JPH11513983A

JPH11513983A - 薬学的作用物質の頬送達のための組成物及び方法

Info

Publication number: JPH11513983A
Application number: JP9516714A
Authority: JP
Inventors: エバート，チャールズ・ディー; ヘイバー，ソニア・ジェイ; グトニアク，マーク・ケイ
Original assignee: セラテック・インコーポレーテッド
Priority date: 1995-10-23
Filing date: 1996-10-22
Publication date: 1999-11-30
Also published as: BR9611137A; AU7464896A; CA2235402A1; ZA968907B; CN1202821A; US5849322A; WO1997015297A1; KR19990064289A; AR004226A1; EP0857063A4; AU716054B2; EP0857063A1

Abstract

(57)【要約】口腔の第１の組織と接触し、湿潤すると前物組織に接着すべく調製されている１つの表面と、前記表面に対向する表面とを有する、親水性ポリマーを含んだ接着剤層；および有効量の薬物と必要に応じて有効量の浸透性増進剤とを含み、前記対向表面と接触し接着している隣接の薬物含有層、このとき前記薬物含有層は、前記接着剤層が前記第１の組織に接触して接着したときに、口腔の粘膜組織と接触して、薬物伝達関係になるべく調製されている；を含む、薬物を口腔に経粘膜的に投与するための組成物。好ましい薬物としては、ペプチド（例えば、グルカゴン様のインシュリン分泌性ペプチド）がある。薬物を口腔に経粘膜的に投与する方法も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】薬学的作用物質の頬送達のための組成物及び方法発明の背景本発明は体内に薬学的作用物質を送達するための組成物及び方法に関する。より詳細には、本発明は、薬物、特にはペプチド薬剤を、経粘膜投与により、とりわけ口腔の頬組織を通して温血動物に送達するための組成物及び方法に関する。伝統的に、口腔の膜を薬物投与部位として評価する研究は非常に少ない。頬及び舌下の両者の膜は他の投与経路を上回る利点を提供する。例えば、頬及び舌下経路を通して投与された薬物は迅速に作用し始め、血中で高いレベルに到達し、肝代謝の初回通過効果を回避し、及びその薬物が消化管の流体に晒されるのを回避する。さらなる利点には、膜部位への接近が容易であり、そのため薬物を容易に塗布、局在化及び除去できることが含まれる。さらに、頬の膜を通しての長期化された送達の可能性が存在する。M．Rathbone & J．Hadgraft，74 Int'l J ．o f Pharmaceutics 9(1991)。頬の粘膜を通しての投与は、例えば直腸投薬よりも受け入れやすいものであり、一般に、鼻投与において問題となっているもののような局所的毒性効果を回避する。B．Aungst & N．Rogers，53 Int'l J ．Pharmac eutics 227，228(1989)。舌下経路は頬経路よりも遙かに多くの注目を集めている。舌下粘膜には舌の腹側表面及び口の床部の膜が含まれ、これに対して頬粘膜は頬及び唇の裏側を構成する。舌下粘膜は比較的透過性であり、したがって多くの薬物の迅速な吸収及び許容可能なバイオアベイラビリティをもたらす。さらに、舌下粘膜は好都合であり、容易に利用可能であり、かつ一般に十分に受け入れられる。この経路は多数の薬物の送達について臨床的に研究されている。これはニトログリセリンを投与するための伝統的な経路であり、ブプレノルフィン及びニフェジピンにも用いられている。D．Harris & J．Robinson，81 J ．Pharmaceutical Sci. 1(1992)。頬粘膜は舌下粘膜よりは透過性に劣る。薬物の舌下投与で見られる迅速な吸収及び高いバイオアベイラビリティは、一般には、頬粘膜では同じ程度には得られない。D．Harris & J．Robinson，81 J ．Pharmaceutical Sci. 1，2(1992)。口の粘膜の透過性は、おそらく、その組織の物理的特徴に関連する。舌下粘膜は頬粘膜より薄く、したがって、透過性は舌下組織がより高い。口蓋粘膜は厚さでは中間であるが、これは、舌下及び頬組織が角質化していないのに対して角質化しており、透過性に劣る。口の粘膜を透過する分子の能力は分子の大きさ、脂質溶解性、及びイオン化に関連するように思われる。小さな分子、例えば約300ダルトン未満、は粘膜を迅速に通過するように思われる。しかしながら、分子の大きさが増加するに従い、透過性は急速に減少する。さらに、脂質可溶性化合物は、非脂質可溶性分子よりも粘膜に対する透過性が高い。この点については、分子の相対透過率はそれらの分配係数に関連するように思われる。その分子のpK_a及び膜表面のpHに依存する分子のイオン化の程度も、一般には、その分子の透過性に影響を与える。分子がイオン化しておらず、もしくは電荷の点で中性である場合に最大吸収がもたらされ、イオン化の程度が増大するに従って吸収が減少する。したがって、巨大分子薬物は、口の粘膜を通しての吸収に最大の挑戦を突き付ける。生物学的な膜を横切る溶質の輸送を容易にする物質、浸透促進剤が、当該技術分野において薬物の投与について公知である。V．Lee et al.，8 Critical Revi ews in Therapeutic Drug Carrier System 91(1991)［以下、“Critical Review s ”］。浸透促進剤は、（a）キレート剤（例えば、EDTA、クエン酸、サリチル酸塩）、（b）界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（SDS））、（c）非界面活性剤（例えば、不飽和環状尿素）、（d）胆汁酸塩（例えば、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム）、及び（e）脂肪酸（例えば、オレイン酸、アシルカルニチン）のように分類することができる。膜を通してのペプチド及び非ペプチド薬剤の両者の輸送における促進剤の効率は、その促進剤の疎水性と確実に相関するように思われる。Critical Reviews、112頁。例えば、鼻の膜を通してのインシュリンの吸収の促進における胆汁酸塩の効率はその胆汁酸塩のステロイド構造の疎水性と確実に相関する。Critical Reviews、115頁。したがって、有効性の順序は、デオキシコール酸塩＜ケノデオキシコール酸塩＜コール酸塩＜ウルソデオキシコール酸塩である。グリシン及びタウリンとの（フシジン酸誘導体ではなく）デオキシコール酸塩及びコール酸塩の結合はそれらの促進の効力に影響を及ぼすことはない。ヘパリンの経粘膜腸送達は、ヒヒの結腸を通して投与した場合、部分的トロンボプラスチン時間の長期化もしくは血漿リパーゼ活性の放出の観点での測定では明らかではない。しかしながら、胆汁酸塩であるコール酸もしくはデオキシコール酸ナトリウムをその製剤に含めた場合には大きな活性が検出される。Critical Reviews、108頁。浸透促進剤の作用の様々な機構が提案されている。これらの作用機構の、少なくともペプチド及びタンパク質薬剤に対するものには、（1）粘膜層の粘性及び／又は弾性を低下させること、（2）膜の脂質二重層の流動性を増加させることにより経細胞輸送を容易にすること、（3）上皮細胞層を横切る緊密な接合を変えることにより傍細胞輸送を容易にすること、（4）酵素の防御を克服すること、及び（5）その薬物の熱力学的活性を高めることが含まれる。Critical Review s 、117-125頁。多くの浸透促進剤が試験され、粘膜薬物投与を容易にする上で有効であることが見出されている。さらに、市場を得るに至っている浸透促進製品はほとんどない。これに対する答えには、刺激に関わる満足のいく安全性プロフィールの欠如、防御機能の低下、及び粘膜毛様体クリアランス保護機能の障害が含まれる。Cr itical Reviews 、169-70頁。さらに、適切に機能する促進剤については、その促進剤と薬物との組み合わせは、好ましくは、粘膜組織に対して適所に、その薬物の粘膜を通しての促進剤支援透過が可能となるのに十分な時間保持される。経皮及び経粘膜技術においては、これは、しばしば、接着剤によって皮膚層に付着するパッチもしくは他の装置によってなされる。口内接着剤が当該技術分野において公知である。例えば、Tsukら、米国特許3, 972,995号；Lowey、米国特許4,259,314号；Lowey、米国特許4,680,323号；Yukim atsuら、米国特許4,740,365号；Kwiatekら、米国特許4,573,996号；Suzukiら、米国特許4,292,299号；Suzukiら、米国特許4,715,369号；Mizobuchiら、米国特許4, 876,092号；Fankjauserら、米国特許4,855,142号；Nagaiら、米国特許4,250,163 号；Nagaiら、米国特許4,226,848号；Browning、米国特許4,948,580号；Schiral diら、米国再発行特許Re.33,093号；及びJ．Robinson，18 Proc ．