JPH11508911A - 新規ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、それらの製造および該阻害剤を含む医薬組成物 - Google Patents

新規ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、それらの製造および該阻害剤を含む医薬組成物

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JPH11508911A
JPH11508911A JP9505563A JP50556397A JPH11508911A JP H11508911 A JPH11508911 A JP H11508911A JP 9505563 A JP9505563 A JP 9505563A JP 50556397 A JP50556397 A JP 50556397A JP H11508911 A JPH11508911 A JP H11508911A
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ボードワン，ベルナール
バーンズ，クリストフアー
コメルソン，アラン
ルブラン，アラン
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ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）の新規ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、それらの製造、および該阻害剤を含む医薬組成物が開示されている。一般式（Ｉ）において、Ｒ1はY-S-A1（式中、Ｙは水素原子、アミノ酸残基、脂肪族残基、アルキルもしくはアルコキシカルボニル基、または基R4-S（式中、Ｒ4は場合によってはフェニル基により置換されてもよいＣ1-4アルキル基または一般式（II）の基であり、式中、Ａ1、Ｘ、Ｘ1、Ｙ1、Ｒ'1、Ｒ2、Ｒ'2およびＲは、以下に定義する通りであり、そしてＡ1は場合によってはアミノもしくはアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、またはアルコキシカルボニルアミノ基により、＞C(X1)(Y1)基に対してα位で置換されてもよいＣ1-4アルキレン基である）であり；Ｘ1およびＹ1は、それぞれ水素であるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し；Ｒ'1は水素原子またはＣ1-6アルキル基であり；Ｘは酸素または硫黄原子であり；Ｒ2は、場合によってはヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル基により置換されてもよいＣ1-6アルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、ただしＲ2がヒドロキシル基で置換されたアルキル基である場合は、Ｒ2はα−カルボキシ基とラクトンを形成することができ；そしてＲ'2は水素またはＣ1-6アルキル基であり；そしてＲは水素原子、または場合によっては置換されてよいアルキル基または場合によっては置換されてもよいフェニル基であり、ただし基（ａ）はナフチル環の３または４位にある。この新規生成物は、抗ガン特性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、 それらの製造および該阻害剤を含む医薬組成物 本発明は、一般式： の新規ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、場合によってそれらの塩および それらを含む医薬組成物に関する。 ファルネシルトランスフェラーゼ、および最終的にはRasタンパク質のファル ネシル化の阻害は、突然変異したRasタンパク質が正常細胞をガン細胞に形質転 換する能力を遮断する。 Ras遺伝子のＣ-末端配列は、“CAAX”または“Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa”単位を含 み、ここでAaaは脂肪族アミノ酸を表し、そしてXaaは任意のアミノ酸を表す。 CAAX配列を持つテトラペプチドは、Rasタンパク質のファルネシル化を阻害で きることが知られている。例えば、ファルネシルトランスフェラーゼのペプチド 阻害剤、Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa(これらは特に、ペプチドCys-Val-Leu-Ser、Cys-Val -Ile-MetおよびCys-Val-Val-Metにより表され、それらは阻害活性を10-6Mまたは 10-7Mの範囲の濃度で現す)は、国際公開第91/16340号明細書および欧州特許出願 公開第0,461,869号明 細書に記載された。 一般式（Ｉ）のぺプチドは、それらの阻害活性(IC50)を10-8または10-9Ｍの桁 の濃度で現すことが見いだされ、そしてこのことが本発明の主題を構成する。 一般式（Ｉ）において、Ｒ1は一般式Y-S-A1の基（式中、Ｙは水素原子または アミノ酸残基または脂肪酸残基またはアルキルもしくはアルコキシカルボニル残 基またはR4-S-基（式中、Ｒ4は場合によってはフェニル基により置換されてもよ い１−４個の炭素原子を含むアルキル基、または一般式： 式中、Ａ1、Ｘ、Ｘ1、Ｙ1、Ｒ'1、Ｒ2、Ｒ'2およびＲは、以下に定義する通り であり、そしてＡ1は場合によっては＞C(X1)(Y1)基に対してα位でアミノ基、１ −６個の直−鎖もしくは分枝−鎖炭素原子を含むアルキルアミノ基、各アルキル 部分が１−６個の直−鎖もしくは分枝−鎖炭素原子を含むジアルギルアミノ基、 １−６個の直−鎖もしくは分枝−鎖炭素原子を含むアルカノイルアミノ基または アルキル部分が１−６個の直一鎖もしくは分枝−鎖炭素原子を含むアルコキシカ ルボニルアミノ基により置換されてもよい１−４個の炭素原子を含む直鎖もしく は分枝アルキレン基を表す）である） を表し、 Ｘ1およびＹ1は、それぞれ水素原子を表すか、またはそれらが結合している炭素 原子と一緒に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、 Ｒ'1は、水素原子または１−６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキル 基を表し、 Ｘは、酸素または硫黄原子を表し、 Ｒ2は、場合によってはヒドロキシル基、１−４個の炭素原子を含むアルコキシ 基、メルカプト基、１−４個の炭素原子を含むアルキルチオ基、１−４個の炭素 原子を含むアルキルスルフィニル基または１−４個の炭素原子を含むアルキルス ルホニル基により置換されてもよい１−６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝 アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表し、Ｒ2がヒドロキシル基により 置換されたアルキル基を表す時は、Ｒ2はα位のカルボキシル基とラクトンを形 成できると理解されており、 Ｒ'2は、水素原子または１−６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基 を表し、そして Ｒは、水素原子、または場合によっては１−４個の炭素原子を含むアルコキシ、 １−４個の炭素原子を有するアルキルチオ、１−４個の炭素原子を有するアルキ ルスルフィニル、１−４個の炭素原子を含むアルキルスルホニル、フェニル、フ ェノキシ、フェニルチオ、フェニル スルフィニル、フェニルスルホニル、１− ４個の炭素原子を含むアルキルアミノ、各アルキル部分が１−４個の炭素原子を 含むジアルキルアミノのような種類の基により置換されてもよい１−６個の炭素 原子を含むアルキル基、または場合によってはハロゲン原子およびアルキル、ア ルキルオキシ、アルキルチオもしくはアルカノイル基から選択される１つ以上の 原子も しくは基により置換されてもよいフェニル基を表し、基 はナフチル環の３−または４−位にあると考えられる。 より特別には、 Ｒ1は式Y-S-A1の基を表し、式中、Ｙは水素原子またはリシン残基または最高2 0個の炭素原子を含む脂肪酸残基を表し、そして Ａ1は場合によってはアミノ基により置換されてもよいエチレンまたはプロピ レン基を表し、 Ｘ1およびＹ1は、それぞれ水素原子を表すか、またはそれらが結合している炭 素原子と一緒に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、 Ｒ'1は、水素原子またはメチル基を表し、 Ｘは、酸素原子を表し、 Ｒ2は、場合によってはヒドロキシル、メトキシ、メルカプト、メチルチオ、 メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルにより置換されてもよい１−４個の 炭素原子を含むアルキル基を表し、 Ｒ'2は、水素原子またはメチル基を表し、そして Ｒは、水素原子、または場合によってはアルコキシ基により置換されてもよい １−４個の炭素原子を含むアルキル基、またはフェニル基を表す。 