JPH11510789A - 酸化窒素濃度の生体内における低減方法及びそのために有用な組成物 - Google Patents
酸化窒素濃度の生体内における低減方法及びそのために有用な組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明によれば、哺乳動物対象における酸化窒素の生体内低減方法が提供される。先行技術に記述される阻害的方法（即ち、酸化窒素生産に関与する酵素の機能の阻害）とは対照的に、本発明は、過剰生産される酸化窒素が生体内において好適な酸化窒素スカベンジャーに結合されるスカベンジング方法を採用する。生じた錯体は、酸化窒素を無害にし、最終的に宿主の尿中に排泄される。更に本発明に従えば、上述の方法を実施するために有用な組成物及び製剤が提供される。更に本発明は、炎症及び／または感染症を患う対象の治療手段としての生体内・ＮＯ濃度の低減方法に関する。ジチオカルバメート−含有酸化窒素スカベンジャーがこの様な治療を必要とする宿主に投与され、これらのスカベンジャーは、生体内に生産される・ＮＯと相互作用して安定なジチオカルバメート−金属−ＮＯ錯体を形成する。次いで、ＮＯ−含有錯体は、腎臓にて濾過され、尿中に濃縮され、最終的に対象により排泄されて、これにより生体内・ＮＯ濃度が低減する。
Description
【発明の詳細な説明】
酸化窒素濃度の生体内における低減方法
及びそのために有用な組成物
発明の分野
本発明は、哺乳動物における酸化窒素濃度の低減方法に関する。特定の態様に
おいて、本発明は炎症性または感染性疾患を患う宿主において酸化窒素スカベン
ジャーとしてジチオカルバメート−金属錯体類(complexes)を投与することによ
る、哺乳動物における酸化窒素濃度の低減方法に関する。更なる態様において、
本発明はここに開示する方法に有用な組成物及び製剤に関する。
発明の背景
酸化窒素（・ＮＯ）は、脈管のトーン(vascular tone)の調節、脳における細
胞シグナルの調節、及び非特異的免疫応答による病原の殺滅等を含む、多くの生
物学的機能に伴う遊離ラジカルの細胞メッセンジャーである（例えば、Ignarro
，L.J.，Ann．Rev．Toxicol．30: 535-560(1990); Moncada，S.，Acta．Physiol
．Scand．145: 201-227(1992); 及びLowenstein and Snyder，Cell 70: 705-707
(1992)参照）。酸化窒素は、Ｌ−アルギニンの化学的同等物であるグアニジノ窒
素の一つの５電子酵素的酸化の生成物である。この酸化は、酵素である酸化窒素
合成酵素により触媒される。二つの主要なタイプの酸化窒素合成酵素、構成酵素
及び誘導酵素が同定されている。
構成・ＮＯ合成酵素は、効力ある血管拡張剤である・ＮＯが、血圧及び脈管の
トーンの調節のために低濃度で連続的に生成される内皮に存在する。誘導・ＮＯ
合成酵素は、マクロファージ、好中球及び白血球、並びに肝細胞、脈管内皮細胞
及び平滑筋細胞を含む多くの細胞型に存在する。後者の・ＮＯ合成酵素は、リポ
ポリサッカライド（ＬＰＳ）及びサイトカイン類により誘導され、・ＮＯを高濃
度にて数日間産生し、炎症及び感染に対する非特異的免疫において重要な役割を
担う（Kilbourn and Griffith，J．Natl．Cancer Instit.，84: 827-831,(1992)
:Moncada and Higga，N．Eng．J．Med.，329:2002-2012,(1993)）。重度の感染
の
場合、・ＮＯ及びサイトカインの過剰生産は、生命の危険がある低血圧、多器官
不全、また場合によっては死をもたらしうる（St.John and Dorinsky，Chest．1
03:932-943(1993)）。
血中では、内皮細胞により産生される・ＮＯは、あらゆる方向に亘り隣接する
組織に等分性に拡散する。・ＮＯが、脈管平滑筋中に拡散すると、それはｃＧＭ
Ｐの産生を触媒するグアニル酸シクラーゼ酵素に結合し、血管拡張を誘導する（
例えば、Ignarro，L.J.,前出文献；Moncada，S.,前出文献；及びLowenstein and
Snyder，前出文献参照）。他方において、・ＮＯが血流中に拡散すると、それ
は赤血球中のヘモグロビンと反応し、硝酸塩及びメトヘモグロビンを生じる（Ke
lm and Schrader，Circ．Res．66:1561-1575,(1990)）。硝酸塩は、腎臓の排泄
作用により除去され、またメトヘモグロビンは、赤血球内のメトヘモグロビン還
元酵素によりヘモグロビンに酵素的に再変換される。従って、動物及びヒトにお
いてサイトカイン−誘導または敗血性ショック時に、血清硝酸塩濃度が増大する
ことは驚くべきことではない（例えば、Nava et al.，J．Cardiovasc．Pharmaco
l．20(Suppl.12):S132-134(1992); Hibbs et al.，J．Clin．Invest．89:867-87
7(1992);及びEvans et al.，Circulatory Shock 41:77-81（1993）参照）。
酸化窒素の過剰生産は、ＬＰＳ及びサイトカイン（例えば、インターロイキン
−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ
）及びインターフェロン類）により誘導される全身的低血圧を引き起こすことが
示されている（Kilbourn and Griffith，前出文献；Moncada and Higgs，前出文
献）。・ＮＯの産生を阻害（酸化窒素合成酵素の作用を阻害することによる）す
る薬剤が、・ＮＯの過剰生産による全身的低血圧の治療手段として研究されてき
た。例えば、酸化窒素生合成経路の競合的阻害剤であるＮG−モノメチル−Ｌ−
アルギニン（ＮＭＭＡ）は、動物において（静脈内注射により）ＬＰＳ−誘導低
血圧を逆転することが観察された（Aisaka et al.，Biochem．Biophys．Res．Co
mmun.，60:881-886(1989); Rees et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，86:337
5-3379(1989)）。しかしながら、多くの最近の報告に示されるように、・ＮＯ合
成酵素の阻害は治療対象にとって有害である。例えば、Henderson et
al.，Arch．Surg．129:1271-1275(1994)，Hambrecht et al.，J．Leuk．Biol．5
2:390-394(1992)，Luss et al.，Biochem．and Biophys．Res．Comm．204:635-6
40(1994)，Robertson et al.，Arch．Surg．129:149-156(1994)，Statman et al
.，J.Surg．Res．57: 93-98(1994)，及びMinnard et al.，Arch．Surg．129:142
-148(1994)参照。
従って、敗血性ショック等の・ＮＯ過剰生産に伴う全身性低血圧を効果的に治
療するための技術が、いまなお必要とされる。
発明の簡単な記述
本発明に従えば、酸化窒素濃度の生体内における低減のための方法が開発され
た。先行技術に記述された阻害的方法（前述の参考文献参照）とは対照的に、本
発明はスカベンジングアプローチ(scavenging approach)を採用するものであり
、これによって過剰生産される酸化窒素が生体内において適当な酸化窒素スカベ
ンジャーに結合される。生じた錯体は酸化窒素を無毒化し、結局は宿主の尿中に
排出される。更に本発明によれば、上述した方法を実施するために有用な組成物
及び製剤が開発された。
本発明の実施における使用が考えられる例としての酸化窒素スカベンジャーは
、ジチオカルバメート−第一鉄錯体である。この錯体は、・ＮＯに結合し、周囲
温度において電子常磁性共鳴（ＥＰＲ）分光法により容易に検出されうる特徴的
な３本線のスペクトル（モノニトロシル−Ｆｅ錯体を示す）を有する安定な水溶
性のジチオカルバメート−鉄−ＮＯ錯体を形成する（Komarov et al.，Biochem
．Biophys．Res．Commun.，195:1191-1198(1993); Lai and Komarov，FEBS Lett
.，345:120-124,(1994)参照）。体液中の・ＮＯを実時間で検出するこの方法は
、ここに参考として取り入れるLai らの米国特許第５，３５８，７０３号に最近
記述された。本発明は、炎症性及び／または感染性疾患を患う対象を治療する手
段としての、・ＮＯの生体内における濃度の低減方法に関する。ジチオカルバメ
ート含有酸化窒素スカベンジャーは、この様な治療を必要とする宿主に投与され
、これらのスカベンジャーは生体内にて生成された・ＮＯと相互作用して安定な
ジチオカルバメート−金属−ＮＯ錯体を形成する。遊離の・ＮＯが強力な血管拡
張剤である一方で、ジチオカルバメート−鉄−錯体とキレート化した・ＮＯはそ
う
ではない。次いで、ＮＯ−含有錯体は、腎臓を通して濾過され、尿中に濃縮され
、最終的に対象から排泄されて、これにより生体内・ＮＯ濃度を低減する。
図の簡単な記述
図１は、正常マウスの尿中に検出される[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ−ＮＯ]錯体（ＭＧ
ＤはＮ−メチル−Ｄ−グルカミンジチオカルバメート）の生体外における９．５
−ＧＨｚＥＰＲスペクトルに対する・ＮＯ阻害剤の効果を例示する。マウスは、
０．４ｍｌの[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ]錯体（３２６ｍｇ／ＫｇのＭＧＤ及び３４ｍｇ
／ＫｇのＦｅＳＯ4）（Ａ）を、ＮＭＭＡ（５０ｍｇ／Ｋｇ）の存在下（Ｂ）ま
たはデキサメタゾン（３ｍｇ／Ｋｇ）（Ｃ）の存在下、皮下的に注射された。実
験プロトコールの詳細は実施例に記述される。動物は、注射から２時間後に殺さ
れ、採取された尿試料は、２２℃におけるＥＰＲ測定のために石英フラットセル
に移された。[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ]錯体の３本線スペクトルは、白抜きの円（○）
により示され、[(ＭＧＤ)2／Ｃｕ]錯体スペクトルの部分であるブロードなＥＰ
Ｒ線は矢印により示されている。
図１Ａは、上記[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ]錯体が注射された場合の結果を示す。
図１Ｂは、[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ]錯体及びＮＭＭＡが注射された場合の結果を示
す。
図２は、15Ｎ−アルギニンが注射された正常マウスの尿中に存在する[(ＭＧＤ
