JPH11507038A

JPH11507038A - ５−リポキシゲナーゼ阻害剤を用いる、術後癒着形成を低減又は阻止する方法

Info

Publication number: JPH11507038A
Application number: JP9500915A
Authority: JP
Inventors: エリザベスロジャーズ，カスリーン; ストッダーディッセレハ、ヘレ
Original assignee: ユニヴァースティオブサザーンカリフォルニア
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-05-31
Publication date: 1999-06-22
Also published as: EP0831796A1; AU5885796A; CA2223590A1; WO1996040090A1; AU698619B2

Abstract

(57)【要約】体腔内における組織、例えば臓器、表面間での術後癒着の形成を最小化又は阻止するための組成物及び方法であって、それにより有効治療量の少なくとも１種の５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えばフェニドン、ＮＤＧＡ、ＥＴＹＡ及びジロイトンが組織の修復を可能にするに十分な期間標的外傷部位に投与される。５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、好ましくは、外傷部位での阻害剤の局所濃度を持続期間中有効レベルに維持するのに有用なデリバリービヒクル（例えば、マイクロカプセル、ミクロスフェア、生分解性ポリマーフィルム、リポソーム及び脂質フォームのような脂質ベースのデリバリー系、クリスタロイド、粘性点滴剤及び吸収性物理的障壁）と共に投与される。

Description

【発明の詳細な説明】５−リポキシゲナーゼ阻害剤を用いる、術後癒着形成を低減又は阻止する方法発明の分野本発明は、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、並びに、体腔内での組織、例えば臓器の表面間での術後癒着の形成を低減又は阻止する方法におけるそれらの使用に関する。発明の背景癒着形成、特には腹膜手術に伴う癒着形成は、外科手術後の罹患及び死亡の主な原因である。臨床的に重大な癒着形成に関連して最も頻繁に行われる手術は、虫垂切除及び婦人科の手術である。腹腔内癒着の最も深刻な合併症は腸閉塞である。加えて、癒着は、慢性的もしくは再発性の骨盤の傷み及び婦人における不妊症に関係する。癒着形成の原因は複雑であり、完全には理解されていない。その第１段階は、過剰のフィブリンが堆積して足場を形成することに関係しているものと信じられている。線維芽細胞及び中皮細胞を含む細胞性要素によるこのフィブリンの足場の組織化がこれに続く。癒着形成の阻止に対する様々なアプローチが活発に行われている［diZerega,G .S.および Rodgers,K.E.,「術後癒着の防止（Prevention of Postoperative Adhesion）」、「腹膜（The Peri toneum）」、diZerega,G.S.およびRodgers,K.E.,編、Springer-Verlag，New Yor k，pp.307-369(1992)］。一般に、これらの治療は３つの範疇：腹膜滲出物におけるフィブリン堆積の阻止、局部組織の炎症の低減、及びフィブリン堆積物の除去に分けられる。フィブリンの堆積を阻止する治療上の試みには、フィブリン性滲出物を希釈又は洗い流す腹膜洗浄、組織の虚血を最小化する手術技術、及び治癒している漿膜表面の付着を制限する障壁の導入が含まれる。フィブリン性体液の凝固に影響を及ぼす薬剤の使用も提案されているが、今日までに得られている結果では、実質的に出血している領域での凝血原（procoagulant）の使用が癒着形成を現実に促進し得ることを示唆している［Elins,T.E.，「凝血原は癒着を防止できるか？（ Can a Pro-Coagulant Substance Prevent Adhesions?）」、「術後癒着の治療（ Treatment of Post-Surgical Adhesions）」、diZerega,G.S.ら編、Wiley-LiSS ，New York，pp.103-112(1990)］。腹膜治癒の重要な期間に組織の付着を制限し、それにより組織表面間でのフィブリンマトリックスの発生を最小化することによって付着形成を阻止する試みにおいて、物理的障壁が用いられている。使用されている障壁剤には、物理的障壁及び粘性溶液の両者が含まれる。延伸されたポリテトラフルオロエチレンの薄いシートからなる障壁を用いてそれらを併せ持つ結果が得られている。いずれにしても、そのような膜は適所に縫合しなけれならず、かつ非吸収性であるため、理想には程遠い。