Intern．Symp. Control．Rel．Bioact．Mater. 75(1991)を参照のこと。典型的には、これらの接着剤は親水性、例えば水溶性もしくは水膨潤性、ポリマーのマトリックス又は湿った粘膜表面に接着可能なポリマーの混合物からなる。これらの接着剤は、軟膏、薄膜、錠剤、トローチ、及び他の形態に処方することができる。これらの接着剤は、しばしば、薬物の徐放又は局所送達を達成するための医薬と混合されている。しかしながら、粘膜を通しての個体の循環系への吸収を許容するように処方されているものもある。しかしながら、接着剤と薬物との相互作用が、しばしば、その剤形からの薬物の放出及び粘膜を通しての透過を損なう。薬物分子、特に大薬物分子の促進剤支援頬及び舌下送達に関連する問題であって、薬物分子がこれらの接着剤／薬物相互作用を受けて送達の効率が確実に低下するという問題の克服を明確に指向するものは当該技術分野には存在しない。一例として、グルカゴン様インシュリン分泌性ペプチド、例えばGLP−1（7−3 6）アミドは、これまでは静脈内、皮下、又は他の侵襲性経路で投与されている、糖尿病の治療について研究されている抗糖尿病薬であり、経皮送達には大きすぎるものである。糖尿病は米国において約1500万人の人々を蝕んでいる。その約 15％はインシュリン依存性糖尿病（IDDM；1型糖尿病）を患っており、これは膵臓の島状β細胞の自己免疫破壊によって引き起こされるものと考えられる。このような患者においては、インシュリン療法が生涯必須である。患者の約80％は非インシュリン依存性糖尿病（NIDDM；2型糖尿病）を患っており、これはインシュリン分泌及びインシュリン耐性の障害の両者を特徴とする異質の疾患である。NI DDMを患うものと思われる患者のうちの僅かな者は実際には徐々に進行する形態のIDDMを患っていることがあり、最終的にはインシュリンに依存するようになる。しかしながら、NIDDMを患うほとんどの患者はインシュリンなしで治療することができる。彼らは、通常太りすぎであり、この疾患に特有のインシュリン耐性に重ね合わされた肥満症のインシュリン耐性を有する。減量、特にこの疾患の早期における減量により、これらの患者の血液中の正常なグルコースレベルを回復することができる。彼らの糖尿病は、この組み合わされたインシュリン耐性の衝撃がそれを補う彼らの膵臓β細胞の能力を超えたときに発症し得る。しばしば糖尿病を患っていない正常体重の人々よりも高い、このような患者の血漿インシュリンレベルは、彼らの肥満及び高血糖に妥当なものではない。肥満ではないNIDDMを患う人々はインシュリン分泌における原発性の欠陥を有している可能性があり、この欠陥においては、血漿グルコースレベルの上昇がインシュリン耐性だけではなく膵臓β細胞の機能の低下を引き起こす。J．E．Gerich，Oral Hypoglycemic Agen ts，321 N ．Engl．J．Med. 1231(1989)。 NIDDM患者は、一般には、食事制限及びスルホニル尿素及び／又はジグアニドでの治療を受ける。H．E．Lebovitz & M．N．Feinglos，Sulfonylurea Drugs: M echanism of Antidiabetic Action and Therapeutic Usefulness，1 Diabetes C are 189(1978)。米国における全ての処方の約1パーセントは経口血糖降下剤によるものである。J．E．Gerich，321 N ．Engl．J．Med．1231(1989)。残念なことに、NIDDM患者の約11−36％は治療の1年後でも食事及びスルホニル尿素治療に十分反応することができない。スルホニル尿素治療を受けているNIDDM患者のほぼ半数は、5−7年以内で、インシュリン療法を開始する必要がある。これらの患者はインシュリンに耐性である傾向があり、このため高用量のインシュリンが投与され、これがアテローム硬化の発症において役割を果たし得る高インシュリン血症をもたらす。D．A．Robertson et al.，Macrovascular Disease and Hyperins ulinaemia，in Bailliere's Clinical Endocrinology and Metabolism 407-24(M ．Nattras & P．J．Hale eds.，1988)。温血動物及びヒトにおいて、グルカゴン様インシュリン分泌性ペプチドはインシュリンの放出を刺激し、グルカゴンの分泌を低下させ、胃が空になるのを妨げ、かつグルコースの利用を高める。M．K．Gutniak et al.，Antidiabetogenic E ffect of Glucagon-Like Peptide-1(7-36)amide in Normal Subjects and Patie nts with Diabetes Mellitus，326 N ．Engl．J．Med. 1316(1992)；D．M．Natha n et al.，Insulinotropic Action of Glucagonlike Peptide-1-(7(37)in Dia betc and Nondiabetics Subjects，15 Diabetes Care 270(1992)；M．A．Nauck et al.，Normalization of Fasting Hyperglycaemia by Exogenous Glucagon-Li ke Peptide 1（7-36 amide）in Type 2（Non-Insulin-Dependent）Diabetic Pat ients，36 Diabetologia 741(1993)。さらに、これらのペプチド薬剤は、インシュリン分泌効果が厳密にグルコース依存性であり、したがってそれらの治療上の使用に応答する高血糖症の危険性を制限するため、本質的に安全である。M．A． Nauck et al.，Normalization of Fasting Hyperglycaemia by Exogenous Gluca gon-like Peptide 1（7-36 amide）in Type 2（Non-Insulin-Dependent）Diabet ic Patients，36 Diabetologia 741(1993)。これらの特性は、そのようなペプチドを、非インシュリン依存性糖尿病（NIDDM）の治療における治療薬の重要な候補とする。 GLP−1（7−36）アミドはプレプログルカゴン遺伝子から加工処理される消化管ホルモンである。プレプログルカゴンは、20アミノ酸のシグナルペプチド及び 160アミノ酸のプロホルモン、プログルカゴン（PG）を含むポリタンパク質ホルモン前駆体である。PGはヒトの膵臓及び小腸において異なる処理を受けることが示されている。C．Orskov et al.，Pancreatic and Intestinal Processing of Proglucagon in Man，30 Diabetologia 874(1987)。膵臓においては、主な産生物は（a）グルカゴン（PGアミノ酸33−61）、（b）グリセンチン関連膵臓ペプチド（GRPP）（PGアミノ酸1−30）、及び（c）2つのグルカゴン様配列を含む大ペプチド指定主要プログルカゴン断片（MPGF）（PGアミノ酸72−158）である。小腸においては、プログルカゴンの主要産生物は、（a）グルカゴン配列のアミノ酸を含むエンテログルカゴン（PGアミノ酸1−69）、（b）GLP−1（PGアミノ酸78 −107）、及び（c）GLP−2（PGアミノ酸126−158）である。C．Orskov et al.， Proglucagon Products in Plasma of Noninsulin-dependent Daibetics and Non diabetic Controls in the Fasting State and after Oral Glucose and Intrav enous Arginine，87 J.Clin.Invest. 415(1991)。 GLP−1（7−36）アミドはヒトにおいては天然の形態である（C．Orskov et al .，Complete Sequences of Glucagon-Like Peptide-1 from Human and Pig Sma ll Intestine，264 J ．Biol．Chem. 12826(1989)）が、GLP−1（7−37）と呼ばれる変種が健常個体において区別することができない生物学的効果及び代謝速度を有することが示されている（D．Gefel et al.，Glucagon-Like Peptide-1 Ana logs: Effects on Insulin Secretion and Adenosine 3',5'-Monophosphate For mation，126 Endocrinology 2164(1990)；C．Orskov et al.，Biological Effec ts and Metabolic Rates of Glucagonlike Peptide-1 7-36 Amide and Glucagon like Peptide-1 7-37 in Healthy Subjects Are Indistinguishable，42 Diabet es 658(1993)）。