ.3.1％; 実測値:
Ｃ,56.2％;Ｈ,5.0％;Ｃl,7.5％;Ｎ.2.9％。
例６４
(Ｒ)-1-(2-((2,2-ビス(2,5-ジフルオロフェニル)エテニル)オキシ)エチル)-3-ピ
ペリ
ジンカルボン酸塩酸塩
融点215-217℃。
Ｃ22Ｈ22ＣlＦ4ＮＯ3についての理論値:
Ｃ,57.5％;Ｈ,4.8％;Ｎ,3.1％; 実測値:
Ｃ,57.7％;Ｈ,4.9％;Ｎ.2.9％.
例６５
(Ｒ)-1-(2-((2,2-ビス(3-メチル-2-チエニル)エテニル)オキシ)エチル)-3-ピペ
リジンカルボン酸エチルエステル
2-(トリフェニルメトキシ)エタノール(3.98g、0.013mol)を無水ＴＨＦ(50ml)
中に溶解させ、ヘキサン中の2.5Ｍブチルリチウム溶液（5.5ml、0.0137mol）を0
℃で添加した。ヘキサン中の2.5Ｍブチルリチウム溶液（5.5ml、13.7mmol）によ
って、0℃でブロモ酢酸の溶液（1.81g、13.0mmol）を別に処置した後、二つの溶
液を混合した。68時間、該反応混合物を加熱還流し、冷却してから、水(200ml)
を加えた。酢酸エチルで洗浄した後、0.5Ｍのクエン酸溶液（50ml）で、該水相
を酸性にした。酢酸エチルで抽出（2×100ml）し、乾燥（ＭgＳＯ4）すると、未
精製の（2-(トリフェニルメトキシ)エトキシ）酢酸（2.78g、58％）が得られた
。該酸をジクロロメタン（30ml）中に溶解させ、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（1.72g、0.0083mol）を添加した後、4-ピロリジノピリジン（0.11g、0.00074
mol）およびエタノール（0.89ml、２当量）を添加した（Ａ.Ｈassnerら、Ｔetra
hedron Ｌett.(1978)4475）。該反応混合物を室温で16時間攪拌し、ジシクロヘ
キシル尿素を除去するために濾過した。該濾過物を蒸発させ、シリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィー（3×20cm）により、残留物を精製した。1〜3％の
酢酸エチルを含有するシクロヘキサンで溶出すると、所望の(2-(トリフェニルメ
トキシ)エトキシ)酢酸エチルエステル（1.5g、50％）が油として得られた。
2-ブロモ-3-メチルチオフェン（1.5g、0.0085mol）およびマグネシウムターニ
ング（turning）（0.22g）を、無水ＴＨＦ（30ml）中で穏やかに加熱すると、反
応は即座に発熱反応となった。0.2時間後、該反応混合物を0.5時間加熱還流し、
ＴＨＦ（20ml）中の溶液として、上記エステル（1.5g、0.0038mol）を加えた。
再
度、該混合物を0.5時間加熱還流し、冷却して、塩化アンモニウム溶液（100ml）
を添加した。室温で0.5時間攪拌した後、酢酸エチル（3×70ml）で抽出した。集
めた抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）して蒸発させた。2Ｎ塩酸（50ml）、ＴＨＦ（50m
l）およびエタノール（50ml）の混合物中に、残留物を溶解させ、該溶液を50℃
で１時間加熱し、水酸化ナトリウム溶液でpＨ9.5のアルカリ性にした。有機溶媒
を真空下で除去し、水性の残留物を酢酸エチル（3×75ml）で抽出した。集めた
抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）、蒸発させると油が得られ、シリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィー（2×15cm）によって、該油を精製した。シクロヘキサン
／酢酸エチル（9:1）で溶出すると、2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-(3-メチル
-2-チエニル)エテニル)-3-メチルチオフェン（0.54g、50％）が、ガムとして得
られた。
上記のアルコール（0.53g、0.0019mol）を無水トルエン（20ml）中に溶解させ
、該溶液を0℃に冷却した。n-ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5Ｍ）（0.9ml、0
.0023mol）の溶液を加え、該反応混合物を0℃で１時間放置してから、トルエン
（10ml）中のp-トルエンスルホニルクロリド（0.47g、0.0025mol）の溶液を添加
した。該混合物を室温で20時間放置して、生じたトシレート溶液に、ニペコチン
酸エチルの(Ｒ)-鏡像異性体（0.59g、0.0038mol）および乾燥した炭酸カリウム
粉末（1.04g、0.0075mol）を添加した。温度を80℃に上昇させて、50時間維持し
た。該反応混合物を冷却して、水（50ml）を加えた。トルエン相を分離し、水相
を酢酸エチル（50ml）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）、蒸発
させて油とし、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、該油を
精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（19:1−5:1）で溶出すると、表題の化
合物（025g、31％）が、ガムとして得られた。
ＴＬＣ:rf＝0.26(ＳiＯ2; ヘプタン/ＴＨＦ＝7:3)。
例６６
(Ｒ)-1-(2-((2,2-ビス(3-メチル-2-チエニル)エテニル)オキシ)エチル)-3-ピペ
リジンカルボン酸
(Ｒ)-1-(2-((2,2-ビス(3-メチル-2-チエニル)エテニル)オキシ)エチル)-3-ピ
ペリジンカルボン酸エチルエステル（420mg、1mmol、例65）をエタノール（20ml
）
に溶解させ、10Ｎの水酸化ナトリウム溶液（1.00ml）を加えた。室温で３時間後
、該溶液のpＨを2Ｎの塩酸で９に調整した。蒸発によってエタノールを除去し、
該溶液のpＨを2.5に調整した。ジクロロメタン（4×15ml）で抽出し、集めた抽
出物を乾燥（ＭgＳＯ4）して、該濾過物を蒸発させると残留物が得られ、該濾過
物を水から再結晶した。これによって、表題の化合物（0.34g、84％）が、クリ
ーム状の固体として得られた。
ＴＬＣ:rf＝0.37(ＳiＯ2，ジクロロメタン/メタノール＝1:1).。
融点55-70℃。
Ｃ20Ｈ25ＮＯ3Ｓ2,3/4Ｈ2Ｏについての理論値:
Ｃ,59.3％;Ｈ,6.6％;Ｎ,3.45％;Ｓ,15.8％; 実測値:
Ｃ,59.3％;Ｈ,6.6％;Ｎ,3.5％;Ｓ,15.85％。
例６７
1-(2-((2,2-ビス(2-メチルフェニル)エテニル)オキシ)エチル)-1,2,5,6-テトラ
ヒドロ-3-ピペリジンカルボン酸塩酸塩
1-(2-((2,2-ビス(2-メチルフェニル)エテニル)オキシ)エチル)-l,2,5,6-テト
ラヒドロ-3-ピペリジンカルボン酸メチルエステル（0.70g、0.0018mol、例65に
記載された方法と同様の方法で調製）をエタノール中（30ml）に溶解させ、10Ｎ
水酸化ナトリウム溶液（1.79ml）を加えた。該反応混合物を室温で2.5時間攪拌
し、水（100ml）を添加した後、2Ｎ塩酸溶液によってpＨを10とした。減圧下の
蒸発によって、エタノールを除去し、酢酸エチル（20ml）で該水溶液を洗浄した
。水相を分離し、2Ｎ塩酸溶液でpＨ2の酸性にして、ジクロロメタン（4×50ml）
で抽出した。集めた抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）して、プロパノール／トルエンか
ら該残留物を結晶化させて表題の化合物（0.53g、76％）を得た。
融点195-198℃
Ｃ24Ｈ28ＣlＮＯ3についての理論値:
Ｃ,69.65％;Ｈ,6.8％;Ｎ,3.4％;Ｃl,8.55％; 実測値:
Ｃ,69.6％;Ｈ,6.85％;Ｎ,3.2％;Ｃl,8.1％。
例６８
(Ｒ)-1.(2-((2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-メチルフェニル)エテニル
)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸塩酸塩
(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-(2-メチルフェニル)アセトアルデヒド（3.5g
、0.0144mol）を無水ＴＨＦ（20ml）中に溶解させ、無水ＴＨＦ（30ml）中の水
酸化ナトリウム（60％オイル分散）（0.63g、0.0158mol）の懸濁液に、滴下させ
て添加した。該混合物を１時間室温で攪拌し、0.5時間加熱還流した。冷却させ
た後、1,2ジブロモメタン（12.4ml、10当量）を添加した後、該反応混合物を室
温で192時間放置した。該反応混合物を濾過し、蒸発させた。真空下で残留物を
汲み上げたが、まだ約30％の初発のアルデヒドが含まれていたので、上記の操作
を繰り返した。該濾過された反応混合物を蒸発させ、残留物に、水（100ml）、
飽和した塩水（100ml）および酢酸エチル（200ml）を添加した。水相を分離して
、酢酸エチル（100ml）で洗浄した。集めた酢酸エチル抽出物を塩水（100ml）で
洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）して蒸発させた。未精製の1-(2-(2-ブロモ-エトキシ)
-1-(2-メチルフェニル)エテニル)-4-フルオロ-2-メチルベンゼン（2.3g、約46％
）を、さらに精製せずに、次の段階で用いた。
上記の臭素化合物（1.15g、0.0033mol）、ニペコチン酸エチルの塩酸塩の(Ｒ)
鏡像異性体(1.92g、0.0099mol)および乾燥した炭酸カリウム(2.28g、0.0165mol)
をアセトン中（100ml）で、還流温度で54時間攪拌した。冷却した反応混合物を
濾過し、該濾過物を蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
（4,5×15cm）によって、該残留物を精製し、ヘプタン／酢酸エチル(9:1−＞4:1
)で溶出すると、(Ｒ)-1-(2-((2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-(2-メチル
フェニル)-エテニル)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸エチルエステルが
、ガムとして得られた（0.57g、40％）。
ＴＬＣ:rf＝0.4(ＳiＯ2,酢酸エチル/ヘプタン＝1:1)。
上記のエステル（0.56g、0.0013mol）をエタノール（6ml）に溶解し、10Ｎの
水酸化ナトリウムを加えた。該溶液を室温で２時間攪拌した後、水（200ml）を
添加し、減圧下でエタノールを蒸発させた。2Ｎ塩酸溶液で、水溶液のpＨを５の
酸性にして、ジクロロメタン（3×100ml）で抽出した。集めた抽出物を乾燥
（ＭgＳＯ4）、蒸発させて残留物を得て、該残留物をトルエン（20ml）で処理し
、該混合物を濾過した。該濾過物に、メタノール（0.06ml）およびクロロトリメ
チルシラン（0.20ml）を添加すると、塩酸塩が沈殿した。該混合物を蒸発させた
後、微量のメタノール／トルエンから残留物を結晶化すると、表題化合物（0.38
g、67％）が得られた。
融点195℃で柔らかくなり；最終的に210℃で融解する。
Ｃ24Ｈ29ＣlＦＮＯ3についての理論値:
Ｃ,66.4％;Ｈ,6.7％;Ｎ,3.2％;Ｃl,8.2％; 実測値:
Ｃ,66.3％;Ｈ,6.8％;Ｎ,3.1％;Ｃl,8.4％.
