JP3393606B2 - 酸化窒素濃度の生体内における低減方法及びそのために有用な組成物 - Google Patents
酸化窒素濃度の生体内における低減方法及びそのために有用な組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、哺乳動物における酸化窒素濃度の低減方法
に関する。特定の態様において、本発明は炎症性または
感染性疾患を患う宿主において酸化窒素スカベンジャー
としてジチオカルバメート−金属錯体類（complexes）
を投与することによる、哺乳動物における酸化窒素濃度
の低減方法に関する。更なる態様において、本発明はこ
こに開示する方法に有用な組成物及び製剤に関する。
に関する。特定の態様において、本発明は炎症性または
感染性疾患を患う宿主において酸化窒素スカベンジャー
としてジチオカルバメート−金属錯体類（complexes）
を投与することによる、哺乳動物における酸化窒素濃度
の低減方法に関する。更なる態様において、本発明はこ
こに開示する方法に有用な組成物及び製剤に関する。
発明の背景
酸化窒素（・NO）は、脈管のトーン（vascular ton
e）の調節、脳における細胞シグナルの調節、及び非特
異的免疫応答による病原の殺滅等を含む、多くの生物学
的機能に伴う遊離ラジカルの細胞メッセンジャーである
（例えば、Ignarro,L.J.,Ann.Rev.Toxicol.30:535−560
（1990）;Moncada,S.,Acta.Physiol.Scand.145:201−22
7（1992）；及びLowenstein and Snyder,Cell 70:705−
707（1992）参照）。酸化窒素は、Ｌ−アルギニンの化
学的同等物であるグアニジノ窒素の一つの５電子酵素的
酸化の生成物である。この酸化は、酵素である酸化窒素
合成酵素により触媒される。二つの主要なタイプの酸化
窒素合成酵素、構成酵素及び誘導酵素が同定されてい
る。
e）の調節、脳における細胞シグナルの調節、及び非特
異的免疫応答による病原の殺滅等を含む、多くの生物学
的機能に伴う遊離ラジカルの細胞メッセンジャーである
（例えば、Ignarro,L.J.,Ann.Rev.Toxicol.30:535−560
（1990）;Moncada,S.,Acta.Physiol.Scand.145:201−22
7（1992）；及びLowenstein and Snyder,Cell 70:705−
707（1992）参照）。酸化窒素は、Ｌ−アルギニンの化
学的同等物であるグアニジノ窒素の一つの５電子酵素的
酸化の生成物である。この酸化は、酵素である酸化窒素
合成酵素により触媒される。二つの主要なタイプの酸化
窒素合成酵素、構成酵素及び誘導酵素が同定されてい
る。
構成・NO合成酵素は、効力ある血管拡張剤である・NO
が、血圧及び脈管のトーンの調節のために低濃度で連続
的に生成される内皮に存在する。誘導・NO合成酵素は、
マクロファージ、好中球及び白血球、並びに肝細胞、脈
管内皮細胞及び平滑筋細胞を含む多くの細胞型に存在す
る。後者の・NO合成酵素は、リポポリサッカライド（LP
S）及びサイトカイン類により誘導され、・NOを高濃度
にて数日間産生し、炎症及び感染に対する非特異的免疫
において重要な役割を担う（Kilbourn and Griffith,J.
Natl.Cancer Instit.,84:827−831,（1992）;Moncada a
nd Higga,N.Eng.J.Med.,329:2002−2012,（1993））。
重度の感染の場合、・NO及びサイトカインの過剰生産
は、生命の危険がある低血圧、多器官不全、また場合に
よっては死をもたらしうる（St.John and Dorinsky,Che
st.103:932−943（1993））。
が、血圧及び脈管のトーンの調節のために低濃度で連続
的に生成される内皮に存在する。誘導・NO合成酵素は、
マクロファージ、好中球及び白血球、並びに肝細胞、脈
管内皮細胞及び平滑筋細胞を含む多くの細胞型に存在す
る。後者の・NO合成酵素は、リポポリサッカライド（LP
S）及びサイトカイン類により誘導され、・NOを高濃度
にて数日間産生し、炎症及び感染に対する非特異的免疫
において重要な役割を担う（Kilbourn and Griffith,J.
Natl.Cancer Instit.,84:827−831,（1992）;Moncada a
nd Higga,N.Eng.J.Med.,329:2002−2012,（1993））。
重度の感染の場合、・NO及びサイトカインの過剰生産
は、生命の危険がある低血圧、多器官不全、また場合に
よっては死をもたらしうる（St.John and Dorinsky,Che
st.103:932−943（1993））。
血中では、内皮細胞により産生される・NOは、あらゆ
る方向に亘り隣接する組織に等分性に拡散する。・NO
が、脈管平滑筋中に拡散すると、それはcGMPの産生を触
媒するグアニル酸シクラーゼ酵素に結合し、血管拡張を
誘導する（例えば、Ignarro,L.J.,前出文献;Moncada,
S.,前出文献；及びLowenstein and Snyder,前出文献参
照）。他方において、・NOが血流中に拡散すると、それ
は赤血球中のヘモグロビンと反応し、硝酸塩及びメトヘ
モグロビンを生じる（Kelm and Schrader,Circ.Res.66:
1561−1575,（1990））。硝酸塩は、腎臓の排泄作用に
より除去され、またメトヘモグロビンは、赤血球内のメ
トヘモグロビン還元酵素によりヘモグロビンに酵素的に
再変換される。従って、動物及びヒトにおいてサイトカ
イン−誘導または敗血性ショック時に、血清硝酸塩濃度
が増大することは驚くべきことではない（例えば、Nava
et al.,J.Cardiovasc.Pharmacol.20（Suppl.12）:S132
−134（1992）;Hibbs et al.,J.Clin.Invest.89:867−8
77（1992）；及びEvans et al.,Circulatory Shock 41:
77−81（1993）参照）。
る方向に亘り隣接する組織に等分性に拡散する。・NO
が、脈管平滑筋中に拡散すると、それはcGMPの産生を触
媒するグアニル酸シクラーゼ酵素に結合し、血管拡張を
誘導する（例えば、Ignarro,L.J.,前出文献;Moncada,
S.,前出文献；及びLowenstein and Snyder,前出文献参
照）。他方において、・NOが血流中に拡散すると、それ
は赤血球中のヘモグロビンと反応し、硝酸塩及びメトヘ
モグロビンを生じる（Kelm and Schrader,Circ.Res.66:
1561−1575,（1990））。硝酸塩は、腎臓の排泄作用に
より除去され、またメトヘモグロビンは、赤血球内のメ
トヘモグロビン還元酵素によりヘモグロビンに酵素的に
再変換される。従って、動物及びヒトにおいてサイトカ
イン−誘導または敗血性ショック時に、血清硝酸塩濃度
が増大することは驚くべきことではない（例えば、Nava
et al.,J.Cardiovasc.Pharmacol.20（Suppl.12）:S132
−134（1992）;Hibbs et al.,J.Clin.Invest.89:867−8
77（1992）；及びEvans et al.,Circulatory Shock 41:
77−81（1993）参照）。
酸化窒素の過剰生産は、LPS及びサイトカイン（例え
ば、インターロイキン−１（IL−１）、インターロイキ
ン−２（IL−２）、腫瘍壊死因子（TNF）及びインター
フェロン類）により誘導される全身的低血圧を引き起こ
すことが示されている（Kilbourn and Griffith,前出文
献;Moncada and Higgs,前出文献）。・NOの産生を阻害
（酸化窒素合成酵素の作用を阻害することによる）する
薬剤が、・NOの過剰生産による全身的低血圧の治療手段
として研究されてきた。例えば、酸化窒素生合成経路の
競合的阻害剤であるNG−モノメチル−Ｌ−アルギニン
（NMMA）は、動物において（静脈内注射により）LPS−
誘導低血圧を逆転することが観察された（Aisaka et a
l.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,60:881−886（198
9）;Rees et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86:3375−33
79（1989））。しかしながら、多くの最近の報告に示さ
れるように、・NO合成酵素の阻害は治療対象にとって有
害である。例えば、Henderson et al.,Arch.Surg.129:1
271−1275（1994）,Hambrecht et al.,J.Leuk.Biol.52:
390−394（1992）,Luss et al.,Biochem.and Biophys.R
es.Comm.204:635−640（1994）,Robertson et al.,Arc
h.Surg.129:149−156（1994）,Statman et al.,J.Surg.
Res.57:93−98（1994），及びMinnard et al.,Arch.Sur
g.129:142−148（1994）参照。
ば、インターロイキン−１（IL−１）、インターロイキ
ン−２（IL−２）、腫瘍壊死因子（TNF）及びインター
フェロン類）により誘導される全身的低血圧を引き起こ
すことが示されている（Kilbourn and Griffith,前出文
献;Moncada and Higgs,前出文献）。・NOの産生を阻害
（酸化窒素合成酵素の作用を阻害することによる）する
薬剤が、・NOの過剰生産による全身的低血圧の治療手段
として研究されてきた。例えば、酸化窒素生合成経路の
競合的阻害剤であるNG−モノメチル−Ｌ−アルギニン
（NMMA）は、動物において（静脈内注射により）LPS−
誘導低血圧を逆転することが観察された（Aisaka et a
l.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,60:881−886（198
9）;Rees et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86:3375−33
79（1989））。しかしながら、多くの最近の報告に示さ
れるように、・NO合成酵素の阻害は治療対象にとって有
害である。例えば、Henderson et al.,Arch.Surg.129:1
271−1275（1994）,Hambrecht et al.,J.Leuk.Biol.52:
390−394（1992）,Luss et al.,Biochem.and Biophys.R
es.Comm.204:635−640（1994）,Robertson et al.,Arc
h.Surg.129:149−156（1994）,Statman et al.,J.Surg.
Res.57:93−98（1994），及びMinnard et al.,Arch.Sur
g.129:142−148（1994）参照。
従って、敗血性ショック等の・NO過剰生産に伴う全身
性低血圧を効果的に治療するための技術が、いまなお必
要とされる。
性低血圧を効果的に治療するための技術が、いまなお必
要とされる。
発明の簡単な記述
本発明に従えば、酸化窒素濃度の生体内における低減
のための方法が開発された。先行技術に記述された阻害
的方法（前述の参考文献参照）とは対照的に、本発明は
スカベンジングアプローチ（scavenging approach）を
採用するものであり、これによって過剰生産される酸化
窒素が生体内において適当な酸化窒素スカベンジャーに
結合される。生じた錯体は酸化窒素を無毒化し、結局は
宿主の尿中に排出される。更に本発明によれば、上述し
た方法を実施するために有用な組成物及び製剤が開発さ
れた。
のための方法が開発された。先行技術に記述された阻害
的方法（前述の参考文献参照）とは対照的に、本発明は
スカベンジングアプローチ（scavenging approach）を
採用するものであり、これによって過剰生産される酸化
窒素が生体内において適当な酸化窒素スカベンジャーに
結合される。生じた錯体は酸化窒素を無毒化し、結局は
宿主の尿中に排出される。更に本発明によれば、上述し
た方法を実施するために有用な組成物及び製剤が開発さ
れた。
本発明の実施における使用が考えられる例としての酸
化窒素スカベンジャーは、ジチオカルバメート−第一鉄
錯体である。この錯体は、・NOに結合し、周囲温度にお
いて電子常磁性共鳴（EPR）分光法により容易に検出さ
れうる特徴的な３本線のスペクトル（モノニトロシル−
Fe錯体を示す）を有する安定な水溶性のジチオカルバメ
ート−鉄−NO錯体を形成する（Komarov et al.,Bioche
m.Biophys.Res.Commun.,195:1191−1198（1993）;Lai a
nd Komarov.FEBS Lett.,345:120−124,（1994）参
照）。体液中の・NOを実時間で検出するこの方法は、こ
こに参考として取り入れるLaiらの米国特許第5,358,703
号に最近記述された。本発明は、炎症性及び／または感
染性疾患を患う対象を治療する手段としての、・NOの生
体内における濃度の低減方法に関する。ジチオカルバメ
ート含有酸化窒素スカベンジャーは、この様な治療を必
要とする宿主に投与され、これらのスカベンジャーは生
体内にて生成された・NOと相互作用して安定なジチオカ
ルバメート−金属−NO錯体を形成する。遊離の・NOが強
力な血管拡張剤である一方で、ジチオカルバメート−鉄
−錯体とキレート化した・NOはそうではない。次いで、
NO−含有錯体は、腎臓を通して濾過され、尿中に濃縮さ
れ、最終的に対象から排泄されて、これにより生体内・
NO濃度を低減する。
化窒素スカベンジャーは、ジチオカルバメート−第一鉄
錯体である。この錯体は、・NOに結合し、周囲温度にお
いて電子常磁性共鳴（EPR）分光法により容易に検出さ
れうる特徴的な３本線のスペクトル（モノニトロシル−
Fe錯体を示す）を有する安定な水溶性のジチオカルバメ
ート−鉄−NO錯体を形成する（Komarov et al.,Bioche
m.Biophys.Res.Commun.,195:1191−1198（1993）;Lai a
nd Komarov.FEBS Lett.,345:120−124,（1994）参
照）。体液中の・NOを実時間で検出するこの方法は、こ
こに参考として取り入れるLaiらの米国特許第5,358,703
号に最近記述された。本発明は、炎症性及び／または感
染性疾患を患う対象を治療する手段としての、・NOの生
体内における濃度の低減方法に関する。ジチオカルバメ
ート含有酸化窒素スカベンジャーは、この様な治療を必
要とする宿主に投与され、これらのスカベンジャーは生
体内にて生成された・NOと相互作用して安定なジチオカ
ルバメート−金属−NO錯体を形成する。遊離の・NOが強
力な血管拡張剤である一方で、ジチオカルバメート−鉄
−錯体とキレート化した・NOはそうではない。次いで、
NO−含有錯体は、腎臓を通して濾過され、尿中に濃縮さ
れ、最終的に対象から排泄されて、これにより生体内・
NO濃度を低減する。
図の簡単な記述
図１は、正常マウスの尿中に検出される［（MGD）2/F
e−NO］錯体（MGDはＮ−メチル−Ｄ−グルカミンジチオ
カルバメート）の生体外における9.5−GHzEPRスペクト
ルに対する・NO阻害剤の効果を例示する。マウスは、0.
4mlの［（MGD）2/Fe］錯体（326mg/KgのMGD及び34mg/Kg
のFeSO4）（Ａ）を、NMMA（50mg/Kg）の存在下（Ｂ）ま
たはデキサメタゾン（3mg/Kg）（Ｃ）の存在下、皮下的
に注射された。実験プロトコールの詳細は実施例に記述
される。動物は、注射から２時間後に殺され、採取され
た尿試料は、22℃におけるEPR測定のために石英フラッ
トセルに移された。［（MGD）2/Fe］錯体の３本線スペ
クトルは、白抜きの円（○）により示され、［（MGD）2
/Cu］錯体スペクトルの部分であるブロードなEPR線は矢
印により示されている。
e−NO］錯体（MGDはＮ−メチル−Ｄ−グルカミンジチオ
カルバメート）の生体外における9.5−GHzEPRスペクト
ルに対する・NO阻害剤の効果を例示する。マウスは、0.