消化管において産生される内分泌伝達物質、すなわちインクレチンが、食物摂取に応答してインシュリンの分泌を刺激するものと長い間信じられている。GLP−1（7−36）アミドは食事の間及び経口グルコース投与の後に放出され、グルコース誘発性のインシュリンの放出を高めるため、このペプチドは重要なインクレチンであり得る。J．M．Conlon，Progulucagon-derived Peptide s: Nomenclature，Biosynthetic Relationships and Physiological Roles，31 Diabetologia 563(1988)；J．J．Holst et al.，Truncated Glucagon-like Pept ide 1，an Insulin-releasing Hormone from the Distal Gut，211 FEBS Lett. 169(1987)；M．Gutiak et al.，Antidiabetogenic Effect of Glucagon-like Pe ptide-1（7-36）amide in Normal Subjects and Patients with Diabetes Melli tus，326 N ．Engl．J．Med. 1316(1992)。スルホニル尿素に対する二次的な不全を示すNIDDM患者のための改善された治療措置は、顕著な高インシュリン血症を創出することなく満足いく代謝制御を与えるべきである。現在に至るまで、このような治療に用いることができる薬物の重要な候補は他には存在していない。GLP−1（7−36）アミドのようなグルカゴン様インシュリン分泌性ペプチドは糖尿病の最も見込みのある治療であるものと思われる。J．Eng、米国特許5,424,286号；S．E．Bjornら、WO 9517510号；J．A ．Gallowayら、EP 658568号；G．C．Andrews、WO 9325579号；O．Kirkら、WO 93 18785号；D．I．Buckleyら、WO 9111457号；J．F．Habener、米国特許5,118,666 号；J．F．Habener、WO 9011296号；J．F．Habener、WO 8796941号；J．F．Habe ner、米国特許5,120,712号。従来、グルカゴン様インシュリン分泌性ペプチドとスルホニル尿素との組み合わせ療法が糖血症及びインシュリン放出に対する相乗効果を発揮することが見出されている。S．Efendicら、WO 9318786号。前述の観点から、薬物／接着剤相互作用が大きく減少した、特定の薬物、例えばペプチド薬剤、好ましくはGLP−1（7−36）アミドのようなインシュリン分泌性ペプチドの頬送達のための組成物及び方法が当該技術分野における大きな進歩であることは理解されるであろう。発明の目的及び要約本発明の目的は、薬物／接着剤相互作用による膜貫通流動の阻害が大きく減少している、口の膜を通して薬物を送達するための組成物及び方法を提供することにある。また、本発明の目的は、頬の粘膜を通してペプチド薬剤を送達するための組成物及び方法を提供することでもある。本発明の別の目的は、頬の粘膜を通してグルカゴン様インシュリン分泌性ペプチドを送達するための組成物及び方法を提供することである。これらの、及び他の目的は、口腔に薬物を経粘膜投与するための系であって、口腔の第1の組織に接触し、かつ湿っている場合にそこに付着するのに適合する一面及びそれとは反対の、有効量の薬物及び任意に有効量の浸透促進剤を含む隣接薬物含有層に接触かつ付着する面を有する、親水性ポリマーを含む接着剤層を具備し、この薬物含有層は接触に適合し、かつ接着剤層が第1の組織に接触して付着した場合に口腔の粘膜組織と薬物移送関係にある系を提供することにより達成される。好ましい浸透促進剤には、細胞外被攪乱化合物、溶媒、ステロイド界面活性剤、胆汁酸塩、キレート剤、界面活性剤、非界面活性剤、脂肪酸、及びそれらの混合物が含まれ、胆汁酸塩促進剤がより好ましい。薬物は、好ましくは、ペプチド薬剤、例えば、インシュリン分泌性ペプチド、カルシトニン、インシュリン、デスモプレッシン、副甲状腺ホルモン及びアミリン、並びにそれらの前駆体、類似体及び断片であり、ここで、これらの前駆体、類似体及び断片は薬理学的活性を有するものである。親水性ポリマーは、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ガウアゴム（ gaur-gum）、ポリビニルピロリドン、ペクチン、デンプン、ゼラチン、カゼイン、アクリル酸ポリマー、アクリル酸エステルのポリマー、アクリル酸共重合体、ビニルポリマー、ビニル共重合体、ビニルアルコールのポリマー、アルコキシポリマー、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリエーテル、及びそれらの混合物からなる群より選択される構成要素を少なくとも1つ含む。ポリエチレンオキシド及びポリアクリル酸の混合物が特に好ましい。接着剤層は、さらに、充填剤、錠剤化賦形剤、滑沢剤、香料、染料等からなる群より選択される1以上の構成要素を含んでいてもよく、薬物含有層は、さらに、錠剤化賦形剤、充填剤、香料、味覚遮蔽剤、染料、安定化剤、酵素阻害剤、滑沢剤等からなる群より選択される1 以上の構成要素を含んでいてもよい。好ましくは、この系は、接着剤層が歯肉に接触して付着し、かつ薬物含有層が頬の粘膜と薬物移送関係にある二層錠である。口腔に薬物を経粘膜投与する方法は、口腔の第1の組織に接触し、かつ湿っている場合にそこに付着するのに適合する一面及びそれとは反対の、有効量の薬物及び任意に有効量の浸透促進剤を含む隣接薬物含有層に接触かつ付着する面を有する、親水性ポリマーを含む接着剤層を具備する系であって、この薬物含有層が接触に適合し、かつ接着剤層が第1の組織に接触して付着した場合に口腔の粘膜組織と薬物移送関係にある系を口腔の第1の組織に適用することを包含する。図面の簡単な説明図1は本発明による剤形の断面図を示すものであり、ここで、それらの薬物含有層は頬の粘膜と薬物位相関係にある。図2は、本発明による二層錠の頬投与によってプラセボ（破線）又はGLP−1（7 −36）アミド（実線）が投与された絶食被検体についての血液グルコース測定の結果を示す。図3は、本発明による二層錠の頬投与によってプラセボ（○）又はGLP−1（7− 36）アミド（●）が投与された被検体についての血漿インシュリン測定の結果を示す。図4は、本発明による二層錠の頬投与によってプラセボ（○）又はGLP−1（7− 36）アミド（●）が投与された被検体についての血漿グルカゴン測定の結果を示す。図5は、本発明による二層錠の頬投与によってプラセボ（破線）又は薬物（実線）が投与された被検体についての血漿GLP−1（7−36）アミド測定の結果を示す。図6は、様々な用量：（◆）プラセボ；（■）0.15nmol／kg；（▲）0.50nmol ／kg；（X）1.50nmol／kg；（*）4.50nmol／kgで皮下投与により薬物が投与された絶食被検体についての血漿GLP−1測定の結果を示す。図7は、頬送達された（○）、及び皮下注射された（●）ペプチドXの血漿濃度プロフィールを示す。図8は、本発明による二層錠の頬投与によってインシュリンが投与された4匹のイヌの平均血液グルコースレベルを示す。発明の詳細な説明本発明の薬物の頬送達のための組成物及び方法を開示して説明する前に、本発明はここに開示される特定の処方、製造工程、及び材料に限定されるものではないものと解釈される。これは、これらの処方、製造工程、及び材料が多少変化する可能性があるためである。また、本発明の範囲は添付の請求の範囲及びそれらの等価物によってのみ限定されるため、ここで用いられる用語体系は特定の態様のみを説明する目的で用いられ、限定されることを意図するものではないと解釈される。本明細書及び添付の請求の範囲において用いられる場合、単数形“a”、“an ”、及び“the”は、前後関係から別の様式が明確に指示されない限り、複数の対象を含む。したがって、例えば、“薬物（a drug）”を含む二層錠への言及は 2種以上の薬物の混合物を含み、“接着剤（an adhesive）”への言及は1種以上のそのような接着剤への言及を含み、かつ“胆汁酸塩（a bile salt）”への言及は2種以上の胆汁酸塩の混合物への言及を含む。本発明の説明及び請求において、以下の用語が以下に説明される定義に従って用いられる。ここで用いられる場合、“グルカゴン様インシュリン分泌性ペプチド”は、グルカゴンとの実質的なアミノ酸配列類似性を示すインシュリン分泌性ペプチド、例えば、GLP−1（7−36）アミド並びにそれらの前駆体、類似体及び断片を意味し、ここで、これらの前駆体、類似体及び断片はインシュリン分泌又はインシュリン刺激活性を有する。これらの前駆体、類似体及び断片はGLP−1（7−36）アミドの一次配列を有するポリペプチド及びそれらの組み合わせを含み、ここで、 1以上のL−アミノ酸残基がそれらのC−末端又はN−末端に結合し、このC−末端はカルボキシル基、アミドもしくは置換アミド、エステル、又は塩を含む。また、GLP−1（7−36）アミドに実質的に相同のペプチド及びそれらの前駆体、類似体及び断片も、それらの相同ペプチドが同様にインシュリン分泌活性を有するという条件の下で、この定義に含まれる。