例６９
1-(2-((2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-メチルフェニル)エテニル)オキ
シ)エチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸塩酸塩
1-(2-((2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-メチルフェニル)エテニル)オ
キシ)エチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸メチルエステル（0.
74g、0.0018mol、例68に記載した方法と同様の方法で調製）をエタノール（15ml
）中に溶解させ、10Ｎの水酸化ナトリウム溶液（1.8ml）を加えた。該反応混合
物を室温で２時間攪拌した後のＴＬＣは、けん化が不完全であることを示してい
たので、さらに10Ｎの水酸化ナトリウム溶液（1.8ml）を添加し、該反応混合物
を40℃で10分間加熱した。水（400ml）を添加し、該溶液をジエチルエーテル（1
00ml）で抽出した。2Ｎ塩酸溶液で、水層をpＨ5の酸性にして、ジクロロメタン
（4×50ml）で抽出した。集めた抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）、蒸発させて残留物
（0.61g）を得て、該残留物をトルエン中に（50ml）溶解させた。メタノール（0
.2ml）およびクロロトリメチルシラン（0.216ml）を添加して、混合した後、シ
クロヘキサンの一部（約30ml）を添加した。該混合物を18時間、4℃に保った後
、濾過によって表題の化合物を集めた（0.60g、77％）。
融点190-201℃。
Ｃ24Ｈ27ＣlＦＮＯ3,0.1ＰhＣＨ3についての理論値:
Ｃ,67.3％;Ｈ,6.4％;Ｎ,3.2％;Ｃl,8.0％; 実測値:
Ｃ,67.1％;Ｈ,6.4％;Ｎ,3.1％;Ｃl,8.1％。
例７０
1-(2-((2,2-ビス(3-フルオロフェニル)エテニル)オキシ)エチル)-1,2,5,6-テト
ラヒドロ-3-ピペリジンカルボン酸塩酸塩
ビス(3-フルオロフェニル)アセトアルデヒド（4.82g、0.0208mol）をジクロロ
メタン（50ml）に溶解させ、テトラ-n-ブチル臭化アンモニウム（0.67g、0.0020
8mol）を添加した。12Ｎの水酸化ナトリウム溶液（50ml）および1,2-ジブロモエ
タン（17.9ml、0.208mol）を加え、該混合物を室温で20時間激しく攪拌した。ジ
クロロメタン（100ml）および飽和した塩水（50ml）を添加し、相を分離した。
ジクロロメタン（50ml）で水相をさらに抽出し、集めたジクロロメタン抽出物を
水（2×75ml）および飽和した塩水（50ml）で洗浄した。ジクロロメタン溶液の
乾燥（Ｎa2ＳＯ4）および蒸発によって、1-(2-(2-ブロモエトキシ)-1-(3-フルオ
ロ-フェニル)エテニル)-3-フルオロベンゼンが、油として（6.66g、95％）得ら
れた。
ＴＬＣ:rf＝0.71(ＳiＯ2; ジクロロメタン)。
アセトン（100ml）中の上記臭化物（6.57g、0.0194mol）に、1,2,5,6-テトラ
ヒドロ-3-ピリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（5.57g、0.0291mol）、乾
燥した炭酸カリウム（803g、0.0581mol）およびヨウ化カリウム（0.32g、0.0019
mol）を添加した。該懸濁物を室温で50時間攪拌し、濾過した。該濾過物を蒸発
させて油（8.2g）にして、該油を酢酸エチル（100ml）中に溶解させた。水（40m
l）を添加して、34％の酒石酸水溶液で、該水相のpＨを４に調整した。該水層（
aqueous layer）を分離して、有機相をpＨ4の酒石酸水溶液（20ml）で洗浄した
後、水（40ml）を添加した。水相のpＨを2Ｎの水酸化ナトリウム溶液で約８に調
整して、相を分離した。有機相を飽和塩水(10ml)で洗浄、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、
油になるまで蒸発させた。45℃トルエン（20ml）中の該油に、メタノール（0.68
ml、0.0167mol）を添加した後、クロロトリメチルシラン（1.173g、0.0156mol）
を添加した。室温で18時間攪拌すると、該エステル塩酸塩は沈殿し、該懸濁物を
２時間０℃で冷却した。濾過によって、固体を集め、冷たいトルエン
（15ml）で洗浄し、無水ジエチルエーテル（25ml）中に懸濁した。濾過によって
、1-(2-((2,2-ビス(3-フルオロフェニル)エテニル)オキシ)エチル)-l,2,5,6-テ
トラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（3.56g、59％）が、白
色固体として得られた。
ＴＬＣ:rf＝0.68(ＳiＯ2; ジクロロメタン/メタノール/酢酸＝20:2:1)。
96％エタノール水溶液（25ml）中の上記エステル塩酸塩（3.50g、0.0078mol）
に、５で12Ｎの水酸化ナトリウム溶液（2.1ml）を添加した。室温で4.5時間、溶
液を攪拌した後、4Ｎ塩酸溶液でpＨを６に調整し、油状になるまで該混合物を蒸
発させた。酢酸エチル（50ml）および水（20ml）を添加し、有機相を分離した。
水相を酢酸エチル（25ml）で洗浄し、集めた有機相を飽和塩水（10ml）で洗浄し
た。酢酸エチル相を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、残留物をジクロロメタン（3×15ml）と
ともに同時蒸発させた。45℃のトルエン（22ml）中の残留物に、メタノール（0.