4mlの［（MGD）2/Fe］錯体（326mg/KgのMGD及び34mg/Kg
のFeSO4）（Ａ）を、NMMA（50mg/Kg）の存在下（Ｂ）ま
たはデキサメタゾン（3mg/Kg）（Ｃ）の存在下、皮下的
に注射された。実験プロトコールの詳細は実施例に記述
される。動物は、注射から２時間後に殺され、採取され
た尿試料は、22℃におけるEPR測定のために石英フラッ
トセルに移された。［（MGD）2/Fe］錯体の３本線スペ
クトルは、白抜きの円（○）により示され、［（MGD）2
/Cu］錯体スペクトルの部分であるブロードなEPR線は矢
印により示されている。
図1Aは、上記［（MGD）2/Fe］錯体が注射された場合
の結果を示す。
の結果を示す。
図1Bは、［（MGD）2/Fe］錯体及びNMMAが注射された
場合の結果を示す。
場合の結果を示す。
図２は、15N−アルギニンが注射された正常マウスの
尿中に存在する［（MGD）2/Fe−15NO］及び［（MGD）2/
Fe−14NO］錯体の生体外9.5GHz EPRスペクトルを表
す。マウスは、0.4mlの［（MGD）2/Fe］錯体（326mg/Kg
及び34mg/KgのFeSO4）を、（Ａ）10mgの15N−アルギニ
ン、または（Ｂ）3mgの15N−アルギニンと共に注射され
た。動物は、注射から２時間後に殺され、尿試料は、22
℃におけるEPR測定のために石英フラットセルに移され
た。注：［（MGD）/Fe−15NO］錯体の２本線スペクトル
は、黒塗りの円（●）により示される。Ａの白抜きの円
（○）により示される［（MGD）2/Fe−14NO］スペクト
ルの破線は、15N−アルギニンの注射をせずに得られ
た。Ａについてのレシーバーゲイン（receiver gain）
は、Ｂのものの1.3倍高く、また残りの実験条件は、図
１に示されたものと同様であった。
尿中に存在する［（MGD）2/Fe−15NO］及び［（MGD）2/
Fe−14NO］錯体の生体外9.5GHz EPRスペクトルを表
す。マウスは、0.4mlの［（MGD）2/Fe］錯体（326mg/Kg
及び34mg/KgのFeSO4）を、（Ａ）10mgの15N−アルギニ
ン、または（Ｂ）3mgの15N−アルギニンと共に注射され
た。動物は、注射から２時間後に殺され、尿試料は、22
℃におけるEPR測定のために石英フラットセルに移され
た。注：［（MGD）/Fe−15NO］錯体の２本線スペクトル
は、黒塗りの円（●）により示される。Ａの白抜きの円
（○）により示される［（MGD）2/Fe−14NO］スペクト
ルの破線は、15N−アルギニンの注射をせずに得られ
た。Ａについてのレシーバーゲイン（receiver gain）
は、Ｂのものの1.3倍高く、また残りの実験条件は、図
１に示されたものと同様であった。
図2Aは、上記［（MGD）2/Fe］錯体及び10mgの15N−ア
ルギニンが注射された場合の結果を示す。
ルギニンが注射された場合の結果を示す。
図2Bは、［（MGD）2/Fe］錯体及び5mgの15N−アルギ
ニンが注射された場合の結果を示す。
ニンが注射された場合の結果を示す。
図３は、マウス尾部の循環中の［（MGD）2/Fe−NO］
錯体の生体内3.5GHz EPRスペクトルを示す。LPS投与後
６時間目において、マウスに食塩水中の10mgの15N−ア
ルギニン及び0.4mlの［（MGD）2/Fe］錯体を注射した。
生体内Ｓ−バンドEPRスペクトルは、［（MGD）2/Fe］投
与後２時間にて記録された（実線）。
錯体の生体内3.5GHz EPRスペクトルを示す。LPS投与後
６時間目において、マウスに食塩水中の10mgの15N−ア
ルギニン及び0.4mlの［（MGD）2/Fe］錯体を注射した。
生体内Ｓ−バンドEPRスペクトルは、［（MGD）2/Fe］投
与後２時間にて記録された（実線）。
図3Aは、［（MGD）2/Fe−15NO］錯体の特徴的な２本
線スペクトルを示す（●）。［（MGD）2/Fe−14NO］錯
体の（○）で示す破線のスペクトルは、上記注射溶液か
ら15N−アルギニンを除いた場合に得られた。
線スペクトルを示す（●）。［（MGD）2/Fe−14NO］錯
体の（○）で示す破線のスペクトルは、上記注射溶液か
ら15N−アルギニンを除いた場合に得られた。
図3Bは、15N−アルギニン処置マウスから得た全血の
生体外Ｘ−バンドEPRスペクトルを示す。
生体外Ｘ−バンドEPRスペクトルを示す。
図４は、15N−アルギニンの静脈内注射後のLPS−処置
マウスの種々の組織において検出された［（MGD）2/Fe
−15NO］及び［（MGD）2/Fe−14NO］錯体の生体外3.5GH
z EPRスペクトルを示す。LPS投与から６時間後に、マ
ウスに食塩水中の10mgの15N−アルギニン及び0.4mlの
［（MGD）2/Fe］錯体（326mg/KgのMGD及び34mg/KgのFeS
O4）を注射した。［（MGD）2/Fe］錯体投与から２時間
後に、マウスを殺し、22℃におけるEPR測定のために湿
組織を石英管（内径2mm）に移した。
マウスの種々の組織において検出された［（MGD）2/Fe
−15NO］及び［（MGD）2/Fe−14NO］錯体の生体外3.5GH
z EPRスペクトルを示す。LPS投与から６時間後に、マ
ウスに食塩水中の10mgの15N−アルギニン及び0.4mlの
［（MGD）2/Fe］錯体（326mg/KgのMGD及び34mg/KgのFeS
O4）を注射した。［（MGD）2/Fe］錯体投与から２時間
後に、マウスを殺し、22℃におけるEPR測定のために湿
組織を石英管（内径2mm）に移した。
図4Aは、肝組織から得たスペクトルを示す。［（MG
D）2/Fe−15NO］錯体の２本線スペクトル（●）は、
［（MGD）2/Fe−14NO］錯体の３本線スペクトル（○）
と重なり合う。［（MGD）2/Fe−14NO］錯体の破線の３
本線スペクトルは、注射溶液から15N−アルギニンを除
いた場合に得られた。各スペクトルは、９回の30−ｓ走
査の平均であった。
D）2/Fe−15NO］錯体の２本線スペクトル（●）は、
［（MGD）2/Fe−14NO］錯体の３本線スペクトル（○）
と重なり合う。［（MGD）2/Fe−14NO］錯体の破線の３
本線スペクトルは、注射溶液から15N−アルギニンを除
いた場合に得られた。各スペクトルは、９回の30−ｓ走
査の平均であった。
図4Bは、腎組織から得たスペクトルを示す。示される
該スペクトルは、９回の30−ｓ走査の平均であった。
該スペクトルは、９回の30−ｓ走査の平均であった。
図５は、LPS処置マウスの尿中の［（MGD）2/Fe−NO］
錯体の生体外9.5GHz EPRスペクトルに対するNMMAの効
果をグラフ的に示す。LPS処置から６時間後、マウスに
0.4mLの［（MGD）2/Fe］錯体（326mg/KgのMGD及び34mg/
KgのFeSO4）が、NMMA（50mg/Kg）のi.p.注射を伴って、
または伴わずに注射された。マウスは［（MGD）2/Fe］
錯体の注射から２時間後に殺された。尿試料が採取さ
れ、EPR測定が22℃にて行われた。
錯体の生体外9.5GHz EPRスペクトルに対するNMMAの効
果をグラフ的に示す。LPS処置から６時間後、マウスに
0.4mLの［（MGD）2/Fe］錯体（326mg/KgのMGD及び34mg/
KgのFeSO4）が、NMMA（50mg/Kg）のi.p.注射を伴って、
または伴わずに注射された。マウスは［（MGD）2/Fe］
錯体の注射から２時間後に殺された。尿試料が採取さ
れ、EPR測定が22℃にて行われた。
図5Aは、［（MGD）2/Fe］錯体のみが注射された場合
の結果を示す。
の結果を示す。
図5Bは、［（MGD）2/Fe］錯体及びNMMA（50mg/kg）が
注射された場合の結果を示す。注:NMMA投与は生体内NO
産生を阻害し、これによって尿中の［（MGD）2/Fe−N
O］のシグナル強度を顕著に低下させた。
注射された場合の結果を示す。注:NMMA投与は生体内NO
産生を阻害し、これによって尿中の［（MGD）2/Fe−N
O］のシグナル強度を顕著に低下させた。
図６は、15N−アルギニンを注射されたLPS−処置マウ
スの尿中の［（MGD）2/Fe−15NO］及び［（MGD）2/Fe−
14NO］錯体の生体外9.5GHz EPRスペクトルを表す。LPS
投与から６時間後に、マウスに食塩水中の５または10mg
の15N−アルギニン及び0.4mlの［（MGD）2/Fe］錯体（3
26mg/KgのMGD及び34mg/KgのFeSO4）を注射した。尿試料
は、［（MGD）2/Fe］錯体の投与から２時間後に採取さ
れ、22℃におけるEPR測定のために石英管（内径2mm）に
移された。
スの尿中の［（MGD）2/Fe−15NO］及び［（MGD）2/Fe−
14NO］錯体の生体外9.5GHz EPRスペクトルを表す。LPS
投与から６時間後に、マウスに食塩水中の５または10mg
の15N−アルギニン及び0.4mlの［（MGD）2/Fe］錯体（3
26mg/KgのMGD及び34mg/KgのFeSO4）を注射した。尿試料
は、［（MGD）2/Fe］錯体の投与から２時間後に採取さ
れ、22℃におけるEPR測定のために石英管（内径2mm）に
移された。
図6Aは、10mgの15N−アルギニンを使用した実験から
得られたスペクトルを示す。図3A中の実線は、二つのス
ペクトル、即ち［（MGD）2/Fe−15NO］錯体の２本線ス
ペクトル（●）及び［（MGD）2/Fe−14NO］錯体の３本
線スペクトル（○）の複合を示す。［（MGD）2/Fe−14N
O］錯体の破線による３本線スペクトルは、注射溶液か
ら15N−アルギニンを除いた場合に得られた。
得られたスペクトルを示す。図3A中の実線は、二つのス
ペクトル、即ち［（MGD）2/Fe−15NO］錯体の２本線ス
ペクトル（●）及び［（MGD）2/Fe−14NO］錯体の３本
線スペクトル（○）の複合を示す。［（MGD）2/Fe−14N
O］錯体の破線による３本線スペクトルは、注射溶液か
ら15N−アルギニンを除いた場合に得られた。
図6Bは、5mgの15N−アルギニンを使用した実験から得
られたスペクトルを示す。注：［（MGD）2/Fe−15NO］
錯体（●）のシグナル強度は、［（MGD）2/Fe−14NO］
錯体（○）に比べて少なくとも半分ほど減少された。
られたスペクトルを示す。注：［（MGD）2/Fe−15NO］
錯体（●）のシグナル強度は、［（MGD）2/Fe−14NO］
錯体（○）に比べて少なくとも半分ほど減少された。
発明の詳細な記述
本発明によれば、対象中の酸化窒素の濃度の生体内に
おける低減方法が提供される。発明方法は： 対象に対して、有効量の少なくとも１種のジチオカル
バメート−含有酸化窒素スカベンジャーを投与すること
を含む。
おける低減方法が提供される。発明方法は： 対象に対して、有効量の少なくとも１種のジチオカル
バメート−含有酸化窒素スカベンジャーを投与すること
を含む。
本発明の実施において使用されることが考慮されるジ
チオカルバメート−含有酸化窒素スカベンジャーは、ジ
チオカルバメート部分（即ち、（Ｒ）2N−Ｃ（Ｓ）−S
H）の生理学的に適合しうるいずれかの誘導体を含む。
この様な化合物は、下記の一般構造を参照して記述され
うる： ［R1R2N−Ｃ（Ｓ）−S-］xM＋1,＋2,＋３ 式中： R1及びR2のそれぞれは、独立してC1からC18までのア
ルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、複素環、置換複素環、アルケニル、置換アルケ
ニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換ア
リール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキ
ルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキ
ル、置換アリールアルキル、アリールアルケニル、置換
アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリー
ルアルキニル、アロイル、置換アロイル、アシル、置換
アシルから選択され、または、R1及びR2は協働してＮ、
R1及びR2を含む５−、６−または７−員環を形成するこ
とができ、 ｘは、１または２であり、並びに Ｍは、ｘが１の場合には一価の陽イオンであり、ある
いはｘが２の場合には生理学的に適合しうる二価または
三価の遷移金属陽イオンである。
チオカルバメート−含有酸化窒素スカベンジャーは、ジ
チオカルバメート部分（即ち、（Ｒ）2N−Ｃ（Ｓ）−S
H）の生理学的に適合しうるいずれかの誘導体を含む。
この様な化合物は、下記の一般構造を参照して記述され
うる： ［R1R2N−Ｃ（Ｓ）−S-］xM＋1,＋2,＋３ 式中： R1及びR2のそれぞれは、独立してC1からC18までのア
ルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、複素環、置換複素環、アルケニル、置換アルケ
ニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換ア
リール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキ
ルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキ
ル、置換アリールアルキル、アリールアルケニル、置換
アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリー
ルアルキニル、アロイル、置換アロイル、アシル、置換
アシルから選択され、または、R1及びR2は協働してＮ、
R1及びR2を含む５−、６−または７−員環を形成するこ
とができ、 ｘは、１または２であり、並びに Ｍは、ｘが１の場合には一価の陽イオンであり、ある
いはｘが２の場合には生理学的に適合しうる二価または
三価の遷移金属陽イオンである。
上記の一般構造を有する本件の好ましい化合物は、式
中： R1及びR2のそれぞれは、置換基がカルボキシル、−Ｃ
（Ｏ）Ｈ、オキシアシル、フェノール、フェノキシ、ピ
リジニル、ピロリジニル、アミノ、アミド、ヒドロキ
シ、ニトロまたはスルフリルから選択される、C1からC
12までのアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換ア
ルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであり、
並びに Ｍ＝Fe+2またはFe+3である。
中： R1及びR2のそれぞれは、置換基がカルボキシル、−Ｃ
（Ｏ）Ｈ、オキシアシル、フェノール、フェノキシ、ピ
リジニル、ピロリジニル、アミノ、アミド、ヒドロキ
シ、ニトロまたはスルフリルから選択される、C1からC
12までのアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換ア
ルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであり、
並びに Ｍ＝Fe+2またはFe+3である。
上記の一般構造を有する特に好ましい化合物は、式
中： R1＝置換基がカルボキシル、アセチル、ピリジニル、
ピロリジニル、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはニト
ロから選択される、C2からC8までのアルキルまたは置換
アルキルであり、 R2＝C1からC6までのアルキル若しくは置換アルキルか
ら選択され、またはR2はR1と協働してＮ、R1及びR2を含
む５−、６−または７−員環を形成することができ、並
びにＭ＝Fe+2である。
中： R1＝置換基がカルボキシル、アセチル、ピリジニル、
ピロリジニル、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはニト
ロから選択される、C2からC8までのアルキルまたは置換
アルキルであり、 R2＝C1からC6までのアルキル若しくは置換アルキルか
ら選択され、またはR2はR1と協働してＮ、R1及びR2を含
む５−、６−または７−員環を形成することができ、並
びにＭ＝Fe+2である。
上記の一般構造を有する本件の最も好ましい化合物
は、式中： R1＝置換基がカルボキシル、アセチル、アミドまたは
ヒドロキシから選択される、C2からC8までのアルキルま
たは置換アルキルであり、 R2＝C1からC4までのアルキル若しくは置換アルキルで
あり、並びに Ｍ＝Fe+2である。
は、式中： R1＝置換基がカルボキシル、アセチル、アミドまたは
ヒドロキシから選択される、C2からC8までのアルキルま
たは置換アルキルであり、 R2＝C1からC4までのアルキル若しくは置換アルキルで
あり、並びに Ｍ＝Fe+2である。
R1及びR2が協働して５−、６−または７−員環を形成
する場合に、R1及びR2の組合せは、アルケニレンまたは
−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−及び／または−Ｎ（Ｒ）
−含有アルキレン基（式中、Ｒが水素または低級アルキ
ル部分である）から選択される、種々な飽和または不飽
和の４、５または６原子の架橋種（bridging species）
であることができる。
する場合に、R1及びR2の組合せは、アルケニレンまたは
−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−及び／または−Ｎ（Ｒ）
−含有アルキレン基（式中、Ｒが水素または低級アルキ
ル部分である）から選択される、種々な飽和または不飽
和の４、５または６原子の架橋種（bridging species）
であることができる。
上記化合物に取り入れられることが考慮される一価陽
イオンは、H+、Na+、NH4 +、テトラアルキルアンモニウ
ム等を含む。上記化合物に取り入れられることが考慮さ
れる生理学的に適合できる二価または三価の遷移金属陽
イオンは、鉄、コバルト、銅、マンガン等の荷電形（例
えば、Fe+2、Fe+3、Co+2、Co+3、Cu+3、Mn+2またはM
n+3）を含む。本発明によれば、ジチオカルバメート−
種の対イオンＭに対する比率は広範囲に変化しうる。如
かして、ジチオカルバメート−含有酸化窒素スカベンジ
ャーは、何等の付加的な金属対イオン無しに（即ち、Ｍ
＝H+、または遷移金属陽イオン、対ジチオカルバメート
−種の比が零）投与され得、ここにおいて約1:2までの