吸収性の障壁（例えば、酸化再生セルロースから作製される障壁）が好ましくはあるが、全ての研究が癒着の防止におけるそのような障壁の効力を示してるわけではない。液体の障壁も癒着の防止における使用が考慮されている。例えば、硫酸コンドロイチン及びカルボキシメチルセルロースの両者は動物モデルにおいて幾らかの見込みを示している。加えて、デキストラン７０（分子量＝７０，０００）の溶液が多くの臨床研究で試験されている。臨床評価の全てではないが、３２％デキストラン７０に治療効果が見出されている。しかしながら、この溶液の臨床的な使用は臨床上重要な副作用にも関連している。抗炎症薬が、術後癒着形成に対するそれらの効果について、手術部位での炎症に応答するフィブリン性滲出物の放出を制限するものと評価されている。これらの薬物の２種類の一般的なクラス、副腎皮質ステロイド及び非ステロイド系抗炎症薬が試験された。動物研究での副腎皮質ステロイドの使用の結果は一般に勧められるものではなく、副腎皮質ステロイドの臨床使用はそれらの別の薬理学的特性によって制限される。術後癒着形成における非ステロイド系抗炎症薬の実験的な評価は有望であることを示す［Rodgers,K.E.、「術後癒着における非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（Nonsteroidal anti- inflammatory drugs（NSAIDs）in the treatment of Postsurgical adhesion）」、「術後癒着の治療（Treatment of Post-Surgical Adhesion）」、diZerega, G.S．ら編、Wiley-Liss，New York，pp.119-129(1990)］。これらの薬物を癒着の防止について臨床的に評価することが必要である。今日までに調べられた第３のアプローチはフィブリン沈着の除去を含む。タンパク質分解酵素（例えば、ペプシン、トリプシン及びパパイン）は理論的には局部的なフィブリン分解系を増大させ、癒着形成を制限するはずであるが、これらの酵素は腹膜滲出物によって中和され、事実上癒着の予防には役に立たないものとなってしまう。様々なフィブリン分解剤（例えば、フィブリノリシン、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ）が提唱されているが、術後の治療におけるこれらの酵素の臨床使用に対する潜在的な合併症にはそれらの投与の結果生じる過剰の出血がある。組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒｔ−ＰＡ）の局所適用により、様々な動物モデルにおいて癒着の形成を低減させることが示されている。この薬物を手術部位に送る適切なデリバリーシステムを開発し、癒着の阻止が実現可能である場合にその術後時間を見分けるには、さらに研究を要する。今日まで、術後腹腔内癒着の形成の阻止において普遍的に有効であることが立証されている単一の治療アプローチはない。従って、様々な異なる状況において術後癒着形成の阻止に安全かつ有効に用いることができる組成物及びその方法の必要性が存在する。発明の目的本発明の目的は、癒着形成の阻止又は最小化に用いられる５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤ベースの組成物を提供することにある。本発明の別の目的は、５−ＬＯ阻害剤を用いる、体腔内における組織表面間での術後癒着形成を低減又は阻止する方法を提供することにある。本発明のこれらの、及び他の目的は、以下の詳細な説明に照らして明らかとなるであろう。発明の概要本発明は、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、及び体腔内における組織、例えば臓器の表面間での癒着の形成を低減又は阻止する方法であって、有効量の少なくとも１種の５−ＬＯ阻害剤、例えばフェニドン（phenidone）、ノルジヒドログアイヤレチン酸（nordihydroguaiaretic acid、ＮＤＧＡ）、５，８，１１，１４−エイコサテトライン酸（5,8,11,14-eicosatetraynoic acid、ＥＹＴＡ）及びジロイトン（Zileuton）を被検体に投与することからなる方法におけるそれらの使用に関する。５−ＬＯ阻害剤は、好ましくは、術中に潜在的な癒着形成部位にこの化合物を有効な濃度に維持するドラッグデリバリーシステムにより投与される。本発明の別の側面に従い、少なくとも１種の５−ＬＯ阻害剤を潜在的な癒着形成部位に実質的な組織修復（例えば、再上皮形成又は中皮修復）を可能にするに十分な期間投与することにより、癒着形成が最小化又は阻止される。発明の詳細な説明本出願において引用される全ての参考文献、特許及び特許出願はその全体をここに引用する。