)2／Ｆｅ−15ＮＯ]及び[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ−14ＮＯ]錯体の生体外９．５ＧＨｚ
ＥＰＲスペクトルを表す。マウスは、０．４ｍｌの[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ]錯体（３
２６ｍｇ／Ｋｇ及び３４ｍｇ／ＫｇのＦｅＳＯ4）を、（Ａ）１０ｍｇの15Ｎ−
アルギニン、または（Ｂ）３ｍｇの15Ｎ−アルギニンと共に注射された。動物は
、注射から２時間後に殺され、尿試料は、２２℃におけるＥＰＲ測定のために石
英フラットセルに移された。注：[(ＭＧＤ)／Ｆｅ−15ＮＯ]錯体の２本線スペク
トルは、黒塗りの円（●）により示される。Ａの白抜きの円（○）により示され
る[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ−14ＮＯ]スペクトルの破線は、15Ｎ−アルギニンの注射を
せずに得られた。Ａについてのレシーバーゲイン(receiver gain)は、Ｂのもの
の１．３倍高く、また残りの実験条件は、図１に示されたものと同様であった。
図２Ａは、上記[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ]錯体及び１０ｍｇの15Ｎ−アルギニンが注
射された場合の結果を示す。
図２Ｂは、[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ]錯体及び５ｍｇの15Ｎ−アルギニンが注射され
た場合の結果を示す。
図３は、マウス尾部の循環中の[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ−ＮＯ]錯体の生体内３．５
ＧＨｚ ＥＰＲスペクトルを示す。ＬＰＳ投与後６時間目において、マウスに食
塩水中の１０ｍｇの15Ｎ−アルギニン及び０．４ｍｌの[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ]錯体
を注射した。生体内Ｓ−バンドＥＰＲスペクトルは、[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ]投与後
２時間にて記録された（実線）。
図３Ａは、[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ−15ＮＯ]錯体の特徴的な２本線スペクトルを示
す（●）。[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ−14ＮＯ]錯体の（○）で示す破線のスペクトルは
、上記注射溶液から15Ｎ−アルギニンを除いた場合に得られた。
図３Ｂは、15Ｎ−アルギニン処置マウスから得た全血の生体外Ｘ−バンドＥＰ
Ｒスペクトルを示す。
図４は、15Ｎ−アルギニンの静脈内注射後のＬＰＳ−処置マウスの種々の組織
において検出された[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ−15ＮＯ]及び[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ−14ＮＯ]
錯体の生体外３．５ＧＨｚ ＥＰＲスペクトルを示す。ＬＰＳ投与から６時間後
に、マウスに食塩水中の１０ｍｇの15Ｎ−アルギニン及び０．４ｍｌの[(ＭＧＤ
)2／Ｆｅ]錯体（３２６ｍｇ／ＫｇのＭＧＤ及び３４ｍｇ／ＫｇのＦｅＳＯ4）を
注射した。［(ＭＧＤ)2／Ｆｅ]錯体投与から２時間後に、マウスを殺し、２２℃
におけるＥＰＲ測定のために湿組織を石英管（内径２ｍｍ）に移した。
図４Ａは、肝組織から得たスペクトルを示す。[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ−15ＮＯ]錯
体の２本線スペクトル（●）は、[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ−14ＮＯ]錯体の３本線スペ
クトル（○）と重なり合う。[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ−14ＮＯ]錯体の破線の３本線ス
ペクトルは、注射溶液から15Ｎ−アルギニンを除いた場合に得られた。各スペク
トルは、９回の３０−ｓ走査の平均であった。
図４Ｂは、腎組織から得たスペクトルを示す。示される該スペクトルは、９回
の３０−ｓ走査の平均であった。
図５は、ＬＰＳ処置マウスの尿中の[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ−ＮＯ]錯体の生体外９
．５ＧＨｚ ＥＰＲスペクトルに対するＮＭＭＡの効果をグラフ的に示す。ＬＰ
Ｓ処置から６時間後、マウスに０．４ｍＬの[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ]錯体（３２６ｍ
ｇ／ＫｇのＭＧＤ及び３４ｍｇ／ＫｇのＦｅＳＯ4）が、ＮＭＭＡ（５０ｍｇ／
Ｋｇ）のｉ．ｐ．注射を伴って、または伴わずに注射された。マウスは[(ＭＧＤ
)2／Ｆｅ]錯体の注射から２時間後に殺された。尿試料が採取され、ＥＰＲ測定
が２２℃にて行われた。
図５Ａは、[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ]錯体のみが注射された場合の結果を示す。
図５Ｂは、[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ]錯体及びＮＭＭＡ（５０ｍｇ／ｋｇ）が注射さ
れた場合の結果を示す。注：ＮＭＭＡ投与は生体内ＮＯ産生を阻害し、これによ
って尿中の[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ−ＮＯ]のシグナル強度を顕著に低下させた。
図６は、15Ｎ−アルギニンを注射されたＬＰＳ−処置マウスの尿中の[(ＭＧＤ
)2／Ｆｅ−15ＮＯ]及び[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ−14ＮＯ]錯体の生体外９．５ＧＨｚ
ＥＰＲスペクトルを表す。ＬＰＳ投与から６時間後に、マウスに食塩水中の５ま
たは１０ｍｇの15Ｎ−アルギニン及び０．４ｍｌの[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ]錯体（３
２６ｍｇ／ＫｇのＭＧＤ及び３４ｍｇ／ＫｇのＦｅＳＯ4）を注射した。尿試料
は、[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ]錯体の投与から２時間後に採取され、２２℃におけるＥ
ＰＲ測定のために石英管（内径２ｍｍ）に移された。
図６Ａは、１０ｍｇの15Ｎ−アルギニンを使用した実験から得られたスペクト
ルを示す。図３Ａ中の実線は、二つのスペクトル、即ち[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ−15Ｎ
Ｏ]錯体の２本線スペクトル（●）及び[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ−14ＮＯ]錯体の３本線
スペクトル（○）の複合を示す。[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ−14ＮＯ]錯体の破線による
３本線スペクトルは、注射溶液から15Ｎ−アルギニンを除いた場合に得られた。
図６Ｂは、５ｍｇの15Ｎ−アルギニンを使用した実験から得られたスペクトル
を示す。注：[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ−15ＮＯ]錯体（●）のシグナル強度は、[(ＭＧ
Ｄ)2／Ｆｅ−14ＮＯ]錯体（○）に比べて少なくとも半分ほど減少された。
発明の詳細な記述
本発明によれば、対象中の酸化窒素の濃度の生体内における低減方法が提供さ
れ
る。発明方法は：
対象に対して、有効量の少なくとも１種のジチオカルバメート−含有酸
化窒素スカベンジャーを投与することを含む。
本発明の実施において使用されることが考慮されるジチオカルバメート−含有
酸化窒素スカベンジャーは、ジチオカルバメート部分（即ち、（Ｒ）2Ｎ−Ｃ（
Ｓ）−ＳＨ）の生理学的に適合しうるいずれかの誘導体を含む。この様な化合物
は、下記の一般構造を参照して記述されうる：
［Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ-］xＭ+1,+2,+3
式中：
Ｒ1及びＲ2のそれぞれは、独立してＣ1からＣ18までのアルキル、置換ア
ルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アルケニ
ル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、
ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルアリール、置換アルキルアリー
ル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルケニル、置換アリ
ールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、アロイル、置
換アロイル、アシル、置換アシルから選択され、または、Ｒ1及びＲ2は協働して
Ｎ、Ｒ1及びＲ2を含む５−、６−または７−員環を形成することができ、
ｘは、１または２であり、並びに
Ｍは、ｘが１の場合には一価の陽イオンであり、あるいはｘが２の場合に
は生理学的に適合しうる二価または三価の遷移金属陽イオンである。
上記の一般構造を有する本件の好ましい化合物は、式中：
Ｒ1及びＲ2のそれぞれは、置換基がカルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、オキシ
アシル、フェノール、フェノキシ、ピリジニル、ピロリジニル、アミノ、アミド
、ヒドロキシ、ニトロまたはスルフリルから選択される、Ｃ1からＣ12までのア
ルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換
アルキニルであり、並びに
Ｍ＝Ｆｅ+2またはＦｅ+3である。
上記の一般構造を有する特に好ましい化合物は、式中：
Ｒ1＝置換基がカルボキシル、アセチル、ピリジニル、ピロリジニル、ア
ミノ、アミド、ヒドロキシまたはニトロから選択される、Ｃ2からＣ8までのアル
キルまたは置換アルキルであり、
Ｒ2＝Ｃ1からＣ6までのアルキル若しくは置換アルキルから選択され、ま
たはＲ2はＲ1と協働してＮ、Ｒ1及びＲ2を含む５−、６−または７−員環を形成
することができ、並びにＭ＝Ｆｅ+2である。
上記の一般構造を有する本件の最も好ましい化合物は、式中：
Ｒ1＝置換基がカルボキシル、アセチル、アミドまたはヒドロキシから選