ジチオカルバメート−種に対する遷移金属陽イオンの比
（すなわち、2:1のジチオカルバメート：遷移金属陽イ
オン錯体）が適当である。
イオンは、H+、Na+、NH4 +、テトラアルキルアンモニウ
ム等を含む。上記化合物に取り入れられることが考慮さ
れる生理学的に適合できる二価または三価の遷移金属陽
イオンは、鉄、コバルト、銅、マンガン等の荷電形（例
えば、Fe+2、Fe+3、Co+2、Co+3、Cu+3、Mn+2またはM
n+3）を含む。本発明によれば、ジチオカルバメート−
種の対イオンＭに対する比率は広範囲に変化しうる。如
かして、ジチオカルバメート−含有酸化窒素スカベンジ
ャーは、何等の付加的な金属対イオン無しに（即ち、Ｍ
＝H+、または遷移金属陽イオン、対ジチオカルバメート
−種の比が零）投与され得、ここにおいて約1:2までの
ジチオカルバメート−種に対する遷移金属陽イオンの比
（すなわち、2:1のジチオカルバメート：遷移金属陽イ
オン錯体）が適当である。
ここにおいて使用されるように、“置換アルキル”
は、ヒドロキシ、（低級アルキル基の）アルコキシ、
（低級アルキル基の）メルカプト、シクロアルキル、置
換ミクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置
換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ア
リールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、ア
ミド、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、オキシアシル、カルボキ
シル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、ス
ルフリル等から選択される１個以上の置換基を更にもっ
たアルキル基を含む。
は、ヒドロキシ、（低級アルキル基の）アルコキシ、
（低級アルキル基の）メルカプト、シクロアルキル、置
換ミクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置
換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ア
リールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、ア
ミド、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、オキシアシル、カルボキ
シル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、ス
ルフリル等から選択される１個以上の置換基を更にもっ
たアルキル基を含む。
ここにおいて使用されるように、“シクロアルキル”
は、約３個から８個の範囲の炭素原子を有する環を含有
する基を指し、また“置換シクロアルキル”は、上記置
換基の１個以上を更にもったシクロアルキル基を指す。
は、約３個から８個の範囲の炭素原子を有する環を含有
する基を指し、また“置換シクロアルキル”は、上記置
換基の１個以上を更にもったシクロアルキル基を指す。
ここにおいて使用されるように、“アルケニル”は、
少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、約２個か
ら12個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のヒ
ドロカルビル基を指し、また“置換アルケニル”は、上
記置換基の１個以上を更にもったアルケニル基を指す。
少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、約２個か
ら12個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のヒ
ドロカルビル基を指し、また“置換アルケニル”は、上
記置換基の１個以上を更にもったアルケニル基を指す。
ここにおいて使用されるように、“アルキニル”は、
少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、約２個か
ら12個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のヒ
ドロカルビル基を指し、また“置換アルキニル”は、上
記置換基の１個以上を更にもったアルキニル基を指す。
少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、約２個か
ら12個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のヒ
ドロカルビル基を指し、また“置換アルキニル”は、上
記置換基の１個以上を更にもったアルキニル基を指す。
ここにおいて使用されるように、“アリール”は、６
個から14個の範囲の炭素原子を有する芳香族基を指し、
また“置換アリール”は、上記置換基の１個以上を更に
もったアリール基を指す。
個から14個の範囲の炭素原子を有する芳香族基を指し、
また“置換アリール”は、上記置換基の１個以上を更に
もったアリール基を指す。
ここにおいて使用されるように、“アルキルアリー
ル”は、アルキル置換アリール基を指し、“置換アルキ
ルアリール”は上記置換基の１個以上を更にもったアル
キルアリール基を指す。
ル”は、アルキル置換アリール基を指し、“置換アルキ
ルアリール”は上記置換基の１個以上を更にもったアル
キルアリール基を指す。
ここにおいて使用されるように、“アリールアルキ
ル”は、アリール置換アルキル基を指し、“置換アリー
ルアルキル”は上記置換基の１個以上を更にもったアリ
ールアルキル基を指す。
ル”は、アリール置換アルキル基を指し、“置換アリー
ルアルキル”は上記置換基の１個以上を更にもったアリ
ールアルキル基を指す。
ここにおいて使用されるように、“アリールアルケニ
ル”は、アリール置換アルケニル基を指し、“置換アリ
ールアルケニル”は上記置換基の１個以上を更にもった
アリールアルケニル基を指す。
ル”は、アリール置換アルケニル基を指し、“置換アリ
ールアルケニル”は上記置換基の１個以上を更にもった
アリールアルケニル基を指す。
ここにおいて使用されるように、“アリールアルキニ
ル”は、アリール置換アルキニル基を指し、“置換アリ
ールアルキニル”は上記置換基の１個以上を更にもった
アリールアルキニル基を指す。
ル”は、アリール置換アルキニル基を指し、“置換アリ
ールアルキニル”は上記置換基の１個以上を更にもった
アリールアルキニル基を指す。
ここにおいて使用されるように、“アロイル”は、ベ
ンゾイル等のアリール−カルボニル種を指し、“置換ア
ロイル”は、上記置換基の１個以上を更にもったアロイ
ル基を指す。
ンゾイル等のアリール−カルボニル種を指し、“置換ア
ロイル”は、上記置換基の１個以上を更にもったアロイ
ル基を指す。
ここにおいて使用されるように、“複素環”は、環構
造の一部分として１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、
Ｏ、Ｓ等）を含有し、３個から14個の範囲の炭素原子を
有する環式（即ち環含有）基を指し、また“置換複素
環”は、上記置換基の１個以上を更にもった複素環基を
指す。
造の一部分として１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、
Ｏ、Ｓ等）を含有し、３個から14個の範囲の炭素原子を
有する環式（即ち環含有）基を指し、また“置換複素
環”は、上記置換基の１個以上を更にもった複素環基を
指す。
ここにおいて使用されるように、“アシル”は、アル
キルカルボニル種を指す。
キルカルボニル種を指す。
ここにおいて使用されるように、“ハロゲン”はフッ
素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。
素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。
本発明の別の実施態様によれば、対象における酸化窒
素の過剰生産の治療方法が提供される。発明方法は： 対象に対して、有効量の少なくとも１種のジチオカル
バメート−含有酸化窒素スカベンジャーを投与すること
を含む。
素の過剰生産の治療方法が提供される。発明方法は： 対象に対して、有効量の少なくとも１種のジチオカル
バメート−含有酸化窒素スカベンジャーを投与すること
を含む。
酸化窒素過剰生産は、広範囲の疾患状態及び／または
適応症、例えば、敗血性ショック、虚血症、サイトカイ
ンの投与、サイトカインの過剰発現、潰瘍、炎症性腸疾
患（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン疾患）、糖尿
病、関節炎、喘息、アルツハイマー病、パーキンソン
病、多発性硬化症、硬変、同種移植片拒絶、脳脊髄炎、
髄膜炎、膵臓炎、腹膜炎、脈管炎、リンパ球性脈絡髄膜
炎、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、回腸炎、肝臓炎症、腎臓
炎症、出血性ショック、アナフィラキシーショック、火
傷、感染（細菌性（例えば、大腸菌感染）、ウイルス性
（例えばHIV）、真菌性（例えば、カンジダ症及びヒス
トプラズマ症）並びに寄生虫性（例えば、リーシュマニ
ア症及び住血吸虫症）の感染）、血液透析、慢性疲労
症、脳卒中、癌（例えば、乳癌、黒色腫、癌腫等）、心
肺のバイパス、虚血性／再潅流損傷等に伴われる。
適応症、例えば、敗血性ショック、虚血症、サイトカイ
ンの投与、サイトカインの過剰発現、潰瘍、炎症性腸疾
患（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン疾患）、糖尿
病、関節炎、喘息、アルツハイマー病、パーキンソン
病、多発性硬化症、硬変、同種移植片拒絶、脳脊髄炎、
髄膜炎、膵臓炎、腹膜炎、脈管炎、リンパ球性脈絡髄膜
炎、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、回腸炎、肝臓炎症、腎臓
炎症、出血性ショック、アナフィラキシーショック、火
傷、感染（細菌性（例えば、大腸菌感染）、ウイルス性
（例えばHIV）、真菌性（例えば、カンジダ症及びヒス
トプラズマ症）並びに寄生虫性（例えば、リーシュマニ
ア症及び住血吸虫症）の感染）、血液透析、慢性疲労
症、脳卒中、癌（例えば、乳癌、黒色腫、癌腫等）、心
肺のバイパス、虚血性／再潅流損傷等に伴われる。
特にサイトカイン療法に関しては、サイトカイン療法
は（引き続く酸化窒素の過剰生産の誘発を伴って）一般
に癌及びエイズ患者の治療において使用されているた
め、本発明方法は広範囲の用途が見い出されるであろ
う。・NO過剰生産の誘導による全身性低血圧は、サイト
カイン療法の投与量制限的な副作用である。従って、本
発明方法から利益を受けるであろう大きい患者人口が存
在する。
は（引き続く酸化窒素の過剰生産の誘発を伴って）一般
に癌及びエイズ患者の治療において使用されているた
め、本発明方法は広範囲の用途が見い出されるであろ
う。・NO過剰生産の誘導による全身性低血圧は、サイト
カイン療法の投与量制限的な副作用である。従って、本
発明方法から利益を受けるであろう大きい患者人口が存
在する。
本発明による治療のための現在のところ好ましい適応
症は、敗血性ショック、虚血症、IL−１の投与、IL−２
の投与、IL−６の投与、IL−12の投与、潰瘍壊死因子の
投与、インターフェロン−ガンマの投与、潰瘍、潰瘍性
腸炎、糖尿病、関節炎、喘息、アルツハイマー病、パー
キンソン病、多発性硬化症、硬変または同種移植片拒絶
を含む。本発明による治療について特に好ましい適応症
は、敗血性ショックに伴う酸化窒素の過剰生産及びサイ
トカイン療法に伴う酸化窒素の過剰生産を含む。
症は、敗血性ショック、虚血症、IL−１の投与、IL−２
の投与、IL−６の投与、IL−12の投与、潰瘍壊死因子の
投与、インターフェロン−ガンマの投与、潰瘍、潰瘍性
腸炎、糖尿病、関節炎、喘息、アルツハイマー病、パー
キンソン病、多発性硬化症、硬変または同種移植片拒絶
を含む。本発明による治療について特に好ましい適応症
は、敗血性ショックに伴う酸化窒素の過剰生産及びサイ
トカイン療法に伴う酸化窒素の過剰生産を含む。
本発明の特定の態様に従えば、ジチオカルバメート−
含有酸化窒素スカベンジャーは、サイトカイン（例え
ば、IL−１、IL−２、IL−６、IL−12、TNFまたはイン
ターフェロン−γ）、抗生物質（例えば、ゲンタマイシ
ン、トブラマイシン、アミカシン、ピペラシリン、クリ
ンダマイシン、セフォキシチン若しくはバンコマイシ
ン、またはそれらの混合物）、血管作動薬（例えば、カ
テコールアミン、ノルアドレナリン、ドーパミンまたは
ドブタミン）、またはそれらの混合物との組合せにおい
て投与される。この様にして、上記の多くの医薬の有害
な副作用（例えば、全身性低血圧）は、ジチオカルバメ
ート−含有酸化窒素スカベンジャーによって防止される
か、または低減されることができる。如かして、上述の
いずれかの薬剤により治療される患者は、酸化窒素過剰
生産の形跡（例えば、血圧低下）について監視されう
る。そのような過剰生産の最初の形跡の後に、上述のジ
チオカルバメート−含有酸化窒素スカベンジャーの適当
な同時投与量による同時投与が開始され得、これによっ
て、初期治療の副作用が緩和（または劇的に低減）され
うる。
含有酸化窒素スカベンジャーは、サイトカイン（例え
ば、IL−１、IL−２、IL−６、IL−12、TNFまたはイン
ターフェロン−γ）、抗生物質（例えば、ゲンタマイシ
ン、トブラマイシン、アミカシン、ピペラシリン、クリ
ンダマイシン、セフォキシチン若しくはバンコマイシ
ン、またはそれらの混合物）、血管作動薬（例えば、カ
テコールアミン、ノルアドレナリン、ドーパミンまたは
ドブタミン）、またはそれらの混合物との組合せにおい
て投与される。この様にして、上記の多くの医薬の有害
な副作用（例えば、全身性低血圧）は、ジチオカルバメ
ート−含有酸化窒素スカベンジャーによって防止される
か、または低減されることができる。如かして、上述の
いずれかの薬剤により治療される患者は、酸化窒素過剰
生産の形跡（例えば、血圧低下）について監視されう
る。そのような過剰生産の最初の形跡の後に、上述のジ
チオカルバメート−含有酸化窒素スカベンジャーの適当
な同時投与量による同時投与が開始され得、これによっ
て、初期治療の副作用が緩和（または劇的に低減）され
うる。
当業者は、ここに記述されるジチオカルバメート−含
有酸化窒素スカベンジャーが、例えば、経口的、静脈内
的、皮下的、非経口的、直腸的、吸入によるなどの種々
の方法により投与されうることを認識する。
有酸化窒素スカベンジャーが、例えば、経口的、静脈内
的、皮下的、非経口的、直腸的、吸入によるなどの種々
の方法により投与されうることを認識する。
個々の対象は、症状の重篤度において広範囲の差異を
示し得、また個々の薬剤はそれに固有の治療的な特徴を
有するため、それぞれの対象に使用される投与及び投与
量の精密な態様は、医師の判断に委ねられる。一般的
に、本発明の実施において使用されるジチオカルバメー
ト−含有酸化窒素スカベンジャーの投与量は、約0.01ミ
リモル／対象の体重kg/時間から0.5ミリモル/kg/時間の
範囲内にある。
示し得、また個々の薬剤はそれに固有の治療的な特徴を
有するため、それぞれの対象に使用される投与及び投与
量の精密な態様は、医師の判断に委ねられる。一般的
に、本発明の実施において使用されるジチオカルバメー
ト−含有酸化窒素スカベンジャーの投与量は、約0.01ミ
リモル／対象の体重kg/時間から0.5ミリモル/kg/時間の
範囲内にある。
本発明の更に別の実施態様に従えば、以下に記述され
る構造Ｉまたは構造IIを有する化合物を、経口投与、経
皮投与、静脈内投与、筋内投与、局所投与、経鼻投与等
に適合させる好適なビヒクル中において含む、生理学的
に活性な組成物（単数又は複数）が提供される。先に注
記したように、構造Ｉの化合物（即ち、遷移金属陽イオ
ンを含まないジチオカルバメート−種）を、本発明の実
施において直接に使用することができ、あるいはジチオ
カルバメート−種に対する遷移金属の種々の比を有する
予め形成されたジチオカルバメート−遷移金属キレート
（即ち、構造IIの化合物）を、本発明において使用する
ことができる。
る構造Ｉまたは構造IIを有する化合物を、経口投与、経
皮投与、静脈内投与、筋内投与、局所投与、経鼻投与等
に適合させる好適なビヒクル中において含む、生理学的
に活性な組成物（単数又は複数）が提供される。先に注
記したように、構造Ｉの化合物（即ち、遷移金属陽イオ
ンを含まないジチオカルバメート−種）を、本発明の実
施において直接に使用することができ、あるいはジチオ
カルバメート−種に対する遷移金属の種々の比を有する
予め形成されたジチオカルバメート−遷移金属キレート
（即ち、構造IIの化合物）を、本発明において使用する
ことができる。
採用される投与法の態様に依存して、ジチオカルバメ
ート−含有酸化窒素スカベンジャーは、種々の医薬的に
許容される剤型にて投与され得る。例えば、スカベンジ
ャーは、固体、溶液、エマルジョン、分散系、ミセル、
リポソーム等の形態で投与され得る。
ート−含有酸化窒素スカベンジャーは、種々の医薬的に
許容される剤型にて投与され得る。例えば、スカベンジ
ャーは、固体、溶液、エマルジョン、分散系、ミセル、
リポソーム等の形態で投与され得る。
本発明の医薬組成物は、固体、溶液、エマルジョン、
分散系、ミセル、リポソーム等の形態で使用され得、こ
こにおいて得られる組成物は、活性成分として１種以上
の本発明の化合物を、腸内的または非経口（腸管外）的
な適用のために好適な有機または無機の担体または賦形
剤との混合物中に含む。活性成分は、例えば、錠剤、ペ
レット、カプセル、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁
液、および使用に好適な他の剤型のための通常の非毒性
の医薬的に許容されうる担体と共に調合されることがで
きる。使用され得る担体は、グルコース、ラクトース、
アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペー
スト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスター
チ、ケラチン、コロイド状シリカ、ポテトスターチ、尿
素、中鎖長のトリグリセリド、デキストラン、及び固
体、半固体、または液体の形態における製剤の製造に使
用するために好適な他の担体を含む。加えて、補助剤、
安定化剤、増粘剤および着色剤、並びに着香剤が使用さ
れてもよい。活性化合物（即ち、ここに記述される構造
Ｉまたは構造IIの化合物）は、疾患の経過または症状に
対して所望の効果を生じるために充分な量をもって、医
薬組成物中に含まれる。
分散系、ミセル、リポソーム等の形態で使用され得、こ
こにおいて得られる組成物は、活性成分として１種以上
の本発明の化合物を、腸内的または非経口（腸管外）的
な適用のために好適な有機または無機の担体または賦形
剤との混合物中に含む。活性成分は、例えば、錠剤、ペ
レット、カプセル、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁
液、および使用に好適な他の剤型のための通常の非毒性
の医薬的に許容されうる担体と共に調合されることがで
きる。使用され得る担体は、グルコース、ラクトース、
アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペー
スト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスター
チ、ケラチン、コロイド状シリカ、ポテトスターチ、尿
素、中鎖長のトリグリセリド、デキストラン、及び固
体、半固体、または液体の形態における製剤の製造に使
用するために好適な他の担体を含む。加えて、補助剤、
安定化剤、増粘剤および着色剤、並びに着香剤が使用さ
れてもよい。活性化合物（即ち、ここに記述される構造
Ｉまたは構造IIの化合物）は、疾患の経過または症状に
対して所望の効果を生じるために充分な量をもって、医
薬組成物中に含まれる。
活性成分を含有する医薬組成物は、経口的使用に好適
な形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性また
は油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、
硬または軟カプセルまたはシロップ若しくはエリキシル
剤でありうる。経口的使用を意図した組成物は、医薬組
成物製造のための技術において知られたいずれかの方法
により調製されてよく、この様な組成物は、医薬的にエ
レガントで、味のよい製剤を提供するために、ショ糖、
乳糖またはサッカリン糖の甘味料、ペパーミント、冬緑
油またはチェリー油等のフレーバー剤、着色剤及び保存
料からなる群から選択される１種以上の薬剤を含みう
る。活性成分を非毒性の医薬的に許容されうる賦形剤と
の混合物において含有する錠剤も、既知の方法によって
製造されうる。使用される賦形剤は、例えば、（１）炭
酸カルシウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナ
トリウム等の不活性希釈剤；（２）コーンスターチ、ポ
テトスターチまたはアルギン酸等の顆粒化および崩壊
剤；（３）トラガカントガム、コーンスターチ、ゼラチ
ンまたはアラビアゴム等の結合剤；並びに（４）ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の滑
沢剤でありうる。錠剤は、非被覆であってよく、あるい
は胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させるための既知
の技術により被覆され、これによってより長時間に渡り
持続作用を与えるものでもよい。例えば、グリセリルモ
ノステアレートまたはグリセリルジステアレート等の遅
延物質が使用され得る。それらは、制御放出のための浸
透圧治療用錠剤を形成するために、米国特許第4,256,10
8;4,160,452;及び4,265,874号に記述される技術により
被覆されてもよい。
な形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性また
は油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、
硬または軟カプセルまたはシロップ若しくはエリキシル
剤でありうる。経口的使用を意図した組成物は、医薬組
成物製造のための技術において知られたいずれかの方法
により調製されてよく、この様な組成物は、医薬的にエ
レガントで、味のよい製剤を提供するために、ショ糖、
乳糖またはサッカリン糖の甘味料、ペパーミント、冬緑
油またはチェリー油等のフレーバー剤、着色剤及び保存
料からなる群から選択される１種以上の薬剤を含みう
る。活性成分を非毒性の医薬的に許容されうる賦形剤と
の混合物において含有する錠剤も、既知の方法によって
製造されうる。使用される賦形剤は、例えば、（１）炭
酸カルシウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナ
トリウム等の不活性希釈剤；（２）コーンスターチ、ポ
テトスターチまたはアルギン酸等の顆粒化および崩壊
剤；（３）トラガカントガム、コーンスターチ、ゼラチ
ンまたはアラビアゴム等の結合剤；並びに（４）ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の滑
沢剤でありうる。錠剤は、非被覆であってよく、あるい
は胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させるための既知
の技術により被覆され、これによってより長時間に渡り
持続作用を与えるものでもよい。例えば、グリセリルモ
ノステアレートまたはグリセリルジステアレート等の遅
延物質が使用され得る。それらは、制御放出のための浸
透圧治療用錠剤を形成するために、米国特許第4,256,10
8;4,160,452;及び4,265,874号に記述される技術により
被覆されてもよい。
ある場合には、経口的使用のための製剤は、活性成分
が例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカ
オリン等の不活性固体希釈剤と混合される硬ゼラチンカ
プセルの形態であってもよい。また、それらは、活性成
分が水または油性媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラ
フィン、若しくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカ
プセルの形態であってもよい。
が例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカ
オリン等の不活性固体希釈剤と混合される硬ゼラチンカ
プセルの形態であってもよい。また、それらは、活性成
分が水または油性媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラ
フィン、若しくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカ
プセルの形態であってもよい。
医薬組成物は、滅菌注射用懸濁化液の形態であっても
よい。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤及び懸
濁剤を使用する既知の方法に従って、製剤化されうる。
滅菌注射用製剤は、例えば1,3−ブタンジオール溶液の
ように、非毒性の非経口的投与に許容される希釈剤また
は溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよ
い。滅菌した固定化油は、溶媒または懸濁化媒体として
慣用的に使用されている。この目的のために、合成モノ
またはジグリセリド；脂肪酸（オレイン酸を含む）；ゴ
マ油、ココナツ油、ピーナツ油、綿実油等の天然植物
油；またはエチルオレエート等の合成脂肪族ビヒクルを
含めて、任意の非刺激性（bland）固定化油が使用され
得る。緩衝剤、保存料、抗酸化剤等は、必要に応じて取
り入れられる。
よい。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤及び懸
濁剤を使用する既知の方法に従って、製剤化されうる。
滅菌注射用製剤は、例えば1,3−ブタンジオール溶液の
ように、非毒性の非経口的投与に許容される希釈剤また
は溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよ
い。滅菌した固定化油は、溶媒または懸濁化媒体として
慣用的に使用されている。この目的のために、合成モノ
またはジグリセリド；脂肪酸（オレイン酸を含む）；ゴ
マ油、ココナツ油、ピーナツ油、綿実油等の天然植物
油；またはエチルオレエート等の合成脂肪族ビヒクルを
含めて、任意の非刺激性（bland）固定化油が使用され
得る。緩衝剤、保存料、抗酸化剤等は、必要に応じて取
り入れられる。
本発明の実施における使用について考慮される化合物
は、該薬剤の直腸的投与のための坐剤の形態にて投与さ
れてもよい。これらの組成物は、該薬剤を、常温におい
ては固体であり、直腸内腔では薬剤を放出するように液
化及び／または溶解する、カカオバター、ポリエチレン
グリコールの合成グリセリドエステル等の適当な非刺激
性の賦形剤と混合することにより調製されうる。
は、該薬剤の直腸的投与のための坐剤の形態にて投与さ
れてもよい。これらの組成物は、該薬剤を、常温におい
ては固体であり、直腸内腔では薬剤を放出するように液
化及び／または溶解する、カカオバター、ポリエチレン
グリコールの合成グリセリドエステル等の適当な非刺激
性の賦形剤と混合することにより調製されうる。
個々の対象は、症状の重篤度において広範囲の変化を
示し、またそれぞれの薬剤は、固有の治療的特徴を有す
るものであるから、対象の治療に対する応答を見極め、
それに従って投与量を変更することは、医師に委ねられ
る。
示し、またそれぞれの薬剤は、固有の治療的特徴を有す
るものであるから、対象の治療に対する応答を見極め、
それに従って投与量を変更することは、医師に委ねられ
る。
一般的に、典型的な１日投与量は、体重1kgあたり、
約10μｇから約100mgの範囲、好ましくは体重1kg当た
り、50μｇから10mgの範囲内であり、１日に４回まで投
与される。１日のIV投与量は、体重1kgあたり、約１μ
ｇから約100mgの範囲、好ましくは体重1kg当たり、10μ
ｇから10mgの範囲内である。
約10μｇから約100mgの範囲、好ましくは体重1kg当た
り、50μｇから10mgの範囲内であり、１日に４回まで投
与される。１日のIV投与量は、体重1kgあたり、約１μ
ｇから約100mgの範囲、好ましくは体重1kg当たり、10μ
ｇから10mgの範囲内である。
本発明の更に別の実施態様によれば、構造Ｉの化合物
が提供される： R1R2N−Ｃ（Ｓ）−S-M+ （Ｉ） 式中： R1及びR2は前記定義の通りであり、並びに Ｍは、一価陽イオンであり、 但し、下記の化合物、即ち、R1がエチルである場合に
R2がエチルではない;R1がCH2（CHOH）4CH2OHである場合
にR2はメチル、イソアミル、ベンジル、４−メチルベン
ジルまたはｐ−イソプロピルベンジルではない;R1がCH2
CO2 -である場合にR2がCH2CO2 -ではない；またはR1がCO2
-である場合にR2がCH3ではない；またはR1がCH2CH2−OH
である場合にR2がCH2CH2−OHではない;R1及びR2がカル
バメートの窒素と一緒に結合されてピロリジニル−２−
カルボキシレートを形成する化合物は、式Ｉの定義から
除かれる。
が提供される： R1R2N−Ｃ（Ｓ）−S-M+ （Ｉ） 式中： R1及びR2は前記定義の通りであり、並びに Ｍは、一価陽イオンであり、 但し、下記の化合物、即ち、R1がエチルである場合に
R2がエチルではない;R1がCH2（CHOH）4CH2OHである場合
にR2はメチル、イソアミル、ベンジル、４−メチルベン
ジルまたはｐ−イソプロピルベンジルではない;R1がCH2
CO2 -である場合にR2がCH2CO2 -ではない；またはR1がCO2
-である場合にR2がCH3ではない；またはR1がCH2CH2−OH
である場合にR2がCH2CH2−OHではない;R1及びR2がカル
バメートの窒素と一緒に結合されてピロリジニル−２−
カルボキシレートを形成する化合物は、式Ｉの定義から
除かれる。
本発明の更に別の実施態様に従えば、構造IIを有する
化合物が提供される： ［R1R2N−Ｃ（Ｓ）−S-］2M＋2,＋３ （II） 式中： R1及びR2は前記定義の通りであり、並びに Ｍは、生理学的に適合しうる二価または三価の遷移金
属陽イオンであり、 但し、下記の化合物、即ち、R1がエチルである場合に
R2がエチルではない;R1がCH2（CHOH）4CH2OHである場合
にR2はメチル、イソアミル、ベンジル、４−メチルベン
ジルまたはｐ−イソプロピルベンジルではない;R1がCH2
CO2 -である場合にR2がCH2CO2 -ではない；またはR1がCO2
-である場合にR2がCH3ではない；またはR1がCH2CH2−OH
である場合にR2がCH2CH2−OHではない;R1及びR2がカル
バメートの窒素と一緒に結合されてピロリジニル−２−
カルボキシレートを形成する化合物は、式IIの定義から
除かれる。
化合物が提供される： ［R1R2N−Ｃ（Ｓ）−S-］2M＋2,＋３ （II） 式中： R1及びR2は前記定義の通りであり、並びに Ｍは、生理学的に適合しうる二価または三価の遷移金
属陽イオンであり、 但し、下記の化合物、即ち、R1がエチルである場合に
R2がエチルではない;R1がCH2（CHOH）4CH2OHである場合
にR2はメチル、イソアミル、ベンジル、４−メチルベン
ジルまたはｐ−イソプロピルベンジルではない;R1がCH2
CO2 -である場合にR2がCH2CO2 -ではない；またはR1がCO2
-である場合にR2がCH3ではない；またはR1がCH2CH2−OH
である場合にR2がCH2CH2−OHではない;R1及びR2がカル
バメートの窒素と一緒に結合されてピロリジニル−２−
カルボキシレートを形成する化合物は、式IIの定義から
除かれる。
更に考慮されるものは、構造Ｉの化合物及び構造IIの
化合物の組合せを表す組成物、即ちM+1:ジチオカルバメ
ート−種の比が1:1未満及びＭ＋2,＋３：ジチオカルバ
メート−種の比が1:2未満のものである。本発明の好ま
しい組成物は、Ｍ＋2,＋３：ジチオカルバメート−種の
比が約1:5のものである（即ち、約40％のジチオカルバ
メート−種がジチオカルバメート：遷移金属陽イオン錯
体に取り込まれ、その一方で約60％のジチオカルバメー
ト−種が一価の形態で存在する）。
化合物の組合せを表す組成物、即ちM+1:ジチオカルバメ
ート−種の比が1:1未満及びＭ＋2,＋３：ジチオカルバ
メート−種の比が1:2未満のものである。本発明の好ま
しい組成物は、Ｍ＋2,＋３：ジチオカルバメート−種の
比が約1:5のものである（即ち、約40％のジチオカルバ
メート−種がジチオカルバメート：遷移金属陽イオン錯
体に取り込まれ、その一方で約60％のジチオカルバメー
ト−種が一価の形態で存在する）。
本発明において構造IIを有する好ましい化合物は、式
中： R1＝置換基がカルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、オキシア
シル、フェノール、フェノキシ、ピリジニル、ピロリジ
ニル、アミノ、アミド、ヒドロキシ、ニトロまたはスル
フリルから選択される、C1からC12までのアルキル、置
換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニ
ル、または置換アルキニルであり、 R2＝C1からC4までのアルキルまたは、置換アルキルで
あり、並びに Ｍ＝Fe+2またはFe+3である。
中： R1＝置換基がカルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、オキシア
シル、フェノール、フェノキシ、ピリジニル、ピロリジ
ニル、アミノ、アミド、ヒドロキシ、ニトロまたはスル
フリルから選択される、C1からC12までのアルキル、置
換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニ
ル、または置換アルキニルであり、 R2＝C1からC4までのアルキルまたは、置換アルキルで
あり、並びに Ｍ＝Fe+2またはFe+3である。
構造IIを有する特に好ましい化合物は、式中：
R1＝置換基がカルボキシル、アセチル、ピリジニル、
ピロリジニル、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはニト
ロから選択される、C2からC8までのアルキルまたは置換
アルキルであり、 R2＝メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
並びに Ｍ＝Fe+2である。
ピロリジニル、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはニト
ロから選択される、C2からC8までのアルキルまたは置換
アルキルであり、 R2＝メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
並びに Ｍ＝Fe+2である。
構造IIを有する本件の最も好ましい化合物は、式中：
R1＝置換基がカルボキシル、アセチル、アミドまたは
ヒドロキシから選択される、C2からC8までのアルキルま
たは置換アルキルであり、 R2＝メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
並びに Ｍ＝Fe+2である。
ヒドロキシから選択される、C2からC8までのアルキルま
たは置換アルキルであり、 R2＝メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
並びに Ｍ＝Fe+2である。
本発明は、下記の非制限的例を参照して更に詳細に記
述されるであろう。
述されるであろう。
例１
ICRマウス（雌、20−30g）は、Harlan Sprague−Dawl
ey（Indianapolis,IN）により供給された。
ey（Indianapolis,IN）により供給された。
デキサメタゾン、リポポリサッカライド（LPS;大腸菌
026:B6）及びアセチルコリンクロライドは、Sigma（St.