本発明の組成物及び方法は、手術の後の最もありふれた原因である臓器表面間での癒着形成（細胞−細胞癒着ではない）の最小化又は阻止において有用である。本発明の組成物及び方法は、特に手術後の腹膜における癒着形成の阻止に有効であることが示されている。加えて、本発明は、癒着の形成の阻止が重要な問題である他の状況、例えば、心血管、整形、胸部、眼、ＣＮＳ及び他の用途に有用性を見出すことができる。例えば、化学療法剤の腹腔内投与の間の癒着の形成又は薬物の小胞形成の阻止が本発明の範囲内にあるものとして意図されている。以下の論考のために、主として腹膜の癒着形成の阻害において有用な組成物及び方法の説明に注意を向ける。本発明は、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）活性を阻害する化合物が、術後の体腔内における組織表面間での癒着の形成の低減又は阻止において有用であるという発見に基づく。主として多形核白血球（ＰＭＮ）及び好酸球において見出される５−ＬＯ酵素は、アラキドン酸がロイコトリエン（ＬＴ）と呼ばれる炎症誘発性生成物（pro-inflammatory）に変換されるアラキドン酸代謝の第２経路（５−ＬＯ経路）に関与する主要な酵素である。５−ＬＯは、ロイコトリエンの生合成に向けた初期工程において、アラキドン酸の５−ヒドロキシペルオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）への立体特異的酸化を触媒する。この酵素はその活性部位に非ヘム鉄を含み、その変換の機構には、おそらく、分子酸素が捕獲された有機鉄中間体又はジエニルラジカルが関与する。５−ＬＯの特性及び提唱された機構の総説は、Musser および Kreft(1992)、「５−リポキシゲナーゼ：阻害剤の性質、薬理およびキノリニル（架橋）アリール類（5-Lipoxygenase:Prope rties,Pharmacology and the quinolinyl（bridged）aryl class of inhibitors ）」、J.Med.Chem.,Vol.35,pp.2501-2524； Batt（1992）、「５−リポキシゲナーゼ阻害剤およびそれらの抗炎症活性（5-Lipoxygenase inhibitors and their anti-inflammatoryactivities）」、Prog.Med.Chem.,Vol.29,pp.1-63、を参照のこと。ロイコトリエン及び他の炎症誘発性アラキドン酸代謝物が喘息、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、乾癬及び糸球体腎炎のような多くの炎症性疾患プロセスに関与しているため、５−ＬＯ活性を阻害する化合物は治療剤として非常に望ましい。炎症プロセスにおける５−ＬＯの役割の総説は、例えば、 Batt（1992）、「５−リポキシゲナーゼ阻害剤およびそれらの抗炎症活性（5-Li poxygenase inhibitors and their anti-inflammatory activities）」、Prog.M ed.Chem. ,Vol.29,pp.1-63、を参照のこと。しかしながら、本発明以前には、術後癒着の阻止における５−ＬＯ阻害剤の使用は知られていなかった。膨大な構造的な多様性を有する多くの化合物が５−ＬＯ活性を阻害することが示されている。構造に基づく５−ＬＯ阻害剤のクラスには、基質もしくは産生物類似体、カテコール、フェノール、アミノフェノール、フラビノイド、ナフトール、キノン、インダゾリンやベンゾチオフェンのような複素環類、並びに通常のＮＳＡＩＤのヒドロキサム酸誘導体が含まれる。これらのクラスの化合物の例は文献、例えば、Musser および Kreft(1992)、「５−リポキシゲナーゼ：阻害剤の性質、薬理およびキノリニル（架橋）アリール類（5-Lipoxygenase: Properti es,pharmacology and the quinolinyl（bridged）aryl class of inhibitors）」、J.Med.Chem.,Vol.35,pp.2501-2524；Salmonら(1990)、「５−リポキシゲナーゼの阻害：治療薬としてのヒドロキサム酸およびヒドロキシウレアの発展（In hibition of 5-lipoxygenase: development of hydroxamic acids and hydroxyu reas as potential therapeutic agents）」、Adv.Prost.,Thromb.,Leukotriene Res. ,Vol.21,pp.109-112；Riendeau ら(198 9)、「イムノアフィニティーにより精製したブタの５−リポキシゲナーゼの阻害剤に対する感受性および脂質ヒドロキシペルオキシドの活性化（Sensitivity of