ここで用いられる場合、“実質的に相同 ”は、それらの比較の対象であるペプチドとは一次構造が異なるにも関わらず機能性を留めるペプチドを指す。例えば、GLP−1（7−36）アミドと実質的に相同のペプチドは、それが追加のアミノ酸残基を含み、又はそれらの切り詰められたもの、欠失変種もしくは置換変種である可能性があるものの、インシュリン分泌剤としての機能性を留めるものである。置換変種は、1以上のアミノ酸残基の保存性の置換を含むものである。保存性の置換は、そのペプチドの機能性、この場合はインシュリン分泌剤としての機能性を留める、1つのアミノ酸残基の別のものに代わる置換である。特定の保存性置換群に属するアミノ酸残基は、同じ群の別のアミノ酸残基を置換することが可能である。このような保存性置換群の分類の1つは以下のようなものである：（a）Pro；（b）Ala、Gly；（c）Ser、Thr；（d）Asn、Gln；（e）Asp、Glu；（f）His；（g）Lys、Arg；（h）Cys；（i）Il e、Leu、Met、Val；及び（j）Phe、Trp、Tyr。M．Jimenez-Montano & L．Zamora -Cortina，Evolutionary model for the generation of amino acid sequences and its application to the study of mammal alpha-hemoglobin chains，Proc ．VIIth Int'l Biophysics Congress，Mexico City(1981)。別のそのような分類は、M．Dayhoff et a l.，Atlas of Protein Sequence and Structure 1978(Nat'l Biomed．Res．Foun d.，Washington，D.C.)に記述されており、これは参照することによりここに組み込まれる。実質的に相同であると考えられる他の変形には、天然のL−アミノ酸に代わるD−アミノ酸の置換、迫加の側鎖を有するもののようなアミノ酸誘導体の置換、及び非鎖形成アミノ酸、すなわち、タンパク質においては希にしか、もしくは全く生じないα−アミノ酸の置換が含まれる。実質的に相同のペプチドの一次構造は機能によってのみ制限される。ここで用いられる場合、“ペプチド”はあらゆる長さのペプチドを意味し、タンパク質を含む。“ポリペプチド”及び“オリゴペプチド”という用語は、ここでは、特定の大きさが別に述べられていない限り、いかなる特定の大きさの制限をも意図することなく用いられる。用いることができる典型的なペプチドは、オキシトシン、バソプレッシン、副腎皮質刺激ホルモン、上皮成長因子、プロラクチン、ルリベリン、すなわち黄体形成ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子、インシュリン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターフェロン、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストリン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン、アンギオテンシン、レニン、ブラジキニン、バシトラシン、ポリミキシン、コリスチン、チロシジン、グラミシジン並びにそれらの合成類似体、修飾体及び薬理学的に活性の断片、モノクローナル抗体及び可溶性ワクチンからなる群より選択されるものである。用いることができるペプチドもしくはタンパク質薬剤の唯一の制限は機能性の1つである。ここで用いられる場合、“化学増進剤”、“浸透増進剤”、“透過増進剤”等は粘膜を横切る浸透物、薬物もしくは他の分子の流動を増加させる全ての増進剤を包括するものであり、機能性によってのみ限定される。換言すると、細胞外被攪乱化合物、溶媒、ステロイド界面活性剤、胆汁酸塩、キレート剤、界面活性剤、非界面活性剤、脂肪酸、及び他のあらゆる化学増進剤を含むことが意図されている。粘膜を横切る薬物もしくは分析物の流動は、抵抗（核酸係数）又は推進力（核酸のための勾配）のいずれかを変化させることにより増加させることができる。流動は、いわゆる浸透もしくは透過もしくは化学増進剤を用いることにより高めることができる。透過増進剤は2つの主要範疇の成分、すなわち、細胞外被攪乱化合物及び溶媒又は細胞外被攪乱化合物及び溶媒を含む二元系を含んでなる。しかしながら、上に論じられるように、他の範疇の透過増進剤、例えば、ステロイド界面活性剤、胆汁酸塩、キレート剤、界面活性剤、非界面活性剤、及び脂肪酸、が公知である。細胞外被攪乱化合物は、当該技術分野において、局所医薬調製品において有用であり、かつ皮膚もしくは粘膜を通しての薬物送達においても機能することが知られている。これらの化合物は、角質層細胞外被の脂質構造を攪乱することにより皮膚の浸透を助けるものと考えられている。このような化合物のリストが1982 年6月13日公開の欧州特許出願43,738号に記述されており、これは参照することによりここに組み込まれる。細胞外被攪乱化合物の例は、下記式によって表されるものである。 R−X （ここで、Rは約7ないし16個の炭素原子を有する直鎖アルキル、約7ないし22個の炭素原子を有する非末端アルケニル、もしくは約13ないし22個の炭素原子を有する分岐鎖アルキル、及びXは−OH、−COOCH₃、−COOC₂H₅、−OCOCH₃、−SOCH₃ 、−P（CH₃）₂O、−COOC₂H₄OC₂H₄OH、−COOCH（CHOH）₄CH₂OH、−COOCH₂CHOHCH₃ 、−COOCH₂CH（OR''）CH₂OR''、−（OCH₂CH₂）_mOH、−COOR'もしくは−CONR'₂であって、R'は−H、−CH₃、−C₂H₅、−C₃H₇もしくは−C₂H₄OH、R''は−Hもしくは約7ないし22個の炭素原子を有する非末端アルケニル、及びmは2−6であり、ただし、R''がアルケニルであり、かつXが−OHもしくは−COOHである場合には、少なくとも1つの二重結合はシス配置にある。）適切な溶媒には水；ジオール、例えば、プロピレングリコール及びグリセロール；モノアルコール、例えば、エタノール、プロパノール及び高級アルコール； DMSO；ジメチルホルムアミド；N，N−ジメチルアセトアミド；2−ピロリドン；N −（2−ヒドロキシエチル）ピロリドン、N−メチルピロリドン、1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン及び他のＮ−置換アルキルアザシクロアルキル−2−オン（アゾン）等が含まれる。 1985年8月27日発行のCooperの米国特許4,537,776号は、透過増進への特定の二元系の使用を詳述する従来技術及び背景情報の優れた要約を掲載している。その開示が完全であることから、その情報及びそこで用いられる用語は参照することによりここに組み込まれる。同様に、上に引用される欧州特許出願43,738号は、選択されたジオールを広範囲の細胞外被攪乱化合物と共に溶媒として親油性の薬理学的に活性の化合物の送達に用いることを教示する。細胞外被攪乱化合物及びジオールの開示が詳細であることから、この欧州特許出願43,738号の開示も参照することによりここに組み込まれる。メタクロプラミドの浸透を増進する二元系が英国特許出願GB2,153,223A号に開示されており、これは、C8−32脂肪族モノカルボン酸（C18−32の場合は、不飽和及び／又は分岐鎖）もしくはC6−24脂肪族モノアルコール（C14−24の場合は、不飽和及び／又は分岐鎖）の一価アルコールエステル及びN−環状化合物、例えば、2−ピロリドン、N−メチルピロリドン等からなる。ジエチレングリコールモノエチルもしくはモノメチルエーテルからなる増進剤とラウリン酸プロピレングリコール及びラウリン酸メチルとの組み合わせが、米国特許4,973,468号に、黄体ホルモン（progestogen）及び卵胞ホルモンのようなステロイドの経皮送達を増進するものとして開示されている。薬物の経皮送達のための、モノラウリン酸グリセロール及びエタノールからなる二元増進剤が米国特許4,820,720号に示されている。米国特許5,006,342号は、C₂ないしC₄アルカンジオールの脂肪酸エステル又は脂肪アルコールエーテルからなり、これらのエステル／エーテルの脂肪酸／アルコール部分の各々が約8ないし22個の炭素原子を有する、経皮薬物投与のための多くの増進剤を列挙している。米国特許4,863,97 0号は、局所塗布のための浸透増進組成物であって、浸透増進ビヒクル中に含まれる活性浸透物を含み、この浸透増進ビヒクルが指定された量の1種以上の細胞外被攪乱化合物、例えば、オレイン酸、オレイルアルコール及びオレイン酸のグリセロールエステル；C₂もしくはC₃アルカノール及び不活性希釈剤、例えば水を含む組成物を示している。二元系と共に用いる必要がない他の透過増進剤には、Herschler、米国特許3,5 51,554号；Herschler、米国特許3,711,602号；及びHerschler、米国特許3,711,6 06号に教示されるもののようなDMSO又はDMSOの水溶液、及びCooper、米国特許4, 557,943号に示されるもののようなアゾン（n−置換アルキルアザシクロアルキル −2−オン）が含まれる。