Louis,MO）から入手した。15N2−グアニド−Ｌ−アルギ
ニン（15N−アルギニン）はCambridge Isotope Laborat
ories（Woburn,MA）から購入した。NG−モノメチル−Ｌ
−アルギニン（NMMA）はCalbiochem（San Diego,CA）か
ら入手した。メトキシフランはPitman−Moore（Mundele
in,IL）から入手した。
026:B6）及びアセチルコリンクロライドは、Sigma（St.
Louis,MO）から入手した。15N2−グアニド−Ｌ−アルギ
ニン（15N−アルギニン）はCambridge Isotope Laborat
ories（Woburn,MA）から購入した。NG−モノメチル−Ｌ
−アルギニン（NMMA）はCalbiochem（San Diego,CA）か
ら入手した。メトキシフランはPitman−Moore（Mundele
in,IL）から入手した。
純粋・NOガスはMatheson（Joliet,IL）から購入し、
純粋アルゴンガスは、Airco（Murray Hill,NJ）から入
手した。水中の飽和・NO溶液は、Kelm及びSchrader、前
出文献の方法に従って調製された。
純粋アルゴンガスは、Airco（Murray Hill,NJ）から入
手した。水中の飽和・NO溶液は、Kelm及びSchrader、前
出文献の方法に従って調製された。
飽和・NO溶液の濃度は2.0mMであり、World Precision
Instruments（Sarasota,FL）のISO−NOメーターにより
確認された。NO2 -は色測定アッセイにより測定された
（Green et al.,Anal.Biochem.126:131−138（198
2））。NO3 -は、最初に大腸菌硝酸還元酵素によりNO2 -
に変換され（Bartholomew,B.,Fd.Chem.Toxic.,22:541−
543（1984））、次いで上記のように測定された。
Instruments（Sarasota,FL）のISO−NOメーターにより
確認された。NO2 -は色測定アッセイにより測定された
（Green et al.,Anal.Biochem.126:131−138（198
2））。NO3 -は、最初に大腸菌硝酸還元酵素によりNO2 -
に変換され（Bartholomew,B.,Fd.Chem.Toxic.,22:541−
543（1984））、次いで上記のように測定された。
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン及び二硫化炭素は、Aldr
ich（Milwaukee,WI）から入手された。Ｎ−メチル−Ｄ
−グルカミン ジチオカルバメート（MGD）は、Shinobu
等（Acta Pharmacol.Toxicol.,54:189−194（1984））
の方法に従って合成された。
ich（Milwaukee,WI）から入手された。Ｎ−メチル−Ｄ
−グルカミン ジチオカルバメート（MGD）は、Shinobu
等（Acta Pharmacol.Toxicol.,54:189−194（1984））
の方法に従って合成された。
例２
酸化窒素濃度のEPR測定
A.LPS−処置マウスの循環系中の［（MGD）2/Fe−NO］濃
度の生体内測定 非浸襲性生体内EPRスペクトルは、Ｓ−バンドマイク
ロ波ブリッジ及び長さ1cmの４−mmループを備えた低周
波ループ−ギャップ共振器を備えたEPRスペクトロメー
ターを用い、3.5GHzにて操作して記録された（Froncisz
and Hyde,J.Magn.Reson.47:515−521（1982））。装置
の設定は、100−Ｇフィールド走査、30−秒間走査時
間、0.1−秒時間定数、2.5−Ｇ変調振幅、100−KHz変調
周波数及び25−mWマイクロ波出力を含む。空の共振器の
測定された非負荷Ｑは3000、また負荷Ｑは400（マウス
尾部の存在下）であった。他の装置の設定及び実験条件
は、以前に記述されている（Komarov et al.,前出文献
及びLai and Komarov,前出文献）。
度の生体内測定 非浸襲性生体内EPRスペクトルは、Ｓ−バンドマイク
ロ波ブリッジ及び長さ1cmの４−mmループを備えた低周
波ループ−ギャップ共振器を備えたEPRスペクトロメー
ターを用い、3.5GHzにて操作して記録された（Froncisz
and Hyde,J.Magn.Reson.47:515−521（1982））。装置
の設定は、100−Ｇフィールド走査、30−秒間走査時
間、0.1−秒時間定数、2.5−Ｇ変調振幅、100−KHz変調
周波数及び25−mWマイクロ波出力を含む。空の共振器の
測定された非負荷Ｑは3000、また負荷Ｑは400（マウス
尾部の存在下）であった。他の装置の設定及び実験条件
は、以前に記述されている（Komarov et al.,前出文献
及びLai and Komarov,前出文献）。
15NO生産の測定のために、LPS（6mg/マウス）の側尾
静脈を介してのi.v.注射から６時間後に、食塩水中の15
N−アルギニン（マウス当たり５または10mg）及び水中
の0.4mlの［（MGD）2/Fe］錯体（326mg/kgのMGD及び34m
g/kgのFeSO4）の皮下注射に先行して、マウスをメトキ
シフランにて麻酔した。［（MGD）2/Fe］錯体の体重に
対して１％までの濃度の注射は、マウスの生存に対して
影響を及ぼさなかった（Lai and Komarov,前出文献）。
注射直後に、プレキシガラス拘束チューブに収容された
マウスを、Ｓ−バンドEPRスペクトロメーターに移し、
マウスの尾部を薄く幅の狭いプレキシガラススティック
を用いてテープ止めすることによって固定化し、次いで
共振器内に置き；この際麻酔剤は使用しなかった。生体
内EPRシグナルは、［（MGD）2/Fe］錯体の注射から２時
間後に記録された（Lai and Komarov,前出文献）。
静脈を介してのi.v.注射から６時間後に、食塩水中の15
N−アルギニン（マウス当たり５または10mg）及び水中
の0.4mlの［（MGD）2/Fe］錯体（326mg/kgのMGD及び34m
g/kgのFeSO4）の皮下注射に先行して、マウスをメトキ
シフランにて麻酔した。［（MGD）2/Fe］錯体の体重に
対して１％までの濃度の注射は、マウスの生存に対して
影響を及ぼさなかった（Lai and Komarov,前出文献）。
注射直後に、プレキシガラス拘束チューブに収容された
マウスを、Ｓ−バンドEPRスペクトロメーターに移し、
マウスの尾部を薄く幅の狭いプレキシガラススティック
を用いてテープ止めすることによって固定化し、次いで
共振器内に置き；この際麻酔剤は使用しなかった。生体
内EPRシグナルは、［（MGD）2/Fe］錯体の注射から２時
間後に記録された（Lai and Komarov,前出文献）。
阻害実験のために、LPS処置後６時間目において、マ
ウスに腹腔内的に食塩水中の50mg/kgのＮ−モノメチル
−Ｌ−アルギニン（NMMA）のアリコートを注射した。NM
MAは、構成及び誘導合成酵素活性の両者の阻害剤である
（Aisaka et al.,前出文献及びRees et al.,前出文
献）。別の実験において、LPS攻撃に1.5時間先行して、
マウスに食塩水中の3mg/kgのデキサメタゾンを静脈内的
に注射した。デキサメタゾンは、誘導・NO合成酵素の阻
害剤であるが、構成・NO合成酵素の阻害剤ではない（Re
es et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.173:541−547
（1990））。生体内EPRシグナルは［（MGD）2/Fe］錯体
の注射から２時間後にも記録された（Lai and Komarov,
前出文献）。
ウスに腹腔内的に食塩水中の50mg/kgのＮ−モノメチル
−Ｌ−アルギニン（NMMA）のアリコートを注射した。NM
MAは、構成及び誘導合成酵素活性の両者の阻害剤である
（Aisaka et al.,前出文献及びRees et al.,前出文
献）。別の実験において、LPS攻撃に1.5時間先行して、
マウスに食塩水中の3mg/kgのデキサメタゾンを静脈内的
に注射した。デキサメタゾンは、誘導・NO合成酵素の阻
害剤であるが、構成・NO合成酵素の阻害剤ではない（Re
es et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.173:541−547
（1990））。生体内EPRシグナルは［（MGD）2/Fe］錯体
の注射から２時間後にも記録された（Lai and Komarov,
前出文献）。
B.健常マウスの尿中の［（MGD）2/Fe−NO］濃度の生体
外測定 拘束チューブ内に入れた健常マウスに、0.4mlの［（M
GD）2/Fe］錯体（326mg/kgのMGD及び34mg/kgのFeSO4）
を皮下注射した。２時間後に、動物を殺し、尿試料を膀
胱から採取した。尿試料は暗褐色であり（［（MGD）2/F
e］錯体の存在に特徴的）、これをEPR測定のために石英
フラットセルに移した。スペクトルを、9.5GHzにて操作
して、Ｘ−バンドEPRスペクトロメーターにて22℃にお
いて記録した。装置の設定は、100−Ｇフィールド走
査、４分間−走査時間、0.5−秒時間定数、2.5−Ｇ変調
振幅、100−KHz変調周波数及び100−mWマイクロ波出力
を含む。尿試料中の［（MGD）2/Fe−NO］錯体の濃度
は、試料から得られたシグナル強度を、0.1mMの［（MG
D）2/Fe−NO］錯体を含む標準溶液のシグナル強度と比
較することにより計算された。
外測定 拘束チューブ内に入れた健常マウスに、0.4mlの［（M
GD）2/Fe］錯体（326mg/kgのMGD及び34mg/kgのFeSO4）
を皮下注射した。２時間後に、動物を殺し、尿試料を膀
胱から採取した。尿試料は暗褐色であり（［（MGD）2/F
e］錯体の存在に特徴的）、これをEPR測定のために石英
フラットセルに移した。スペクトルを、9.5GHzにて操作
して、Ｘ−バンドEPRスペクトロメーターにて22℃にお
いて記録した。装置の設定は、100−Ｇフィールド走
査、４分間−走査時間、0.5−秒時間定数、2.5−Ｇ変調
振幅、100−KHz変調周波数及び100−mWマイクロ波出力
を含む。尿試料中の［（MGD）2/Fe−NO］錯体の濃度
は、試料から得られたシグナル強度を、0.1mMの［（MG
D）2/Fe−NO］錯体を含む標準溶液のシグナル強度と比
較することにより計算された。
阻害実験のために、マウスに［（MGD）2/Fe］錯体の
注射直後に、腹腔内的に食塩水中の50mg/kgのNMMAを注
射した。別の実験において、［（MGD）2/Fe］錯体注射
の約1.5時間前に、マウスに食塩水中の3mg/kgのデキサ
メタゾンを静脈管内注射した。健常マウスにおける15NO
産生の測定のために、マウスに［（MGD）2/Fe］錯体の
注射の直前に、食塩水中の15N−アルギニン（５または1
0mg/マウス）を皮下的に注射した。食塩水中のアセチル
コリンクロライド（Sigma）を、皮下注射に先立って新
たに調製し、67mg/kgの投与量であった。
注射直後に、腹腔内的に食塩水中の50mg/kgのNMMAを注
射した。別の実験において、［（MGD）2/Fe］錯体注射
の約1.5時間前に、マウスに食塩水中の3mg/kgのデキサ
メタゾンを静脈管内注射した。健常マウスにおける15NO
産生の測定のために、マウスに［（MGD）2/Fe］錯体の
注射の直前に、食塩水中の15N−アルギニン（５または1
0mg/マウス）を皮下的に注射した。食塩水中のアセチル
コリンクロライド（Sigma）を、皮下注射に先立って新
たに調製し、67mg/kgの投与量であった。
C.LPS−処置マウスの尿中の［（MGD）2/Fe］濃度の生体
外測定 LPS処置から０、２、４、６または８時間後に、拘束
チューブ中に入れたマウスを、0.4mlの［（MGD）2/Fe］
錯体（326mg/kgのMGD及び34mg/kgのFeSO4）の皮下注射
に先行してメトキシフランにより麻酔した。２時間後
に、マウスを殺し、尿試料を膀胱から採取し、直ちに尿
試料を例2Bに記述したようにＸ−バンドEPR測定のため
に石英フラットセルに移した。NMMAまたはデキサメタゾ
ンを用いる阻害実験は、・NO阻害実験のための下記のプ
ロトコールに先行してマウスをLPSにより処置した点を
除いて、例2Aに記述したように行われた。湿組織及び血
液試料のＳ−バンドEPR測定方法は、先に記述されたの
と同様であった（Lai and Komarov,前出文献）。
外測定 LPS処置から０、２、４、６または８時間後に、拘束
チューブ中に入れたマウスを、0.4mlの［（MGD）2/Fe］
錯体（326mg/kgのMGD及び34mg/kgのFeSO4）の皮下注射
に先行してメトキシフランにより麻酔した。２時間後
に、マウスを殺し、尿試料を膀胱から採取し、直ちに尿
試料を例2Bに記述したようにＸ−バンドEPR測定のため
に石英フラットセルに移した。NMMAまたはデキサメタゾ
ンを用いる阻害実験は、・NO阻害実験のための下記のプ
ロトコールに先行してマウスをLPSにより処置した点を
除いて、例2Aに記述したように行われた。湿組織及び血
液試料のＳ−バンドEPR測定方法は、先に記述されたの
と同様であった（Lai and Komarov,前出文献）。
例３
健常マウスの尿中の［（MGD）2/Fe−NO］錯体の検出
健常マウスのアリコート（0.4ml）の［（MGD）2/Fe］
錯体（326mg/kgのMGD及び34mg/kgのFeSO4）の皮下注射
（Ａ）（及びNMMA（50mg/kg）の存在下（Ｂ）またはデ
キサメタゾン（3mg/kg）の存在下（Ｃ））の２時間後
に、動物を殺し、尿試料を採取し、22℃におけるＸ−バ
ンド（9.5GHz）EPR測定のために石英フラットセルに移
した。尿試料のスペクトルは、二つの成分、［（MGD）2
/Fe−NO］錯体に特徴的な３本線スペクトル（αＮ＝12.