より一層具体的には、 Ｒ1は式Y-S-A1の基を表し、式中、Ｙは水素原子を表し、そしてＡ1は場合によ ってはアミノ基により置換されてもよいエチレンまたはプロ ピレン基を表し、 Ｘ1およびＹ1は、それぞれ水素を表すか、またはそれらが結合している炭素原 子と一緒に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、 Ｒ'1は、水素原子を表し、 Ｘは、酸素原子を表し、 Ｒ2は、場合によってはヒドロキシル、メトキシ、メルカプトまたはメチルチ オ基により置換されてもよいメチル、エチル、プロピルまたはブチル基を表し、 Ｒ'2は、水素原子を表し、そして Ｒは、水素原子、または１−４個の炭素原子を含むアルキル基を表す。 Ｒ1が2-メルカプトエチルまたは1-アミノ-2-メルカプトエチル基を表し、Ｘ1 およびＹ1がそれぞれ、水素原子を表すか、またはそれらが結合している炭素原 子と一緒に、＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、Ｒ'1が水素原子を表し、Ｘが酸素原子を表し 、Ｒ2がn-ブチルまたは2-(メチルチオ)エチル基を表し、そしてＲ'2が水素原子 を表し、そしてＲが水素原子またはメチル基を表す式（Ｉ）の生成物は、特に大 変有利である。 また本発明は、一般式（Ｉ）の生成物の立体異性体に関する。R1C(X1)(Y1)(NR '1)およびR'2CH(NR'2)CO-OHにより表されるアミノ酸残基は、好ましくは天然ア ミノ酸の配置を有する。 また本発明は、一般式（Ｉ）の生成物の無機または有機塩に関する。 本発明の新規生成物は、より具体的には、鎖集成に関するペプチド化学におい て、使用される方法に由来する既知の方法を応用することにより製造できる。 一般的に、一般式（Ｉ）の生成物（式中、Ｘ1およびＹ1は、それらが 結合している炭素原子と一緒に、＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、そしてＸは酸素原子を表 す）は、3-または4-ニトロナフタレン-1-カルボン酸から、一般式： 式中、Ｒ2およびＲ'2は上記定義の通りであり、そしてＲ'は場合によってはフ ェニル基により置換されてもよい１−４個の炭素原子を含むアルキル基、好まし くはtert-ブチル基を表す、 のアミノ酸との縮合により得られ、反応はヒドロキシベンゾトリアゾールおよび ジシクロヘシルカルボジイミドのようなカップリング試薬、ならびにトリエチル アミンのような塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で行 われ、一般式： 式中、Ｘは酸素原子を表し、そしてＲ2、Ｒ'2およびＲ'は上記定義の通りであ る、 の生成物を得、この生成物を、好ましくは塩化第一スズにより一般式： 式中、Ｘは酸素原子を表し、そしてＲ2、Ｒ'2およびＲ'は上記定義の通りであ る、 の生成物に還元し、この生成物を一般式： 式中、Ｒ1は上記定義の通りであり、そしてＸ1およびＹ1はそれらが結合して いる炭素原子と一緒に、＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、Ｒ1が持つアミノおよびメルカプ ト官能基は、メルカプト官能基にはトリチル基、またはアミノ官能基にはtert- ブトキシカルボニル基のような適切な保護基により場合によっては保護されても よいと理解されている、 の生成物と縮合し、この反応は好ましくは、不活性有機溶媒（テトラヒドロフラ ン）中で、アルキルハロホルメート（イソブチルクロロホルメート）および有機 塩基(N-メチルモルホリン）の存在下で行い、一般式： 式中、記号Ｘ、Ｘ1、Ｙ1、Ｒ1、Ｒ'1、Ｒ2、Ｒ'2およびＲ'は上記定義の通り である、 の生成物を得、その保護基は保護基がトリチル、tert-ブトキシカルボニルまた はtert-ブチル基を表す時は、エタンジチオールの存在下でトリフルオロ酢酸に より水素原子により置換され、一般式（Ｉ）の生成物（式中、Ｘ1およびＹ1は、 それらが結合している炭素原子と一緒に＞Ｃ＝Ｏ基を形成する）を得る。 一般的に、記号Ｘ1およびＹ1がそれぞれ水素原子を表す一般式（Ｉ）の生成物 は、一般式： Ｒ1−ＣＨＯ （VIII） 式中、Ｒ1は上記定義の通りであり、Ｒ1が持つアミノおよびメルカプト官能基 は、場合によってはメルカプト官能基の場合にはトリチル基、またはアミノ官能 基の場合にはtert-ブトキシカルボニル基のような適切な保護基により保護され ていると理解されている、 のアルデヒドと、一般式（VI）の生成物との、触媒の存在下でのナトリウムシア ノボロヒドライド、ナトリウムボロヒドライド、ナトリウムトリアセトキシボロ ヒドライドまたは水素のような還元剤の存在中での反応により得ることができる 。一般的に反応は、場合によっては例えばテトラヒドロフランを初めとするエー テルのような別の有機溶媒と組み合わせて、例えばメタノールを初めとするアル コールのような有機溶媒中で行う。無水の媒質中で反応を行うことが特に有利で ある。 アルデヒドとアミンとの縮合が行われ、保護基は通常の技法を応用することに より水素原子に置き換えられる。すなわち、Bocまたはトリチルまたはtert-ブチ ル保護基は、エタンジチオールまたはトリエチルシ ランの存在下で、トリフルオロ酢酸により水素原子に置き換えることができる。 一般的に一般式（Ｉ）の生成物（式中、Ｘは硫黄原子を表す）は、一般式（IV ）の生成物（式中、Ｘは酸素原子を表す）から、一般的にLawesson試薬を用いて チオネーションを行い、そして次に還元、縮合または状況に応じて還元的アミノ 化を行い、そして一般式（Ｉ）の生成物（式中、Ｘは酸素原子を表す）の製造に 関して上に記載した脱保護工程を行うことにより得ることができる。 一般式（Ｉ）において、記号Ｒ2がα位のカルボキシル官能基とラクトンを形 成する時、対応する生成物の塩基性媒質中での処理は一般式（Ｉ）の生成物（式 中、Ｒ2はヒドロキシル基で置換されたアルキル基を表す）を導く。一般的にラ クトンの開環は、pHが７より大きくなるとすぐに起こる。反応は、水／メタノー ル混合物のような水性／アルコール性媒質中で無機塩基（水酸化ナトリウムまた は水酸化カリウム）の存在下で行うことが特に有利である。 一般式（Ｉ）の生成物（式中、Ｒは上記に示すような場合によっては置換され てもよいアルキル基または場合によっては置換されてもよいフェニル基を表す） は、一般式（Ｉ）の生成物（式中、Ｒは水素原子を表す）を、分子の残りの部分 には影響を及ぼさない通常のエステル化条件下でエステル化することにより得る ことができる。 また一般式（Ｉ）の生成物（式中、Ｒは水素原子を表す）は、一般式（VI）の 生成物をケン化し、続いてＲ1が持つ保護基を上記の条件下で置換することによ り得ることもできる。 3-ニトロナフタレン-1-カルボン酸は、T.Nakayamaら、Chem.Pharm.Bu ll.,32,3968(1984)により記載された方法に従い製造できる。 4-ニトロナフタレン-1-カルボン酸は、G.J.LeuckおよびR.P.Perkins,J.Amer.C hem.Soc.,51,1831(1929)により記載された方法に従い製造できる。 一般式（Ｉ）の生成物は、クロマトグラフィーのような通常の方法により精製 できる。 以下の実施例は、本発明の生成物の製造を具体的に説明する。実施例１ 4-ニトロナフタレン-1-カルボン酸は、G.J.LeuckおよびR.P.Perkins,J.Amer.C hem.Soc.,51,1831(1929)により記載された方法に従い製造する。 14.67gのL-メチオニンのメチルエステルの塩酸塩、9.93gの1-ヒドロキシベン ゾトリアゾール、7.5cm3のトリエチルアミンおよび15.16gのジシクロヘキシルカ ルボジイミドを、14.5gの4-ニトロナフタレン-1-カルボン酸溶液(290cm3のクロ ロホルムおよび87cm3のジメチルホルムアミド中)に加える。反応混合物を約20℃ で３日間撹拌し、そして次に焼結ガラスを通して濾過し、200cm3のジクロロメタ ンで洗浄する。有機溶液を200cm3の10(重量／容量)％の重炭酸ナトリウム水溶液 で２回、次に10(重量／容量)％のクエン酸水溶液、蒸留水、そして次に飽和塩化 ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、 そして次に減圧下で濃縮乾固する。