225ml）およびクロロトリメチルシラン（0.705ml）を添加した。室温で18時間冷
却、攪拌すると、塩酸塩の生成物が沈殿し、該懸濁物を0℃で1.5時間冷却した。
濾過によって固体を集め、真空下で乾燥すると、所望の生成物（2.65g、80％）
が得られた。水からの再結晶によって、表題の化合物（1.60g、53％）が生成し
た。
融点158-159℃。
Ｃ22Ｈ22ＣlＦ2ＮＯ3,0.3Ｈ2Ｏについての理論値:
Ｃ,61.8％;Ｈ,5.1％;Ｎ,3.3％;Ｃl,8.3％; 実測値:
Ｃ,61.5％;Ｈ,5.3％;Ｎ,3.1％;Ｃl,8.4％。
例７１
(Ｒ)-1-(2-((2,2-ビス(2-メチルフェニル)エテニル)オキシ)エチル)-3-ピペリジ
ンカルボン酸塩酸塩
(Ｒ)-1-(2-((2,2-ビス(2-メチルフェニル)エテニル)オキシ)エチル)-3-ピペリ
ジンカルボン酸エチルエステル（2.20g、0.0054mol、例70に記載した方法と同様
の方法で調製）をエタノール（20ml）中に溶解させ、10Ｎの水酸化ナトリウム溶
液（7ml）を加えた。該溶液を室温で３時間攪拌した後、水（300ml）を添加し、
該溶液をジエチルエーテル（100ml）で洗浄した。該水層をジエチルエーテル（1
00ml）でさらに洗浄した。水層のpＨを５に調整した後、ジクロロメタン（4×10
0ml）で抽出した。集めた抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）、蒸発させ、残留物をトル
エン中（50ml）に溶解させた。メタノール（0.4ml）およびクロロトリメチルシ
ラン（0.7ml）を添加すると、生成物が沈殿した。濾過によって、該固体を集め
、水から再結晶させると表題の化合物（1.4g、62％）が得られた。
融点217-226℃。
Ｃ24Ｈ30ＣlＮＯ3についての理論値:
Ｃ,69.3％;Ｈ,7.3％;Ｎ,3.4％;Ｃl,8.5％; 実測値:
Ｃ,69.4％;Ｈ.7.4％;Ｎ,3.3％:Ｃl,8.5％。
例７２
(Ｒ)-1-(2-((2,2-ビス(4-フルオロ-2-メチルフェニル)エテニル)オキシ)エチル)
-3-ピペリジンカルボン酸塩酸塩
(Ｒ)-1-(2-((2,2-ビス(4-フルオロ-2-メチルフェニル)エテニル)オキシ)エチ
ル)-3-ピペリジンカルボン酸エチルエステル（1.72g、0.0039mol、例70に記載し
た方法と同様の方法で調製）をエタノール（20ml）中に溶解させ、10Ｎの水酸化
ナトリウム溶液（4ml）を加えた。該溶液を室温で３時間攪拌し、水（100ml）を
添加した。該溶液をジエチルエーテル（2×100ml）で抽出し、2Ｎ塩酸溶液で水
相をpＨ5の酸性にした。ジクロロメタン（4×80ml）で抽出し、集めた抽出物を
乾燥(ＭgＳＯ4)した後、蒸発させると残留物が得られ、該残留物をトルエン中（
50ml）に溶解させた。メタノール（0.16ml）およびクロロトリメチルシラン（0.
51ml）を添加すると、生成物が沈殿した。固体になるまで該混合物を蒸発させて
、トルエンから再結晶させると表題の化合物が、白色結晶固体（0.78g、44％）
として得られた。
融点175-185℃（分解）。
Ｃ24Ｈ28ＣlＦＮＯ3についての理論値:
Ｃ,63.8％;Ｈ,6.2％;Ｎ,3.1％;Ｃl,7.8％; 実測値:
Ｃ,64.1％;Ｈ.6.3％;Ｎ,3.0％:Ｃl,7.3％。
例７３
ＥまたはＺ-(Ｒ)-1-(2-((2-(3-メトキシフェニル)-2-(2-メチルフェニル)エテニ
ル)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
ＥまたはＺ-(Ｒ)-1-(2-((2-(3-メトキシフェニル)-2-(2-メチルフェニル)エテニ
ル)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸エチルエステル(0.50ｇ、0.0012ｍ
ｏｌ、例７０に記述の方法と同様に調製した)をエタノール（１５ｍｌ）中に溶
解し、１２Ｎの水酸化ナトリウム溶液(０．２ｍｌ)を加えた。室温において６時
間、該溶液を攪拌した後で氷(100ｇ)を添加し、３７％塩酸溶液を用いて反応混
合液のｐＨを約７に調整した。ジクロロメタン(200ml)を添加し、３７％塩酸溶
液を用いて更にｐＨを２未満に調整した。ジクロロメタン層を乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4
)、蒸発して固体を得た(0.3ｇ、60％)。
M.P．188-192℃
C24H30ClNO4，0.25H2Oについての理論値:
C，66.0%；H，7.0%；N，3.2%；Cl，8.2%；実測値：
C，66.5%；H，7.2%；N，3.0%；Cl，7.6%。
例７４
ＥまたはＺ-(Ｒ)-1-(2-((2-(3-メトキシフェニル)-2-(2-メチルフェニル)エテニ
ル)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
ＥまたはＺ-（Ｒ）-1-(2-((2-(3-メトキシフェニル)-2-(2-メチルフェニル)エテ
ニル)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸エチルエステル(0.80ｇ、0.0019
ｍｏｌ、例７３に記述の方法と同様に調製した)をエタノール（１５ｍｌ）中に
溶解し、１２Ｎの水酸化ナトリウム溶液(０．３ｍｌ)を加えた。室温において６
時間、該溶液を攪拌した後で氷(５０ｇ)を添加し、３７％塩酸溶液を用いて反応
混合液のｐＨを約７に調整した。ジクロロメタン(200ml)を添加し、３７％塩酸
溶液を用いて更にｐＨを２未満に調整。ジクロロメタン層を乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)
、
蒸発して固体を得た(0.35ｇ、44％)。
M.P．198-202℃
C24H30ClNO4についての理論値：
C，66.7%；H，7.0%；N，3.2%；Cl，8.2%；実測値：
C，66.5%；H，7.2%；N，3.0%；Cl，7.6%。
例７５
1-(2-((2-(3-メトキシフェニル)-2-(2-メチルフェニル)エテニル)オキシ)エチル
)-1，2，5，6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
1-(2-((2-(3-メトキシフェニル)-2-(2-メチルフェニル)エテニル)オキシ)エチル
)-1，2，5，6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸メチルエステル(1.15ｇ、0.0
027ｍｏｌ、例７０に記述の方法と同様に調製した)をエタノール（１５ｍｌ）に
溶解し、１２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍｌ）を加えた。室温において
４時間、該溶液を攪拌した後で氷(３０ｇ)を添加し、３７％の塩酸溶液を用いて
該反応混合液のｐＨを約７に調整した。ジクロロメタン(２００ｍｌ)を添加し、
３７％の塩酸溶液を用いてｐＨを約１に更に調整した。固体原料を溶解するまで
水を添加し、ジクロロメタン層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発して油状物質を得
た。これをアセトンで３回同時蒸発(co-evaporate)した。その残渣をジエチルエ
ーテルで摩砕して表題化合物(0.60g、52％)を得た。
１７．１分および１７．６分のＨＰＬＣ保持時間(System D)。
C24H28NO4についての理論値：
C，65.8%；H，7.0%；N，3.2%；Cl，6.3%；実測値：
C，65.3%；H，7.0%；N，3.2%；Cl，6.9%。
例７６
1−(2−((2−(3−クロロフェニル)−2−(2−メチルフェニル)エテニル)オキシ)
エチル)−1，2，5，6−テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
1-(2-((2-(3-クロロフェニル)-2-(2-メチルフェニル)エテニル)オキシ)エチル-1
,2，5，6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸メチルエステル(０．６０ｇ、０
．００１４ｍｏｌ、例７０に記述した方法と同様に調製した)をエタノール(５ｍ
ｌ)に溶解し、１２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液(０．３５ｍｌ)を添加した。室
温において３時間、該溶液を攪拌した後でｐＨ１になるまで３７％塩酸溶液を添
加した。ジクロロメタン(２００ｍｌ)を添加し、該混合液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
し、濾過し、蒸発して残渣を得た。これをアセトンで２回同時蒸発(co-evaporat
e)した。該残渣は、アセトン／酢酸エチルから再結晶して、白色結晶として表題
化合物（０．３３ｇ、５５％）を得た。
M.P．168-170℃
１６．１２分および１８．４２分のＨＰＬＣ保持時間(System D)。
ＥまたはＺ-1-(2-((2-(3-クロロフェニル)-2-(2-メチルフェニル)エテニル)オキ
シ)エチル)-1，2，5，6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
ＥまたはＺ-1-(2-((2-(3-クロロフェニル)-2-(2-メチルフェニル)エテニル)オキ
シ)エチル)-1，2，5，6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸エチルエステル（
０．５５ｇ、０．００１３ｍｏｌ、例７０に記述の方法と同様に調製した）をエ
タノール(５ｍｌ)に溶解し、１２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．３３ｍｌ）を
添加した。室温において３時間、該溶液を攪拌した後で、ｐＨ１になるまで３７
％の塩酸溶液を添加した。ジクロロメタン(２００ｍｌ)を添加し、混合液を乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、蒸発して残渣を得た。これをアセトンで２回同時蒸
発した。アセトン／酢酸エチルからの再結晶で、表題化合物（０．１７ｇ、３０
％）を白色固体として得た。
M.P．214-215℃。
C23H25Cl2NO3についての理論値：
C，63.6%；H，5.8%；N，3.2%；Cl，8.2%；実測値：
C，63.2%；H，5.8%；N，3.4%；Cl，8.0%。
例７７
1-(2-((2,2-ビス(2-エチルフェニル)エテニル)オキシ)エチル)-1,2,5,6-テトラ
ヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
1-(2-((2,2-ビス(2-エチルフェニル)エテニル)オキシ)エチル)-1,2,5,6-テトラ