immunoaffinity-purified porcine 5-lipoxygenase to inhibitors and activa ting lipid hydroxyperoxides）」、Biochem.Pharmacol.,Vol.38,pp.2313-2321 ； Hlasta ら(1991)、「５−リポキシゲナーゼ阻害剤：一連の１−フェニル−３ −ピラゾリジノンの合成およびその構造と活性との関連（5-Lipoxygenase inhib itors: the synthesis and structure activity relationships of a series of 1-phenyl-3-pyrazolidinones）」、J.Med.Chem.,Vol.34,pp.1560-1570、に記述されている。５−ＬＯ活性を阻害する化合物は様々な機構を通してそれらの効果を発揮し、これらの機構には細胞性代謝の変更、機能の低下を招くような酵素に対する直接的な効果、又は競合阻害によるものが含まれる。最近の広範な検討は５−ＬＯ阻害剤の代表的な構造的クラスを記述している。Batt(1992)、「５−リポキシゲナーゼ阻害剤およびそれらの抗炎症活性（5-Lipoxygenase inhibitors and their anti-inflammatory activities）」、Prog.Med.Chem.,Vol.29,pp.1-6 3、を参照のこと。５−ＬＯ酵素は基質及び産生物類似体によって阻害される。アラキドン酸のアセチレン性、メチル化、環化、又はチア類似体、及びＬＴＢ４のシクロプロピル類似体は５−ＬＯを阻害する。以下にさらに記述される１つの化合物、５，８，１１，１４−エイコサテトライン酸（ＥＴＹＡ）はＣＯ及びＬＯの競合阻害剤である。Anderson ら、（1992）「ＥＹＴＡ、プレオトロフィックな膜−活性アラキドン酸類似体はトランスフォームされた哺乳類培養細胞で多シグナル誘導経路に影響を与える（EYTA,a pleotropic menbrane-active arachi donic acid analogue affects multiple signal transduction pathways in cul tured transformed mammalian cells）」、Clin.Biochem.,Vol.25,pp.1-9。Batt の6-7を参照のこと。カテコール及びアミノフェノールも５−ＬＯ酵素を阻害することが示されている。親油性カテコール、とりわけ下記の例として用いられるノルジヒドログアイヤレチン酸（nordihydroguaiaretic acid、ＮＤＧＡ）はピロカテコールよりも効力が高かった。この５−ＬＯ酵素の不活性化は不可逆的であり、フェノール性化合物の酸化を伴う。最良の効力にはオルト−ジヒドロキシフェニル部分が必須であり、これは阻害剤の全体的な親油性に相関する。ＮＤＧＡ及び他のフェノール性化合物は、電子常磁性共鳴分光法により、活性部位の鉄をＦｅ^-（III）からＦｅ^-（II）に還元することが示されている。電子のプールであり、容易には酸化されないカテコール体は活性部位の鉄原子と安定な錯体を形成する。Batt の8-11及びそこに引用される参考文献を参照のこと。多数のカテコールを含有する化合物が５−ＬＯを様々に阻害することが報告されている。これらの多くは天然産生物又は合成類似体であり、例えば、ゴシポール（gossypol）、カフェー酸（ caffeic acid）及び誘導体、並びに多種多様な他のオルト−ジヒドロキシフェニル化合物である。一般には、大部分の５−ＬＯの阻害剤は１２−ＬＯに対しては幾らか効力が劣り、しばしば、ＣＯの阻害剤としては大きく効力が劣る。効力は、普通大まかには親油性と相関する。最近１０年間にわたり、フラビノイドによる５−ＬＯの阻害を扱った多くの報告がなされている。最も研究されている化合物は、縮合飽和環内で酸素原子によってパラ置換されているクエルセチン、別のクラスのフェノール性親油性酸化防止剤を代表するα−トコフェロール（ビタミンＥ）であり、これは血小板１２−ＬＯ及び大豆１５−ＬＯを阻害する。一連の関連するベンゾキサンチオールは潜在的に５−ＬＯを阻害する。エチル、ブチル又はフェニルによるプロピル基の置換でもこの効力は維持される。Ｌ−６５１，８９６は一連のジヒドロベンゾフラノールからの化合物である。同書。Ｌ−６５１，８９６及び類似体の構造活性相関（ＳＡＲ）が調べられた。４− 置換化合物と比較してより効力の高い６−置換類似体によって示される５−ＬＯ阻害に対する鋭い特異性が存在する。ＲＳ−４３１７９（ロナパレン（lonapale ne））は局所的な抗炎症活性を有する選択的５−ＬＯ阻害剤である。ＳＡＲ研究は、親油性が強力な役割を果たすものの、（例えば、より大きなアルコキシ基により）その化合物の親油性が強すぎる場合には活性が低下することを示した。