24.5gの油を得、この油をシリカでクロマト グラフィーにより精製し、溶出はシクロヘキサン／酢酸エチル（容量で１／１） 混合物で行う。19gのN-[4-ニトロナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチ ルエステルを、このようにしてオレンジ色の油として得る。 29.5gの塩化錫(II)二水和物を、9.5gのN-[4-ニトロナフチル-1-カルボニル]-L -メチオニンのメチルエステル溶液(140cm3のエタノール中)に加える。反応混合 物を約70℃の温度で30分間撹拌し、そして次に約20℃の温度に冷却する。反応混 合物を氷上に注ぎ、そして次に5（重量／容量）％の炭酸水素ナトリウム水溶液 を加えることにより、ｐＨを７−８の範囲にする。得られた混合物をセライトで 覆った焼結ガラスを通して濾過する。1000cm3の酢酸エチルを加える。有機相を 静置により分離し、そして800cm3の蒸留水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮乾固する。得られたオレンジ色の油 をシリカでクロマトグラフィーにより精製し、溶出はシクロヘキサン／酢酸エチ ル（容量で１／１）混合物で行う。3.6gのN-[4-アミノナフチル-1-カルボニル]- L-メチオニンのメチルエステルを、このようにして油として得、その特性は以下 の通りである： −マススペクトル (EI):M/Z=332(M+) 欧州特許出願公開第0,618,221号明細書に記載の方法に従い製造した9.71gのS- トリフェニルメチル-N-(tert-ブトキシカルボニル）システイナル、0.62cm3の酢 酸、モレキュラーシーブ（３Å）、そして次に2.04gのナトリウムシアノボロハ イドライドを、3.6gのN-[4-アミノナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチ ルエステル溶液（240cm3のアセトニトリル中）に加える。反応混合物を約20℃の 温度で３日間撹拌し、そして次にセライトで覆った焼結ガラスを通して濾過する 。焼結ガラスを酢酸エチルで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮する。泡沫が得られ 、これをシリカでクロマトグラフィーにより精製し、溶出はシクロヘキサン／酢 酸エチル（容量で７／３）混合物で行う。1.3gのN-[4-(2(R)-tert-ブト キシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1 -カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステルを黄色い固体として得、その特性 は以下の通りである： −マススペクトル (LSIMS):M/Z=764(MH+) 0.071gの水酸化リチウム水和物を、0.63gのN-[4-(2(R)-tert-ブトキシカルボ ニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニ ル]-L-メチオニンのメチルエステル溶液(3.3cm3の蒸留水および13cm3のテトラヒ ドロフラン中)に加える。溶液を約20℃の温度で20時間撹拌し、そして次に減圧 下で濃縮する。残渣を蒸留水に溶解し、そして次に1Nの塩酸溶液を加えることに よりｐＨを２にする。水相を25cm3の酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わ せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し 、そして減圧下で濃縮乾固する。0.6gのN-[4-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルア ミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L- メチオニンを泡沫状で得る。 0.15cm3のトリエチルシランおよび0.61cm3のトリフルオロ酢酸を、約20℃の温 度で、0.6gのN-[4-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチ ルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンの混合物(3.8cm3 のジクロロメタン中)に加える。反応混合物を約20℃の温度で２時間撹拌し、そ して次に減圧下で濃縮する。残渣を15cm3の酢酸エチルで３回トリチュレートし 、そして次に減圧下で乾燥する。残渣を高性能液体クロマトグラフィー（C18相 ）により精製し、溶出はアセトニトリル／水（0.1％のトリフルオロ酢酸を含有 ）混合物で行う。0.13gのN-[4-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフ チル-1-カルボニル]-L-メチオニンのトリフルオロアセテートを粉末状で得、そ の特性は以下の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ、δｐｐ ｍで）：２.０５（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２.０８（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２. ６０（ｍｔ，２Ｈ，ＳＣＨ2）、２.８６（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.４０から ３.７０（ｍｔ，３Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨＮ）、４.５５（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ） 、６.６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，３でのＨ）、６.６９（ｍｔ，１Ｈ，ＡｒＮ Ｈ）、７.４０ら７.６０（ｍｔ，２Ｈ，６でのＨおよび７でのＨ）、７.６０（ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，２でのＨ）、８.１０（未解像ピーク，３Ｈ，ＮＨ3 +Ｃ Ｆ３ＣＯＯ-）、８.２０および８.４２（２ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，それぞれ５での１ Ｈ，Ｈ５および８でのＨ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＯＮＨ ）、１２.６５（未解像ピーク，１Ｈ，ＣＯＯＨ）。 - 元素分析：Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓ2・１.２ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 理論値(％)：Ｃ＝４７.２、Ｈ＝４.８５、Ｎ＝７.７、Ｓ＝１１.７８ 測定値(％)：Ｃ＝４６.６、Ｈ＝４.６、Ｎ＝７.５、Ｓ＝１１.４。実施例２ N-[4-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L- メチオニンのトリフルオロアセテートの製造に関する実施例１の方法を行うこと により、しかし0.65gのN-[4-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフ ェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメ チルエステルから、0.07gのN-[4-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナ フチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステルのトリフルオロアセテー トを得、その特性 は以下の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ、δｐｐ ｍで）：２.０７（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２.０９（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２. ６３（ｍｔ，２Ｈ，ＳＣＨ2）、２.９０（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.４０から ３.７０（ｍｔ，３Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨＮ）、３.