ヒドロ-3-ピリジンカルボン酸メチルエステル（１．４０ｇ、０．００３２３ｍ
ｏｌ、例７０に記述の方法と同様に調製した）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解
し、１２Ｎの水酸化ナトリウム溶液(０．８ｍｌ)を添加した。室温において５時
間、該溶液を攪拌した後、３７％塩酸溶液をｐＨの測定値が約１になるまで添加
した。ジクロロメタン(２５０ｍｌ)を添加し、該混合液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し
、濾過し、蒸発して残渣を得た。これをアセトンと同時蒸発（co-evaporate）し
た。アセトンからの再結晶により、表題化合物(０．８０ｇ、５７％)を白色固体
として得た。
M.P．162-165℃。C26H32ClNO3についての理論値：
C，70.7%；H，7.3%；N，3.2%；Cl，8.0%；実測値：
C，70.5%；H，7.4%；N，3.6%；Cl，8.0%。
例７８
(Ｒ)-１-(２-((２，２-ビス(２-エチルフェニル)エテニル)オキシ)エチル)-３-
ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
(Ｒ)-１-(２-((２，２-ビス（２−エチルフェニル）エテニル)オキシ)エチル)-3
-ピペリジンカルボン酸エチルエステル（１．２０ｇ、０．００２７５ｍｏｌ、
例７０に記述の方法と同様に調製した）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１
２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．７ｍｌ）を添加した。室温において５時間、
該溶液を攪拌した後に、pH1になるまで３７％の塩酸溶液を添加した。ジクロロ
メタン(２５０ｍｌ)を添加し、該混合液を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濾過し、蒸発し
て残渣を得た。これをアセトンで同時蒸発した。アセトンからの再結晶により表
題化合物(０．８５ｇ、７０％)を白色固体として得た。
M.P．205-206℃。
C26H34ClNO3についての理論値：
C，70.3%；H，7.7%；N，3.2%；Cl，8.0%；実測値：
C，70.0%；H，7.8%；N，3.4%；Cl，7.9%。
例７９
1-(2-((2,2-ジフェニルエテニル)オキシ)エチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ−3-ピ
リジンカルボン酸・塩酸塩
1−(2−((2,2−ジフェニルエテニル)オキシ)エチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ-3
-ピリジンカルボン酸メチルエステル(４．３３ｇ、０．０１１５ｍｏｌ、例７０
に記述の方法と同様に調製した)をエタノール(50ｍｌ)に溶解し、１０Ｎの水酸
化ナトリウム水溶液（１１．５ｍｌ）を添加し、続いて水(5ｍｌ)を添加した。
室温において2.5時間、該溶液を攪拌して4℃で18時間放置した。２Ｎの塩酸溶液
を、ｐＨ２になるまで添加し、該混合液をジクロロメタン（３×６０ｍｌ）で抽
出した。合わせた抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、蒸発して泡状物質（４．２４ｇ
）を得た。これを２−プロパノールから結晶化して、表題化合物（２．３２ｇ、
５２％）を白色固体として得た。
M.P．173-176℃。
C22H24ClNO3，0.2H2Oについての理論値：
C，67.8%；H，6.3%；N，3.6%；Cl，9.1%；実測値：
C，67.7%；H，6.3%；N，3.4%；Cl，8.8%。
例８０
1−(2−((2−(2−フルオロフェニル)−2−(2−メチルフェニル)エテニル)オキシ
)エチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
1-(2-((2-(2-フルオロフェニル)−2-(2−メチルフェニル)エテニル)オキシ)エチ
ル)-1,2,5,6,-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸メチルエステル・塩酸塩(２
．１８ｇ、０．００４９ｍｏｌ、例７０に記述の方法と同様に調製した)をエタ
ノール（２４ｍｌ）に溶解し、１２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液(1.83ｍｌ)を５
℃で添加した。室温において２．５時間、該溶液を攪拌して−１０℃で１８時間
放置した。４Ｎの塩酸溶液を用いてｐＨを６．５に調整した後、該反応混合液を
残渣が得られるまで蒸発した。水(２０ｍｌ)および酢酸エチル(５０ｍｌ)を添加
し、水層を分取して、酢酸エチル(２５ｍｌ)で再度抽出した。合わせた酢酸エチ
ル抽出物を飽和塩水(４０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、蒸発して残渣を
得た。これをジクロロメタン(３×４０ｍl)で同時蒸発した。該残渣(１．９ｇ)
をトルエン(１５ｍｌ)に溶解し、メタノール(０．２ｍｌ)を添加し、続いてクロ
ロトリメチルシラン(０．６２ｍｌ)を添加した。該混合液を室温において１８時
間攪拌して０℃で２時間冷却した。表題化合物（１．９ｇ、９１％）を白色結晶
として得た。
M.P．183-185℃。
C22H24FNO3、1.25HClについての理論値：
C，64.7%；H，6.0%；N，3.3%；Cl，10.4%；実測値：
C，64.3%；H，6.0%；N，3.1%；Cl，9.9%。
例８１
１-(２-((２-(２,４-ジクロロフェニル)-２-(２-メチルフェニル)エテニル)オキ
シ)エチル)-１,２,５,６-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
1-(2-((2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(2-メチルフェニル)エテニル)オキシ)エチ
ル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸メチルエステル・塩酸塩(２．
７６ｇ、０．００５５ｍｏｌ、例70に記述の方法と同様に調製した)をエタノー
ル(３０ｍｌ)に溶解し、１２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２．１ｍｌ）を５℃で
添加した。室温において３時間、該溶液を攪拌し、−１０℃で１８時間放置した
。４Ｎの塩酸溶液を用いてｐＨを６．５に調整した後に、該反応混合液を蒸発し
て残渣を得た。水(５０ｍｌ)、酢酸エチル(５０ｍｌ)、ジクロロメタン(５０ｍ
ｌ)を添加して、その有機層を分取した。水層は、更に酢酸エチル(５０ｍｌ)、
およびジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、蒸発した。得られた残渣をメタノールで２回同時蒸発し、四塩化炭
素で２回同時蒸発して泡状物質(２．７ｇ)を得た。この泡状物質を、トルエンに
溶解し、メタノール(０．２３ｍｌ)を添加し、続いて、３５℃でクロロトリメチ
ルシラン(０．７１ｍｌ)を添加した。生成物は、約４０℃で結晶化が始まった。
この混合液を室温で１８時間攪拌し、０℃で２時間冷却した。表題化合物（２．
２０ｇ、８４％）を白色結晶として得た。
M.P．187-190℃(分解)。
C23H23Cl2NO3、1.1HClについての理論値：
C，58.5%；H，5.2%；N，3.0%；Cl，8.3%；実測値：
C，58.2%；H，5.1%；N，2.8%；Cl，8.1%。
例８２
１-(２-((２,２-ビス(２-クロロフェニル)エテニル)オキシ)エチル)-１,２,５,
６-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
１-(２-((２,２-ビス(２-クロロフェニル)エテニル)オキシ)エチル)-１,２,５,
６-テトラヒドロ-３-ピリジンカルボン酸メチルエステル・塩酸塩(３．６０ｇ、
０．００７５ｍｏｌ、例７０に記述の方法と同様に調製した)をエタノール(４０
ｍｌ)に溶解し、１２Ｎの水酸化ナトリウム溶液(２．５ｍｌ)を５℃で添加した
。
該溶液を室温において６時間攪拌し、−1０℃で１８時間放置した。４Ｎの塩酸
溶液を用いてｐＨ６．５に調整した後、反応混合液を残渣が得られるまで蒸発し
た。水(１０ｍｌ)および酢酸エチル(５０ｍｌ)を添加して有機層を分取した。酢
酸エチル層を飽和塩水(１０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、蒸発した。得
られた残渣を蒸発して泡状物質(３．１ｇ)を得た。この泡状物質をトルエン(２
３ｍｌ)に溶解し、３５℃でメタノール(０．３ｍｌ)を添加し、続いてクロロト
リメチルシラン(０．９４ｍｌ)を添加した。該生成物は、約４０℃で結晶化し始
めた。該混合液を室温において４８時間攪拌し、０℃で２時間冷却した。表題化
合物(２．５ｇ、７３％)を白色結晶として得た。
ＴＬＣ：ｒｆ＝０．１６(Ｓｉ2；ジクロロメタン／メタノール／酢酸＝８０：８
：４)。
M.P．200-203℃(分解)。
例８３
1-(2-((2,2-ビス(4-フルオロ-2-メチルフェニル)エテニル)オキシ)エチル)-1,2,
5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
1-(2-((2,2-ビス(4-フルオロ-2-メチルフェニル)エテニル)オキシ)エチル)-1,2,
5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸エチルエステル(１．２７ｇ、０．００
２９ｍｏｌ、例７０に記述の方法と同様に調整した)をエタノール(３０ｍｌ)に
溶解し、１０Ｎの水酸化ナトリウム(１０ｍｌ)を添加した。室温において１時間
、該溶液を攪拌した後、水(５００ｍｌ)を添加し、該溶液をジエチルエーテル(
２×１００ｍｌ)で洗浄した。２Ｎの塩酸溶液を用いて水層のｐＨを５に調整し
、ジクロロメタン(３×２００ｍｌ)で抽出した。その合わせた抽出液を乾燥(Ｍ
ｇＳＯ4)し、その溶媒を蒸発した。その残渣をトルエン(５０ｍｌ)に溶解し、ト
ルエン(１００ｍｌ)中のクロロトリメチルシラン(０．４７ｍｌ)およびメタノー
ル(０．１５ｍｌ)の溶液に添加した。その混合液を１８時間、室温で放置した後
、沈殿物を濾過により回収した。形成された固体をトルエン／微量メタ
ノールから３回再結晶して、白色結晶として表題化合物(０．８５ｇ、６５％)を
得た。
M.P．195-209℃(分解)。
C24H26ClF2NO3,0.2H2Oについての理論値:
C，63.6%; H，5.9%; N，3.1%; Cl，7.9%; 実測値:
C，63.6%; H，5.9%; N，3.1%; Cl，7.9%.