縮合環上での最良の置換基はクロルではあるが、π−電子供与が可能な他の基（他のハロゲン、メトキシ）も有効である。加水分解安定性が増大する化合物（ピバル酸エステル、安息香酸エステル）は効力が劣るため、活性には少なくとも１つのエステル基の加水分解が必須であるものと思われる。アップジョン（UpJohn）の同様なナフトール誘導体はＵ−６６，８５８（ブナプロラスト（bu naprolast））である。単純な２−置換−１−ナフトール（ＤｕＰ６５４）は強力な５−ＬＯ阻害剤であり、局所的抗炎症剤でもある。ＳＡＲ研究は、種々の位置異性体が５−ＬＯに対する効力ではＤｕＰ６５４に大きく劣るが、ＣＯ阻害に対してはこれらの変更は影響が少ないことを示した。２，６−ジベンジルフェノールのような縮合環系を欠く親油性フェノールも効力が劣る。２−メチル− １−ナフトールでさえも５−ＬＯに対して選択的であった（しかし、効力は劣る）が、イン・ビボでは親油性のアリールメチルの２−置換基が好ましい。電子吸引基による４位の置換は、レドックス機構によって作用する化合物で予想されるように、効力を低下させる。Battの15-19 及びそこに引用される参考文献を参照のこと。複素環ナフトールアイソステレ（heterocyclic naphthol isostere）も強力な５−ＬＯ阻害剤である。ブナプロラスト（bunaprolast）の複素環類似体はイソサイクリックのものとほぼ等しい効力である。ヒドロキシキノリンＮ−オキシド、ＫＦ８９４０は５−ＬＯの強力な阻害剤であり、１２−ＬＯ及びＣＯの阻害に関してかなり選択的である。他の複素環式阻害剤（Ｌ−６５６，２２４）は５−ＬＯに対して選択的である。ナフトールの系列の幾つかと同様に、ヒドロキシルに対してオルトのアルキル置換基（好ましくは、メチル、エチル又はプロピル）が活性には必須である。ｔ−ブチル類似体は、その位置にヘテロ原子を含有する鎖を有する類似体がそうであるように、効力に劣る。ベンジル基上の置換は、カルボキシル基が存在しない限り、それほど重要ではない。密接に関連するベンズイミダゾールは類似の活性を示す。同書。フェノール性化合物、特にパラ−酸素置換基を有するものは、容易にキノンに酸化される。同様に、キノンは容易に５−ＬＯ−阻害するヒドロキノンに（化学的及び代謝的に）還元される。ＡＡ８６１（ドセベノン（docebenone））はそのような化合物の１つであり、様々の生理学的及び薬理学的研究において用いられる標準的な５−ＬＯ阻害剤である。ドセベノンの側鎖はイン・ビトロでの活性に必須であるが、この基の部分的もしくは完全な飽和はほとんど効果を有しない。メトキシによるベンゾキノン部分上でのメチル基の置換によっても類似の活性が付与される。Battの19-21 及びそこに引用される参考文献を参照のこと。アミノ置換ナフトキノン及び複素環式変種（十分に共役はしているが、非芳香族性である）は５−ＬＯ阻害剤である。同書。フェノチアジンのように十分に共役はしているものの非芳香族性である複素環は、容易に酸化される。親油性及びπ−電子の特徴（これらはアラキドン酸鎖を模倣しているように思われる）と結びついているこのレドックス活性は、選択的５−ＬＯ阻害剤としての一連の置換フェノチアジノン、例えば、Ｌ−６５１，３９２、の開発につながった。Battの21-23 及びそこに引用される参考文献を参照のこと。フェノキサジンは５−ＬＯの強力な阻害剤である。カルボン酸、エステル又はヒドロキサム酸による１位での置換は効力を低下させる。２位での親油性の置換は破壊の程度が少ない。一連の置換ジヒドロチアジンも報告されている。アルキル又はヒドロキシアルキルによるフェニル基上又はベンジル変種上の置換は効力を約１／１０に低下させる。ベンゾイルによるフェニル置換基の置換は効力を低下させる。これに対して、三置換二重結合の還元は活性を完全に破壊する。同書。フェニドン（phenidone）及びＢＷ−７５５ｃは５−ＬＯの阻害剤である。フェニドンの誘導体が報告されている。カルボニルに対してα位での親油性基によるＣ−アルキル化は許容し得るものであるが、Ｎ−メチル化はイン・ビトロ活性を破壊する。活性に関するＢＷ−７５５ｃのフェニル環の定量的ＳＡＲ研究は、電子吸引性置換基よりも電子供与性置換基の方がよく、大きな置換基は特にオルト位において好ましくないことを示す。Ａ−５３６１２は、５−ＬＯについて選択的であるフェニドンの環を拡張したものである。ペルヒドロ類似体であるＡ−６５６２０はＡ−５３６１２に非常に似ており、効力が等価であるか、僅かに低い。ピリダジノンは一般にトリアジノンよりも効力が高い。（１−フェニル上又は複素環上で置換することで）親油性を高めれば、効力が高まった。ピラゾールカルボン酸ヒドラジドのようなフェニドンの脂環式誘導体は１５−ＬＯを阻害し、ＣＯに対しては不活性である。ＩＣＩ２０７９６８のような一連のインダゾリノンはフェニドンのベンゾ縮合類似体である。