択される、Ｃ2からＣ8までのアルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ2＝Ｃ1からＣ4までのアルキル若しくは置換アルキルであり、並びにＭ
＝Ｆｅ+2である。
Ｒ1及びＲ2が協働して５−、６−または７−員環を形成する場合に、Ｒ1及び
Ｒ2の組合せは、アルケニレンまたは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−及び／また
は−Ｎ（Ｒ）−含有アルキレン基（式中、Ｒが水素または低級アルキル部分であ
る）から選択される、種々な飽和または不飽和の４、５または６原子の架橋種（
bridging species）であることができる。
上記化合物に取り入れられることが考慮される一価陽イオンは、Ｈ+、Ｎａ+、
ＮＨ4 +、テトラアルキルアンモニウム等を含む。上記化合物に取り入れられるこ
とが考慮される生理学的に適合できる二価または三価の遷移金属陽イオンは、鉄
、コバルト、銅、マンガン等の荷電形（例えば、Ｆｅ+2、Ｆｅ+3、Ｃｏ+2、Ｃｏ+3
、Ｃｕ+3、Ｍｎ+2またはＭｎ+3）を含む。本発明によれば、ジチオカルバメー
ト−種の対イオンＭに対する比率は広範囲に変化しうる。如かして、ジチオカル
バメート−含有酸化窒素スカベンジャーは、何等の付加的な金属対イオン無しに
（即ち、Ｍ＝Ｈ+、または遷移金属陽イオン、対ジチオカルバメート−種の比が
零）投与され得、ここにおいて約１：２までのジチオカルバメート−種に対する
遷移金属陽イオンの比（すなわち、２：１のジチオカルバメート：遷移金属陽イ
オン錯体）が適当である。
ここにおいて使用されるように、“置換アルキル”は、ヒドロキシ、（低級ア
ルキル基の）アルコキシ、（低級アルキル基の）メルカプト、シクロアルキル、
置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロア
リール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン
、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、アミド、−Ｃ（Ｏ
）Ｈ、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スル
ホンアミド、スルフリル等から選択される１個以上の置換基を更にもったアルキ
ル基を含む。
ここにおいて使用されるように、“シクロアルキル”は、約３個から８個の範
囲の炭素原子を有する環を含有する基を指し、また“置換シクロアルキル”は、
上記置換基の１個以上を更にもったシクロアルキル基を指す。
ここにおいて使用されるように、“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−
炭素二重結合を有し、約２個から１２個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分
枝鎖のヒドロカルビル基を指し、また“置換アルケニル”は、上記置換基の１個
以上を更にもったアルケニル基を指す。
ここにおいて使用されるように、“アルキニル”は、少なくとも１個の炭素−
炭素三重結合を有し、約２個から１２個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分
枝鎖のヒドロカルビル基を指し、また“置換アルキニル”は、上記置換基の１個
以上を更にもったアルキニル基を指す。
ここにおいて使用されるように、“アリール”は、６個から１４個の範囲の炭
素原子を有する芳香族基を指し、また“置換アリール”は、上記置換基の１個以
上を更にもったアリール基を指す。
ここにおいて使用されるように、“アルキルアリール”は、アルキル置換アリ
ール基を指し、“置換アルキルアリール”は上記置換基の１個以上を更にもった
アルキルアリール基を指す。
ここにおいて使用されるように、“アリールアルキル”は、アリール置換アル
キル基を指し、“置換アリールアルキル”は上記置換基の１個以上を更にもった
アリールアルキル基を指す。
ここにおいて使用されるように、“アリールアルケニル”は、アリール置換ア
ルケニル基を指し、“置換アリールアルケニル”は上記置換基の１個以上を更に
もったアリールアルケニル基を指す。
ここにおいて使用されるように、“アリールアルキニル”は、アリール置換ア
ルキニル基を指し、“置換アリールアルキニル”は上記置換基の１個以上を更に
もったアリールアルキニル基を指す。
ここにおいて使用されるように、“アロイル”は、ベンゾイル等のアリール−
カルボニル種を指し、“置換アロイル”は、上記置換基の１個以上を更にもった
アロイル基を指す。
ここにおいて使用されるように、“複素環”は、環構造の一部分として１個以
上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ等）を含有し、３個から１４個の範囲の炭
素原子を有する環式（即ち環含有）基を指し、また“置換複素環”は、上記置換
基の１個以上を更にもった複素環基を指す。
ここにおいて使用されるように、“アシル”は、アルキルカルボニル種を指す
。
ここにおいて使用されるように、“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素、または
ヨウ素原子を指す。
本発明の別の実施態様によれば、対象における酸化窒素の過剰生産の治療方法
が提供される。発明方法は：
対象に対して、有効量の少なくとも１種のジチオカルバメート−含有酸
化窒素スカベンジャーを投与することを含む。
酸化窒素過剰生産は、広範囲の疾患状態及び／または適応症、例えば、敗血性
ショック、虚血症、サイトカインの投与、サイトカインの過剰発現、潰瘍、炎症
性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン疾患）、糖尿病、関節炎、喘息
、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、硬変、同種移植片拒絶、
脳脊髄炎、髄膜炎、膵臓炎、腹膜炎、脈管炎、リンパ球性脈絡髄膜炎、糸球体腎
炎、ブドウ膜炎、回腸炎、肝臓炎症、腎臓炎症、出血性ショック、アナフィラキ
シーショック、火傷、感染（細菌性（例えば、大腸菌感染）、ウイルス性（例え
ばＨＩＶ）、真菌性（例えば、カンジダ症及びヒストプラズマ症）並びに寄生虫
性（例えば、リーシュマニア症及び住血吸虫症）の感染）、血液透析、慢性疲労
症、脳卒中、癌（例えば、乳癌、黒色腫、癌腫等）、心肺のバイパス、虚血性／
再潅流損傷等に伴われる。
特にサイトカイン療法に関しては、サイトカイン療法は（引き続く酸化窒素の
過剰生産の誘発を伴って）一般に癌及びエイズ患者の治療において使用されてい
るため、本発明方法は広範囲の用途が見い出されるであろう。・ＮＯ過剰生産の
誘導による全身性低血圧は、サイトカイン療法の投与量制限的な副作用である。
従って、本発明方法から利益を受けるであろう大きい患者人口が存在する。
本発明による治療のための現在のところ好ましい適応症は、敗血性ショック、
虚血症、ＩＬ−１の投与、ＩＬ−２の投与、ＩＬ−６の投与、ＩＬ−１２の投与
、腫瘍壊死因子の投与、インターフェロン−ガンマの投与、潰瘍、潰瘍性腸炎、
糖尿病、関節炎、喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、硬
変または同種移植片拒絶を含む。本発明による治療について特に好ましい適応症
は、敗血性ショックに伴う酸化窒素の過剰生産及びサイトカイン療法に伴う酸化
窒素の過剰生産を含む。
本発明の特定の態様に従えば、ジチオカルバメート−含有酸化窒素スカベンジ
ャーは、サイトカイン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、
ＴＮＦまたはインターフェロン−γ）、抗生物質（例えば、ゲンタマイシン、ト
ブラマイシン、アミカシン、ピペラシリン、クリンダマイシン、セフォキシチン
若しくはバンコマイシン、またはそれらの混合物）、血管作動薬（例えば、カテ
コールアミン、ノルアドレナリン、ドーパミンまたはドブタミン）、またはそれ
らの混合物との組合せにおいて投与される。この様にして、上記の多くの医薬の
有害な副作用（例えば、全身性低血圧）は、ジチオカルバメート−含有酸化窒素
スカベンジャーによって防止されるか、または低減されることができる。如かし
て、上述のいずれかの薬剤により治療される患者は、酸化窒素過剰生産の形跡（
例えば、血圧低下）について監視されうる。そのような過剰生産の最初の形跡の
後に、上述のジチオカルバメート−含有酸化窒素スカベンジャーの適当な同時投
与量による同時投与が開始され得、これによって、初期治療の副作用が緩和（ま
たは劇的に低減）されうる。
当業者は、ここに記述されるジチオカルバメート−含有酸化窒素スカベンジャ
ーが、例えば、経口的、静脈内的、皮下的、非経口的、直腸的、吸入によるなど
の種々の方法により投与されうることを認識する。
個々の対象は、症状の重篤度において広範囲の差異を示し得、また個々の薬剤
はそれに固有の治療的な特徴を有するため、それぞれの対象に使用される投与及
び投与量の精密な態様は、医師の判断に委ねられる。一般的に、本発明の実施に
おいて使用されるジチオカルバメート−含有酸化窒素スカベンジャーの投与量は
、約０．０１ミリモル／対象の体重ｋｇ／時間から０．５ミリモル／ｋｇ／時間
の範囲内にある。
本発明の更に別の実施態様に従えば、以下に記述される構造Ｉまたは構造ＩＩ
を有する化合物を、経口投与、経皮投与、静脈内投与、筋内投与、局所投与、経
鼻投与等に適合させる好適なビヒクル中において含む、生理学的に活性な組成物
（単数又は複数）が提供される。先に注記したように、構造Ｉの化合物（即ち、
遷移金属陽イオンを含まないジチオカルバメート−種）を、本発明の実施におい
て直接に使用することができ、あるいはジチオカルバメート−種に対する遷移金
属の種々の比を有する予め形成されたジチオカルバメート−遷移金属キレート（
即ち、構造ＩＩの化合物）を、本発明において使用することができる。
採用される投与法の態様に依存して、ジチオカルバメート−含有酸化窒素スカ
ベンジャーは、種々の医薬的に許容される剤型にて投与され得る。例えば、スカ
ベンジャーは、固体、溶液、エマルジョン、分散系、ミセル、リポソーム等の形
態で投与され得る。
本発明の医薬組成物は、固体、溶液、エマルジョン、分散系、ミセル、リポソ
ーム等の形態で使用され得、ここにおいて得られる組成物は、活性成分として１
種以上の本発明の化合物を、腸内的または非経口（腸管外）的な適用のために好
適な有機または無機の担体または賦形剤との混合物中に含む。活性成分は、例え
ば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使