5G及びgISO＝2.04）及び強いブロードなシグナルを含む
ことが見い出された（図1A参照）。強いブロードなシグ
ナルは、尿中の銅が排泄されたMGD分子とキレート形成
して生じた、尿中に存在する［（MGD）2/Cu］錯体のEPR
スペクトルの一部である。健常マウスの尿試料中に検出
された［（MGD）2/Fe−NO］錯体の濃度は、1.3μｍと算
出される（表１参照）。
錯体（326mg/kgのMGD及び34mg/kgのFeSO4）の皮下注射
（Ａ）（及びNMMA（50mg/kg）の存在下（Ｂ）またはデ
キサメタゾン（3mg/kg）の存在下（Ｃ））の２時間後
に、動物を殺し、尿試料を採取し、22℃におけるＸ−バ
ンド（9.5GHz）EPR測定のために石英フラットセルに移
した。尿試料のスペクトルは、二つの成分、［（MGD）2
/Fe−NO］錯体に特徴的な３本線スペクトル（αＮ＝12.
5G及びgISO＝2.04）及び強いブロードなシグナルを含む
ことが見い出された（図1A参照）。強いブロードなシグ
ナルは、尿中の銅が排泄されたMGD分子とキレート形成
して生じた、尿中に存在する［（MGD）2/Cu］錯体のEPR
スペクトルの一部である。健常マウスの尿試料中に検出
された［（MGD）2/Fe−NO］錯体の濃度は、1.3μｍと算
出される（表１参照）。
［（MGD）2/Fe］及びNMMAの同時注射は、尿試料中の
［（MGD）2/Fe−NO］シグナルを著しく低下させた（図1
B及び表１参照）。他方において、図1C及び表１に示し
たように、デキサメタゾンにより前処理したマウスへの
［（MGD）2/Fe］の注射は、［（MGD）2/Fe−NO］シグナ
ルに殆ど影響を与えなかった。
［（MGD）2/Fe−NO］シグナルを著しく低下させた（図1
B及び表１参照）。他方において、図1C及び表１に示し
たように、デキサメタゾンにより前処理したマウスへの
［（MGD）2/Fe］の注射は、［（MGD）2/Fe−NO］シグナ
ルに殆ど影響を与えなかった。
これらの結果は、［（MGD）2/Fe−NO］錯体の形態で
健常マウス尿中に検出された・NOが、構成・NO合成酵素
により産生されたが、誘導・NO合成酵素によって産生さ
れなかったことを示唆している。
健常マウス尿中に検出された・NOが、構成・NO合成酵素
により産生されたが、誘導・NO合成酵素によって産生さ
れなかったことを示唆している。
この示唆を更に確証するために、基底・NO濃度に影響
を与えるが、誘導・NO濃度には影響を与えないことが知
られている血管拡張剤であるアセチルコリンの効果（Ai
saka et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.163:710−71
7（1989）;Whittle et al.,Br.J.Pharmacol.98:646−65
2（1989）；及びVicaut et al.,J.Appl.Physiol.77:536
−533（1994））を、健常マウスの尿中［（MGD）2/Fe−
NO］濃度について試験した。アセチルコリンの注射は、
尿中［（MGD）2/Fe−NO］濃度の３倍の上昇を起こすこ
とが見い出された（表１参照）。この観察は、アセチル
コリンにより放出される上皮細胞−誘導緩和因子（Furc
hgott現象）が事実酸化窒素であることを確認した最初
の直接的生体内的証拠を与える。
を与えるが、誘導・NO濃度には影響を与えないことが知
られている血管拡張剤であるアセチルコリンの効果（Ai
saka et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.163:710−71
7（1989）;Whittle et al.,Br.J.Pharmacol.98:646−65
2（1989）；及びVicaut et al.,J.Appl.Physiol.77:536
−533（1994））を、健常マウスの尿中［（MGD）2/Fe−
NO］濃度について試験した。アセチルコリンの注射は、
尿中［（MGD）2/Fe−NO］濃度の３倍の上昇を起こすこ
とが見い出された（表１参照）。この観察は、アセチル
コリンにより放出される上皮細胞−誘導緩和因子（Furc
hgott現象）が事実酸化窒素であることを確認した最初
の直接的生体内的証拠を与える。
健常マウス尿中に検出された・NO（例３）及び［（MG
D）2/Fe］錯体に捕捉された・NO（表１）が、はたして
［（MGD）2/Fe］錯体の注射の結果であったろうかとい
う疑問が生じる。換言すると、該錯体単独の注射は、生
体内・NO生産を向上するであろうか？先の実験におい
て、［（MGD）2/Fe］錯体の静脈内注射がマウスの平均
動脈血圧値に影響を与えないことが示され（Komarov,et
al.,前出文献）、該錯体自体は生体内・NO生産に影響
を与えないものと考えられることを示唆している。
D）2/Fe］錯体に捕捉された・NO（表１）が、はたして
［（MGD）2/Fe］錯体の注射の結果であったろうかとい
う疑問が生じる。換言すると、該錯体単独の注射は、生
体内・NO生産を向上するであろうか？先の実験におい
て、［（MGD）2/Fe］錯体の静脈内注射がマウスの平均
動脈血圧値に影響を与えないことが示され（Komarov,et
al.,前出文献）、該錯体自体は生体内・NO生産に影響
を与えないものと考えられることを示唆している。
例４
Ｌ−アルギニンが、・NO合成酵素により・NO及びシト
ルリンに変換されることは、この分野において充分に確
立されている（Ignarro,L.J.,前出文献;Moncada,S.,前
出文献；及びLowenstein and Snyder,前出文献）。健常
マウス尿中に検出される・NOの源を決定するために、15
N−アルギニン（10mg/マウス）及び［（MGD）2/Fe］を
同時に注射し、得られた尿試料のEPRシグナルを上述の
ようにして測定した。如かして、マウスは、0.4mlの
［（MGD）2/Fe］錯体（326mg/kgのMGD及び34mg/kgのFeS
O4）を、（Ａ）10mgの15N−アルギニンまたは（Ｂ）5mg
の15N−アルギニンと共に注射された。動物を注射から
２時間後に殺し、尿試料を22℃におけるEPR測定のため
に石英フラットセルに移した。
ルリンに変換されることは、この分野において充分に確
立されている（Ignarro,L.J.,前出文献;Moncada,S.,前
出文献；及びLowenstein and Snyder,前出文献）。健常
マウス尿中に検出される・NOの源を決定するために、15
N−アルギニン（10mg/マウス）及び［（MGD）2/Fe］を
同時に注射し、得られた尿試料のEPRシグナルを上述の
ようにして測定した。如かして、マウスは、0.4mlの
［（MGD）2/Fe］錯体（326mg/kgのMGD及び34mg/kgのFeS
O4）を、（Ａ）10mgの15N−アルギニンまたは（Ｂ）5mg
の15N−アルギニンと共に注射された。動物を注射から
２時間後に殺し、尿試料を22℃におけるEPR測定のため
に石英フラットセルに移した。
健常マウス尿中に検出される・NOが、アルギニン・NO
合成酵素経路に由来するのであれば、15N−アルギニン
の注射によって、尿中に［（MGD）2/Fe−15NO］錯体の
形態の15NOが検出されることが期待される。EPRにより
見られるようにこれがまさに事実であって、［（MGD）2
/Fe−15NO］錯体の２本線スペクトルが［（MGD）2/Fe−
14NO］錯体の弱い３本線スペクトルと共に尿中で検出さ
れ（図2Aの実線）;14NOが内因性の14N−アルギニンを基
質として利用されたことを除いて同じ酵素経路により生
成された。このことは、経皮的に注射された15N−アル
ギニンが、内因性の14N−アルギニンと・NO合成酵素の
基質として有効に競合することを示唆している。注射溶
液から15N−アルギニンを除くと、［（MGD）2/Fe−14N
O］錯体の典型的な３本線スペクトルがより明確に見え
るようになる（図2A、破線参照）。
合成酵素経路に由来するのであれば、15N−アルギニン
の注射によって、尿中に［（MGD）2/Fe−15NO］錯体の
形態の15NOが検出されることが期待される。EPRにより
見られるようにこれがまさに事実であって、［（MGD）2
/Fe−15NO］錯体の２本線スペクトルが［（MGD）2/Fe−
14NO］錯体の弱い３本線スペクトルと共に尿中で検出さ
れ（図2Aの実線）;14NOが内因性の14N−アルギニンを基
質として利用されたことを除いて同じ酵素経路により生
成された。このことは、経皮的に注射された15N−アル
ギニンが、内因性の14N−アルギニンと・NO合成酵素の
基質として有効に競合することを示唆している。注射溶
液から15N−アルギニンを除くと、［（MGD）2/Fe−14N
O］錯体の典型的な３本線スペクトルがより明確に見え
るようになる（図2A、破線参照）。
他方において、注射される15N−アルギニンの量を半
分（5mg/マウス）に低減すると、［（MGD）2/Fe−15N
O］錯体のシグナル強度は、［（MGD）2/Fe−14NO］錯体
のものに比べて減少した（図2B参照）。従って、健常マ
ウスに皮下的に注射された［（MGD）2/Fe］錯体は、
［（MGD）2/Fe−NO］錯体を形成するアルギニン−構成
・NO合成酵素経路を通して組織内で産生される・NOと相
互作用し、最終的に尿中に濃縮され、排泄されるものと
結論されうる。
分（5mg/マウス）に低減すると、［（MGD）2/Fe−15N
O］錯体のシグナル強度は、［（MGD）2/Fe−14NO］錯体
のものに比べて減少した（図2B参照）。従って、健常マ
ウスに皮下的に注射された［（MGD）2/Fe］錯体は、
［（MGD）2/Fe−NO］錯体を形成するアルギニン−構成
・NO合成酵素経路を通して組織内で産生される・NOと相
互作用し、最終的に尿中に濃縮され、排泄されるものと
結論されうる。
例５
LPS−処置マウスの血流中の［（MGD）2/Fe−NO］錯体の
検出 LPSの大量注入（6mg/マウス）によって、平均動脈血
圧が121±3mg Hgから85±7mg Hgに徐々に低下するこ
とに示されるように、マウスは６時間以内に敗血性ショ
ック様の症状となることが以前に示されている（Lai an
d Komarov,前出文献）。加えて、LPS処置から６時間後
に、［（MGD）2/Fe−NO］錯体の生体内３本線スペクト
ル（［（MGD）2/Fe］はEPR測定の２時間前に皮下的に注
射される）が、Ｓ−バンドEPR分光法により検出される
ようにマウス尾部の循環中に観察される（Lai and Koma
rov,前出文献）。
検出 LPSの大量注入（6mg/マウス）によって、平均動脈血
圧が121±3mg Hgから85±7mg Hgに徐々に低下するこ
とに示されるように、マウスは６時間以内に敗血性ショ
ック様の症状となることが以前に示されている（Lai an
d Komarov,前出文献）。加えて、LPS処置から６時間後
に、［（MGD）2/Fe−NO］錯体の生体内３本線スペクト
ル（［（MGD）2/Fe］はEPR測定の２時間前に皮下的に注
射される）が、Ｓ−バンドEPR分光法により検出される
ようにマウス尾部の循環中に観察される（Lai and Koma
rov,前出文献）。
LPS−処置マウスにおいて検出される・NOの化学的本
質を更に確認すべく、15N−アルギニン（10mg/kg）を0.
4mlの［（MGD）2/Fe］スピン捕捉剤（326mg/kgのMGD及
び34mg/kgのFeSO4）と共に、LPS−処置マウスに注射
し、生体内Ｓ−バンドEPRスペクトルにより測定した。
生体内Ｓ−バンドEPRスペクトルは、［（MGD）2/Fe］錯
体の投与から２時間後に記録された。
質を更に確認すべく、15N−アルギニン（10mg/kg）を0.