類似体の幾つかはＣＯも阻害するが、ＩＣＩ２０７９６８自体は５ −ＬＯに対して高い選択性を有する（約３００倍）。Battの23-27 及びそこに引用される参考文献を参照のこと。ＳＡＲ研究は、非置換のインダゾリンは５−ＬＯを阻害するが、選択性を持たないことを示す。１−窒素上での置換は効果がないが、酸素上又は両方の窒素上での置換は活性を破壊する。ＩＣＩ２０７９６８のピリジルメチルをフェニル及びメチル基で置換することによってより高い効力が得られるが、選択性は低下する。ベンジル及びヘテロベンジル基によって最良の性質が得られる。リンクする基をメチレン１つを超えて長くすることはほとんど効果がない。１−ナフチルメチル類似体は強力な効果があり、かつ選択的であり、２−ナフチル類似体はＣＯ活性が増加する。１−ナフチルエチル類似体は良好な立体選択性を示し、（Ｒ）エナンチオマーはＣＯ以上に５−ＬＯに対して非常に選択的であった。ジスルフィラム（disulphiram）に加えて、ジフェニルジスルフィド及び置換類似体のようなヘテロ原子−ヘテロ原子結合を含む他の化合物が５−ＬＯ阻害剤として報告されている。同書。Ｎ−ヒドロキシアラキドンアミドは５−ＬＯの強力で可逆的な阻害剤である。窒素上でのアルキル化は阻害効力を大きく高める。５位にヒドロキサム酸部分を配置することにより、同様に５−ＬＯを阻害する５−ＨＰＥＴＥの類似体が得られる。９−フェニルノナノヒドロキサム酸（ＢＭＹ３００９４）に代表される一連のアラルキルヒドロキサム酸は５−ＬＯを阻害する。フェニル環上の小さな置換基（メチル、メトキシ、クロロ）には効力に対する効果はほとんどないが、より大きな置換基（ブチルオキシ）は活性の大きな低下を招く。Battの27-28 及びそこに引用される参考文献を参照のこと。通常のＮＳＡＩＤ（メクロフェナム酸、インドメタシン、スリンダック、及びイブプロフェン）のヒドロキサム酸誘導体は、ＣＯＮ（Ｍｅ）ＯＨ＞ＣＯＮＨＯＮ＞ＣＯＮＨ（ＯＭｅ）−＞ＣＯＯＨという効力の順で５−ＬＯを阻害する。ＣＯ効力の順位は、最良の５−ＬＯ阻害剤では依然として大きなＣＯ活性を有するものの、全く反対となる。多くの単純なω−アラルキルヒドロキサム酸を含むヒドロキサム酸が広範囲にわたって研究されており、強力な５−ＬＯ阻害剤が得られている。阻害活性は全体的な親油性と最も強く相関する。しかしながら、ヒドロキサム酸に直に隣接する疎水性は、この部分から１２オングストロームを超えて隔てられている場合と同様、効力に大きな影響を与えない。ヒドロキサム酸はカルボニルに結合する大きな親油性基、及び窒素上に小さなアルキル基を有する。ＳＡＲではアリールアセトヒドロキサム酸について同様なことが観察されている。すなわち、メチルはカルボニル基に付くことが好ましく、アリール部分を窒素に連結する最良の基はＣＨ（Ｍｅ）であり、かつフェニル環上、好ましくはパラ位の親油性置換基が最適である。ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、Ｎ−メチルインドール、及びジベンゾフランのような複素環もアリール基として役立ち得る。Battの27-32 及びそこに引用される参考文献を参照のこと。ベンゾチオフェン類似体Ａ６４０７７（ジロイトン（zileuton））は、今日までに研究されているうちの最も興味深い５−ＬＯ阻害剤の１つである。ヒドロキサミン酸による５−ＬＯ阻害の本来の論理的根拠は鉄のキレート化であるが、この官能基は酸化可能なＮ−Ｏ単結合も含む。Ｎ−アルキルヒドロキシルアミンは混合されたＣＯ／５−ＬＯ阻害剤（ほぼ等効力）である。Ｏ−メチル化はＣＯの効力を増加させ、５−ＬＯの効力を低下させる。これに対して、Ｎ− メチル化は反対の効果を有し、より大きなＮ−置換基は活性を低下させる。ＱＡ２０８−１９９によって例示される７−置換２−ナフチル部分を有する類似体は最良の５−ＬＯ効力を提供する。Battの32-33 及びそこに引用される参考文献を参照のこと。１５−ＨＥＴＥは５−ＬＯを阻害する。５−ＬＯ阻害剤／ＬＴ類似体の一連の組み合わせが１５−ＨＥＴＥの構造から誘導される。ＲＥＶ５９０１Ａは、ＣＯ及び１２−ＬＯ阻害に関して、この一連のものの中で最良のものである。そのキノリンを別の親油性芳香族基で置換することができるが、効力は低下する（ナフタレンは効力が１／４０であり、置換フェニルは活性が１／５ないし１／２０である）。ピリジンは活性ではあるが、やはり効力に劣る。２−ピリジルは活性が１／４であるが、３−及び４−ピリジルは１／２０である。オルト及びパラ置換フェニレン基は活性に劣る。Battの33及びそこに引用される参考文献を参照のこと。類似のナフタレンメチルオキシフェニル化合物は、酸化防止又は鉄キレート化特性を示さない強力な選択的５−ＬＯ阻害剤である。そのエチル基を水素又はメチルによって置換すると、メトキシのヒドロキシへの変換と同様に、活性が低下する。