用に好適な他の剤型のための通常の非毒性の医薬的に許容されうる担体と共に調
合されることができる。使用され得る担体は、グルコース、ラクトース、アラビ
アゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、
タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、ポテトスターチ、尿素
、中鎖長のトリグリセリド、デキストラン、及び固体、半固体、または液体の形
態における製剤の製造に使用するために好適な他の担体を含む。加えて、補助剤
、安定化剤、増粘剤および着色剤、並びに着香剤が使用されてもよい。活性化合
物
（即ち、ここに記述される構造Ｉまたは構造ＩＩの化合物）は、疾患の経過また
は症状に対して所望の効果を生じるために充分な量をもって、医薬組成物中に含
まれる。
活性成分を含有する医薬組成物は、経口的使用に好適な形態、例えば、錠剤、
トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジ
ョン、硬または軟カプセルまたはシロップ若しくはエリキシル剤でありうる。経
口的使用を意図した組成物は、医薬組成物製造のための技術において知られたい
ずれかの方法により調製されてよく、この様な組成物は、医薬的にエレガントで
、味のよい製剤を提供するために、ショ糖、乳糖またはサッカリン糖の甘味料、
ペパーミント、冬緑油またはチェリー油等のフレーバー剤、着色剤及び保存料か
らなる群から選択される１種以上の薬剤を含みうる。活性成分を非毒性の医薬的
に許容されうる賦形剤との混合物において含有する錠剤も、既知の方法によって
製造されうる。使用される賦形剤は、例えば、（１）炭酸カルシウム、乳糖、リ
ン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；（２）コーンスター
チ、ポテトスターチまたはアルギン酸等の顆粒化および崩壊剤；（３）トラガカ
ントガム、コーンスターチ、ゼラチンまたはアラビアゴム等の結合剤；並びに（
４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の滑沢剤でありう
る。錠剤は、非被覆であってよく、あるいは胃腸管における崩壊及び吸収を遅延
させるための既知の技術により被覆され、これによってより長時間に渡り持続作
用を与えるものでもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリ
ルジステアレート等の遅延物質が使用され得る。それらは、制御放出のための浸
透圧治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８；４，１６０
，４５２；及び４，２６５，８７４号に記述される技術により被覆されてもよい
。
ある場合には、経口的使用のための製剤は、活性成分が例えば、炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウムまたはカオリン等の不活性固体希釈剤と混合される硬ゼラ
チンカプセルの形態であってもよい。また、それらは、活性成分が水または油性
媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油と混合される
軟ゼラチンカプセルの形態であってもよい。
医薬組成物は、滅菌注射用懸濁化液の形態であってもよい。この懸濁液は、適
当な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用する既知の方法に従って、製剤化され
うる。滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、非毒性
の非経口的投与に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液
であってもよい。滅菌した固定化油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使
用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリド；脂肪酸（オレ
イン酸を含む）；ゴマ油、ココナツ油、ピーナツ油、綿実油等の天然植物油；ま
たはエチルオレエート等の合成脂肪族ビヒクルを含めて、任意の非刺激性(bland
)固定化油が使用され得る。緩衝剤、保存料、抗酸化剤等は、必要に応じて取り
入れられる。
本発明の実施における使用について考慮される化合物は、該薬剤の直腸的投与
のための坐剤の形態にて投与されてもよい。これらの組成物は、該薬剤を、常温
においては固体であり、直腸内腔では薬剤を放出するように液化及び／または溶
解する、カカオバター、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステル等の
適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製されうる。
個々の対象は、症状の重篤度において広範囲の変化を示し、またそれぞれの薬
剤は、固有の治療的特徴を有するものであるから、対象の治療に対する応答を見
極め、それに従って投与量を変更することは、医師に委ねられる。
一般的に、典型的な１日投与量は、体重１ｋｇあたり、約１０μｇから約１０
０ｍｇの範囲、好ましくは体重１ｋｇ当たり、５０μｇから１０ｍｇの範囲内で
あり、１日に４回まで投与され得る。１日のＩＶ投与量は、体重１ｋｇあたり、
約１μｇから約１００ｍｇの範囲、好ましくは体重１ｋｇ当たり、１０μｇから
１０ｍｇの範囲内である。
本発明の更に別の実施態様によれば、構造Ｉの化合物が提供される：
Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ- Ｍ+ （Ｉ）
式中：
Ｒ1及びＲ2は前記定義の通りであり、並びに
Ｍは、一価陽イオンであり、
但し、下記の化合物、即ち、Ｒ1がエチルである場合にＲ2がエチルではない；
Ｒ1がＣＨ2（ＣＨＯＨ）4ＣＨ2ＯＨである場合にＲ2はメチル、イソアミル、
ベンジル、４−メチルベンジルまたはｐ−イソプロピルベンジルではない；Ｒ1
がＣＨ2ＣＯ2 -である場合にＲ2がＣＨ2ＣＯ2 -ではない；またはＲ1がＣＯ2 -であ
る場合にＲ2がＣＨ3ではない；またはＲ1がＣＨ2ＣＨ2−ＯＨである場合にＲ2が
ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨではない；Ｒ1及びＲ2がカルバメートの窒素と一緒に結合され
てピロリジニル−２−カルボキシレートを形成する化合物は、式Ｉの定義から除
かれる。
本発明の更に別の実施態様に従えば、構造ＩＩを有する化合物が提供される：
［Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ-］2 Ｍ+2,+3 （ＩＩ）
式中：
Ｒ1及びＲ2は前記定義の通りであり、並びに
Ｍは、生理学的に適合しうる二価または三価の遷移金属陽イオンであり、
但し、下記の化合物、即ち、Ｒ1がエチルである場合にＲ2がエチルではない；
Ｒ1がＣＨ2（ＣＨＯＨ）4ＣＨ2ＯＨである場合にＲ2はメチル、イソアミル、ベ
ンジル、４−メチルベンジルまたはｐ−イソプロピルベンジルではない；Ｒ1が
ＣＨ2ＣＯ2 -である場合にＲ2がＣＨ2ＣＯ2 -ではない；またはＲ1がＣＯ2 -である
場合にＲ2がＣＨ3ではない；またはＲ1がＣＨ2ＣＨ2−ＯＨである場合にＲ2がＣ
Ｈ2ＣＨ2−ＯＨではない；Ｒ1及びＲ2がカルバメートの窒素と一緒に結合されて
ピロリジニル−２−カルボキシレートを形成する化合物は、式ＩＩの定義から除
かれる。
更に考慮されるものは、構造Ｉの化合物及び構造ＩＩの化合物の組合せを表す
組成物、即ちＭ+1：ジチオカルバメート−種の比が１：１未満及びＭ+2,+3：ジ
チオカルバメート−種の比が１：２未満のものである。本発明の好ましい組成物
は、Ｍ+2,+3：ジチオカルバメート−種の比が約１：５のものである（即ち、約
４０％のジチオカルバメート−種がジチオカルバメート：遷移金属陽イオン錯体
に取り込まれ、その一方で約６０％のジチオカルバメート−種が一価の形態で存
在する）。
本発明において構造ＩＩを有する好ましい化合物は、式中：
Ｒ1＝置換基がカルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、オキシアシル、フェノール
、フェノキシ、ピリジニル、ピロリジニル、アミノ、アミド、ヒドロキシ、
ニトロまたはスルフリルから選択される、Ｃ1からＣ12までのアルキル、置換ア
ルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであ
り、
Ｒ2＝Ｃ1からＣ4までのアルキルまたは、置換アルキルであり、並びに
Ｍ＝Ｆｅ+2またはＦｅ+3である。
構造ＩＩを有する特に好ましい化合物は、式中：
Ｒ1＝置換基がカルボキシル、アセチル、ピリジニル、ピロリジニル、ア
ミノ、アミド、ヒドロキシまたはニトロから選択される、Ｃ2からＣ8までのアル
キルまたは置換アルキルであり、
Ｒ2＝メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、並びに
Ｍ＝Ｆｅ+2である。
構造ＩＩを有する本件の最も好ましい化合物は、式中：
Ｒ1＝置換基がカルボキシル、アセチル、アミドまたはヒドロキシから選
択される、Ｃ2からＣ8までのアルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ2＝メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、並びに
Ｍ＝Ｆｅ+2である。
本発明は、下記の非制限的例を参照して更に詳細に記述されるであろう。
例１
ＩＣＲマウス（雌、２０−３０ｇ）は、Harlan Sprague-Dawley(Indianapolis
,IN)により供給された。
デキサメタゾン、リポポリサッカライド（ＬＰＳ；大腸菌０２６：Ｂ６）及び
アセチルコリンクロライドは、Sigma(St．Louis，MO)から入手した。15Ｎ2−グ
アニド−Ｌ−アルギニン（15Ｎ−アルギニン）はCambridge Isotope Laboratori
es(Woburn，MA)から購入した。ＮG−モノメチル−Ｌ−アルギニン（ＮＭＭＡ）
はCalbiochem(San Diego，CA)から入手した。メトキシフランはPitman-Moore(Mu
ndelein，IL)から入手した。
純粋・ＮＯガスはMatheson(Joliet，IL)から購入し、純粋アルゴンガスは、Ai
rco(Murray Hill，NJ)から入手した。水中の飽和・ＮＯ溶液は、Kelm及びSchrad
er、前出文献の方法に従って調製された。