ここで用いられる場合、“胆汁酸塩”は、胆管の酸（cholanic acid）の天然もしくは合成塩、例えば、コール酸及びデオキシコール酸の塩又はそれらの塩の組み合わせであるステロイド界面活性剤を意味し、イオン化されていない酸の形態も含まれる。胆汁酸とグリシンもしくはタウリンとの結合体の塩が好ましく、タウリン塩が特に好ましい。同じ物理的特性を有し、かつ透過増進剤としても機能する胆汁酸塩類似体もこの定義に含まれる。“NaTC”は胆汁酸塩、タウロコール酸ナトリウムである。“CHAPS”は胆汁酸塩類似体、3−［3−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−1−プロパン硫酸塩、内部塩である。ここで用いられる場合、“経粘膜”又は類似の用語は、薬物の有効な治療血液レベルもしくは深組織レベルを達成するための、粘膜内及びそれを通しての透過物の通過を意味する。ここで用いられる場合、“透過物”、“薬物”、もしくは“薬理学的に活性の作用物質”又は他のあらゆる類似の用語は、当該技術分野において従来公知の方法及び／又は本発明において教示される方法による経粘膜投与に適切な、所望の生物学的又は薬理学的効果を誘発する、ペプチド含むあらゆる化学的もしくは生物学的物質もしくは化合物を意味し、前記所望の生物学的又は薬理学的効果には（1）微生物に対する予防効果を有すること、及び望ましくない生物学的効果の防御、例えば、感染の防御、（2）疾患によって引き起こされる状態の緩和、例えば、疾患の結果として引き起こされる痛みもしくは炎症の緩和、及び／又は（ 3）微生物による疾患を緩和、低減、又は完全に取り除くことが含まれ得るが、これらに限定されるものではない。効果は、局所麻酔効果にもたらされるもののような局所的なものであっても、全身性のものであってもよい。本発明は新規の透過物又は新規クラスの活性作用物質を指向するものではない。むしろ、当該技術の現状において既存の、又は後に活性作用物質として確立することが可能である、本発明による送達に適切な薬剤もしくは透過物の送達の様式に限定される。このような物質には通常体内に送達される広範なクラスの化合物が含まれ、これには、皮膚を含む体表面及び膜を通すことが含まれる。一般に、これには、抗感染剤、例えば、抗生物質及び抗ウイルス剤；鎮痛薬及び鎮痛性の組み合わせ；食欲抑制薬；抗蠕虫薬；抗関節炎薬；抗喘息薬；抗痙攣薬；抗うつ薬；抗糖尿病薬；抗下痢薬；抗ヒスタミン薬；抗炎症薬；抗片頭痛調製品；抗嘔吐薬；抗悪性腫瘍薬；抗パーキンソン症薬；鎮痒薬；抗精神病薬；解熱薬；鎮痙薬；抗コリン作用薬；交感神経模倣薬；キサンチン誘導体；カリウム及びカルシウムチャンネル遮断薬、 β−ブロッカー、α−ブロッカー、及び抗不整脈薬を含む心血管調製品；降圧薬；利尿薬及び抗利尿薬；一般的な冠血管、末梢血管及び脳血管を含む血管拡張薬；中枢神経系刺激物；血管収縮薬；消炎剤を含む咳及び風邪用調製品；エストラジオールのようなホルモン及び副腎皮質ホルモンを含む他のステロイド；免疫抑制剤；筋弛緩薬；副交感神経遮断薬；覚醒剤；鎮静薬；及び精神安定薬が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の方法により、高分子量又は低分子量のいずれかの薬物が可能であるのと同様に、イオン化された薬物及びイオン化されていない薬物の両者を送達することができる。ここで用いられる場合、“有効量”は、非毒性ではあるが所望の局所もしくは全身性効果及びあらゆる医学処置に伴う合理的な利益／危険率での性能を付与するに十分な、薬物もしくは薬理学的に活性の作用物質の量を意味する。ここで用いられる有効量の透過増進剤は、粘膜透過性の選択された増加並びに、それに対応して、所望の浸透の深度、投与速度、及び送達される薬物の量が提供されるように選択される量を意味する。ここで用いられる場合、“接着剤”、“接着性ポリマー”、“粘膜接着剤”又はそれらに類似の用語は、天然もしくは合成の親水性ポリマーを指し、これは、親水性という指定により、水溶性であるか水膨潤性であり、かつ増進剤及び薬物に適合するものである。このような接着剤は、二層錠剤形を口腔の粘膜組織、例えば歯肉に付着させる機能を果たす。これらの接着剤は薬物の活性に悪影響を及ぼすことはない。これらの接着剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ガウアゴム、ポリビニルピロリドン、ペクチン、デンプン、ゼラチン、カゼイン、アクリル酸ポリマー、アクリル酸エステルのポリマー、アクリル酸共重合体、ビニルポリマー、ビニル共重合体、ビニルアルコールのポリマー、アルコキシポリマー、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリエーテル、及びそれらの混合物等を包括するものである。図1を参照すると、薬物、好ましくはペプチド薬剤を、口内粘膜組織を通して、粘膜組織を通過する薬物の効率的な経膜流動を阻害する薬物／接着剤相互作用が大きく減少し、もしくは排除されるように投与するための、本発明による説明のための剤形が示されている。この剤形は、接着剤層12及び活性もしくは薬物含有層14を含む二層錠10として示される。接着剤層12は、活性層14が粘膜組織と薬物移送関係となるように口腔内の粘膜表面に付着し、それにより薬物が粘膜組織を透過して固体の血流に吸収されるように処方される。図1の説明的な態様において錠剤10は、接着剤層12が歯肉表面16に付着し、活性層14が頬粘膜18と薬物移送関係となるようには位置される。二層錠は、古典的な二層錠打錠技術により適切な圧力で作製する。図1を参照すると、二層錠10は接着剤層12及び活性もしくは薬物含有層14からなり、これらを異なる色にして適用のために層を区別することが可能である。薬物含有非接着性層14の識別は、患者による適用を容易にし、錠剤への別の口内組織の偶発的な付着を予防する。接着剤層12は、成分を乾式混合してそれらを錠剤に打錠するか、もしくは成分混合物を湿式造粒した後、許容される薬学的技術に従って打錠することにより調製される。一般には、接着剤ポリマー（1種もしくは複数）及びあらゆる処方助剤、例えば、充填剤、錠剤化賦形剤、滑沢剤、香料、染料等を混合した後、その混合物を打錠することが適切であるということが見出されている。薬物含有もしくは活性層14は、まず、薬物を透過増進剤及び他のあらゆる処方助剤、例えば錠剤化賦形剤、染料、香料、味覚遮蔽剤、安定化剤、酵素阻害剤、滑沢剤等と緊密に混合することにより調製する。これは、乾式混合で処方し、又は通常の湿式造粒及び篩い分け技術とそれに続く乾燥により達成することができる。次に、いずれかの場合において、配合した薬物含有層の成分を部分的に打錠した接着剤層の頂部に配置した後、両層を打錠する。最初に薬物含有層を作製し、次いで接着剤層を作製することによってもこの錠剤を製造することができることを当業者は認識するであろう。本発明の組成物は、好ましくは、薬物含有層と粘膜との接触に約0.05cm²ないし10cm²の表面積を提供するような大きさに作製される。約0.07cm²ないし約5cm² の面積が好ましく、約0.18cm²ないし5cm²の面積が最適である。薬物含有もしくは活性層は、一般には、約0.1ないし3mmの厚みを有し、0.5ないし2mmの厚みが好ましい。以下の例は本発明による二層錠の調製方法を説明するものである。実施例１２層錠剤は次のように製造する。粘着性層は、７０重量部のポリエチレンオキシド（ポリオックス３０１Ｎ；ユニオンカーバイド社）、２０重量部のポリアクリル酸（カルボポール９３４Ｐ；ビーエフグッドリッチ社）、および１０重量部の圧縮性キシリトール／カルボキシメチルセルロース充填剤（キシリタブ２００；キシロフィン）を秤にかけることによって製造した。これらの成分は、ジャーの中で３分間、回転させることによって混合した。次に、混合物を蒸発皿に移し、無水エタノールと共に半ドウ状の稠度に素早く湿式顆粒化した。これを直ちにかつ速やかに１４メッシュ（開口部１．４mm）ステンレス鋼スクリーンに通した。湿った顆粒はこのスクリーンに付着した。スクリーンを穴のあいたアルミホイルで覆い、湿った顆粒を３０℃で一晩乾燥させた。乾燥した顆粒をスクリーンから取り出し、次に２０メッシュ（開口部０．８５mm）に通して顆粒をさらに小さくした。２０メッシュスクリーンを通過しなかった粒子は、微粉の量を最少限にするために乳鉢および乳棒で簡単に粉砕し、そして２０メッシュスクリーンに通した。次に、得られた顆粒を混合ジャーに入れ、０．２５重量部のステアリン酸および０．０６重量部のミントフレーバー剤（ユニバーサルフレーバーズ社）を加え、顆粒にブレンドした。従って、成分の最終重量百分率は６９．７８％ポリエチレンオキシド、９．９７％圧縮性キシリトール／カルボキシメチルセルロース充填剤、１９．９４％ポリアクリル酸、０．２５％ステアリン酸、および０．０６％ミントフレーバー剤であった。５０mgの量のこの混合物を直径０．３７５インチのダイに入れ、カーバープレスモデルＣで０．２５メートルトン圧にて３秒間の保圧時間、予備圧縮して、粘着性層を形成した。活性層は、４９．３９重量部のマンニトール、３４．３３重量部のヒドロキシプロピルセルロース（クルセルＬＦ；デラウエア州ウイルミントンのアクアロン社）、および１５．００重量部のタウロコール酸ナトリウム（ウイスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ社）を秤にかけ、ジャーの中で３分間回転させて混合することにより製造した。