例８４
(R)-1-(2-((2-(2-クロロフェニル)-2-(2-メチルフェニル)エテニル)オキシ)エチ
ル-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
(R)-1-(2-((2-(2-クロロフェニル)-2-(2-メチルフェニル)エテニル)オキシ)エチ
ル)-3-ピペリジンカルボン酸エチルエステル（４．１ｇ、０．００９６ｍｏｌ、
例７０に記述の方法と同様に調製した）をエタノール(１００ｍｌ)に溶解し、１
８Ｎの水酸化ナトリウム溶液(１０ｍｌ)を添加した。室温において１時間、該溶
液を攪拌した後、水(５００ｍｌ)を添加し、該溶液をジエチルエーテル(２×100
ml)で洗浄した。水層のｐＨを２Ｎの塩酸溶液を用いて１に調整し、ジクロロメ
タン(４×２００ｍｌ)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸
発し、その残渣をトルエン／微量メタノールから再結晶して白色結晶性固体とし
て表題化合物(３．４７ｇ、８７％)を得た。
M.P．231-234℃。
C23H27C12NO3についての理論値:
C，63.3%; H，6.2%; N，3.2%; Cl，16.3%; 実測値:
C，63.2%; H，6.4%: N，3.1%; Cl，16.3%。
例８５
1-(2-(((2-(2-クロロフェニル)-2-(2-メチルフェニル)エテニル)オキシ)エチ
ル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
1-(2-(((2-(2-クロロフェニル)-2-(2-メチルフェニル)エテニル)オキシ)エチル)
-1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸エチルエステル(３．３５ｇ、０
．００７９ｍｏｌ、例７０に記述の方法と同様に調製した)をエタノール(１００
ｍｌ)に溶解し、１８Ｎの水酸化ナトリウム溶液(１０ｍｌ)を添加した。室温に
おいて２時間、該溶液を攪拌した後、水(５００ｍｌ)を添加し、反応混合物をジ
エチルエーテル（２×１００ｍｌ）で洗浄した。水層のｐＨを２Ｎの塩酸溶液を
用いて１に調整し、ジクロロメタン（４×１００ｍｌ）で抽出した。その合わせ
た抽出液を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、蒸発し、該固体残渣をトルエン／微量メタノー
ルから再結晶し、白色結晶性固体として表題化合物(２．２ｇ、６４％)を得た。
M.P．196-198℃.
C23H25Cl2NO3についての理論値:
C，63.6%; H，5.8%; N，3.2%: Cl，16.3%; 実測値:
C，63.6%; H，5.9%; N，3.1%; Cl，16.3%.
例８６
(Ｒ)-1-(3-((2,2-ビス(4-フルオロフェニル)エテニル)オキシ)-1-プロピル)-3-
ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
(Ｒ)-1-(3-((2,2-ビス(4-フルオロフェニル)エテニル)オキシ)-1-プロピル)-3-
ピペリジンカルボン酸エチルエステル・酒石酸塩(３．８ｇ、０．００６５ｍｏ
ｌ、例７０に記述の方法と同様に調製した)をエタノール(２５ｍｌ)に溶解し、
１２Ｎの水酸化ナトリウム溶液(２．２ｍｌ)を５℃で添加した。室温において４
．８時間、該溶液を攪拌した後、４Ｎの塩酸溶液を用いて該反応混合液のｐＨを
約７に調整し、混合液を真空にて残渣が得られるまで蒸発した。水(２５ｍｌ)を
添加し、該混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出
液を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、蒸発し、泡状物質を得た。これをトルエン(１．５
ｍｌ)に溶解し、４０℃に加温した。メタノール(０．２７ｍｌ)を添加し、続い
てクロロトリメチルシラン(０．８３ｍｌ)を添加した。この懸濁液を室温にて１
８時間放置した後、緩慢に沈殿させた生成物を濾過により回収した。白色結晶と
して標的化合物(２．９ｇ、１００％)を得た。
M.P．177-180℃.
12.55分のHPLC保持時間(System C).
例８７
(Ｒ)-１-(２-((２，２-ビス-(２-クロロフェニル)エテニル)オキシ)エチル)-3-
ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．243-245℃。
C22H24Cl3NO3についての理論値:
C，57.8%; H，5.3%; Cl，23.4%; N，3.1%; 実測値:
C，57.9%; H，5.4%; Cl，23.4%; N，2.9%.
例８８
(Ｒ)-１-(２-((２，２-ジフェニルエチル)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボ
ン酸・塩酸塩
(Ｒ)-1-(2-((2，2-ジフェニルエチル)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸
・塩酸塩(２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ)を40℃でメタノール(５０ｍｌ)と水(５０
ｍｌ)の混合液に溶解し、室温において２時間、水素雰囲気下において１０％パ
ラジウムカーボン触媒(５２％水性ペースト)の存在下で攪拌して濾過した。該濾
液を蒸発して乾燥した残渣を得、これをアセトンから再結晶させて表題化合物(
１．６ｇ、８０％)を固体として得た。
M.P．171-173℃。1
H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ4.30(t，1H); 4.03(d，2H).
例８９から９３の化合物は、例８８の記述と同じ方法によって調製した。
例８９
(Ｒ)-1-(2-(2,2-ビス(2,4-ジフルオロフェニル)エトキシ)エチル-3-ピペリジン
カルボン酸・塩酸塩
M.P．159-160℃。1
H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ4.73(t．1H); 4.00(d，2H)。
例９０
(Ｒ)-1-(2-(ビス(4-フルオロ-2-メチルフェニル)エトキシ)エチル)-3-ピペリジ
ンカルボン酸・塩酸塩
M.P．206-208℃。1
H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ4.45(t，1H); 3.83(m，2x2H)。
例９１
(Ｒ)-1-(2-(2,2-ビス(2,5-ジフルオロフェニル)エトキシ)エチル-3-ピペリジン
カルボン酸・塩酸塩
M.P．200-202℃。
C23H24ClF4NO3についての理論値:
C，57.2%; H，5.2%; N，3.0%; 実測値:
C，57.2%; H．5.3%; N，2.9%。
９２
(Ｒ)-1-(2-((2,2-ビス(3-クロロフェニル)エテニル)オキシ)エチル-3-ピペリジ
ンカルボン酸・塩酸塩
M.P．232-233℃。
C22H24Cl3NO3についての理論値:
C，57.9%; H，5.3%; Cl．7.8%; N，3.1%; 実測値:
C，57.6%; H，5.4%; Cl，7.5%; N，2.8%.