飽和・ＮＯ溶液の濃度は２．０ｍＭであり、World Precision Instruments(Sa
rasota，FL)のＩＳＯ−ＮＯメーターにより確認された。ＮＯ2 -は色測定アッセ
イにより測定された(Green et al.，Anal．Biochem．126:131-138(1982))。ＮＯ3 -
は、最初に大腸菌硝酸還元酵素によりＮＯ2 -に変換され(Bartholomew，B.，Fd
．Chem．Toxic.，22:541-543(1984))、次いで上記のように測定された。
Ｎ−メチル-Ｄ−グルカミン及び二硫化炭素は、Aldrich(Milwaukee，WI)から
入手された。Ｎ−メチル-Ｄ−グルカミン ジチオカルバメート（ＭＧＤ）は、S
hinobu 等（Acta Pharmacol．Toxicol.，54:189-194（1984））の方法に従って
合成された。
例２
酸化窒素濃度のＥＰＲ測定
Ａ．ＬＰＳ−処置マウスの循環系中の［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−ＮＯ］濃度の生体
内測定
非浸襲性生体内ＥＰＲスペクトルは、Ｓ−バンドマイクロ波ブリッジ及び長さ
１ｃｍの４−ｍｍループを備えた低周波ループ−ギャップ共振器を備えたＥＰＲ
スペクトロメーターを用い、３．５ＧＨｚにて操作して記録された（Froncisz a
nd Hyde，J．Magn．Reson．47:515-521（1982））。装置の設定は、１００−Ｇ
フィールド走査、３０−秒間走査時間、０．１−秒時間定数、２．５−Ｇ変調振
幅、１００−ＫＨｚ変調周波数及び２５−ｍＷマイクロ波出力を含む。空の共振
器の測定された非負荷Ｑは３０００、また負荷Ｑは４００（マウス尾部の存在下
）であった。他の装置の設定及び実験条件は、以前に記述されている（Komarov
et al.，前出文献及びLai and Komarov,前出文献）。
15ＮＯ生産の測定のために、ＬＰＳ（６ｍｇ／マウス）の側尾静脈を介しての
ｉ．ｖ．注射から６時間後に、食塩水中の15Ｎ−アルギニン（マウス当たり５ま
たは１０ｍｇ）及び水中の０．４ｍｌの［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯体（３２６ｍ
ｇ／ｋｇのＭＧＤ及び３４ｍｇ／ｋｇのＦｅＳＯ4）の皮下注射に先行して、マ
ウスをメトキシフランにて麻酔した。［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯体の体重に対し
て１％までの濃度の注射は、マウスの生存に対して影響を及ぼさなかった
（Lai and Komarov,前出文献）。注射直後に、プレキシガラス拘束チューブに収
容されたマウスを、Ｓ−バンドＥＰＲスペクトロメーターに移し、マウスの尾部
を薄く幅の狭いプレキシガラススティックを用いてテープ止めすることによって
固定化し、次いで共振器内に置き；この際麻酔剤は使用しなかった。生体内ＥＰ
Ｒシグナルは、［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯体の注射から２時間後に記録された（L
ai and Komarov,前出文献）。
阻害実験のために、ＬＰＳ処置後６時間目において、マウスに腹腔内的に食塩
水中の５０ｍｇ／ｋｇのＮ−モノメチル−Ｌ−アルギニン（ＮＭＭＡ）のアリコ
ートを注射した。ＮＭＭＡは、構成及び誘導合成酵素活性の両者の阻害剤である
（Aisaka et al.,前出文献及びRees et al.,前出文献）。別の実験において、Ｌ
ＰＳ攻撃に１．５時間先行して、マウスに食塩水中の３ｍｇ／ｋｇのデキサメタ
ゾンを静脈内的に注射した。デキサメタゾンは、誘導・ＮＯ合成酵素の阻害剤で
あるが、構成・ＮＯ合成酵素の阻害剤ではない（Rees et al.，Biochem．Biophy
s．Res．Commun．173:541-547(1990)）。生体内ＥＰＲシグナルは[(ＭＧＤ)2／
Ｆｅ]錯体の注射から２時間後にも記録された（Lai and Komarov,前出文献）。
Ｂ．健常マウスの尿中の［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−ＮＯ］濃度の生体外測定
拘束チューブ内に入れた健常マウスに、０．４ｍｌの［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］
錯体（３２６ｍｇ／ｋｇのＭＧＤ及び３４ｍｇ／ｋｇのＦｅＳＯ4）を皮下注射
した。２時間後に、動物を殺し、尿試料を膀胱から採取した。尿試料は暗褐色で
あり（［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯体の存在に特徴的）、これをＥＰＲ測定のため
に石英フラットセルに移した。スペクトルを、９．５ＧＨｚにて操作して、Ｘ−
バンドＥＰＲスペクトロメーターにて２２℃において記録した。装置の設定は、
１００−Ｇフィールド走査、４分間−走査時間、０．５−秒時間定数、２．５−
Ｇ変調振幅、１００−ＫＨｚ変調周波数及び１００−ｍＷマイクロ波出力を含む
。尿試料中の［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−ＮＯ］錯体の濃度は、試料から得られたシ
グナル強度を、０．１ｍＭの［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−ＮＯ］錯体を含む標準溶液
のシグナル強度と比較することにより計算された。
阻害実験のために、マウスに［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯体の注射直後に、腹腔
内的に食塩水中の５０ｍｇ／ｋｇのＮＭＭＡを注射した。別の実験において、［
（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯体注射の約１．５時間前に、マウスに食塩水中の３ｍｇ
／ｋｇのデキサメタゾンを静脈管内注射した。健常マウスにおける15ＮＯ産生の
測定のために、マウスに［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯体の注射の直前に、食塩水中
の15Ｎ−アルギニン（５または１０ｍｇ／マウス）を皮下的に注射した。食塩水
中のアセチルコリンクロライド（Sigma）を、皮下注射に先立って新たに調製し
、６７ｍｇ／ｋｇの投与量であった。
Ｃ．ＬＰＳ−処置マウスの尿中の［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］濃度の生体外測定
ＬＰＳ処置から０、２、４、６または８時間後に、拘束チューブ中に入れたマ
ウスを、０．４ｍｌの［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯体（３２６ｍｇ／ｋｇのＭＧＤ
及び３４ｍｇ／ｋｇのＦｅＳＯ4）の皮下注射に先行してメトキシフランにより
麻酔した。２時間後に、マウスを殺し、尿試料を膀胱から採取し、直ちに尿試料
を例２Ｂに記述したようにＸ−バンドＥＰＲ測定のために石英フラットセルに移
した。ＮＭＭＡまたはデキサメタゾンを用いる阻害実験は、・ＮＯ阻害実験のた
めの下記のプロトコールに先行してマウスをＬＰＳにより処置した点を除いて、
例２Ａに記述したように行われた。湿組織及び血液試料のＳ−バンドＥＰＲ測定
方法は、先に記述されたのと同様であった（Lai and Komarov,前出文献）。
例３
健常マウスの尿中の［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−ＮＯ］
錯体の検出
健常マウスへのアリコート（０．４ｍｌ）の［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯体（３
２６ｍｇ／ｋｇのＭＧＤ及び３４ｍｇ／ｋｇのＦｅＳＯ4）の皮下注射（Ａ）（
及びＮＭＭＡ（５０ｍｇ／ｋｇ）の存在下（Ｂ）またはデキサメタゾン（３ｍｇ
／ｋｇ）の存在下（Ｃ））の２時間後に、動物を殺し、尿試料を採取し、２２℃
におけるＸ−バンド（９．５ＧＨｚ）ＥＰＲ測定のために石英フラットセルに移
した。尿試料のスペクトルは、二つの成分、［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−ＮＯ］錯体
に特徴的な３本線スペクトル（αN＝１２．５Ｇ及びｇISO＝２．０４）及び強い
ブロードなシグナルを含むことが見い出された（図１Ａ参照）。強いブロードな
シグナルは、尿中の銅が排泄されたＭＧＤ分子とキレート形成して生じた、
尿中に存在する［（ＭＧＤ）2／Ｃｕ］錯体のＥＰＲスペクトルの一部である。
健常マウスの尿試料中に検出された［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−ＮＯ］錯体の濃度は
、１．３μＭと算出される（表１参照）。
a マウス尿中の［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−ＮＯ］錯体の量は、マウス尿のＥ
ＰＲシグナル強度を既知濃度の［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−ＮＯ］を含む標
準溶液のシグナル強度と比較することにより計算された。b
示されるデータは平均±Ｓ．Ｅ．（マウス個体数）*
対照に比較してＰ＜０．０５。
［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］及びＮＭＭＡの同時注射は、尿試料中の［（ＭＧＤ）2
／Ｆｅ−ＮＯ］シグナルを著しく低下させた（図１Ｂ及び表１参照）。他方にお
いて、図１Ｃ及び表１に示したように、デキサメタゾンにより前処理したマウス
への［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］の注射は、［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−ＮＯ］シグナルに
殆ど影響を与えなかった。
これらの結果は、［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−ＮＯ］錯体の形態で健常マウス尿中
に検出された・ＮＯが、構成・ＮＯ合成酵素により産生されたが、誘導・ＮＯ合
成酵素によって産生されなかったことを示唆している。
この示唆を更に確証するために、基底・ＮＯ濃度に影響を与えるが、誘導・Ｎ
Ｏ濃度には影響を与えないことが知られている血管拡張剤であるアセチルコリン
の効果（Aisaka et al.，Biochem．Biophys．Res．Commun．163:710-717(1989);
Whittle et al.，Br．J．Pharmacol．98:646-652(1989);及びVicaut et al.，J.