次に、混合物を蒸発皿に移し、無水エタノールと共に半ドウ状稠度に素早く湿式顆粒化した。この物質を直ちにかつ速やかに１４メッシュステンレス鋼スクリーンに通した。湿った顆粒はこのスクリーンに付着した。スクリーンを穴のあいたアルミホイルで覆い、顆粒を３０℃で乾燥させた。次に、乾燥した顆粒を２０および６０（開口部０．２５mm）メッシュに順次通して顆粒をさらに小さくした。スクリーンを通過しなかった粒子は、微粉を最少限にするために乳鉢および乳棒で簡単に粉砕し、そしてスクリーンに通した。ふるいにかけた粒子を秤にかけ、次に、０．９１重量部のＧＬＰ−１（７−３６）アミドおよび０．０６重量部のＦＤ＆Ｃイエロー＃６ＨＴアルミニウムレーキ染料を乾燥顆粒と、形状的希釈を行うことによって順次ブレンドした。次に、染色した顆粒を混合ジャーに入れ、０．２５重量部のステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）および０．０６重量部のミントフレーバー剤と共に３分間回転することによってブレンドした。この材料の５０mg試料を、部分圧縮した粘着性層の上に置き、そして両層を１．０トン圧にて保圧時間３秒で圧縮して、頬内放出に適した２層錠剤を得た。この手順で、活性層が０．９１重量％のＧＬＰ−１（７−３６）アミド、１５重量％のＮａＴＣ、および８４．０９重量％の充填剤、潤滑剤、着色剤、配合助剤またはフレーバー剤を含有する、歯肉用錠剤が得られる。実施例２活性層の成分の量を変えて、６５．３０重量％のマンニトール、３４．３３重量％のヒドロキシプロピルセルロース、０．２５重量％のステアリン酸マグネシウム、０．０６重量％のＦＤ＆Ｃイエロー＃６ＨＴアルミニウムレーキ染料、および０．０６重量％のミントフレーバー剤を含有する活性層にした以外は、実施例１の手順を繰り返した。この手順で、ボランティアによる二重盲検生体内試験に用いるための偽薬錠剤を得た。実施例３活性層の含有成分は同じであるが、湿式顆粒によってではなく乾燥ブレンドによって製造した頬内用錠剤を、実施例１の手順に従って、製造した。実施例４この実施例では、治療順序をランダムに割り当てた、二重盲検、偽薬−調整クロスオーバー比較について記す。８人の健康なボランティアを選び、各々実施例１および２に従って製造した４００μgのＧＬＰ−１（７−３６）アミドまたは偽薬を含有する薬剤含有２層錠剤のいずれかを服用したときの反応における血中グルコース、インシュリン、グルカゴン、およびＧＬＰ−１（７−３６）アミド濃度に関する生体内試験を行った。ボランティアの参加基準は正常なグルコース許容量、２２＜ＢＭＩ＜２６以内の体重、試験にたずさわるインフォームドコンセント、および年令２０〜６０才であった。除外基準は悪化したグルコース許容量（２時間グルコース許容量試験；ＯＧＴＴ）、胃腸症状、薬の服用中または病気中、急性感染症、異常検査値（ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球、クレアチニン、ビリルビン、カルシウム、カリウム、ナトリウム、アルカリホスファターゼ、ガンマ−ＧＴ、ＳＧＯＴ、ＳＧＰＴ、コレステロール、およびトリグリセリド）、並びに１８５mmHg収縮期および／または９０mmHg拡張期を越える血圧であった。試験に参加した順に対象者に対象番号を割り当てた。各対象者に割り当てられた番号が治療順序を決定した。治療順序１の対象者は薬剤、次いで偽薬で治療し、治療順序２の対象者は偽薬、次いで薬剤で治療した。対象者には、治療前夜は絶食することを指示した。診察室で、対象者に薬剤含有２層錠剤または偽薬を与えた。時間０で、２層錠剤を歯肉に施し、活性層を唇または頬の内側の組織に接触させ、対象者を安静態勢に置いた。２層錠剤は４．５時間後に取り出した。４．５時間後に標準食を与えるまで、食事は許されず、スナックは常に許可されなかった。標準食は５５０kcalであり、たんぱく質、脂肪および炭水化物からのエネルギーは各々２８％、２２％および５０％であった。試験は、２層錠剤投与後、８時間まで続け、対象者は９時間後に病院を出た。対象者は薬剤を診察室で看護婦から与えられ、いつでも観察下にあった。実験中、対象者の安寧を乱したりまたは損なう症状または感情を注意深く観察し、記録した。標準安全変数は、各実験前の絶食状態下で測定した。血中グルコースは頻繁に調べ、グルコース注入は低血糖症（＜２．５mol／Ｌ）の場合に利用した。対象者が低血糖症状を示したならば、安全のために臨時の血中グルコース測定を行った。各実験の間に１〜４日のウオッシュアウト（流出）期間を置いた。最初のボランティアの参加後、６週以内に試験を完了した。血液試料は薬物動力学分析のために、薬剤投与の１０分前、薬剤投与の５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７５、９０、１２０、１５０、１８０、２１０、２４０および２７０分後、並びに６および９時間後に採取した。二重抗体放射免疫測定（ＲＩＡ）によってＧＬＰ−１（７−３６）アミド含有量を分析するまで、試料は凍結した。２層錠剤試料のペプチド含有量はまた、ＨＰＬＣによって分析した。平均血中グルコース、インシュリン、グルカゴン、およびＧＬＰ−１（７−３６）アミド濃度は、台形ルールを用いて曲線（ＡＵＣ）下の領域によって計算した。最高濃度（Ｃ_max）、半減期（Ｔ_1/2）および最高血中濃度に至る時間（Ｔ_max）は、ペプチドの血漿濃度に基づくＧＬＰ−１（７ −３６）アミドに対して計算した。結果は正常分布に対して判断した。ツーテイルドｔ−試験（two-tailed t-test）は正常分布試料に対して行い、ウイルコクソンランク−サム試験（Wilcoxon rank-sum test）は、正常分布ではないデータに対して用いた。統計的試験は全て有意性０．０５のレベルを用いた。図２は、偽薬（点線）または薬剤（実線）を投与した対象者の血中グルコース測定結果を示すものである。偽薬グループの場合、血中グルコース濃度は、２層錠剤の投与前１０分から投与後２７０分まで比較的一定のままである。同じ時間の間、ＧＬＰ−１（７−３６）アミドを投与した対象者の血中グルコース濃度は、薬剤の投与後２０分までに偽薬グループのそれ以下に低下し、約５０分で約３ mmol／Ｌの最低濃度に達し、そして約９０分までに正常なレベルに戻る。２つのグループの血中グルコース濃度は、食後は区別がつけられない。これらのデータは、本発明による２層錠剤でのＧＬＰ−１（７−３６）アミドの頬内投与が、偽薬対照と比較して、血中グルコース濃度を著しく低下させたことを示している。図３は、偽薬（ｏ）または薬剤（・）を投与した対照者の血漿インシュリン測定結果を示すものである。偽薬グループの場合、血漿インシュリン濃度は、２層錠剤投与前１０分から投与後２７０分までの間、比較的一定のままかあるいはわずかに低下する。ＧＬＰ−１投与グループの場合、血漿インシュリン濃度は、薬剤投与後１０分の正常レベルから、投与後１５分では正常濃度の約３倍の濃度にまで急上昇している。ピークの血漿インシュリン濃度は、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド投与後約２０分に達し、そして濃度は約５０分までには正常値に急降下する。つまり、薬剤グループのインシュリン濃度は、偽薬グループのインシュリン濃度の跡を追う。従って、ＧＬＰ−１（７−３６）アミドの頬内投与では、血漿インシュリン濃度は、薬剤投与の１時間以内に、急上昇し、その後、急降下する。図４は、偽薬（ｏ）または薬剤（・）を投与した対照者の血漿グルカゴン測定結果を示すものである。偽薬グループの場合、血漿グルカゴン濃度は、２層錠剤の投与前１０分から投与後２７０分まで、ゆっくりかつ着実に降下し続ける。薬剤グループの場合、血漿グルカゴン濃度は、時間０から、偽薬グループが約３０分後に達する濃度よりも著しく低い濃度まで急降下し、そして偽薬グループよりも著しく高い濃度に急上昇し、投与後約６０〜７５分でピークに達する。このピークから、血漿グルカゴン濃度は、薬剤投与後約１５０分で偽薬グループの濃度の跡を追い始めるまで、着実に降下し続ける。これらのデータは、ＧＬＰ−１（７−３６）アミドの頬内投与で、血漿グルカゴン濃度が偽薬グループの濃度よりも低い濃度に急速に低下し、次いで正常濃度よりも高い濃度に上昇し、そして投与後約１５０分で再び正常濃度に達することを示している。図５は、偽薬（ｏ）または薬剤（・）を投与した対象者の血漿ＧＬＰ−１（７ −３６）アミド測定結果を示すものである。偽薬グループの場合、血漿中のＧＬＰ−１（７−３６）アミドの量は、薬剤投与前１０分からその投与後２７０分まで、非常に低い濃度でかなり一定のままである。食後、血漿ＧＬＰ−１（７−３６）アミド濃度は上昇し、そして終わりまで着実に降下する。薬剤グループの場合、血漿ＧＬＰ−１（７−３６）アミド濃度は、投与５分以内で急上昇し、投与後約３０分でピークに達する。そしてＧＬＰ−１（７−３６）アミド濃度は投与後約９０分まで急降下し、次いで約１５０分で偽薬グループの濃度の跡を迫い始めるまでさらにゆっくりと降下する。食後、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド濃度は、偽薬グループの濃度とほぼ同じになる。これらの結果は、ＧＬＰ−１（７− ３６）アミドを頬内投与すると、頬粘膜を通して血流中に急速吸収されること、および投与後約１５０分まで、高濃度のＧＬＰ−１（７−３６）アミドが血液中に留まることを示している。