例９３
(Ｒ)-1-(3-(2,2-ジフェニルエトキシ)-1-プロビル)-3-ピペリジンカルボン酸・
塩酸塩
非晶質
C23H30ClNO3についての理論値:
C，68.4%; H，7.5%; N，3.5%; 実測値:
C，68.7%; H，7.8%; N，3.2%。1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ4.25(t，1H); 3.92(d，2H)。
例９４
(Ｒ)-1-(2-(((ジフェニルメチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボ
ン酸・塩酸塩
ニペコチン酸エチルの(Ｒ)-エナンチオマー(１００ｇ、０．６４ｍｏｌ)(Ａ．Ｍ
．Ａｋｋｅｒｍａｎら、Rec.Trav.Chim.，７０(１９５１)、８９９；G.Bettoni
ら.、Gazz.Chim.Ital.,102(1972)189)を、乾燥アセトン(３００ｍｌ)中で２−ブ
ロモエタノール(８５ｇ、０．６８ｍｏｌ)、乾燥粉末炭酸カリウム(１７７ｇ、
１．２８ｍｏｌ)および沃化カリウム(２１．６ｇ、０．１３ｍｏｌ)と混合した
。該反応混合物を室温にて１８時間攪拌し、還流下で２４時間攪拌した。濾過お
よび濾液の蒸発により油状物質を得、これを真空下での蒸留により精製した(１
１０-１１５℃、０．１ｍｍＨｇ)、収量７２ｇ(５６％)。
TLC：rf = 0.20(SiO2;ジクロロメタン/メタノール = 19:1)
上記のアルコール(１９．９ｇ、０．０９９ｍｏｌ)をトルエン(１２５ｍｌ)に溶
解した。トルエン(５０ｍｌ)中の塩化チオニル(１４．２ｇ、０．１２ｍｏｌ)の
溶液を滴下により加え、反応混合液を室温にて２時間攪拌した。氷浴中での冷却
、および、これに続く濾過により、(Ｒ)-Ｎ-(２-クロロエチル)ニペコチン酸エ
チルエステルを固体として得た。サンプルは２−プロパノールから再結晶した。
M.P．187.5-194.5℃。
上記のエステルに、塩酸(２．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ)、乾燥粉末炭酸カリウム(
５．５３ｇ、４０ｍｍｏｌ)、アセトン(２００ｍｌ)およびベンゾフェノンオキ
シム(３．９４ｇ、２０ｍｍｏｌ)を添加した。その懸濁液を還流下で９６時間加
熱し、冷却し、濾過した。濾液から溶媒を真空下にて除去し、残渣を得た。水(
１００ｍｌ)および酢酸エチル(１００ｍｌ)を添加した。水層を分取し、更に酢
酸エチル(２×１００ｍｌ)で抽出した。合わせた有機溶媒抽出液を乾燥(ＭｇＳ
Ｏ4)し、蒸発して、茶色油状物質(６．２ｇ)を得た。この油状物質を、クロロヘ
キサンおよび酢酸エチル(５：１)の混合液を用いて溶出するカラムクロマトグラ
フィにより精製し、(Ｒ)-1-(2-(((ジフェニルメチレン)アミノ)オキシ)エチル)-
3-ピペリジン-カルボン酸エチルエステル(２．６６ｇ、７０％)をゴム状物質と
して得た。
TLC：rf =0.067(SiO2;シクロヘキサン/酢酸エチル= 5 :1)
上記エステル(２．６６ｇ、６．９９ｍｍｏｌ)をエタノール(１００ｍｌ)に溶解
し、１０Ｎの水酸化ナトリウム溶液(６．９９ｍｌ)を添加した。室温で２時間お
いた後、該溶液を氷浴中で冷却し、４Ｎの塩酸を用いてｐＨを３に調整した。ジ
クロロメタン(３×50ml)による抽出、合わせた画分の乾燥(ＭｇＳＯ4)、および
蒸発により水和物として表題化合物(１．３ｇ、５３％)を得た。
M.P．241-242℃。
上記の一般的な方法により、以下のオキシム誘導体が調製された：
例９５
(Ｒ)-１-(２-(((ビス(2-クロロ-４-フルオロフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)
エチル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．186-187℃。
C21H21Cl3N2O3についての理論値:
C，51.1%; H，4.3%; N，5.7%; 実測値:
C，51.2%; H，4.4%; N，5.8%。
例９６
(Ｒ)-1-(2-(((ビス(2，4-ジフルオロフェニル)エチレン)アミノ)オキシ)エチル)
-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
非晶質
C21H21ClF4N2O3についての理論値:
C，54.7%; H，4.6%; N，6.1%; 実測値:
C，55.1%; H，4.8%; N，6.0%。1
H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ4.43(m，2H)。
例９７
(Ｒ)-1-(2-((((2，4-ジフルオロフェニル)-(2，5-ジフルオロフェニル)メチレン
)アミノ)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
非晶質
C21H21ClF4N2O3についての理論値:
C，53.7%; H，4.7%; N，6.0; 実測値:
C，53.5%; H，4.8%; N，5.7%。1
H NMR(400 MHz．DMSO-d6)δ4.60(m，2H)。
例９８
(Ｒ)-1-(2-(((ビス(3，5-ジフルオロフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)-エチル
)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．171-174℃。1
H NMR(400 MHz．DMSO-d6)δ4.60(m，2Ｈ)。
例９９
(Ｒ)-1-(2-((((2-フルオロフェニル)-(2-メチルフェニル)メチレン)アミノ)オキ
シ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．164-166℃。
C22H28ClFN2O3，1/4H2Oについての理論値:
C，62.1%; H，6.3%; N，6.6%; Cl，8.3%; 実測値:
C，62.0%; H，6.3%; N，6.3%; Cl，8.5%。
例100
(Ｒ)-1-(2-(((ビス(2，5-ジフロロフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3
-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
非晶質
16.60分のHPLC保持時間(System D)。1
H NMR(400 MHz．DMSO-d6)δ4.34(m，2H)。
例101
ＥまたはＺ-(Ｒ)-1-(2-((((2-メチルフェニル)-(3-メチル-2-チエニル-メチレン
)アミノ)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf=0.30（SiO2; ジクロロメタン/メタノール = 1:1).
例102
(Ｒ)-1-(2-(((ビス(3-メチル-2-チエニル)メチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3-
ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．45℃.
例103
(Ｒ)-1-(2-((((2-エチルフェニル)-(3-メチル-2-チエニル)メチレン)アミノ)オ
キシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．202-203℃.
例104
(Ｒ)-1-(2-((((3-メチル-2-チエニル)-2-チエニルメチレン)アミノ)オキシ)エチ
ル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．210-216℃.
例105
(Ｒ)-1-(2-((((3-メトキシフェニル)-(3-メチル-2-チエニル)メチレン)アミノ)
オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.3(SiO2; ジクロロメタン/メタノール = 1:1).
例106
(Ｒ)-1-(2-((((2-メチルフェニル)-(1-メチル-1Ｈ-ピロール-2-イル)メチレン)
アミノ)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.29(SiO2; ジクロロメタン/メタノール = 1:1).
例107
(Ｒ)-1-(2-((((1-メチル-1Ｈ-ピロール-2-イル)フェニルメチレン)アミノ)オキ
シ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．221.5-225℃.
例108
ＥまたはＺ(Ｒ)-1-(2-((((3-メトキシフェニル)-(4-メチル-2-チエニル)-メチレ
ン)アミノ)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.31（SiO2；ジクロロメタン/メタノール = 1:1).
109
ＥまたはＺ-(Ｒ)-1-(2-((((2-メチルフェニル)-(3-メチル-2-チエニル)メチレン
)アミノ)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.32（SiO2; ジクロロメタン/メタノール = 1:1).
例110
ＥまたはＺ-(Ｒ)-1-(2-((((2-メチル-2H-1，2，4-トリアゾール-3-イル)-2-チエ
ニル-メチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.90(逆相，ワットマンKCI 8F，メタノール/水 =4:1).
例111
EまたはZ-(R)-1-(2-((((2-メチル-2H-1，2，4-トリアゾール-3-イル)-2-チエニ
ル-メチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.90(逆相，ワットマンKCI 8F，メタノール/水 = 4:1).
例112
(R)-1-(2-((((3-アジドフェニル)(3-メチル-2-チエニル)メチレン)アミノ)オキ
シ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.20(SiO2; メタノール).
例113
EまたはZ-(R)-1-(2-((((2-メチルフェニル)-(3-メチル-2-チエニル)メチレン)ア
ミノ)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸エチルエステル
TLC: rf = 0.35(SiO2; シクロヘキサン/酢酸エチル= 1:1).
例114
(R)-1-(2-((((2-アジドフェニル)フェニルメチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3-
ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf=0.14(SiO2: ジクロロメタン/メタノール = 1:1).
例115
(S)-1-(2-(((ジフェニルメチレン)アミノ)オキシ)エチル-3-ピペリジンカルボン
酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.38(SiO2; ジクロロメタン/メタノール = 1:1).
例116
(R)-1-(2-(((ビス(3-エチル-2-チエニル)メチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3-ピ
ペリジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf=0.30(SiO2; ジクロロメタン/メタノール = 1:1).
例117
(R)-1-(2-((((2，4-ジクロロフェニル)(3-メチル-2-チエニル)メチレン)アミノ)
オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.52(SiO2; ジクロロメタン/メタノール = 1:1)
例118
(R)-1-(2-((((3-メトキシフェニル)フェニルメチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3
-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．180-185℃.
例119
(R)-1-(2-((((2-メチルフェニル)(3-メトキシフェニル)メチレン)アミノ)オキシ
)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．185-190℃.
例120
(R)-1-(2-(((ビス(4-クロロ-2-メチルフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)エチル
-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．230-232℃.
例121
EまたはZ-(R)-1-(2-((((2-メチルフェニル)-(3-メチル-2-チエニル)メチレン)ア
ミノ)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸エチルエステル・塩酸塩
M.P．124-125.5℃.
例122
(R)-1-(2-((((4-クロロ-2-メチルフェニル)-(3-メチル-2-チエニル)メチレン)ア
ミノ)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．170-175℃.
例123
(R)-1-(2-(((ビス(2-メチルフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3-ピペ
リジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.49（SiO2; ジクロロメタン/メタノール = 1:1).