Appl．Physiol．77:536-533(1994)）を、健常マウスの尿中［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ
−ＮＯ］濃度について試験した。アセチルコリンの注射は、尿中［（ＭＧＤ）2
／Ｆｅ−ＮＯ］濃度の３倍の上昇を起こすことが見い出された（表１参照）。こ
の観察は、アセチルコリンにより放出される上皮細胞−誘導緩和因子（Furchgot
t 現象）が事実酸化窒素であることを確認した最初の直接的生体内的証拠を与え
る。
健常マウス尿中に検出された・ＮＯ（例３）及び［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯体
に捕捉された・ＮＯ（表１）が、はたして［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯体の注射の
結果であったろうかという疑問が生じる。換言すると、該錯体単独の注射は、生
体内・ＮＯ生産を向上するであろうか？先の実験において、［（ＭＧＤ）2／Ｆ
ｅ］錯体の静脈内注射がマウスの平均動脈血圧値に影響を与えないことが示され
（Komarov，et al.,前出文献）、該錯体自体は生体内・ＮＯ生産に影響を与えな
いものと考えられることを示唆している。
例４
Ｌ−アルギニンが、・ＮＯ合成酵素により・ＮＯ及びシトルリンに変換される
ことは、この分野において充分に確立されている（Ignarro，L.J.,前出文献；Mo
ncada，S.,前出文献；及びLowenstein and Snyder,前出文献）。健常マウス尿中
に検出される・ＮＯの源を決定するために、15Ｎ−アルギニン（１０ｍｇ／マウ
ス）及び［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］を同時に注射し、得られた尿試料のＥＰＲシグ
ナルを上述のようにして測定した。如かして、マウスは、０．４ｍｌの［（ＭＧ
Ｄ）2／Ｆｅ］錯体（３２６ｍｇ／ｋｇのＭＧＤ及び３４ｍｇ／ｋｇのＦｅＳＯ4
）を、（Ａ）１０ｍｇの15Ｎ−アルギニンまたは（Ｂ）５ｍｇの15Ｎ−アルギニ
ンと共に注射された。動物を注射から２時間後に殺し、尿試料を２２℃における
ＥＰＲ測定のために石英フラットセルに移した。
健常マウス尿中に検出される・ＮＯが、アルギニン−ＮＯ合成酵素経路に由来
するのであれば、15Ｎ−アルギニンの注射によって、尿中に［（ＭＧＤ）2／
Ｆｅ−15ＮＯ］錯体の形態の15ＮＯが検出されることが期待される。ＥＰＲによ
り見られるようにこれがまさに事実であって、［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−15ＮＯ］
錯体の２本線スペクトルが［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−14ＮＯ］錯体の弱い３本線ス
ペクトルと共に尿中で検出され（図２Ａの実線）；14ＮＯが内因性の14Ｎ−アル
ギニンを基質として利用されたことを除いて同じ酵素経路により生成された。こ
のことは、経皮的に注射された15Ｎ−アルギニンが、内因性の14Ｎ−アルギニン
と・ＮＯ合成酵素の基質として有効に競合することを示唆している。注射溶液か
ら15Ｎ−アルギニンを除くと、［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−14ＮＯ］錯体の典型的な
３本線スペクトルがより明確に見えるようになる（図２Ａ、破線参照）。
他方において、注射される15Ｎ−アルギニンの量を半分（５ｍｇ／マウス）に
低減すると、［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−15ＮＯ］錯体のシグナル強度は、［（ＭＧ
Ｄ）2／Ｆｅ−14ＮＯ］錯体のものに比べて減少した（図２Ｂ参照）。従って、
健常マウスに皮下的に注射された［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯体は、［（ＭＧＤ）2
／Ｆｅ−ＮＯ］錯体を形成するアルギニン−構成・ＮＯ合成酵素経路を通して組
織内で産生される・ＮＯと相互作用し、最終的に尿中に濃縮され、排泄されるも
のと結論されうる。
例５
ＬＰＳ−処置マウスの血流中の
[( ＭＧＤ)2／Ｆｅ−ＮＯ]錯体の検出
ＬＰＳの大量注入（６ｍｇ／マウス）によって、平均動脈血圧が１２１±３ｍ
ｇ Ｈｇから８５±７ｍｇ Ｈｇに徐々に低下することに示されるように、マウ
スは６時間以内に敗血性ショック様の症状となることが以前に示されている（La
i and Komarov,前出文献）。加えて、ＬＰＳ処置から６時間後に、［（ＭＧＤ）2
／Ｆｅ−ＮＯ］錯体の生体内３本線スペクトル（［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］はＥＰ
Ｒ測定の２時間前に皮下的に注射される）が、Ｓ−バンドＥＰＲ分光法により検
出されるようにマウス尾部の循環中に観察される（Lai and Komarov,前出文献）
。
ＬＰＳ−処置マウスにおいて検出される・ＮＯの化学的本質を更に確認すべく
、15Ｎ−アルギニン（１０ｍｇ／ｋｇ）を０．４ｍｌの［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］
ス
ピン捕捉剤（３２６ｍｇ／ｋｇのＭＧＤ及び３４ｍｇ／ｋｇのＦｅＳＯ4）と共
に、ＬＰＳ−処置マウスに注射し、生体内Ｓ−バンドＥＰＲスペクトルにより測
定した。生体内Ｓ−バンドＥＰＲスペクトルは、［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯体の
投与から２時間後に記録された。
弱いにも関わらず、マウス尾部の循環中の［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−15ＮＯ］錯
体の生体内２本線スペクトルは、明確に見ることができ（図３Ａ、実線）、ＬＰ
Ｓ−処置マウス中の［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−ＮＯ］錯体の形態において検出され
る・ＮＯが、アルギニン−ＮＯ合成酵素経路を通して産生されることが更に確認
される。［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−14ＮＯ］錯体の典型的な３本線スペクトルは、1 5
Ｎ−アルギニンを除いた場合に得られた（図３Ａ、破線）。15Ｎ−アルギニン
により処置されたマウスは殺され、得られた全血を、２２℃におけるＸ−バンド
ＥＰＲ測定のために移した。15Ｎ−アルギニン処置マウスから得た全血のＥＰＲ
シグナル（図３Ｂ）は、図３Ａの実線のものと同等である。このことは、図３Ａ
または図３ＢのＥＰＲシグナルが、注射部位またはその近傍の尾部筋内に捕捉さ
れたものではなく、血液中に循環する［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−ＮＯ］錯体に起因
することを示唆している。
［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−15ＮＯ］錯体のＳ−バンドＥＰＲスペクトルは、［（
ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯体及び15Ｎ−アルギニンを注射されたＬＰＳ−処置マウス
から得られた種々の単離組織においても検出されている（図４）。如かして、［
（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−14ＮＯ］に特徴的な３本線スペクトルに重なる［（ＭＧＤ
）2／Ｆｅ−15ＮＯ］に特徴的な２本線スペクトルは、肝臓及び腎臓中に観察さ
れた（図４Ａ及び図４Ｂをそれぞれ参照）。［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−14ＮＯ］錯
体に特徴的なスペクトルは、再度、15Ｎ−アルギニンを注射液から除いた場合に
マウス肝臓中に検出された（図４Ａ、破線参照）。
例６
ＬＰＳ−処置マウスの尿中の
［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−ＮＯ］錯体の検出
ＬＰＳ−処置マウスの尿中の［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−ＮＯ］錯体の生体外９．
５ＧＨｚ ＥＰＲスペクトルに対するＮＭＭＡの影響を測定した。如かしてＬＰ
Ｓ処置後６時間目において、マウスに、［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯体をＮＭＭＡ
（５０ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．注射と共に、あるいは無しで注射した。マウスを
、［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯体の注射から２時間後に殺した。尿試料を採取し、
ＥＰＲ測定を２２℃にて行った。
［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯体を注射したＬＰＳ−処置マウスから得た尿試料中
には、［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−ＮＯ］錯体に特徴的な強い３本線スペクトルが検
出された（図５Ａ参照）。錯体の濃度は、ＬＰＳの攻撃から８時間後において３
５．１μＭと算出される、ＬＰＳの６時間後に［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯体が注
射された。
ＮＭＭＡの注射は、シグナル強度（図５Ｂ参照）、並びに［（ＭＧＤ）2／Ｆ
ｅ−ＮＯ］錯体の量（表２）を顕著に低減し、このことはＬＰＳ−処置マウスに
注射された［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯体に捕捉された・ＮＯが、主として誘導・
ＮＯ合成酵素により産生されるという考え方に一致する。従って、生存する動物
における誘導・ＮＯ合成酵素活性は、ここに記述されるように・ＮＯ捕捉剤の処
理によって減少されるであろう。
更に、15Ｎ−アルギニン（１０ｍｇ／マウス）及び［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯
体のＬＰＳ−処置マウスへの同時投与は、図６Ａ（実線）に示されるように［（