アリール基のうちの１つがピリジルであるジアリール２，３−ジヒドロミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、例えばＳＫ＆Ｆ８６００２は、二重のＣＯ／５−ＬＯ阻害剤である。ＳＫ＆Ｆ１０４３５１、１０４４９３及び１０５８０９に代表される、関連する一連のジアリールピロロ［１，２−ａ］イミダゾールは、類似の性質を示す。テポキサリン（tepoxaline）（ＲＷＪ２０４８５）は、５−ＬＯを阻害するヒドロキサム酸誘導体である。Battの35及びそこに引用される参考文献を参照のこと。上に論じられるように、多種多様の薬剤が５−ＬＯ阻害剤として報告されている。この一連のものの大部分は、フェノール、部分的に飽和された芳香族物質及びヘテロ原子−ヘテロ原子結合を含む化合物を包含する親油性還元剤であるように思われる。しかしながら、これらの化合物の多くは選択的５−ＬＯ阻害剤ではなく、しばしばＣＯ及び他のＬＯにも影響を及ぼす。これらの多くのイン・ビボの全身性活性は、おそらくは親油性及び代謝の不安定性（酸化及びフェノール性化合物の共役）によって引き起こされる乏しいバイオアベイラビリティのため、一般には期待に背くものである。しかしながら、本出願で概要が説明されている投与方法、すなわち局所及び徐放は、これらの困難性の幾つかを克服するはずである。２、３の構造のタイプは、イン・ビボ及び臨床上で全身性の活性を示す選択的５−ＬＯ阻害剤である。ジロイトンは、ＢＷ−Ａ４Ｃのような他のヒドロキサム酸エステルと共に、この範疇におけるリード化合物の１つであるものと思われる。Ｗｙ−５０，２９５のような最近の選択的非還元剤及び類似のＩＣＩ２１６８００のようなＩＣＩ化合物も有望であり続けている。Battの32-33 及びそこに引用される参考文献を参照のこと。本発明は作用のいかなる特定の理論にも限定されるものではないが、５−ＬＯ阻害剤は、様々な機構によって体腔内における組織、例えば臓器の表面間での癒着の形成を阻止し得るものと信じられる。例えば、５−ＬＯ阻害剤は、炎症応答のメディエーターである、例えばロイコトリエンを産生するアラキドン酸の代謝を変化させ、それにより炎症を低減させる［Anderson ら、（1992）「ＥＹＴＡ、プレオトロフィックな膜−活性なアラキドン酸類似体がトランスフォームされた哺乳類培養細胞で多重シグナル誘導経路に影響を与える（EYTA,a pleotrophic membrane-active arachidonic acid analogue affects multiple signal trans duction pathways in cultured transformed mammalian cells）」、Clin.Bioch em. Vol.25,pp.1-9；Miyano および Chiou、(1984)「水晶体タンパク質によって誘導された目の炎症の薬理学的防止（Pharmacological prevention of ocular i nflammation induced by lens proteins）」Ophtalmic Research,Vol.16,pp.256 -263］。加えて、ロイコトリエン（その合成はＬＯ阻害剤によってブロックされる）は白血球に対して走化性である［Musserおよび Kreft、(1992)「５−リポキシゲナーゼ：性質、薬理および阻害剤のキノリニル（架橋）アリール体（5-Lipoxygenase:Properties,Pharmacology and the quinolinyl（bridged） aryl class of inhibitors）」J.Med.Chem.,Vol.35,pp.2501-2524； Gulbenkian ら、(1990)、「アナフィラティックチャレンジがモルモットの気管支肺胞洗浄において好酸球の集積を引き起こす。ベタメタゾン、フェニドン、インドメタシン、ＷＥＢ２０８６および新規な抗アレルギー薬ＳＣＨ３７２２４による変化（An aphylactic challenge causes eosinophil accumulation in bronchoalveolar l avage fluid of guinea pigs．Modulation by betamethasone,phenidone,indome thacin,WEB2086,and a novel antiallergy agent,SCH37224,”Am.Rev.Respir.Di s. ,Vol.142,pp.680-685］。例として、ＬＯ阻害剤はＰＭＮ浸潤を低減させる［D eMartinoら、(1989)、「アラキドン酸で誘導されたラットＰＭＮ白血球浸潤の薬理（The pharmacology of arachidonic acid-induced rat PMN leukocyte infil tration）」Agent Action,Vol.27,pp.325-327］。