これらのことから、これらのデータは、ＧＬＰ−１（７−３６）アミドを本発明の２層錠剤で頬内投与すると、血流中に速やかに吸収され、血漿インシュリンの量を急上昇させ、血液中のグルコースの量を対応して低下させることを示している。さらに、血中グルコース濃度は低血糖症を引き起こさない。実施例５この実施例では、頬内投与によるＧＬＰ−１（７−３６）アミドの相対的バイオアベイラビリティを、皮下投与したＧＬＰ−１のそれと比較する。これは、発表されたデータとの比較で行った。絶食した人々における静脈内注入データを提供する２つの試験を利用しうる。D．M．Nathan et al.,Insulinotropic Action of Glucagonlike peptide-1-(7-37)in Diabetic and Nondiabetic Subjects，15 Diabetes Care 270(1992);C．Φrskov et al.，Biological Effects and Metab olic Rate of Glucagonlike Peptide-1 7-36 amide and Glucagonlike Peptide -1 7-37 in Healthy Subjects is Indistinguishable，42 Diabetes 658(1993) 。これらの試験はいずれも、１５ml／分／kgのおおよそのクリアランスを維持している。ＧＬＰ−１を絶食対象者に皮下投与するM．A．Nauckによる試験は、投与量に伴う薬物動力学の変化を示している（図６）。これは投与量に伴うバイオアベイラビリティの変化、投与量に伴うクリアランスの変化、または両効果の組み合わせによる。どの量においても、全ての結果の回帰分析は約４０ml／分／kgのクリアランスを示し、これは、静脈投与に対する皮下投与のバイオアベイラビリティが３８％であるのと一致する。図５にまとめたデータは、皮下投与と比較した、頬内投与による相対的バイオアベイラビリティの推定値を得るために、ＡＵＣによって分析した。これらのデータは表１に示す。これらのデータは、図６のデータと比較して、２７％の相対的バイオアベイラビリティを示している。実施例６２層錠剤は、活性層を２０６mgのヒドロキシプロピルセルロース（クルセルＥＦ；アクアロン社）、２４１．４mgのマンニトール、９０mgのＮａＴＣ、および６０mgのヒトインシュリンを乾燥ブレンドすることによって製造した以外は、実施例１と本質的に同様に製造した。このブレンドに、８００μlの無水エタノールを加え、そして混合物を湿式ブレンドして、ドウ状稠度の湿った顆粒を得た。湿った顆粒を１４メッシュスクーンに通し、２５℃のドラフトオーブンで一晩乾燥させた。乾燥した予備顆粒を２０メッシュふるいに通し、そして１．５mgのステアリン酸マグネシウム、０．３６mgのミントフレーバー剤、および０．７２ mgのカラーコン（登録商標）ＦＤ＆Ｃイエロー＃６ＨＴアルミニウムレーキ染料を含有するガラスバイアルに入れ、再び乾燥ブレンドした。５０mg量のこの材料を部分圧縮粘着性層の上に置き、次いで、両層を１トン圧にて３秒の保圧時間、圧縮して、頬内放出に適した２層錠剤を得た。この２層錠剤の活性層表面積は約０．７１cm²であり、活性層は１４０Ｕ（５mg）のヒトインシュリン（１０重量％）、７．５mgのＮａＴＣ（１５重量％）、１７．７mgのヒドロキシプロピルセルロース（３４．３３重量％）、２０．１mgのマンニトール（４０．２４重量％）、０．２５重量％のステアリン酸マグネシウム、０．０６％のミントフレーバー剤、および０．１２重量％のＦＤ＆Ｃイエロー＃６ＨＴアルミニウムレーキ染料を含有する。実施例７薬剤含有層が、２０重量％のヒトインシュリンおよび３０．２４重量％のマンニトールを含有する以外は、実施例６の手順に従った。実施例８薬剤含有層が、４８．２４重量％のマンニトールおよび２．０重量％のアミリンを含有し、そして２層錠剤が、直径０．２５インチで製造され、２５mgの活性層を有している以外は、実施例６の手順に従った。実施例９活性層中のアミリンおよびマンニトールの最終濃度が、各々、４．０重量％および４６．２重量％である以外は、実施例８の手順に従った。実施例１０薬剤含有層が、４９．４４重量％のマンニトールおよび０．８０重量％のデスモプレシンを含有する以外は、実施例６の手順に従った。実施例１１活性層が、４２．２４重量％のマンニトールおよび８．０重量％の副甲状腺ホルモンを含有する以外は、実施例６の手順に従った。実施例１２活性層が、４５．２４重量％のマンニトールおよび５．０％のインシュリンＢフラグメントを含有する以外は、実施例６の手順に従った。実施例１３次のこと以外は実施例６の手順に従った。活性層において、ヒトインシュリンの代わりに２重量％の分子量３５００〜４０００の特許ペプチド薬（以後、”ペプチドＸ”）を用い、イエロー染料は省略し、マンニトールの重量百分率を４８．３６％に増加させた。粘着性層において、０．０１５重量％のＦＤ＆Ｃブルー＃１アルミニウムレーキ染料を加え、ポリエチレンオキシド（６９．７７２５％）、ポリアクリル酸（１９．９３５％）、および圧縮性キシリトール／カルボキシメチルセルロース（９．９６７５％）の重量百分率を調整した。粘着性層は、０．７５トン圧で３秒間予備圧縮した８０mgの乾燥顆粒を含み；そして活性層は０．２５トン圧で３秒間圧縮した１００mgを含んでいた。実施例１４ペプチドＸの量が１重量％であり、マンニトールの量が４９．３５重量％である以外は、実施例１３の手順に従った。実施例１５１０重量％のアンモニウムグリシルリチネート（マグナスイート１００；ニュージャージー州カムデンのマクアンドリュー＆フォーベス社）を活性層に加え、マンニトールの量を対応して減少させた以外は、実施例１４の手順に従った。実施例１６ペプチドＸの口腔を通しての輸送を、犬の頬粘膜モデルを使用して測定した。犬の頬組織の構造は人の頬組織の構造と組織学的に類似しているので、犬を動物モデルとして選んだ。C．Ebert et al.，Transbuccal Absorption of Diclofena c Sodiumu in a Dog Animal Model，in Controlled-Release Technology 310-21 （P．Lee，W．Good，eds.，Acs Symposium Series，No．348，American Chemica l Society，Washington，D.C.，1987）。げっ歯動物は角質化した頬組織を有する傾向があり、一方、犬は、人と同様、角質化層のない十分に血管化した頬組織を示す。実施例１３〜１５に従って製造した２層錠剤を生体内実験で試験して、ペプチドＸが犬の全身に放出される効果を測定した。各３０〜３５kgの雑種の犬を、実験に使う前の１カ月間状態調節した。犬をアセプロマジンで穏やかに鎮静させたが、各実験中は目覚めさせた。活性層が接触しそして上唇の頬粘膜に薬剤が輸送されるような状態で、錠剤を歯肉に付着させた。ナイロンの口輪を使用して、動物が錠剤をなめるのを妨げた。このモデルでは、正常な唾液分泌機能を保ち、洗浄は必要としなかった。伏在静脈カテーテルを挿入して、静脈血液のサンプリングを可能にした。血液試料はシトレート”バクテイナー（ＶＡＣＵＴＡＩＮＥＲ）”管に集め、氷上で１５分間、ただちに冷却し、そして３４００rpmで１０分間遠心分離した。次に、得られた上澄み血漿を集め、ペプチドＸについての分析を行うまで、蓋付きポリプロピレン管で−７０℃にて貯蔵した。ペプチドＸのこれらの粘膜を通しての放出実験結果は、表２にまとめる。ａ呼称表面積ｂ明らかなバイオアベイラビリティ＝％Ｆ_sc＝投与量_sc（ＡＵＣ₀ _→∽）_B _UC ÷ 投与量_BUC（ＡＵＣ₀ _→∽）sc これらの結果は、ペプチドＸが、本発明の２層錠剤投与形態で粘膜を通しての放出によって血流中に放出されることを示している。ペプチドＸの明らかなバイオアベイラビリティは、皮下注射と比較して、平均約８．７４％であった。最高血中濃度に至る時間は約３０〜６０分であった。１回の錠剤投与で平均約４０分、２回の錠剤投与で平均約５０分であった。アンモニウムグリシルリチネートを含有する配合物での実験では、最高濃度に至る時間がより長くなり、約６０〜１００分、平均約８５分であった。最高血中濃度（Ｃ_max）は、平均して、２つの錠剤に１％の薬剤が配合されている場合は約１．５ng／ml、１つの錠剤に２％の薬剤が配合されている場合は約１．３ng／mlであった。図７は、頬内放出（o；１．６４mgペプチド）および皮下注射（・；０．１mgペプチド）によるペプチドＸの血漿ペプチド濃度の分布が非常に類似していることを示している。実施例１７ペプチドＸの代わりにサルモンカルシトニンを用い、錠剤の大きさおよび数をいくつかの実験で変えた以外は、実施例１６の手順に従った。結果は表３にまとめる。これらの結果は、サルモンカルシトニンが、本発明の２層錠剤による頬内放出によって温血動物の血流中に放出されることを示している。実施例１８実施例６によって製造したインシュリン含有錠剤を用いて、実施例１６の手順に従った。図８に示された結果は、５Ｕ／kgの薬剤を含有する０．３７５インチ直径頬内錠剤を各々投与した４匹の犬の平均である。これらの結果は、錠剤投与後約１５分で血中グルコース濃度が急降下し始め、錠剤投与後約４０分で低い濃度に達することを示している。投与後約６０分で血中グルコース濃度は再び上昇し始め、投与後約１２０分で正常濃度に達することを示している。これらの結果から、インシュリンの頬内放出は、血中グルコース濃度の制御に有効であることが分かる。