4mlの［（MGD）2/Fe］スピン捕捉剤（326mg/kgのMGD及
び34mg/kgのFeSO4）と共に、LPS−処置マウスに注射
し、生体内Ｓ−バンドEPRスペクトルにより測定した。
生体内Ｓ−バンドEPRスペクトルは、［（MGD）2/Fe］錯
体の投与から２時間後に記録された。
弱いにも関わらず、マウス尾部の循環中の［（MGD）2
/Fe−15NO］錯体の生体内２本線スペクトルは、明確に
見ることができ（図3A、実線）、LPS−処置マウス中の
［（MGD）2/Fe−NO］錯体の形態において検出される・N
Oが、アルギニン−NO合成酵素経路を通して産生される
ことが更に確認される。［（MGD）2/Fe−14NO］錯体の
典型的な３本線スペクトルは、15N−アルギニンを除い
た場合に得られた（図3A、破線）。15N−アルギニンに
より処置されたマウスは殺され、得られた全血を、22℃
におけるＸ−バンドEPR測定のために移した。15N−アル
ギニン処置マウスから得た全血のEPRシグナル（図3B）
は、図3Aの実線のものと同等である。このことは、図3A
または図3BのEPRシグナルが、注射部位またはその近傍
の尾部筋内に捕捉されたものではなく、血液中に循環す
る［（MGD）2/Fe−NO］錯体に起因することを示唆して
いる。
/Fe−15NO］錯体の生体内２本線スペクトルは、明確に
見ることができ（図3A、実線）、LPS−処置マウス中の
［（MGD）2/Fe−NO］錯体の形態において検出される・N
Oが、アルギニン−NO合成酵素経路を通して産生される
ことが更に確認される。［（MGD）2/Fe−14NO］錯体の
典型的な３本線スペクトルは、15N−アルギニンを除い
た場合に得られた（図3A、破線）。15N−アルギニンに
より処置されたマウスは殺され、得られた全血を、22℃
におけるＸ−バンドEPR測定のために移した。15N−アル
ギニン処置マウスから得た全血のEPRシグナル（図3B）
は、図3Aの実線のものと同等である。このことは、図3A
または図3BのEPRシグナルが、注射部位またはその近傍
の尾部筋内に捕捉されたものではなく、血液中に循環す
る［（MGD）2/Fe−NO］錯体に起因することを示唆して
いる。
［（MGD）2/Fe−15NO］錯体のＳ−バンドEPRスペクト
ルは、［（MGD）2/Fe］錯体及び15N−アルギニンを注射
されたLPS−処置マウスから得られた種々の単離組織に
おいても検出されている（図４）。如かして、［（MG
D）2/Fe−14NO］に特徴的な３本線スペクトルに重なる
［（MGD）2/Fe−15NO］に特徴的な２本線スペクトル
は、肝臓及び腎臓中に観察された（図4A及び図4Bをそれ
ぞれ参照）。［（MGD）2/Fe−14NO］錯体に特徴的なス
ペクトルは、再度、15N−アルギニンを注射液から除い
た場合にマウス肝臓中に検出された（図4A、破線参
照）。
ルは、［（MGD）2/Fe］錯体及び15N−アルギニンを注射
されたLPS−処置マウスから得られた種々の単離組織に
おいても検出されている（図４）。如かして、［（MG
D）2/Fe−14NO］に特徴的な３本線スペクトルに重なる
［（MGD）2/Fe−15NO］に特徴的な２本線スペクトル
は、肝臓及び腎臓中に観察された（図4A及び図4Bをそれ
ぞれ参照）。［（MGD）2/Fe−14NO］錯体に特徴的なス
ペクトルは、再度、15N−アルギニンを注射液から除い
た場合にマウス肝臓中に検出された（図4A、破線参
照）。
例６
LPS−処置マウスの尿中の［（MGD）2/Fe−NO］錯体の検
出 LPS−処置マウスの尿中の［（MGD）2/Fe−NO］錯体の
生体外9.5GHz EPRスペクトルに対するNMMAの影響を測
定した。如かしてLPS処置後６時間目において、マウス
に、［（MGD）2/Fe］錯体をNMMA（50mg/kg）のi.p.注射
と共に、あるいは無しで注射した。マウスを、［（MG
D）2/Fe］錯体の注射から２時間後に殺した。尿試料を
採取し、EPR測定を22℃にて行った。
出 LPS−処置マウスの尿中の［（MGD）2/Fe−NO］錯体の
生体外9.5GHz EPRスペクトルに対するNMMAの影響を測
定した。如かしてLPS処置後６時間目において、マウス
に、［（MGD）2/Fe］錯体をNMMA（50mg/kg）のi.p.注射
と共に、あるいは無しで注射した。マウスを、［（MG
D）2/Fe］錯体の注射から２時間後に殺した。尿試料を
採取し、EPR測定を22℃にて行った。
［（MGD）2/Fe］錯体を注射したLPS−処置マウスから
得た尿試料中には、［（MGD）2/Fe−NO］錯体に特徴的
な強い３本線スペクトルが検出された（図5A参照）。錯
体の濃度は、LPSの攻撃から８時間後において35.1μＭ
と算出される、LPSの６時間後に［（MGD）2/Fe］錯体が
注射された。
得た尿試料中には、［（MGD）2/Fe−NO］錯体に特徴的
な強い３本線スペクトルが検出された（図5A参照）。錯
体の濃度は、LPSの攻撃から８時間後において35.1μＭ
と算出される、LPSの６時間後に［（MGD）2/Fe］錯体が
注射された。
NMMAの注射は、シグナル強度（図5B参照）、並びに
［（MGD）2/Fe−NO］錯体の量（表２）を顕著に低減
し、このことはLPS−処置マウスに注射された［（MGD）
2/Fe］錯体に捕捉された・NOが、主として誘導・NO合成
酵素により産生されるという考え方に一致する。従っ
て、生存する動物における誘導・NO合成酵素活性は、こ
こに記述されるように・NO捕捉剤の処理によって減少さ
れるであろう。
［（MGD）2/Fe−NO］錯体の量（表２）を顕著に低減
し、このことはLPS−処置マウスに注射された［（MGD）
2/Fe］錯体に捕捉された・NOが、主として誘導・NO合成
酵素により産生されるという考え方に一致する。従っ
て、生存する動物における誘導・NO合成酵素活性は、こ
こに記述されるように・NO捕捉剤の処理によって減少さ
れるであろう。
更に、15N−アルギニン（10mg/マウス）及び［（MG
D）2/Fe］錯体のLPS−処置マウスへの同時投与は、図6A
（実線）に示されるように［（MGD）2/Fe−15NO］錯体
の２本線スペクトル（塗りつぶしの円）及び［（MGD）2
/Fe−14NO］錯体の３本線スペクトル（白抜きの円）か
らなる複合EPRスペクトルを与えた。図6Aの破線により
示される［（MGD）2/Fe−14NO］錯体の純粋な３本線ス
ペクトルは、注射溶液から15N−アルギニンを除いた場
合に得られた。加えて、15N−アルギニンが5mg/マウス
の濃度で投与された場合には、［（MGD）2/Fe−15NO］
錯体のシグナル強度は、［（MGD）2/Fe−14NO］錯体の
ものに比較して低下した（図6B）。結果は、LPS−処置
マウス尿中に検出された・NOが、アルギニン−NO合成酵
素経路により過剰生産されたことを明確に確認してい
る。
D）2/Fe］錯体のLPS−処置マウスへの同時投与は、図6A
（実線）に示されるように［（MGD）2/Fe−15NO］錯体
の２本線スペクトル（塗りつぶしの円）及び［（MGD）2
/Fe−14NO］錯体の３本線スペクトル（白抜きの円）か
らなる複合EPRスペクトルを与えた。図6Aの破線により
示される［（MGD）2/Fe−14NO］錯体の純粋な３本線ス
ペクトルは、注射溶液から15N−アルギニンを除いた場
合に得られた。加えて、15N−アルギニンが5mg/マウス
の濃度で投与された場合には、［（MGD）2/Fe−15NO］
錯体のシグナル強度は、［（MGD）2/Fe−14NO］錯体の
ものに比較して低下した（図6B）。結果は、LPS−処置
マウス尿中に検出された・NOが、アルギニン−NO合成酵
素経路により過剰生産されたことを明確に確認してい
る。
要約すれば、15N−アルギニンを使用した同位体トレ
ーサー実験は、健常またはLPS−処置マウスのいずれか
において［（MGD）2/Fe］錯体により捕捉された・NO
が、アルギニン−NO経路を経て産生されることを明らか
に示した（図２、３、４および６）。従って、我々の実
験系における［（MGD）2/Fe］錯体により捕捉された生
体内に産生される・NOの確実性が、確立された。
ーサー実験は、健常またはLPS−処置マウスのいずれか
において［（MGD）2/Fe］錯体により捕捉された・NO
が、アルギニン−NO経路を経て産生されることを明らか
に示した（図２、３、４および６）。従って、我々の実
験系における［（MGD）2/Fe］錯体により捕捉された生
体内に産生される・NOの確実性が、確立された。
LPS投与後の尿試料中に検出される［（MGD）2/Fe−N
O］濃度の時間依存的増加は、表２に示されている。
O］濃度の時間依存的増加は、表２に示されている。
例７
LPS−処置マウスにおける［（MGD）2/Fe］錯体による・
NO濃度の生体内的低減 LPS−処置マウスにおける血漿硝酸塩濃度の時間依存
的上昇が、先に記述されるようにして測定された（Koma
rov and Lai,前出文献参照）。結果は表３にまとめられ
ている。
NO濃度の生体内的低減 LPS−処置マウスにおける血漿硝酸塩濃度の時間依存
的上昇が、先に記述されるようにして測定された（Koma
rov and Lai,前出文献参照）。結果は表３にまとめられ
ている。
硝酸塩濃度は、LPS攻撃後に時間と共に増大すること
が見られる。・NO捕捉剤、［（MGD）2/Fe］の注射は、
血漿中の硝酸塩濃度を約半分に低減し、この結果はLPS
−処置マウスにおいて［（MGD）2/Fe］による・NOの捕
捉が、その赤血球中のヘモグロビンとの相互作用を妨
げ、これによって血漿中の硝酸塩濃度を低減することを
示唆している。これらの結果は、［（MGD）2/Fe］錯体
等のジチオカルバメート−含有酸化窒素スカベンジャー
の投与が、LPS−処置マウスにおいて生体内・NO濃度の
低減に有効であることを示している。
が見られる。・NO捕捉剤、［（MGD）2/Fe］の注射は、
血漿中の硝酸塩濃度を約半分に低減し、この結果はLPS
−処置マウスにおいて［（MGD）2/Fe］による・NOの捕
捉が、その赤血球中のヘモグロビンとの相互作用を妨
げ、これによって血漿中の硝酸塩濃度を低減することを
示唆している。これらの結果は、［（MGD）2/Fe］錯体
等のジチオカルバメート−含有酸化窒素スカベンジャー
の投与が、LPS−処置マウスにおいて生体内・NO濃度の
低減に有効であることを示している。
例８
皮下的に注射されたスピン−捕捉剤が尿中に排泄され
る前に組織に入る経路は知られていないが、皮下的注射
によって［（MGD）2/Fe］錯体が毛細血管床を横切って
拡散し、ここにおいて・NO合成酵素により生産される・
NOと相互作用して、［（MGD）2/Fe−NO］錯体を形成す
ることが考えうる。次いで後者の錯体は、血液循環に入
り、最終的に尿中に排泄されて濃縮され、これによって
生体内・NO濃度が減少する。［（MGD）2/Fe−NO］錯体
を含む単離された尿は、４℃にて数時間安定であること
が見い出された。［（MGD）2/Fe］錯体が、健常またはL
PS−処置マウスに静脈内に注射された場合にも、［（MG
D）2/Fe−NO］錯体のEPRシグナルは尿中に検出された。
このことは、採用される投与経路に関わりなく、［（MG
D）2/Fe］錯体等のジチオカルバメート−含有酸化窒素
スカベンジャーは、生体内にて生産される・NOと相互作
用してジチオカルバメート−Fe−NO錯体を形成すること
ができ、これによって生体内・NO濃度を低減することを
示唆している。
る前に組織に入る経路は知られていないが、皮下的注射
によって［（MGD）2/Fe］錯体が毛細血管床を横切って
拡散し、ここにおいて・NO合成酵素により生産される・
NOと相互作用して、［（MGD）2/Fe−NO］錯体を形成す
ることが考えうる。次いで後者の錯体は、血液循環に入
り、最終的に尿中に排泄されて濃縮され、これによって
生体内・NO濃度が減少する。［（MGD）2/Fe−NO］錯体
を含む単離された尿は、４℃にて数時間安定であること
が見い出された。［（MGD）2/Fe］錯体が、健常またはL
PS−処置マウスに静脈内に注射された場合にも、［（MG
D）2/Fe−NO］錯体のEPRシグナルは尿中に検出された。
このことは、採用される投与経路に関わりなく、［（MG
D）2/Fe］錯体等のジチオカルバメート−含有酸化窒素
スカベンジャーは、生体内にて生産される・NOと相互作
用してジチオカルバメート−Fe−NO錯体を形成すること
ができ、これによって生体内・NO濃度を低減することを
示唆している。
例９
例７に示したように、［（MGD）2/Fe］錯体の皮下的
投与はLPS−処置マウスにおいて生体内・NO濃度を低減
した。過剰な・NO産生が全身的低血圧を誘導することが
知られており、生体内・NO濃度を低減する［（MGD）2/F
e］錯体の注射は、LPS処置によって誘導された低血圧動
物において血圧をも回復するであろう。この考えを試験
するために、LPS攻撃により誘導された低血圧ラットの
血圧に対する［（MGD）2/Fe］錯体の投与の効果を測定
するために実験を行った。
投与はLPS−処置マウスにおいて生体内・NO濃度を低減
した。過剰な・NO産生が全身的低血圧を誘導することが
知られており、生体内・NO濃度を低減する［（MGD）2/F
e］錯体の注射は、LPS処置によって誘導された低血圧動
物において血圧をも回復するであろう。この考えを試験
するために、LPS攻撃により誘導された低血圧ラットの
血圧に対する［（MGD）2/Fe］錯体の投与の効果を測定
するために実験を行った。
如かして、一夜断食させた雄のウイスターラット（23
0−300g）を、チオブタバルビタール（Inactin,100mg/k
g,i.p.）を用いて麻酔した。カテーテルを、薬剤注入の
ために大腿部静脈に埋め込んだ。大腿部動脈には連続的
血圧測定のためにカニューレを取り付けた。ラットに、
LPS（S.ティフォサ（S.Typhosa）のエンドトキシン、4m
g/kg）の大投与量を静脈内注射した。LPS攻撃から２時
間後に、次いでラットは以下の処置の一つに付された： （ａ）対照、食塩水注入−1.0mlの食塩水のi.v.注射、
及び引き続く1.5時間の1.0ml/時間による食塩水注入、 （ｂ）［（MGD）2/Fe］（２対0.4の比において）−0.1
ミリモル/kgのi.v.大量注射、及び引き続く1.5時間の0.
1ミリモル/kgの注入、 （ｃ）［（MGD）2/Fe］（２対0.2の比において）−0.1
ミリモル/kgのi.v.大量注射、及び引き続く1.5時間の0.
1ミリモル/kgの注入、並びに、 （ｂ）［（MGD）2/Fe］（２対０の比において）−0.1ミ
リモル/kgのi.v.大量注射、及び引き続く1.5時間の0.1
ミリモル/kgの注入。平均動脈血圧（MAP）測定の結果は
表４にまとめた。
0−300g）を、チオブタバルビタール（Inactin,100mg/k
g,i.p.）を用いて麻酔した。カテーテルを、薬剤注入の
ために大腿部静脈に埋め込んだ。大腿部動脈には連続的
血圧測定のためにカニューレを取り付けた。ラットに、
LPS（S.ティフォサ（S.Typhosa）のエンドトキシン、4m
g/kg）の大投与量を静脈内注射した。LPS攻撃から２時
間後に、次いでラットは以下の処置の一つに付された： （ａ）対照、食塩水注入−1.0mlの食塩水のi.v.注射、
及び引き続く1.5時間の1.0ml/時間による食塩水注入、 （ｂ）［（MGD）2/Fe］（２対0.4の比において）−0.1
ミリモル/kgのi.v.大量注射、及び引き続く1.5時間の0.
1ミリモル/kgの注入、 （ｃ）［（MGD）2/Fe］（２対0.2の比において）−0.1
ミリモル/kgのi.v.大量注射、及び引き続く1.5時間の0.