７０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3）、 ４.６２（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，３での Ｈ）、６.７３（ｍｔ，１Ｈ，ＡｒＮＨ）、７.４０から７.６０（ｍｔ，２Ｈ， ６でのＨおよび７でのＨ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，２でのＨ）、８. １３（未解像ピーク，３Ｈ，ＮＨ3 +ＣＦ3ＣＯＯ-）、８.２２および８.３７（２ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，各々１Ｈ，５でのＨおよび８でのＨ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝７. ５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＯＮＨ）。 - 元素分析：Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ3Ｓ2・１.２ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 理論値(％)：Ｃ＝４８.１９、Ｈ＝５.０９、Ｎ＝７.５２、 Ｓ＝１１.４８ 測定値(％)：Ｃ＝４８.６、Ｈ＝５.０、Ｎ＝７.６、Ｓ＝１１.５。実施例３ N-[4-ニトロナフチル-1-チオカルボニル]-L-メチオニンのメチルエステルを、 N-[4-ニトロナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステルから、Ocai nおよびRich,J.Med.Chem.,1988,31(11),2195(1988)の方法に従い、Lawesson試薬 を用いて35％の収量で製造する。 3.28gの塩化錫(II)二水和物を、1.1gのN-[4-ニトロナフチル-1-チオカルボニ ル]-L-メチオニンのメチルエステル溶液(5.8cm3のエタノールおよび23cm3の酢酸 エチル中)に加える。反応混合物を約70℃の温度で３ 時間撹拌し、そして約20℃に冷却する。反応混合物を氷に注ぎ、そして５（重量 ／容量）％の炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることによりｐＨを約７−８とす る。得られた混合物をセライトで覆った焼結ガラスを通して濾過する。有機相を 静置により分離し、そして水相を20cm3の酢酸エチルで連続して２回抽出する。 有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして次に減圧下で濃 縮乾固する。0.74gのN-[4-アミノナフチル-1-チオカルボニル]-L-メチオニンの メチルエステルをこのように黄色い粉末状で得る。 欧州特許出願公開第0,618,221号明細書に記載されている方法に従い製造した1 .9gのS-トリフェニルメチル-N-(tert-ブトキシカルボニル）システイナル、0.12 cm3の濃酢酸、モレキュラーシーブ（３Å）、そして次に0.4gのナトリウムシア ノボロハイドライドを、0.74gのN-[4-アミノナフチル-1-チオカルボニル]-L-メ チオニンのメチルエステル溶液(48cm3のアセトニトリル中)に加える。反応混合 物を約20℃の温度で48時間撹拌し、そして次にセライトで覆った焼結ガラスを通 して濾過する。焼結ガラスをアセトニトリルで洗浄する、濾液を減圧下で濃縮す る。オレンジ色の油を得、この油をシリカのクロマトグラフィーにより精製し、 溶出はシクロヘキサン／酢酸エチル（容量で６／４）混合物で行う。0.66gのN-[ 4-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピル アミノ)ナフチル-1-チオカルボニル]-L-メチオニンのメチルエステルを黄色い油 として得る。 −マススペクトル(LSIMS)：M/Z=780(MH+)，M/Z=243(CPh3) 0.61cm3のトリフルオロ酢酸を、約20℃の温度で、0.61gのN-[4-(2(R)-tert-ブ トキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピ ルアミノ)ナフチル-1-チオカルボニル]-L-メチオニンのメチルエステル(3.85cm3 のジクロロメタンおよび0.15cm3のトリエチルシラン中)に加える。反応混合物を 約20℃の温度で２時間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮する。残渣を連続して３ 回、５cm3の酢酸エチルでトリチュレートし、そして次に減圧下で乾燥する。化 合物を高性能液体クロマトグラフィー(C18相)により精製そして分離し、溶出は アセトニトリル／水混合物(0.1％のトリフルオロ酢酸を含有）で行う。0.013gの ジ{N-[4-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-チオカルボニ ル]-L-メチオニン}のジメチルエステルのジトリフルオロアセテートを粉末状で 得る。 ジ{N-[4-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-チオカルボ ニル]-L-メチオニン}のジメチルエステルのジトリフルオロアセテートは、以下 の特性を有する： −プロトン核磁気共鳴スペクトル（２５０ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ、δｐｐ ｍで）：２.１２（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.２０（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２. ６３（ｍｔ，２Ｈ，ＳＣＨ2）、３.１０および３.２２（２ｍｔｓ，各々１Ｈ， ＣＨ2Ｓ）、３.５０から３.９０（ｍｔ，３Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨＮ）、３.７８（ｓ ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3）、５.２８（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、６.６５（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３）、６.６９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＮＨ）、７. ３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）、７.４０から７.６５（ｍｔ，２Ｈ，Ｈ６ およびＨ７）、８.１０から８.３５（ｍｔ，５Ｈ，ＮＨ３+ＣＦ3ＣＯＯ-、Ｈ５ およびＨ８）、１０.６２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＳＮＨ）。実施例４ 6-ニトロナフタレン-1-カルボン酸および3-ニトロナフタレン-1-カルボン酸を 、80/20の比率で、T.Nakayamaら、Chem.Pharm.Bull.,32,3968(1984)の方法に従 い製造した。 9.9gの(L)-メチオニンのメチルエステルの塩酸塩、6.8gの1-ヒドロキシベンゾ トリアゾール、５cm3のトリエチルアミンおよび10.3gジシクロヘキシルカルボジ イミドを、9.84gの6-ニトロナフタレン-1-カルボン酸および3-ニトロナフタレン -1-カルボン酸の混合物溶液(200cm3のクロロホルムおよび60cm3のジメチルホル ムアミド中)に加える。反応混合物を約20℃の温度で２日間撹拌し、そして次に 焼結ガラスを通して濾過し、50cm3のクロロホルムで洗浄する。有機溶液を200cm3 の10（重量／容量）％の重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、次に10（重量 ／容量）％のクエン酸水溶液、蒸留水、そして次に飽和塩化ナトリウム水溶液で 洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして次に減圧下で 濃縮乾固する。13.3gの油を得、この油をシリカのクロマトグラフィーにより精 製し、溶出はシクロヘキサン／酢酸エチル（容量で１／１）混合物で行う。この ように0.64gのN-[6-ニトロナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエス テルを固体状で、ならびに3.7gのN-[6-ニトロナフチル-1-カルボニル]-L-メチオ ニンのメチルエステルおよびN-[3-ニトロナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニン のメチルエステルの混合物を70/30の比率で得る。 