ＭＧＤ）2／Ｆｅ−15ＮＯ］錯体の２本線スペクトル（塗りつぶしの円）及び［
（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−14ＮＯ］錯体の３本線スペクトル（白抜きの円）からなる
複合ＥＰＲスペクトルを与えた。図６Ａの破線により示される
［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−14ＮＯ］錯体の純粋な３本線スペクトルは、注射溶液か
ら15Ｎ−アルギニンを除いた場合に得られた。加えて、15Ｎ−アルギニンが５ｍ
ｇ／マウスの濃度で投与された場合には、［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−15ＮＯ］錯体
のシグナル強度は、［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−14ＮＯ］錯体のものに比較して低下
した（図６Ｂ）。結果は、ＬＰＳ−処置マウス尿中に検出された・ＮＯが、アル
ギニン−ＮＯ合成酵素経路により過剰生産されたことを明確に確認している。
要約すれば、15Ｎ−アルギニンを使用した同位体トレーサー実験は、健常また
はＬＰＳ−処置マウスのいずれかにおいて［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯体により捕
捉された・ＮＯが、アルギニン−ＮＯ経路を経て産生されることを明らかに示し
た（図２、３、４および６）。従って、我々の実験系における［（ＭＧＤ）2／
Ｆｅ］錯体により捕捉された生体内に産生される・ＮＯの確実性が、確立された
。
ＬＰＳ投与後の尿試料中に検出される［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−ＮＯ］濃度の時
間依存的増加は、表２に示されている。
a マウス尿中の［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−ＮＯ］の量は、表１に記述される
のと同様にして測定された。b
示されるようなＬＰＳ攻撃後の異なった時点でマウスに［（ＭＧＤ）2
／Ｆｅ］を皮下的に注射し、２時間後にＥＰＲ測定用の尿を採取するた
めに殺した。c
示されるデータは平均±Ｓ．Ｅ．（マウス個体数）d
種々の量のＮＭＭＡを、ＬＰＳ攻撃の６時間後の［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］
注射直前に腹腔内的に注射した。*
対照に比較してＰ＜０．０５（表１参照）。+
６時間後のＬＰＳ−処置群に比較してＰ＜０．０５
例７
ＬＰＳ−処置マウスにおける［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］
錯体による・ＮＯ濃度の生体内的低減
ＬＰＳ−処置マウスにおける血漿硝酸塩濃度の時間依存的上昇が、先に記述さ
れるようにして測定された（Komarov and Lai,前出文献参照）。結果は表３にま
とめられている。
a マウス血漿中の硝酸塩／亜硝酸塩測定は、先に記述されているようにし
て行った（Komarov and Lai,前出文献参照）。b
示されるようなＬＰＳの静脈内注射後の異なった時点でマウスを殺した
。c
ＬＰＳ攻撃の６時間後に、マウスに[(ＭＧＤ)2／Ｆｅ]を皮下的に注
射し、２時間後に殺した。d
示されるデータは平均±Ｓ．Ｅ．（マウス個体数）*
対照に比較してＰ＜０．０５ + ８時間後のＬＰＳ−処置群に比較してＰ＜０．０５
硝酸塩濃度は、ＬＰＳ攻撃後に時間と共に増大することが見られる。・ＮＯ捕
捉剤、［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］の注射は、血漿中の硝酸塩濃度を約半分に低減し
、この結果はＬＰＳ−処置マウスにおいて［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］による・ＮＯ
の捕捉が、その赤血球中のヘモグロビンとの相互作用を妨げ、これによって血漿
中の硝酸塩濃度を低減することを示唆している。これらの結果は、［（ＭＧＤ）2
／Ｆｅ］錯体等のジチオカルバメート−含有酸化窒素スカベンジャーの投与が
、ＬＰＳ−処置マウスにおいて生体内・ＮＯ濃度の低減に有効であることを示し
ている。
例８
皮下的に注射されたスピン−捕捉剤が尿中に排泄される前に組織に入る経路は
知られていないが、皮下的注射によって［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯体が毛細血管
床を横切って拡散し、ここにおいて・ＮＯ合成酵素により生産される・ＮＯと相
互作用して、［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−ＮＯ］錯体を形成することが考えうる。次
いで後者の錯体は、血液循環に入り、最終的に尿中に排泄されて濃縮され、これ
によって生体内・ＮＯ濃度が減少する。［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−ＮＯ］錯体を含
む単離された尿は、４℃にて数時間安定であることが見い出された。
［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯体が、健常またはＬＰＳ−処置マウスに静脈内に注射
された場合にも、［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ−ＮＯ］錯体のＥＰＲシグナルは尿中に
検出された。このことは、採用される投与経路に関わりなく、［（ＭＧＤ）2／
Ｆｅ］錯体等のジチオカルバメート−含有酸化窒素スカベンジャーは、生体内に
て生産される・ＮＯと相互作用してジチオカルバメート−Ｆｅ−ＮＯ錯体を形成
することができ、これによって生体内・ＮＯ濃度を低減することを示唆している
。
例９
例７に示したように、［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯体の皮下的投与はＬＰＳ−処
置マウスにおいて生体内・ＮＯ濃度を低減した。過剰な・ＮＯ産生が全身的低血
圧を誘導することが知られており、生体内・ＮＯ濃度を低減する［（ＭＧＤ）2
／Ｆｅ］錯体の注射は、ＬＰＳ処置によって誘導された低血圧動物において血圧
をも回復するであろう。この考えを試験するために、ＬＰＳ攻撃により誘導され
た低血圧ラットの血圧に対する［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯体の投与の効果を測定
するために実験を行った。
如かして、一夜断食させた雄のウイスターラット（２３０−３００ｇ）を、チ
オブタバルビタール（Inactin,１００ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）を用いて麻酔した
。カテーテルを、薬剤注入のために大腿部静脈に埋め込んだ。大腿部動脈には連
続的血圧測定のためにカニューレを取り付けた。ラットに、ＬＰＳ（Ｓ．ティフ
ォサ（S.Typhosa）のエンドトキシン、４ｍｇ／ｋｇ）の大投与量を静脈内注射
した。ＬＰＳ攻撃から２時間後に、次いでラットは以下の処置の一つに付された
：
（ａ）対照、食塩水注入−１．０ｍｌの食塩水のｉ．ｖ．注射、及び引き続く
１．５時間の１．０ｍｌ／時間による食塩水注入、
（ｂ）［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］（２対０．４の比において）−０．１ミリモル
／ｋｇのｉ．ｖ．大量注射、及び引き続く１．５時間の０．１ミリモル／ｋｇの
注入、
（ｃ）［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］（２対０．２の比において）−０．１モル／ｋ
ｇのｉ．ｖ．大量注射、及び引き続く１．５時間の０．１ミリモル／ｋｇの注入
、並びに、
（ｂ）［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］（２対０の比において）−０．１ミリモル／ｋ
ｇのｉ．ｖ．大量注射、及び引き続く１．５時間の０．１ミリモル／ｋｇの注入
。平均動脈血圧（ＭＡＰ）測定の結果は表４にまとめた。
1 実験条件は本文中に記述される。2
ＬＰＳ処置前のＭＡＰ値。3
ｎ、各群の動物数。4
[(MGD)2/Fe](2/0.4)は、［(MGD)2/Fe］の比が２対０．４として定義され
る。
麻酔ラットのＭＡＰは、９６から１０２ｍｍＨｇの範囲であった。ＬＰＳ処置
から２時間後、ＭＡＰは７３と７７ｍｍＨｇとの間まで低下し、このことは異常
に上昇した酸化窒素濃度により生じた全身的血圧低下の始まりを示す。１．５時
間の食塩水の注入はＭＡＰを変化させなかったが、２対０．４（ＭＧＤ対Ｆｅ）
から２対０（ＭＧＤ対Ｆｅ）の範囲の種々の比の［（ＭＧＤ）2／Ｆｅ］錯体の
注入は、血圧を８７−９６ｍｍＨｇに回復した（表４）。これらの結果は、添加
される鉄（Ｆｅ）を伴うか、あるいは伴わないにしてもＭＧＤのｉ．ｖ．注入が
、ＬＰＳ攻撃により誘導される低血圧ラットにおいて、正常血圧を回復しうるこ
とを示唆している（表４）。
ＭＧＤは・ＮＯを結合しないことから、ＭＧＤの注入によるＭＡＰの回復は、
敗血症または敗血性ショックにおいて細胞の鉄−含有蛋白質を攻撃し、細胞の鉄
の損失を生じることが知られている過剰・ＮＯ生産により放出される細胞の鉄の
ＭＧＤキレート形成に、少なくとも部分的には起因するであろうと考えられる。
この例は、添加される鉄を伴う場合と、伴わない場合の何れにおいても、多くの
炎症性及び／または感染性疾患に伴う症状である全身性低血圧の治療に、ＭＧＤ
が有効であることを示している。
本発明が、その幾つかの好ましい実施態様を参照して記述されたが、修飾及び
変更が、記述されクレームされる精神及び範囲の内にあることは理解されるであ
ろう。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/00 ６１３ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１３Ｇ
６１７ ６１７Ｃ
６２６ ６２６Ｎ
６２６Ｆ
６２７ ６２７Ａ
６２９ ６２９
６３１ ６３１Ｂ
６３５ ６３５
６３７ ６３７
６３７Ｄ
６４３ ６４３Ｌ
６４３Ｄ
31/135 31/135
31/27 31/27
31/295 31/295
31/30 31/30
38/00 45/00
38/21 37/02