(R/S)-N-(2-クロロエチル)ニペコチン酸エチルエステルを出発原料として用いて
、以下の(R,S)-エナンチオマー混合物を調製した(例94に記述の方法に従った)：
例124
1-(2-(((ジフェニルメチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸
・塩酸塩
M.P．234-235℃.
例125
EまたはZ-1-(2-((((2-メチルフェニル)-(3-メチル-2-チエニル)メチレン)アミノ
)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.30（SiO2; ジクロロメタン/メタノール = 1:1).
例126
1-(2-((((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニルメチレン)アミノ)オキシ)
エチル)3-ピペリジンカルボン酸
TLC: rf = 0.07（SiO2; メタノール/ジクロロメタン= 1:1).
例127
1-(2-(((フェニル-2-ピペリジンメチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3-ピペリジン
カルボン酸・塩酸塩
M.P．61-63℃.
例128
1-(2-(((フェニル-1H-ピロール2-イルメチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3-ピペ
リジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．172.5-176℃.
例129
1-(2-(((ビス(4-クロロフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3-ピペリジ
ンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.25（SiO2; ジクロロメタン/メタノール = 1:1).
例130
1-(2-((((4-アジドフェニル)-フェニルメチレン)アミノ)オキシ)エチル-3-ピペ
リジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf=0.30（SiO2; メタノール).
例131
1-(2-((((4-フルオロフェニル)フェイルメチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3-ピ
ペリジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.35(SiO2; ジクロロメタン/メタノール = 1:1).
例132
1-(2-((((2-クロロフェニル)フェニルメチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3-ピペ
リジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.35（SiO2; ジクロロメタン/メタノール = 1:1).
例133
1-(2-((((4-クロロ-2-メチルフェニル)-(2-メチルフェニル)メチレン)アミノ)オ
キシ)エチル)−3−ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.33(SiO2; ジクロロメタン/メタノール = 1:1).
例134
1-(2-((((3-アジドフェニル)フェニルメチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3-ピペ
リジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.30(SiO2; メタノール).
例135
1-(2-((((3-ニトロフェニル)フェニルメチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3-ピペ
リジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf=0.30(SiO2: メタノール).
例136
1-(2-(((ビス(2-ヒドロキシフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3-ピペ
リジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．215-220℃.
例137
1-(2-(((ビス(3-メトキシフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3-ピペリ
ジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf=0.31(SiO2; ジクロロメタン/メタノール = 1:1).
例138
1-(2-((((2，4-ジクロロフェニル)-(3-メチル-2-チエニル)メチレン)アミノ)オ
キシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf=0.30(SiO2; ジクロロメタン/メタノール = 1:1).
例139
(R)-1-(2-((((2-クロロフェニル)-(2-メチルフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)
エチル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.57(SiO2: ジクロロメタン/メタノール = 1:1).
例140
1-(2-((((2-メチルフェニル)(3-メチルフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)エチ
ル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．174-176℃.
例141
1-(2-((((4-メチル-2-チエニル)-(2-トリル)メチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3
-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．209-211℃.
例142
1-(2-((((3-ヒドロキシフェニル)フェニルメチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3-
ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.40(SiO2; メタノール).
例143
1-(2-(((ビス(2-トリル)メチレン)アミノ)オキシ)-1-プロピル)-3-ピペリジンカ
ルボン酸
Tlc．rf = 0.52(逆相,ワットマンKCI 8F，メタノール/水4/1).
例144
1-(2-(((ジフェニルメチレン)アミノ)オキシ)エチル)-1，2，5，6-テトラヒドロ
-3-ピリジンカルボン酸・ヘミ塩酸塩
ベンゾフェノンオキシム(３．９４ｇ、２０ｍｍｏｌ)、１-ブロモ-２-クロロエ
タン(２８．７ｇ、２００ｍｍｏｌ)および乾燥粉末炭酸カリウム（５．５３ｇ、
８０ｍｍｏｌ)を、アセトン(６０ｍｌ)中において還流下で７２時間加熱した。
反応混合物を冷却し、濾過し、その濾液を蒸発して油状残渣を得た。これをカラ
ムクロマトグラフィ(ヘプタン／酢酸エチル＝１９：１を用いて溶出)により精製
し、ジフェニルメタノン-Ｏ−(２-クロロエチル)オキシム(３．８２ｇ、７３％)
を油状物質として得た。
TLC: rf = 0.36(SiO2: ヘプタン/酢酸エチル = 9:1).
上記のクロロエチルオキシム(１．３ｇ、５ｍｍｏｌ)をアセトン(２５ｍｌ)に溶
解し、グバシンメチルエステル・塩酸塩(guvacine methyl esterhydrochloride
：１．８ｇ１０ｍｍｏｌ)、粉末乾燥炭酸カリウム(２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ)お
よび沃化カリウム(０．７５ｇ、５ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を還流下で
１８時間加熱し、冷却した。濾過および濾液の蒸発により、油状物質を得、これ
をシリカゲル上での、シクロヘキサン／酢酸エチル(２：１)を用いた溶出による
カラムクロマトグラフィにより精製し、１−(２−(((ジフェニルメチレン)アミ
ノ)オキシ)エチル)-１,２,５,６-テトラヒドロ-３-ピリジンカルボン酸メチルエ
ステル(０．８７ｇ、４８％)をゴム状物質として得た。
TLC: rf = 0.30(SiO2; ヘプタン/酢酸エチル = 1:1).
上記のメチルエステル(０．８１ｇ、２，３９ｍｍｏｌ)をエタノール(２５ｍｌ)
に溶解した。そして、１０Ｎの水酸化ナトリウム溶液(２.３９ｍｌ)を添加した
。この溶液を室温にて４時間攪拌し、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ２に酸性化した。
液体をジクロロメタン(３×５０ｍｌ)で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥(Ｍ
ｇ
ＳＯ4)した。溶媒の蒸発によりゴム状物質が得られ、これを凍結乾燥して、表題
化合物(０．８３ｇ、８９％)をヘミ塩酸塩として得た。
TLC: rf = 0.40(SiO2; ジクロロメタン/メタノール = 1:1).
C21H22N2O3，1/2HCl,H2Oについての理論値
C，65.2%; H，6.4%; N，7.2%; Cl，4.6%; 実測値:
C，65.6%: H，6.3%; N，7.05%; Cl，4.9%。
上記の一般的な方法(例１４４)により、以下のオキシム誘導体を調製した。
例145
(R)-1-(2-((((２、４-ジクロロフェニル)-(３-メチルオキシフェニル)メチレン)
アミノ)オキシ)エチル)-３-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
泡状物質
C22H25Cl3N2O4，1/2H2Oについての理論値:
C，53.2%; H，5.3%; N，5.6%; 実測値:
C，53.0%; H，5.4%; N，5.3%.1
H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ4.50(s，2H); 3.78(s，3H).
例146
(Ｒ)-１-(２-(((ビス(３-クロロフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)エチル)-３-
ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
非晶質
C21H23Cl3N2O3，1/2H2Oについての理論値:
C，54.0%; H，5.2%; N，6.0%; 実測値:
C，54.0%; H，5.2%; N，5.7%。1
H NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ4.55(m，2H)。
例147
ＥまたはＺ(Ｒ)-１-(２-((((２-クロロ-4-フルオロフェニル)-(3-フルオロ-フェ
ニル)メチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．166-168℃.
C23H23ClF2N2O3についての理論値:
C，54.9%; H，4.8%; N，6.1%;実測値:
C，55.1%; H，5.0%; N，6.0%。
例148
Ｅ−またはＺ-(Ｒ)-1-(2-((((２-フルオロフェニル)-(4-フルオロフェニル)メチ
レン)アミノ)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．185-188℃。
C21H23ClF2N2O3についての理論値:
C，59.4%; H，5.5%; N，6.6%; 実測値:
C，59.5%; H，5.5%; N，6.5%。
例149
(Ｒ)-1-(2-(((ビス(4-フルオロ-2-メチルフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)エ
チル)-3-ピロリジン-酢酸・塩酸塩
非晶質
HPLC保持時間= 23.8分(system D).1
H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ4.42(t，2H)。
例150
1-(2-(((ビス(4-フロロ-2-メチルフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3-
ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
非晶質
HPLC保持時間= 23.9分(system D).
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ4.50(m，2H); 2.40(s，3H); 2.15(s，3H)。
例151
(Ｒ)-1-(2-((((4-クロロ-2-メチルフェニル)-2-メチルフェニル)メチレン)アミ
ノ)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．180℃。
C23H28Cl2N2O3についての理論値:
C，61.2%; H，6.3%; N，6.2%; 実測値:
C，61.5%; H，6.4%; N，6.1%。
例152
1-(2-(((ビス(3-メチル-2-チエニル)メチレン)アミノ)オキシ)エチル)-1,2,5,6
、-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．79-80℃。
例153
(S)-1-(2-(((ビス(3-メチル-2-チエニル)メチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3-ピ
ペリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．168-169℃。
例154
(S)-1-(2-((((2-メチルフェニル)-(3-メチル-2-チエニル)メチレン)アミノ)オキ
シ)エチル-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.30(SiO2; ジクロロメタン/メタノール = 1:1).