9.35gの塩化錫(II)二水和物を、N-[6-ニトロナフチル-1-カルボニル]-L-メチ オニンおよびN-[3-ニトロナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステ ルの3gの混合物の溶液(140cm3のエタノール中)に加える。反応混合物を約70℃の 温度で１時間撹拌し、そして約20℃の温度 に冷却する。140cm3の酢酸エチルを加える。反応混合物を氷に注ぎ、そして５（ 重量／容量）％の炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることによりｐＨを約７−８ とする。得られた混合物をセライトで覆った焼結ガラスを通して濾過する。有機 相を静置により分離し、そして水相を400cm3の酢酸エチルで３回抽出する。有機 相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして次に減圧下で濃縮乾 固する。３gの油を得、この油をシリカのクロマトグラフィーにより精製し、溶 出はシクロヘキサン／酢酸エチル（容量で１／１）混合物で行う。このように、 70/30の比率でN-[6-アミノナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンおよびN-[3-ア ミノナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステルの1.82gの混合物を 油状で得る。 −マススペクトル (DCI,NH3):M/Z=333(MH+) 欧州特許出願公開第0,618,221号明細書に記載されている方法に従い製造した4 .16gのS-トリフェニルメチル-N-(tert-ブトキシカルボニル)システイナル、0.56 cm3の濃酢酸、モレキュラーシーブ（３Å）、そして次に0.58gのナトリウムシア ボロハイドライドを、N-[6-アミノナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンおよび N-[3-アミノナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステルの１gの混 合物の溶液(65cm3のメタノール中)に加える。反応混合物を約20℃の温度で48時 間撹拌し、そして次にセライトで覆った焼結ガラスを通して濾過する。焼結ガラ スをアセトニトリルで洗浄する、濾液を減圧下で濃縮する。オレンジ色の油を得 、この油をシリカのクロマトグラフィーにより精製し、溶出はシクロヘキサン／ 酢酸エチル（容量で７／３）混合物で行う。70/30比率でN-[6-(2(R)-tert-ブト キシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ) プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンおよびN-[3-(2(R)-tert- ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチ ル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステルの1.67gの混合物を黄色い油状 で得る。 0.06gの水酸化リチウム水和物を、N-[6-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミ ノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メ チオニンおよびN-[3-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメ チルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエス テルの0.45gの混合物の溶液(２cm3の蒸留水および20cm3テトラヒドロフラン中) に加える。溶液を約20℃の温度で20時間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮する。 70/30比率でN-[6-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチ ルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンおよびN-[3-(2(R )-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ )ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンの0.4gの混合物を、泡沫状で得る。 2.25cm3のエタンジチオールおよび22.5cm3のトリフルオロ酢酸を、約０℃の温 度で、N-[6-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ )プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンおよびN-[3-(2(R)-tert -ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフ チル-1-カルボニル]-L-メチオニンの0.4gの混合物(2.2cm3の蒸留水中）に加える 。反応混合物を約20℃の温度で２時間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮する。残 渣を15cm3のエチルエーテルで３回トリチュレートし、そして減圧下で乾燥する 。残渣を高性 能液体クロマトグラフィー(C18相)により精製し、溶出はアセトニトリル／水（0 .1％のトリフルオロ酢酸含有）混合物で行う。0.04gのN-[3-(2(R)-アミノ-3-メ ルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのトリフルオロ アセテートを粉末状で得、その特性は次の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル（２５０ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ、δｐｐ ｍで）：２.０７（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２.１０（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２. ６０（ｍｔ，２Ｈ，ＳＣＨ2）、２.９０（制限ＡＢ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.３５ から３.６０（ｍｔ，３Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨＮ）、４.６０（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯ Ｏ）、６.３２（未解像ピーク，１Ｈ，ＡｒＮＨ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ， １Ｈ，Ｈ４）、７.１０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）、７.２２（広いｔ，Ｊ ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７）、７.４０（広いｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６）、７.６ ６（広いｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、７.９７（広いｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ ，Ｈ８）、８.１０（未解像ピーク，３Ｈ，ＮＨ３+ＣＦ3ＣＯＯ-）、８.８０（ ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＯＮＨ）、１２.７０（広い未解像ピーク，１ Ｈ，ＣＯＯＨ）。 - 元素分析：Ｃ19Ｈ25Ｎ３Ｏ3Ｓ2・１.２５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 理論値(％)：Ｃ＝４６.９、Ｈ＝４.８２、Ｎ＝７.６、Ｓ＝１１.６ 測定値(％)：Ｃ＝４６.８、Ｈ＝４.８、Ｎ＝７.７、Ｓ＝１１.９。