1ミリモル/kgの注入、並びに、 （ｂ）［（MGD）2/Fe］（２対０の比において）−0.1ミ
リモル/kgのi.v.大量注射、及び引き続く1.5時間の0.1
ミリモル/kgの注入。平均動脈血圧（MAP）測定の結果は
表４にまとめた。
麻酔ラットのMAPは、96から102mmHgの範囲であった。
LPS処置から２時間後、MAPは73と77mmHgとの間まで低下
し、このことは異常に上昇した酸化窒素濃度により生じ
た全身的血圧低下の始まりを示す。1.5時間の食塩水の
注入はMAPを変化させなかったが、２対0.4（MGD対Fe）
から２対０（MGD対Fe）の範囲の種々の比の［（MGD）2/
Fe］錯体の注入は、血圧を87−96mmHgに回復した（表
４）。これらの結果は、添加される鉄（Fe）を伴うか、
あるいは伴わないにしてもMGDのi.v.注入が、LPS攻撃に
より誘導される低血圧ラットにおいて、正常血圧を回復
しうることを示唆している（表４）。
LPS処置から２時間後、MAPは73と77mmHgとの間まで低下
し、このことは異常に上昇した酸化窒素濃度により生じ
た全身的血圧低下の始まりを示す。1.5時間の食塩水の
注入はMAPを変化させなかったが、２対0.4（MGD対Fe）
から２対０（MGD対Fe）の範囲の種々の比の［（MGD）2/
Fe］錯体の注入は、血圧を87−96mmHgに回復した（表
４）。これらの結果は、添加される鉄（Fe）を伴うか、
あるいは伴わないにしてもMGDのi.v.注入が、LPS攻撃に
より誘導される低血圧ラットにおいて、正常血圧を回復
しうることを示唆している（表４）。
MGDは・NOを結合しないことから、MGDの注入によるMA
Pの回復は、敗血症または敗血性ショックにおいて細胞
の鉄−含有蛋白質を攻撃し、細胞の鉄の損失を生じるこ
とが知られている過剰・NO生産により放出される細胞の
鉄のMGDキレート形成に、少なくとも部分的には起因す
るであろうと考えられる。この例は、添加される鉄を伴
う場合と、伴わない場合の何れにおいても、多くの炎症
性及び／または感染性疾患に伴う症状である全身性低血
圧の治療に、MGDが有効であることを示している。
Pの回復は、敗血症または敗血性ショックにおいて細胞
の鉄−含有蛋白質を攻撃し、細胞の鉄の損失を生じるこ
とが知られている過剰・NO生産により放出される細胞の
鉄のMGDキレート形成に、少なくとも部分的には起因す
るであろうと考えられる。この例は、添加される鉄を伴
う場合と、伴わない場合の何れにおいても、多くの炎症
性及び／または感染性疾患に伴う症状である全身性低血
圧の治療に、MGDが有効であることを示している。
本発明は、その幾つかの好ましい実施態様を参照して
記述されたが、修飾及び変更が、記述されクレームされ
る精神及び範囲の内にあることは理解されるであろう。
記述されたが、修飾及び変更が、記述されクレームされ
る精神及び範囲の内にあることは理解されるであろう。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 38/21 Ａ６１Ｐ 1/04
45/00 1/16
Ａ６１Ｐ 1/04 3/10
1/16 11/06
3/10 13/12
11/06 25/16
13/12 25/28
25/16 27/02
25/28 29/00
27/02 31/02
29/00 35/00
31/02 37/00
35/00 37/06
37/00 43/00 １１１
37/06 １２１
43/00 １１１ Ａ６１Ｋ 37/02
１２１ 37/66 Ｇ
前置審査
(56)参考文献 米国特許2876159（ＵＳ，Ａ)
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,
1994，Ｖｏｌ．265，ｐａｇｅｓ 83−
87
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂ
ｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ,
1994，Ｖｏｌ．200，ｐａｇｅｓ 163−
170
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂ
ｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ,
1993，Ｖｏｌ．191，ｐａｇｅｓ 1301
−1308
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/27
ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (29)
- 【請求項１】生体内における酸化窒素を低減するための
医薬組成物であって： 少なくとも１種のジチオカルバメート−含有酸化窒素ス
カベンジャーの有効量を含み、 前記ジチオカルバメート−含有酸化窒素スカベンジャー
が、生理学的に適合しうる二価または三価の遷移金属イ
オン、及び構造： R1R2N−Ｃ（Ｓ）−S- 式中： R1及びR2のそれぞれは、独立してC1からC18までのアル
キル、置換アルキル 、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換
複素環、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置
換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリー
ル、置換ヘテロアリール、アルキルアリール、置換アル
キルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキ
ルから選択され、またはR1及びR2は協働してＮ、R1及び
R2を含む５−、６−若しくは７−員環を形成するこ とができる、 を有するジチオカルバメート部分を含む、医薬組成物。 - 【請求項２】酸化窒素の過剰生産を治療する医薬組成物
であって： 少なくとも１種のジチオカルバメート−含有酸化窒素ス
カベンジャーの有効量を投与することを含み、 前記ジチオカルバメート−含有酸化窒素スカベンジャー
が、生理学的に適合しうる二価または三価の遷移金属イ
オン、及び構造： R1R2N−Ｃ（Ｓ）−S- 式中： R1及びR2のそれぞれは、独立してC1からC18までのアル
キル、置換アルキル 、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換
複素環、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置
換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリー
ル、置換ヘテロアリール、アルキルアリール、置換アル
キルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキ
ルから選択され、またはR1及びR2は協働してＮ、R1及び
R2を含む５−、６−若しくは７−員環を形成するこ とができる、 を有するジチオカルバメート部分を含む、医薬組成物。 - 【請求項３】酸化窒素の過剰生産が、敗血性ショック、
虚血症、サイトカインの投与、サイトカインの過剰発
現、潰瘍、炎症性腸疾患、糖尿病、関節炎、喘息、アル
ツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、硬変、
同種移植片拒絶、脳脊髄炎、髄膜炎、膵臓炎、腹膜炎、
脈管炎、リンパ球性脈絡髄膜炎、糸球体腎炎、ブドウ膜
炎、回腸炎、肝臓炎症、腎臓炎症、出血性ショック、ア
ナフィラキシーショック、火傷、クローン病、感染、血
液透析、慢性疲労症、脳卒中、癌、心肺のバイパスまた
は虚血性／再潅流損傷に伴われる請求の範囲２項に記載
の医薬組成物。 - 【請求項４】酸化窒素の過剰生産が、敗血性ショック、
虚血症、インターロイキン−１（IL−１）の投与、イン
ターロイキン−２（IL−２）の投与、インターロイキン
−６（IL−６）の投与、インターロイキン−12（IL−1
2）の投与、腫瘍壊死因子（TNF）の投与、インターフェ
ロン−ガンマの投与、潰瘍、潰瘍性腸炎、糖尿病、関節
炎、喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性
硬化症、硬変または同種移植片拒絶に伴われる請求の範
囲２項に記載の医薬組成物。 - 【請求項５】酸化窒素の過剰生産が、敗血性ショックに
伴われる請求の範囲２項に記載の医薬組成物。 - 【請求項６】酸化窒素の過剰生産が、サイトカイン治療
に伴われる請求の範囲２項に記載の医薬組成物。 - 【請求項７】ジチオカルバメート部分に対する遷移金属
イオンの比が、零から約1:2までの範囲にある請求の範
囲１項又は２項に記載の医薬組成物。 - 【請求項８】前記生理学的に適合しうる二価または三価
の遷移金属が、鉄、コバルト、銅またはマンガンから選
択される請求の範囲１項又は２項に記載の医薬組成物。 - 【請求項９】前記ジチオカルバメート−含有酸化窒素ス
カベンジャーが、サイトカイン、抗生物質、血管作動薬
またはそれらの混合物との組合せである請求の範囲２項
に記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】前記サイトカインが、インターロイキン
−１（IL−１）、インターロイキン−２（IL−２）、イ
ンターロイキン−６（IL−６）、インターロイキン−12
（IL−12）、腫瘍壊死因子（TNF）またはインターフェ
ロン−γから選択される請求の範囲９項に記載の医薬組
成物。 - 【請求項１１】前記血管作動薬が、カテコールアミン、
ノルアドレナリン、ドーパミンまたはドブタミンから選
択される請求の範囲９項に記載の医薬組成物。 - 【請求項１２】前記ジチオカルバメート−含有酸化窒素
スカベンジャーが、経口的、静脈内、皮下的、非経口
的、直腸的または吸入により投与するための請求の範囲
２項に記載の医薬組成物。 - 【請求項１３】前記ジチオカルバメート−含有酸化窒素
スカベンジャーが、固体、溶液、エマルジョン、分散
系、ミセルまたはリポソームの形態で投与するための請
求の範囲２項に記載の医薬組成物。 - 【請求項１４】構造： R1R2N−Ｃ（Ｓ）−S-Fe＋2,＋３ 式中： R1は、C1からC12までのアルキル、置換アルキル、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素
環、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換ア
ルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
置換ヘテロアリール、アルキルアリール、置換アルキル
アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルか
ら選択され、またはR1及びR2は協働してＮ、R1及びＲ２ を含む５−、６−若しくは７−員環を形成することが
でき、並びに R2は、C1からC6までのアルキル、置換アルキルから選択
され、またはR2はR1と協働してＮ、R2及びR1を含む５
−、６−若しくは７−員環を形成するこ とができる、 を有する化合物及びその医薬的に許容されうる担体を含
む酸化窒素を低減するための医薬組成物であって、 当該医薬的に許容される担体が、滅菌注射用溶液又は懸
濁液、腸内的または非経口（腸管外）的な適用のために
好適な有機または無機担体、錠剤、トローチ、ロゼン
ジ、ペレット、カプセル、坐剤、エマルジョン、水性ま
たは油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、リポソーム、
硬または軟カプセル、シロップ若しくはエリキシル剤の
ための非毒性の医薬的に許容されうる担体である医薬組
成物。 - 【請求項１５】前記医薬組成物が、更に構造： ［R1R2N−Ｃ（Ｓ）−S-］xM＋1,＋2,＋３ 式中： R1は、C1からC12までのアルキル、置換アルキル、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素
環、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換ア
ルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
置換ヘテロアリール、アルキルアリール、置換アルキル
アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルか
ら選択され、またはR1及びR2は協働してＮ、R1及びＲ２ を含む５−、６−若しくは７−員環を形成することが
でき、 R2は、C1からC6までのアルキル、置換アルキルから選択
され、またはR2はR1と協働してＮ、R2及びR1を含む５
−、６−若しくは７−員環を形成するこ とができ、並びに ｘが１のときはＭは一価の陽イオン、またはｘが２また
は３のときＭは生理学的に適合しうる二価または三価の
遷移金属陽イオンである、 を有する少なくとも１種の化合物及びその医薬的に許容
されうる担体を含む酸化窒素を低減するための医薬組成
物であって、 当該医薬的に許容されうる担体が、滅菌注射用溶液又は
懸濁液、腸内的または非経口（腸管外）的な適用のため
に好適な有機または無機担体、錠剤、トローチ、ロゼン
ジ、ペレット、カプセル、坐剤、エマルジョン、水性ま
たは油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、リポソーム、
硬または軟カプセル、シロップ若しくはエリキシル剤の
ための非毒性の医薬的に許容されうる担体である請求の
範囲14項に記載の医薬組成物。 - 【請求項１６】ジチオカルバメート部分に対する遷移金
属イオンの比が、零から約1:2の範囲にある請求の範囲1
5項に記載の医薬組成物。 - 【請求項１７】M+1が、H+、Na+、NH4 +またはテトラアル
キルアンモニウムから選択される請求の範囲15項に記載
の医薬組成物。 - 【請求項１８】Ｍ＋2,＋３が、Co+2、Co+3、Cu+2、Mn+2
またはMn+3から選択される請求の範囲15項に記載の医薬
組成物。 - 【請求項１９】式中、 R1は、置換基がカルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、オキシア
シル、フェノール、フェノキシ、ピリジニル、ピロリジ
ニル、アミノ、アミド、ヒドロキシ、ニトロまたはスル
フリルから選択される、C1からC12までのアルキル、置
換アルキ ル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または
置換アルキニルであり、並びに R2は、C1からC4までのアルキルまたは置換アルキルであ
る、 請求の範囲15項に記載の医薬組成物。 - 【請求項２０】式中、 R1は、置換基がカルボキシル、アセチル、ピリジニル、
ピロリジニル、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはニト
ロから選択される、C2からC8までのアルキルまたは置換
アルキルであり、並びに R2は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである、 請求の範囲15項に記載の医薬組成物。 - 【請求項２１】式中、 R1は、置換基がカルボキシル、アセチル、アミドまたは
ヒドロキシから選択される、C2からC8までのアルキルま
たは置換アルキルであり、並びに R2は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである、 請求の範囲15項に記載の医薬組成物。 - 【請求項２２】構造I: R1R2N−Ｃ（Ｓ）−S-M+ （Ｉ） 式中： R1は、C1からC12までのアルキル、置換アルキル、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素
環、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換ア
ルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
置換ヘテロアリール、アルキルアリール、置換アルキル
アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルか
ら選択され、またはR1及びR2は協働してＮ、R1及びＲ２ を含む５−、６−若しくは７−員環を形成することが
でき、 R2は、C1からC6までのアルキルまたは置換アルキルから
選択され、またはＲ２ はR1と協働してＮ、R2及びR1を含む５−、６−若しく
は７−員環を形成することができ、並びに Ｍは一価の陽イオンである、 を有する化合物を、薬理学的に活性な薬剤との組み合わ
せにおいて含む酸化窒素を低減するための医薬組成物で
あって、 但し、下記の化合物、即ち、R1がエチルである場合にR2
がエチルではなく;R1がCH2（CHOH）4CH2OHである場合に
R2はメチル、イソアミル、ベンジル、４−メチルベンジ
ルまたはｐ−イソプロピルベンジルではなく;R1がCH2CO
2 -である場合にR2がCH2CO2 -ではなく;R1がCO2 -である場
合にR2がCH3ではなく;R1がCH2CH2−OHである場合にR2が CH2CH2−OHではなく；そしてR1及びR2がカルバメートの
窒素と一緒に結合されてピロリジニル−２−カルボキシ
レートを形成する化合物は、式Ｉの定義から除かれる。 - 【請求項２３】構造II: ［R1R2N−Ｃ（Ｓ）−S-］2M＋2,＋３ （II） 式中： R1は、C1からC12までのアルキル、置換アルキル、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素
環、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換ア
ルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
置換ヘテロアリール、アルキルアリール、置換アルキル
アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルか
ら選択され、またはR1及びR2は協働してＮ、R1及びＲ２ を含む５−、６−若しくは７−員環を形成することが
でき、 R2は、C1からC6までのアルキルまたは置換アルキルから
選択され、またはＲ２ はR1と協働してＮ、R2及びR1を含む５−、６−若しく
は７−員環を形成することができ、並びに Ｍは生理学的に適合しうる二価または三価の遷移金属陽
イオンである、 を有する化合物を、薬理学的に活性な薬剤との組み合わ
せにおいて含む酸化窒素を低減するための医薬組成物で
あって、 但し、下記の化合物、即ち、R1がエチルである場合にR2
がエチルではなく;R1がCH2（CHOH）4CH2OHである場合に
R2はメチル、イソアミル、ベンジル、４−メチルベンジ
ルまたはｐ−イソプロピルベンジルではなく;R1がCH2CO
2 -である場合にR2がCH2CO2 -ではなく;R1がCO2 -である場
合にR2がCH3ではなく;R1がCH2CH2−OHである場合にR2が
CH2CH2−OHではなく；そしてR1及びR2がカルバメートの
窒素と一緒に結合されてピロリジニル−２−カルボキシ
レートを形成する化合物は、式IIの定義から除かれる。 - 【請求項２４】前記薬理学的に活性な薬剤が、サイトカ
イン、抗生物質、血管作動薬、またはそれらの混合物か
ら選択される請求の範囲22項又は23項に記載の医薬組成
物。 - 【請求項２５】前記医薬的に許容されうる担体が、固
体、溶液、エマルジョン、分散系、ミセルまたはリポソ
ームから選択される請求の範囲14項、15項又は23項に記
載の医薬組成物。 - 【請求項２６】前記組成物が、更に腸溶被覆を有する請
求の範囲14項、15項又は23項に記載の医薬組成物。 - 【請求項２７】前記医薬的に許容されうる担体が、滅菌
注射用溶液または懸濁液である請求の範囲14項、15項又
は23項に記載の医薬組成物。 - 【請求項２８】前記医薬的に許容されうる担体が、腸内
的または非経口（腸管外）的な適用のために好適な有機
または無機担体である請求の範囲14項、15項又は23項に
記載の医薬組成物。 - 【請求項２９】前記医薬的に許容されうる担体が、錠
剤、トローチ、ロゼンジ、ペレット、カプセル、坐剤、
エマルジョン、水性または油性懸濁液、分散性粉末また
は顆粒、リポソーム、硬または軟カプセル、シロップ若
しくはエリキシル剤のための非毒性の担体である請求の
範囲14項、15項又は23項に記載の医薬組成物。
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