例155
1-(2-((((3-メチル-2-チエニル)-2-チエニルメチレン)アミノ)オキシ)エチル)-1
,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.8(逆相,ワットマンKCI 8F，メタノール/水 = 4:1)
例156
1-(2-((((3-メチルフェニル)フェニルメチレン)アミノ)オキシ)エチル)-1,2,5,6
-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.49(SiO2; ジクロロメタン/メタノール = 1:1).
例157
1-(2-((((3-フルオロフェニル)-(2-メチルフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)エ
チル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．219-223℃。
例158
(R)-1-(2-(((ビス(4-フルオロ-2-メチルフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)エチ
ル)-3-ピペリジンカルボン酸エチルエステル・塩酸塩
M.P．102-103℃。
例159
(R)-1-(2-(((ビス(4-フルオロ-2-メチルフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)エチ
ル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．181-182℃。
例160
1-(2-((((2-メチルフェニル)-（3-メチル-2-チエニル）メチレン)アミノ)オキシ
)エチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸エチルエステル・塩酸塩
M.P．116-117℃。
例161
1-(2-((((2-メチルフェニル)-(3-メチル-2-チエニル)メチレン)アミノ)オキシ)
エチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．204-207℃。
例162
1-(2-(((ビス(4-フルオロ-2-メチルフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)エチル)-
1-2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸エチルエステル・塩酸塩
M.P．157-159℃。
例163
1-(2-(((ビス(4-フルオロ-2-メチルフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)エチル)-
1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．241-244℃。
例164
1-(2-((((2,4-ジクロロフェニル)-(3-メチル-2-チエニル)メチレン)アミノ)オキ
シ)エチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジン-カルボン酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.76(逆相，ワットマンKCI 8F，メタノール/水 = 4:1).
例165
1-(2-((((2-クロロフェニル)-(2-メチルフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)エチ
ル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．152-155℃。
例166
1-(2-((((2-メチルフェニル)-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)メチレン)アミ
ノ)オキシ)エチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．205-207℃。
例167
(R)-1-(2-((((2-メチルフェニル)-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)メチレン)
アミノ)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．156-158℃。
例168
1-(2-(((2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-(2-メイルフェニル)エチリデン)ア
ミノ)オキシ)エチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．195-200℃。
例169
(S)-1-(2-((((2-メチルフェニル)-(3-メチル-2-チエニル)メチレン)アミノ)オキ
シ)エチル)-3-ピペリジンカルボン酸エチルエステル・塩酸塩
TLC: rf = 0.35(SiO2; シクロヘキサン/酢酸エチル= 1:1)。
例170
1-(2-(((ビス(2-メチルフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)エチル)-1,2,5,6-テ
トラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．214-218.5℃。
例171
(S)-1-(2-(((ビス(2-メチルフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3-ピペ
リジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.39(SiO2; ジクロロメタン/メタノール = 1:1)。
例172
1-(2-(((ジフェニルメチレン)アミノ)オキシ)エチル)-3-ピペリジンカルボキサ
ミド
TLC: rf=0.41(SiO2; ジクロロメタン/メタノール=9:1)。
例173
1-(2-((((4-クロロ-2-メチルフェニル)(2-メチルフェニル)メチレン)アミノ)オ
キシ)エチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.45(SiO2; ジクロロメタン/メタノール = 1:1)。
例174
1-(2-((((2-クロロフェニル)フェニルメチレン)アミノ)オキシ)エチル)-1,2,5,6
、-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．198.5-200℃。
例175
1-(2-(((フェニル-2-チエニルメチレン)アミノ)オキシ)エチル)-1,2,5,6-テトラ
ヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf=0.63(SiO2; ジクロロメタン/メタノール = 1:1)。
例176
1-(2-((((3-クロロフェニル)(2-メチルフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)エチ
ル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．223℃(分解)。
例177
1-(2-((((3-メトキシフェニル)フェニルメチレン)アミノ)オキシ)エチル)-1,2,5
,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．140-145℃。
例178
1-(2-((((3-メトキシフェニル)(2-メチルフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)エ
チル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．190-195℃。
例179
1-(2-((((4-フルオロ-2-メチルフェニル)(2-メチルフェニル)メチレン)アミノ)
オキシ)エチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．205-213℃。
例180
1-(2-(((ジフェニルエチレン)アミノ)オキシ)エチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-3-
ピリジンカルボン酸エチルエステル・塩酸塩
M.P．110-116℃。
例181
1-(2-((((2-フルオロフェニル)(2-メチルフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)エ
チル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．195-196℃(分解)。
例182
1-(2-((((2-クロロフェニル)フェニルメチレン)アミノ)オキシ)エチル)-1,2,5,6
-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸エチルエステル・塩酸塩
TLC: rf = 0.25(SiO2; シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)。
例183
1-(2-(((ビス(2-メチルフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)エチル)-1,2,5,6-テ
トラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸エチルエステル・塩酸塩
M.p，163-164.5℃。
例184
1-(2-((((4-クロロ-2-メチルフェニル)-(3-メチル-2-チエニル)メチレン)アミノ
)オキシ)エチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．213-216℃。
例185
1-(2-((((4-フルオロ-2-メチルフェニル)-(3-メチル-2-チエニル)メチレン)アミ
ノ)オキシ)エチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．165-169℃。
例186
1-(2-((((3,4-ジクロロフェニル)-(2-メチルフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)
エチル)-1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．258-26℃。
例187
1-(2-(((ビス(2-エチルフェニル)メチレン)アミノ)オキシ)エチル)-1,2,5,6-テ
トラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．130-135℃。
例188
1-(3-(((ジフェニルメチレン)アミノ)オキシ)-1-プロビル)-3-ピペリジンカルボ
ン酸・塩酸塩
ニペコチン酸エチル(１５．７ｇ、１００ｍｍｏｌ)を乾燥アセトン(１２０ｍｌ)
中で3-ブロモ-1-プロパノール(２０．９ｇ、１５０ｍｍｏｌ)および乾燥粉末炭
酸カリウム(２０．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ)と混合した。反応混合物を還流下で３
時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液を蒸発し、油状物質(３３ｇ)を得、ジクロ
ロメタンに溶解した。この溶液に対して、還流しながら滴下により三臭化燐(３
０．５ｇ、１１２．５ｍｍｏｌ)を添加し、これが完了した後に、２．５時間還
流を継続した。冷却した後、乾燥メタノール(３０ｍｌ)を添加し、この混合液を
、飽和炭酸ナトリウム(２５０ｍｌ)と水(２５０ｍｌ)の混合液に注いだ。ジクロ
ロメタン層を分取し、水層を、酢酸エチル(２×１５０ｍｌ)を用いて抽出した。
合わせた有機抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、油状物質が得られるまで蒸発し、カ
ラムクロマトグラフィにより精製した。シクロヘキサンとテトラヒドロフランと
の混合液(３：１)を用いた溶出により、Ｎ-(3-ブロモプロピル)ニペコチン酸エ
チルエステル(７．８５ｇ、２８％)を蝋状固体として得た。
C11H20BrNO2,0.2H2Oについての理論値:
C，46.9%; H，7.2%; N．4.9%; 実測値:
C，47.3%; H，7.9%; N，4.7%。
例１に概略したように、この化合物を使用して、ベンゾフェノンオキシムをアル
キル化し、次にエステルを加水分解し、表題化合物(０．５ｇ、Ｎ-(３-ブロモプ
ロピル)ニペコチン酸エチルエステルからの５２％)をゴム状固体として得た。
TLC: rf = 0.70(逆相，ワットマンKC 18F，メタノール／水 = 8:2).
(Ｒ)-Ｎ-(２-ブロモエチル)ニペコチン酸エチルエステル・臭酸塩および２,２-
ジアリルアセトアルデヒドオキシムを出発原料として使用し、以下の化合物を調
製した(例９４に記述の方法に従う)
例189
(Ｒ)-１-(２-(((２,２-ジフェニルエチリデン)アミノ)オキシ)エチル)-3-ピペリ
ジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.34(SiO2: ジクロロメタン/メタノール = 1:1)
例190
(Ｒ)-１-(２-(((２-(２-メチルフェニル)-２-フェニルエチリデン)アミノ)オキ
シ)エチル)-３-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
TLC: rf = 0.40(SiO2; ジクロロメタン/メタノール = 1:1).
例191
Ｅ/Ｚ(Ｒ)-１-(２-(((２-(２-メチルフェニル)-２-(４-フルオロ-2-メチルフェ
ニル)エチリデン)アミノ)オキシ)エチル)-３-ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
M.P．190-200℃.
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(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 211/90 Ｃ０７Ｄ 211/90
401/12 ２０７ 401/12 ２０７
２３３ ２３３
２４９ ２４９
409/12 ２１１ 409/12 ２１１
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ
，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ
Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ
，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ
，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