実施例５ N-[3-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L- メチオニンのトリフルオロアセテートの製造に関する実施例４の方法を行うこと により、しかしN-[6-(2(R)-tert-ブトキシカルボニル アミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L -メチオニンおよびN-[3-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニ ルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンの0.6gの 混合物から、0.05gのN-[3-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル -1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステルのトリフルオロアセテートを得 、その特性は以下の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ、ｄ４− ＣＤ3ＣＯＯＤを２〜３滴加えて、δｐｐｍで）：２.０７（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3 ）、２.０７（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２.６０（ｍｔ，２Ｈ，ＳＣＨ2）、２.８ ２および２.９０（２ｄｄ，Ｊ＝１５および６Ｈｚ，各々ＩＨ，ＣＨ2Ｓ）、３. ３５から３.５５（ｍｔ，３Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨＮ）、３.７２（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯ ＣＨ3）、４.６８（ｄｄ，Ｊ＝１０および４.５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、６. ９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、７.１０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２ ）、７.２０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７）、７.３８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ ，Ｈ６）、７.６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ ，１Ｈ，Ｈ８）。 - 元素分析：Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ3Ｓ2・１.２５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 理論値(％)：Ｃ＝４７.９、Ｈ＝５.０５、Ｎ＝７.４、Ｓ＝１１.４ 測定値(％)：Ｃ＝４７.９、Ｈ＝５.３、Ｎ＝７.６、Ｓ＝１１.４。実施例６ 70/30の比率のN-[6-ニトロナフチル-1-チオカルボニル]-L-メチオニンおよびN -[3-ニトロナフチル-1-チオカルボニル]-L-メチオニンのメチ ルエステルの混合物を、70/30の比率のN-[6-ニトロナフチル-1-カルボニル]-L- メチオニンのメチルエステルおよびN-[3-ニトロナフチル-1-カルボニル]-L-メチ オニンのメチルエステルの混合物から、OcainおよびRich,J.Med.Chem.,31(11),2 195(1988)の方法に従い、Lawesson試薬を用いて50％の収量で製造する。 −マススペクトル(DCI;NH3):M/Z=379(MH+) 5.87gの塩化錫(II)二水和物を、N-[6-ニトロナフチル-1-チオカルボニル]-L- メチオニンおよびN-[3-ニトロナフチル-1-チオカルボニル]-L-メチオニンのメチ ルエステルの２gの混合物の溶液(10cm3のエタノール中)に加える。反応混合物を 約70℃の温度で30分間撹拌し、そして約20℃に冷却する。40cm3の酢酸エチルを 加える。反応混合物を氷に注ぎ、そして５（重量／容量）％の炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加えることによりｐＨを約７−８とする。得られた混合物をセライト で覆った焼結ガラスを通して濾過する。有機相を静置により分離し、そして水相 を150cm3の酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で 乾燥し、濾過し、そして次に減圧下で濃縮乾固する。このようにして、70/30の 比率でN-[6-アミノナフチル-1-チオカルボニル]-L-メチオニンおよびN-[3-アミ ノナフチル-1-チオカルボニル]-L-メチオニンのメチルエステルの1.8gの混合物 を油状で得る。 欧州特許出願公開第0,618,221号明細書に記載されている方法に従い製造した6 .9gのS-トリフェニルメチル-N-(tert-ブトキシカルボニル)システイナル、0.91c m3の濃酢酸、モレキュラーシーブ（３Å）、そして次に0.97gのナトリウムシア ノボロハイドライドを、N-[6-アミノナフチル-1-チオカルボニル]-L-メチオニン およびN-[3-アミノナフチル-1-チオ カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステルの1.8gの混合物の溶液(70cm3のアセ トニトリル中)に加える。反応混合物を約20℃の温度で24時間撹拌し、そして次 にセライトで覆った焼結ガラスを通して濾過する。焼結ガラスをアセトニトリル で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮する。泡沫が得られ、この泡沫をシリカのクロ マトグラフィーにより精製し、溶出はジクロロメタン／酢酸エチル（容量で95/5 ）混合物で行う。70/30比率でN-[6-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-( トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-チオカルボニル]-L-メチ オニンおよびN-[3-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチ ルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-チオカルボニル]-L-メチオニンの1.2gのメ チルエステル混合物を、黄色い固体状で得る。 0.17gの水酸化リチウム水和物を、N-[6-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミ ノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-チオカルボニル]-L -メチオニンおよびN-[3-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニ ルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-チオカルボニル]-L-メチオニンの0.9 gのメチルエステル混合物の溶液(2.25cm3の蒸留水および22.5cm3テトラヒドロフ ラン中)に加える。溶液を約20℃の温度で20時間撹拌し、そして次に減圧下で濃 縮する。N-[6-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチ オ)プロピルアミノ)ナフチル-1-チオカルボニル]-L-メチオニンおよびN-[3-(2(R )-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ )ナフチル-1-チオカルボニル]-L-メチオニンの0.88gの混合物を、泡沫状で得る 。 2.5cm3のトリフルオロ酢酸を、約20℃の温度で、N-[6-(2(R)-tert-ブ トキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル -1-チオカルボニル]-L-メチオニンおよびN-[3-(2(R)-tert-ブトキシカルボニル アミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-チオカルボニ ル]-L-メチオニンの0.4gの混合物(2.5cm3のジクロロメタンおよび0.1cm3のトリ エチルシラン中)に加える。