【手続補正書】【提出日】１９９８年５月１日【補正内容】【図２】【図３】【図４】【図５】【図６】【図７】【図８】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 38/22 Ａ６１Ｋ 37/02 38/23 37/26 38/28 37/30 Ａ６１Ｌ 15/00 37/24 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＺＫ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者グトニアク，マーク・ケイスウェーデン王国エス−165 65 ハセルビ，ハセルビ・ストラントヴェーク

Claims

【特許請求の範囲】１．口腔の第１の組織と接触し、湿潤すると前記組織に接着すべく調製されている１つの表面と、前記表面に対向する表面とを有する、親水性ポリマーを含んだ接着剤層；および有効量の薬物と必要に応じて有効量の浸透性増進剤とを含み、前記対向表面と接触し接着している隣接の薬物含有層、このとき前記薬物含有層は、前記接着剤層が前記第１の組織に接触して接着したときに、口腔の粘膜組織と接触して、薬物伝達関係になるべく調製されている；を含む、薬物を口腔に経粘膜的に投与するためのシステム。２．前記浸透性増進剤が、細胞外被撹乱化合物、溶媒、ステロイド性洗剤、胆汁酸塩、キレート化剤、界面活性剤、非界面活性剤、脂肪酸、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる物質である、請求項１記載のシステム。３．前記浸透性増進剤がステロイド性洗剤である、請求項２記載のシステム。４．前記浸透性増進剤が胆汁酸塩である、請求項３記載のシステム。５．前記薬物がペプチドである、請求項４記載のシステム。６．前記親水性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ガーゴム、ポリビニルピロリドン、ペクチン、スターチ、ゼラチン、カゼイン、アクリル酸ポリマー、アクリル酸エステルのポリマー、アクリル酸コポリマー、ビニルポリマー、ビニルコポリマー、ビニルアルコールのポリマー、アルコキシポリマー、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリエーテル、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる少なくとも１種の物質である、請求項５記載のシステム。７．前記接着剤層が、充填剤、錠剤化用賦形剤、滑剤、風味剤、および染料からなる群から選ばれる１種以上の物質をさらに含有し、前記薬物含有層が、錠剤化用賦形剤、充填剤、風味剤、風味マスキング剤、染料、安定剤、酵素阻害剤、および滑剤からなる群から選ばれる１種以上の物質をさらに含有する、という二層錠剤の形態をとっている、請求項６記載のシステム。８．前記胆汁酸塩浸透性増進剤が胆汁酸とタウリンとの抱合体の塩である、請求項７記載のシステム。９．前記親水性ポリマーがポリエチレンオキシドとポリアクリル酸との混合物を含む、請求項８記載のシステム。 10．前記ペプチドが、インシュリン分泌性のペプチド、ならびにこれらの前駆体、類縁体、およびフラグメントからなる群から選ばれる物質である、請求項９記載のシステム。 11．前記ペプチドが、ＧＬＰ−１（７−36）アミド、ならびに前記アミドの前駆体、類縁体、およびフラグメントからなる群から選ばれる物質である、請求項10記載のシステム。 12．前記ペプチドがＧＬＰ−１（７−36）アミドである、請求項11記載のシステム。 13．前記ペプチドが、インシュリン、ならびにインシュリンの前駆体、類縁体、およびフラグメントからなる群から選ばれる物質である、請求項10記載のシステム。 14．前記ペプチドがインシュリンである、請求項13記載のシステム。 15．前記ペプチドが、アミリン、ならびにアミリンの前駆体、類縁体、およびフラグメントからなる群から選ばれる物質である、請求項10記載のシステム。 16．前記ペプチドが、カルシトニン、ならびにカルシトニンの前駆体、類縁体、およびフラグメントからなる群から選ばれる物質である、請求項９記載のシステム。 17．前記ペプチドがカルシトニンである、請求項16記載のシステム。 18．前記ペプチドが、デスモプレシン、ならびにデスモプレシンの前駆体、類縁体、およびフラグメントからなる群から選ばれる物質である、請求項９記載のシステム。 19．前記ペプチドがデスモプレシンである、請求項18記載のシステム。 20．前記ペプチドが、副甲状腺ホルモン、ならびに副甲状腺ホルモンの前駆体、類縁体、およびフラグメントからなる群から選ばれる物質である、請求項９記載のシステム。 21．前記ペプチドが副甲状腺ホルモンである、請求項20記載のシステム。 22．前記第１の組織が歯肉組織であり、前記粘膜組織が頬粘膜である、請求項１記載のシステム。 23．口腔の第１の組織と接触し、湿潤すると前記組織に接着すべく調製されている１つの表面と、前記表面に対向する表面とを有する、親水性ポリマーを含んだ接着剤層；および有効量の薬物と必要に応じて有効量の浸透性増進剤とを含み、前記対向表面と接触し接着している隣接の薬物含有層、このとき前記薬物含有層は、前記接着剤層が前記第１の組織に接触して接着したときに、口腔の粘膜組織と接触して、薬物伝達関係になるべく調製されている；を含んだシステムを口腔の第１の組織に施用することを含む、薬物を口腔に経粘膜的に投与するための方法。 24．前記浸透性増進剤が、細胞外被撹乱化合物、溶媒、ステロイド性洗剤、胆汁酸塩、キレート化剤、界面活性剤、非界面活性剤、脂肪酸、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる物質である、請求項23記載の方法。 25．前記浸透性増進剤がステロイド性洗剤である、請求項24記載の方法。 26．前記浸透性増進剤が胆汁酸塩である、請求項25記載の方法。 27．前記薬物がペプチドである、請求項26記載の方法。 28．前記親水性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ガーゴム、ポリビニルピロリドン、ペクチン、スターチ、ゼラチン、カゼイン、アクリル酸ポリマー、アクリル酸エステルのポリマー、アクリル酸コポリマー、ビニルポリマー、ビニルコポリマー、ビニルアルコールのポリマー、アルコキシポリマー、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリエーテル、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる少なくとも１種の物質である、請求項27記載の方法。 29．前記接着剤層が、充填剤、錠剤化用賦形剤、滑剤、風味剤、および染料からなる群から選ばれる１種以上の物質をさらに含有し、前記薬物含有層が、錠剤化用賦形剤、充填剤、風味剤、風味マスキング剤、染料、安定剤、酵素阻害剤、および滑剤からなる群から選ばれる１種以上の物質をさらに含有する、という二層錠剤の形態をとっている、請求項28記載の方法。 30．前記胆汁酸塩浸透性増進剤が胆汁酸とタウリンとの抱合体の塩である、請求項29記載の方法。 31．前記親水性ポリマーがポリエチレンオキシドとポリアクリル酸との混合物を含む、請求項30記載の方法。 32．前記ペプチドが、インシュリン分泌性のペプチド、ならびにこれらの前駆体、類縁体、およびフラグメントからなる群から選ばれる物質である、請求項 31記載の方法。 33．前記ペプチドが、ＧＬＰ−１（７−36）アミド、ならびに前記アミドの前駆体、類縁体、およびフラグメントからなる群から選ばれる物質である、請求項32記載の方法。 34．前記ペプチドがＧＬＰ−１（７−36）アミドである、請求項33記載の方法。 35．前記ペプチドが、インシュリン、ならびにインシュリンの前駆体、類縁体、およびフラグメントからなる群から選ばれる物質である、請求項32記載の方法。 36．前記ペプチドがインシュリンである、請求項35記載の方法。 37．前記ペプチドが、アミリン、ならびにアミリンの前駆体、類縁体、およびフラグメントからなる群から選ばれる物質である、請求項32記載の方法。 38．前記ペプチドが、カルシトニン、ならびにカルシトニンの前駆体、類縁体、およびフラグメントからなる群から選ばれる物質である、請求項31記載の方法。 39．前記ペプチドがカルシトニンである、請求項38記載の方法。 40．前記ペプチドが、デスモプレシン、ならびにデスモプレシンの前駆体、類縁体、およびフラグメントからなる群から選ばれる物質である、請求項31記載の方法。 41．前記ペプチドがデスモプレシンである、請求項40記載の方法。 42．前記ペプチドが、副甲状腺ホルモン、ならびに副甲状腺ホルモンの前駆体、類縁体、およびフラグメントからなる群から選ばれる物質である、請求項31 載の方法。 43．前記ペプチドが副甲状腺ホルモンである、請求項42記載の方法。 44．前記第１の組織が歯肉組織であり、前記粘膜組織が頬粘膜である、請求項23記載の方法。