45/00 37/66 Ｇ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ
Ｇ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ
，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ
，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，
ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ
Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ
，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．対象中の酸化窒素の生体内における低減方法であって： 対象に対して、有効量の少なくとも１種のジチオカルバメート−含有酸 化窒素スカベンジャーを投与することを含む方法。 ２．対象中の酸化窒素過剰生産の治療方法であって： 対象に対して、有効量の少なくとも１種のジチオカルバメート−含有酸 化窒素スカベンジャーを投与することを含む方法。 ３．酸化窒素の過剰生産が、敗血性ショック、虚血症、サイトカインの投与、 サイトカインの過剰発現、潰瘍、炎症性腸疾患、糖尿病、関節炎、喘息、アルツ ハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、硬変、同種移植片拒絶、脳脊髄炎 、髄膜炎、膵臓炎、腹膜炎、脈管炎、リンパ球性脈絡髄膜炎、糸球体腎炎、ブド ウ膜炎、回腸炎、肝臓炎症、腎臓炎症、出血性ショック、アナフィラキシーショ ック、火傷、クローン病、感染、血液透析、慢性疲労症、脳卒中、癌、心肺のバ イパスまたは虚血性／再潅流損傷に伴われる請求の範囲２項に記載の方法。 ４．酸化窒素の過剰生産が、敗血性ショック、虚血症、ＩＬ−１の投与、ＩＬ −２の投与、ＩＬ−６の投与、ＩＬ−１２の投与、腫瘍壊死因子の投与、インタ −フェロン−ガンマの投与、潰瘍、潰瘍性腸炎、糖尿病、関節炎、喘息、アルツ ハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、硬変または同種移植片拒絶に伴わ れる請求の範囲２項に記載の方法。 ５．酸化窒素の過剰生産が、敗血性ショックに伴われる請求の範囲２項に記載 の方法。 ６．酸化窒素の過剰生産が、サイトカイン治療に伴われる請求の範囲２項に記 載の方法。 ７．前記ジチオカルバメート−含有酸化窒素スカベンジャーが、生理学的に適 合しうる二価または三価の遷移金属イオン、及び構造： Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ 式中： Ｒ1及びＲ2のそれぞれは、独立してＣ1からＣ18までのアルキル、置 換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アル ケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリー ル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルアリール、置換アルキルア リール、アリールアルキル、置換アリールアルキルから選択され、またはＲ1及 びＲ2は協働してＮ、Ｒ1及びＲ2を含む５−、６−若しくは７−員環を形成する ことができる、 を有するジチオカルバメート部分を含む、請求の範囲２項に記載の方法。 ８．ジチオカルバメート部分に対する遷移金属イオンの比が、零から約１：２ までの範囲にある請求の範囲７項に記載の方法。 ９．前記生理学的に適合しうる二価または三価の遷移金属が、鉄、コバルト、 銅またはマンガンから選択される請求の範囲７項に記載の方法。 １０．前記ジチオカルバメート−含有酸化窒素スカベンジャーが、サイトカイ ン、抗生物質、血管作動薬またはそれらの混合物との組合せにおいて投与される 請求の範囲２項に記載の方法。 １１．前記サイトカインが、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、Ｔ ＮＦまたはインターフェロンーγから選択される請求の範囲１０項に記載の方法 。 １２．前記血管作動薬が、カテコールアミン、ノルアドレナリン、ドーパミン またはドブタミンから選択される請求の範囲１０項に記載の方法。 １３．前記ジチオカルバメート−含有酸化窒素スカベンジャーが、経口的、静 脈内、皮下的、非経口的、直腸的または吸入により投与される請求の範囲２項に 記載の方法。 １４．前記ジチオカルバメート−含有酸化窒素スカベンジャーが、固体、溶液 、エマルジョン、分散系、ミセルまたはリポソームの形態で投与される請求の範 囲２項に記載の方法。 １５．構造Ｉ： Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ- Ｍ+ （Ｉ） 式中： Ｒ1及びＲ2のそれぞれは、独立してＣ1からＣ18までのアルキル、置換ア ルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、 アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換ア リール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルアリール、置換アルキ ルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルから独立して選択され、 またはＲ1及びＲ2は協働してＮ、Ｒ1及びＲ2を含む５−、６−若しくは７−員環 を形成することができ、並びに Ｍは、一価陽イオンであり、 但し、下記の化合物、即ち、Ｒ1がエチルである場合にＲ2がエチルではない； またはＲ1がＣＨ2（ＣＨＯＨ）4ＣＨ2ＯＨである場合にＲ2はメチル、イソアミ ル、ベンジル、４−メチルベンジルまたはｐ−イソプロピルベンジルではない； またはＲ1がＣＨ2ＣＯ2 -である場合にＲ2がＣＨ2ＣＯ2 -ではない；またはＲ1が ＣＯ2 -である場合にＲ2がＣＨ3ではない；またはＲ1がＣＨ2ＣＨ2−ＯＨである 場合にＲ2がＣＨ2ＣＨ2−ＯＨではない；またはＲ1及びＲ2がカルバメートの窒 素と一緒に結合されてピロリジニル−２−カルボキシレートを形成する化合物は 、式Ｉの定義から除かれる、 を有する化合物。 １６．Ｍ+が、Ｈ+、Ｎａ+、ＮＨ4 +またはテトラアルキルアンモニウムから選 択される請求の範囲１５項に記載の化合物。 １７．構造ＩＩ： ［Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ-］2 Ｍ+2,+3 （ＩＩ） 式中： Ｒ1及びＲ2のそれぞれは、独立してＣ1からＣ18までのアルキル、置換ア ルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アルケニ ル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、 ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルアリール、置換アルキルアリー ル、アリールアルキル、置換アリールアルキルから独立して選択され、またはＲ1 及びＲ2は協働してＮ、Ｒ、及びＲ2を含む５−、６−若しくは７−員環を形成 することができ、並びに Ｍは、生理学的に適合しうる二価または三価の遷移金属陽イオンであり、 但し、下記の化合物、即ち、Ｒ1がエチルである場合にＲ2がエチルではない； またはＲ1がＣＨ2（ＣＨＯＨ）4ＣＨ2ＯＨである場合にＲ2はメチル、イソアミ ル、ベンジル、４−メチルベンジルまたはｐ−イソプロピルベンジルではない； またはＲ1がＣＨ2ＣＯ2 -である場合にＲ2がＣＨ2ＣＯ2 -ではない；またはＲ1が ＣＯ2 -である場合にＲ2がＣＨ3ではない；またはＲ1がＣＨ2ＣＨ2−ＯＨである 場合にＲ2がＣＨ2ＣＨ2−ＯＨではない；またはＲ1及びＲ2がカルバメートの窒 素と一緒に結合されてピロリジニル−２−カルボキシレートを形成する化合物は 、式ＩＩの一緒に定義から除かれる、 を有する化合物。 １８．ジチオカルバメート部分に対する遷移金属イオンの比が、零から約１： ２の範囲にある請求の範囲１７項に記載の化合物。 １９．Ｍが、Ｆｅ+2、Ｆｅ+3、Ｃｏ+2、Ｃｏ+3、Ｃｕ+2、Ｍｎ+2またはＭｎ+3 から選択される請求の範囲１７項に記載の化合物。 ２０．式中、 Ｒ1及びＲ2のそれぞれは、置換基がカルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、オキシ アシル、フェノール、フェノキシ、ピリジニル、ピロリジニル、アミノ、アミド 、ヒドロキシ、ニトロまたはスルフリルから選択される、Ｃ1からＣ12までのア ルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換 アルキニルであり、並びに Ｍは、Ｆｅ+2またはＦｅ+3である、 請求の範囲１７項に記載の化合物。 ２１．式中、 Ｒ1は、置換基がカルボキシル、アセチル、ピリジニル、ピロリジニル、 アミノ、アミド、ヒドロキシまたはニトロから選択される、Ｃ2からＣ8までのア ルキルまたは置換アルキルであり、 Ｒ2は、Ｃ1からＣ6までのアルキル若しくは置換アルキル、またはＲ2はＲ1 と協働してＮ、Ｒ1及びＲ2を含む５−、６−または７−員環を形成することが でき、並びに Ｍは、Ｆｅ+2である、 請求の範囲１７項に記載の化合物。 ２２．式中、 Ｒ1は、置換基がカルボキシル、アセチル、アミドまたはヒドロキシから 選択される、Ｃ2からＣ8までのアルキルまたは置換アルキルであり、 Ｒ2は、Ｃ1からＣ4までのアルキル若しくは置換アルキルであり、並びに Ｍは、Ｆｅ+2である、 請求の範囲１７項に記載の化合物。 ２３．請求の範囲１７項に記載の化合物を、そのための医薬的に許容されうる 担体中に含む組成物。 ２４．前記医薬的に許容されうる担体が、固体、溶液、エマルジョン、分散系 、ミセルまたはリポソームから選択される請求の範囲２３項に記載の組成物。 ２５．前記組成物が、更に腸溶被覆を有する請求の範囲２３項に記載の組成物 。 ２６．請求の範囲１７項に記載の化合物を、薬理学的に活性な薬剤との組合せ において含む組成物。 ２７．前記薬理学的に活性な薬剤が、サイトカイン、抗生物質、血管作動薬ま たはそれらの混合物から選択される請求の範囲２６項に記載の組成物。
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