反応混合物を約20℃の温度で１時間撹拌し、そして 次に減圧下で濃縮する。残渣を連続して５cm3のヘキサンで３回、５cm3のペンタ ンで３回、そして５cm3のエチルエーテルで３回トリチュレートし、そして次に 減圧下で乾燥する。化合物を高性能液体クロマトグラフィー(C18相)により精製 そして分離し、溶出はアセトニトリル／水（0.1％のトリフルオロ酢酸含有）混 合物で行う。0.028gのN-[6-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチ ル-1-チオカルボニル]-L-メチオニンのトリフルオロアセテートおよび0.012gのN -[3-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-チオカルボニル]-L -メチオニンのトリフルオロアセテートを粉末状で得る。 N-[3-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-チオカルボニル ]-L-メチオニンのトリフルオロアセテートは、以下の特性を有する： −プロトン核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ、３３３ Ｋの温度で、δｐｐｍで）：２.１５（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.２０（ｍｔ， ２Ｈ，ＣＨ2）、２.６５（制限ＡＢ，２Ｈ，ＳＣＨ2）、２.９０（制限ＡＢ，２ Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.３０から３.６０（ｍｔ，３Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨＮ）、５.３０ （ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、６.１５（広い未解像ピーク，１Ｈ，ＡｒＮＨ） 、６.９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ， １Ｈ，Ｈ４）、７.１０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）、７.２２（広いｔ，Ｊ ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７）、７.４０（広いｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６）、７.６ ６（広いｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、７.９６（広いｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ ，Ｈ８）、８.００（未解像ピーク，３Ｈ，ＮＨ2）、１０.６２（ｄ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＳＮＨ）。 - 元素分析：Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｓ3・１.３３ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 理論値(％)：Ｃ＝４５.２、Ｈ＝４.６、Ｎ＝７.３、Ｓ＝１６.７ 測定値(％)：Ｃ＝４５.２、Ｈ＝４.４、Ｎ＝７.７、Ｓ＝１６.２。 ファルネシルトランスフェラーゼおよびRasタンパク質のファルネシル化に関 する阻害活性は、以下の試験により測定できる： ファルネシルトランスフェラーゼ活性は、[3H]ファルネシルピロホスフェート ([3H]FPP)からp21 H-Rasタンパク質に移された[3H]ファルネシルの量により測定 される。標準的な反応混合物は、60μlの終容量について、50mM Tris-HCl、５mM MgCl2、５mMジチオスレイトール、0.2％オクチル β-D-グルコピラノシド、200 ピコモルのp21 H-Ras、4.5ピコモルの[3H]FPP(活性61000dpm/ピコモル)から成る 。 反応は、THP1細胞培養物から精製した約５ngのヒトファルネシルトランスフェ ラーゼを加えることにより開始する。プレートあたり96個の１cm3ウェルを含む マイクロタイタープレート(Titer Plate(商標)、ベックマン:Beckman)中で、37 ℃にて20分間インキューベーションした後、反応は０℃で0.4cm3の0.1％SDS(メ タノール中）を加えることにより停止する。次に混合物を0.4cm3の30％トリクロ ロ酢酸（TCA）（メタノール中）を用いて処理する。プレートを氷中に１時間静 置する。沈殿した内容物を、濾過ユニット(Combi Cell Harvester(商標);スカト ロン:Skatr on)を備えたFiltermat(商標:ファルマシア:Pharmacia)ガラスファイバー膜上に 保持し、そして６％トリクロロ酢酸（蒸留水中）ですすぐ。膜をマイクロ波オー ブン中で乾燥し、次にMeltilex(商標)(ファルマシア)を熱風下で溶解することに よりシンチレーション媒質に浸漬し、そして最後にβ−Plate counter(商標、LK B)でcpmをカウントする。各試験を３回繰り返す。 活性の単位は、20分間にp21 H-Rasに移される１ピコモルの[3H]FPPと定める。 阻害の割合の値は、ブランクを引いた後、阻害剤の有無で試験を比較すること により得られ、IC50値はEnzfitter(商標)またはGrafit(商標)ソフトウェアを使 用して、９種の異なる濃度を用いて得た阻害に基づき測定される。 細胞に対する活性は、以下のように決定できる： 細胞系はK.Seuwenら、EMBO J.,7(1)161-168(1988)に従い、THAC系である(活性 化Ha-RasでトランスフェクトしたCCL 39細胞系)。細胞を５％ DMEM培地、５％ウ シ胎児血清および１％ G418を含む直径６cmのペトリ皿中で培養した。 24時間培養した後、培地を変え(血清の有無に)、そして試験すべき生成物を溶 液で（ジメチルホルムアミド:DMF中）で、DTTの存在または不在下(終濃度0.5％ でDMF中、または0.1mMでDTT中)で加える。37℃で24時間培養した後、細胞を１cm3 の溶解緩衝液(20mM Tris、HCl、１％ Triton X114、５mM MgCl2、７mM DTT、15 0mM NaCl、pH=7.4)中で溶解する。この溶解物を4000回転／分で10分間遠心する ことにより清澄化する。Triton X114を用いた抽出は、非−ファルネシル化Rasタ ンパク質からファ ルネシル化タンパク質を分けることを可能とする（C.Bordier,J.Biol.Chem.,256 (4)、1604-1607(1981)]。より疎水性であるファルネシル化Rasタンパク質は、界 面活性剤相に見いだされ、一方、非−ファルネシル化Rasタンパク質は水相にあ る。試料は電気泳動用の変性緩衝液中で95℃で加熱することにより変性させ、そ して14％のポリアクリルアミドゲルに分配する。色素がゲルの底に到達した時、 ゲルのタンパク質をPVDF膜に移す。Rasタンパク質をウエスタンブロット法によ り視覚化する：膜を抗−Ras特異的モノクローナル抗体(pan-Ras Ab3、オンコジ ーン サイエンス：Oncogene Science)と共にインキューベーションし、そして次 に125Ｉで標識したプロテインＡとともにインキューベーションする。オートラ ジオグラフィーの後、バンドを確認し、切り出し、そしてγカウンターでカウン トする。ファルネシル化Rasおよび非−ファルネシル化Rasに対応するバンドの放 射性は、Rasタンパク質のファルネシル化の阻害の割合を決定することを可能に する。 得られた結果を表Ｉにまとめる。 一般式(Ｉ)の新規生成物は、非−毒性かつ医薬的に許容できる塩の状態である ことができる。これらの非−毒性塩は、一般式（Ｉ）の生成物の記号Ｒ1および Ｒの性質に依存して、無機酸（塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸および硝酸）と 、または有機酸（酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイ ン酸、安息香酸、フマル酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはオキサ ロ酢酸）と、または無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ ウム、水酸化カルシウム）と、または有機塩基（トリエチルアミン、ピペリジン 、ベンジルアミンのような第三アミン）との塩を含んで成る。 また本発明は、不活性または生理学的に活性でありうる１つ以上の医薬的に許 容できる希釈剤または補助剤と組み合わせて、少なくとも１つの一般式（Ｉ）の 生成物を含んで成る医薬組成物に関する。 これらの組成物は、経口的、非経口的または直腸から投与することができる。 経口投与用の組成物は、錠剤、ピル、粉剤または粒剤を含んで成る。これらの 組成物において、本発明の活性化合物を、シュクロース、ラクトースまたは澱粉 のような１つ以上の不活性な希釈剤と混合する。これらの組成物は、希釈剤以外 の物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含んで成ることがで きる。 経口投与用の液体組成物として、水または流動パラフィンのような不活性希釈 剤を含む溶剤、懸濁液、シロップ、エリキシルおよび医薬的に許容できる乳剤を 使用できる。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味剤また は芳香剤生成物も含むことができる。 非経口投与用の本発明の組成物は、滅菌溶剤、水性または非−水性の 懸濁液または乳剤であることができる。溶媒または賦形剤として、プロピレング リコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、または注射用の 有機エステル、例えばオイレン酸エチルを使用できる。これらの組成物は、補助 剤、特に湿潤剤、乳化剤および分散助剤も含むことができる。滅菌は数種の方法 、例えば滅菌フィルターを使用して、組成物中に滅菌剤を包含することにより、 あるいは加熱により行うことができる。それらは、滅菌水または他の滅菌注射用 媒質中で使用する時に溶解できる滅菌固体組成物の状態に調製することもできる 。 直腸に投与するための組成物は、活性化合物の外にカカオバターのような補形 剤を含むことができる坐薬である。 本発明の化合物は、種々の起源のガンの処置において、特にヒトの治療に有用 である。 ヒトの治療において、投与量は、考えられる効果、治療期間および処置される 患者に特有の因子に依存する。 一般的に、ヒトでは、投与量は腹腔を介して１日あたり0.1から20mg/kgの間で ある。 本発明の組成物を、以下の実施例で説明する。実施例 実施例１で得た200mgの生成物を、100cm3の生理学的血清に溶解する。得られ た溶液を10cm3の薬瓶に無菌的に分割する。 薬瓶は１回分の注射として、または潅流により投与される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 コメルソン，アラン フランス・エフ−94400ビトリ−シユール −セーヌ・リユシヤルル−フロケ１ビス (72)発明者 ルブラン，アラン フランス・エフ−91270ビニユー・リユア ンリ−クラロン６

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式 式中、 Ｒ1は一般式Y-S-A1の基（式中、Ｙは水素原子またはアミノ酸残基または脂肪 酸残基またはアルキルもしくはアルコキシカルボニル残基またはR4-S-基（式中 、Ｒ4は場合によってはフェニル基により置換されてもよい１−４個の炭素原子 を含むアルキル基、あるいは一般式： 式中、Ａ1、Ｘ、Ｘ1、Ｙ1、Ｒ'1、Ｒ2、Ｒ'2およびＲは、以下に定義する通 りであり、そしてＡ1は場合によっては＞C(X1)(Y1)基に対してα位でアミノ基、 １−６個の直−鎖もしくは分枝−鎖炭素原子を含むアルキルアミノ基、各アルキ ル部分が１−６個の直−鎖もしくは分枝−鎖炭素原子を含むジアルキルアミノ基 、１−６個の直−鎖もしくは分枝−鎖炭素原子を含むアルカノイルアミノ基また はアルキル部分が１−６個の直一鎖もしくは分枝−鎖炭素原子を含むア ルコキシカルボニルアミノ基により置換されてもよい１−４個の炭素原子を含む 直鎖もしくは分枝アルキレン基を表す） を表す）を表し、 Ｘ1およびＹ1は、それぞれ水素原子を表すか、またはそれらが結合している炭 素原子と一緒に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、 Ｒ'1は、水素原子または１−６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキ ル基を表し、 Ｘは、酸素または硫黄原子を表し、 Ｒ2は、場合によってはヒドロキシル基、１−４個の炭素原子を含むアルコキ シ基、メルカプト基、１−４個の炭素原子を含むアルキルチオ基、１−４個の炭 素原子を含むアルキルスルフィニル基または１−４個の炭素原子を含むアルキル スルホニル基により置換されてもよい１−６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分 枝アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表し、Ｒ2がヒドロキシル基によ り置換されたアルキル基を表す時は、Ｒ2はα位のカルボキシル基とラクトンを 形成できると理解されており、 Ｒ'2は、水素原子または１−６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル 基を表し、そして Ｒは、水素原子、または場合によっては１−４個の炭素原子を含むアルコキシ 、１−４個の炭素原子を有するアルキルチオ、１−４個の炭素原子を有するアル キルスルフィニル、１−４個の炭素原子を含むアルキルスルホニル、フェニル、 フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、１− ４個の炭素原子を含むアルキルアミノ、各アルキル部分が１−４個の炭素原子を 含むジアルキル アミノのような種類の基により置換されてもよい１−６個の炭素原子を含むア ルキル基、または場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルキルオキシ 、アルキルチオもしくはアルカノイル基から選択される１つ以上の原子もしくは 基により置換されてもよいフェニルを表し、基 はナフチル環の３−または４−位にあると考えられる、 の新規生成物。 ２．Ｒ1が式Y-S-A1の基を表し、式中、Ｙは水素原子またはリシン残基または最 高20個の炭素原子を含む脂肪酸残基を表し、そして Ａ1が場合によってはアミノ基により置換されてもよいエチレンまたはプロピレ ン基を表し、 Ｘ1およびＹ1が、それぞれ水素原子を表すか、またはそれらが結合している炭素 原子と一緒に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、 Ｒ'1が、水素原子またはメチル基を表し、 Ｘが、酸素原子を表し、 Ｒ2が、場合によってはヒドロキシル、メトキシ、メルカプト、メチルチオ、メ チルスルフィニルまたはメチルスルホニル基により置換されてもよい１−４個の 炭素原子を含むアルキル基を表し、 Ｒ'2が、水素原子またはメチル基を表し、そして Ｒは、水素原子、または場合によってはアルコキシ基により置換されてもよい１ −４個の炭素原子を含むアルキル基、またはフェニルを表す、 請求の範囲第１項に記載の新規生成物。 ３．Ｒ1が式Y-S-A1の基を表し、式中、Ｙは水素原子を表し、そしてＡ1は場合に よってはアミノ基により置換されてもよいエチレンまたはプロピレン基を表し、 Ｘ1およびＹ1が、それぞれ水素を表すか、またはそれらが結合している炭素原子 と一緒に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、 Ｒ'1が、水素原子を表し、 Ｘが、酸素原子を表し、 Ｒ2が、場合によってはヒドロキシル、メトキシ、メルカプトまたはメチルチオ 基により置換されてもよいメチル、エチル、プロピルまたはブチル基を表し、 Ｒ'2が、水素原子を表し、そして Ｒが、水素原子、または１−４個の炭素原子を含むアルキル基を表す、請求の範 囲第１項に記載の新規生成物。 ４．Ｒ1が2-メルカプトエチルまたは1-アミノ-2-メルカプトエチル基を表し、Ｘ1 およびＹ1がそれぞれ、水素原子を表すか、またはそれらが結合している炭素原 子と一緒に、＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、Ｒ'1が水素原子を表し、Ｘが酸素原子を表し 、Ｒ2がn-ブチルまたは2-(メチルチオ)エチル基を表し、そしてＲ'2が水素原子 を表し、そしてＲが水素原子またはメチル基を表す、請求の範囲第１項に記載の 新規生成物。 ５．請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項に記載の十分量の生成物を、 １つ以上の不活性または生理的に活性な医薬的に許容できる希釈剤または補助剤 と組み合わせて含むことを特徴とする、医薬組成物。
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