白血球は傷の修復に役立ち、フィブリンを溶解するため、これらの薬剤は白血球の走化性に関してこれらの作用による癒着の形成に影響を及ぼし得る。しかしながら、当該技術分野において十分に認識されているように、５−ＬＯ阻害剤の作用のこれらの可能性のある機構の中には、それ自体でこれらの化合物が癒着の形成の低減における有用性を有するのかどうかを予期することを可能にするのに十分なものはない。実際、５ −ＬＯ阻害剤の特性の幾つかは、そのような化合物が癒着形成の低減において無効であることを示唆する。例えば、外科的な傷害の後のフィブリン堆積の除去においてはフィブリン分解が極めて重要である。フィブリンの堆積が長引けば癒着形成の可能性が増大する。ＮＤＧＡはウロキナーゼ（プラスミノーゲン活性化因子）の産生を阻害し、これはプラスミノーゲンの主要なフィブリン溶解酵素であるプラスミンへの開裂を触媒する［Rondeauら、(1990)「ノルジヒドログアイアレティック酸はホルボールミリステートアセテートで刺激されたＬＣＣ−ＰＫ１細胞によるウロキナーゼ合成を阻害する（Nordihydroguaiaretic acid inhibits urokinase synthesis byphorbol myristate asetate-stimulated LCC-PK1 cell s）」BBA,Vol.1055，pp.165-172］。ウロキナーゼの阻害は、フィブリンの堆積を低減させるのではなく促進するものと予想される。非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が癒着の形成を低減させることも当該技術分野において公知である。ＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）を阻害することによりアラキドン酸代謝物の形成を阻害するものと信じられている。上記の、及び下記実施例において記述される化合物の幾つかはＣＯの阻害が可能である。しかしながら、ＮＳＡＩＤ及び５−ＬＯを阻害する化合物は、当該技術分野における通常の技術を有する者が５−ＬＯ阻害剤が癒着の形成を低減するであろうと信じるいかなる理由をも抱かないような多くの異なる生物学的特性を有している。５−ＬＯ阻害剤は多くの方法でＮＳＡＩＤとは区別される。例えば、ＮＳＡＩＤは早期段階の眼の炎症を低減させる。しかしながら、ＮＤＧＡは早期及び後期の両段階の眼の炎症を阻害する［MiyanoおよびChiou.(1984)、「レンズタンパク質によって誘導された目の炎症の薬理学的阻止（Pharmacological prevention of ocular inflammation induced by lens proteins）」、Ophthalmic Research,Vol.16,p p.256-263］。ＮＳＡＩＤはウロキナーゼの産生を増大させるが、リポキシゲナーゼ阻害剤はウロキナーゼの産生に影響を及ぼしたり低減させたりしない［Chowら、(1987)、「Ｐ３８８Ｄ１細胞系によるプラスミノーゲン活性化因子分泌の薬理学的変化（ Pharmacological modulation of plasminogen activator secretion by P388D1 cell line）」、Agents and Actions,Vol.21,pp.387-389］。ＬＯ阻害剤は肉芽腫の形成を低減させるが、ＮＳＡＩＤは肉芽腫の形成に対しては効果を及ぼさない［Kunkelら、(1984)、「ネズミの肺肉芽腫形成でのリポキシゲナーゼ産物の役割（Role of lipoxygenase products of murine pulmonary granuloma formation）」、J.Clin.Invest.,Vol.74,pp.514-524］。さらに、ＬＯ阻害剤はアラキドン酸誘発によるミエロペルオキシダーゼの増加を低減させるが、ＮＳＡＩＤは効果がない［DiMartino ら、(1989)、「アラキドン酸誘発によるラットＰＭＮ白血球浸潤の薬理（The pharmacology of arachidonic ac id-induced rat PMN leukocyte infiltration）」、Agents and Action,Vol.27, pp.325-327；Griswold ら、(1989)、「二環性イミダゾール、ＳＫ＆Ｆ８６００２およびＳＫ＆Ｆ１００４４９３による炎症性細胞浸潤の阻止（Inhibitlon of inflammatory cell infiltration by bicyclic imidazoles,SK&F86002 and SK&F 1004493）」、Inflammation,Vol.13,pp.727-739］。ＬＯ阻害剤は好酸球の蓄積も低減させるが、ＮＳＡＩＤは効果がない［Gulben kianら、(1990)、「アナフィラティックチャレンジがモルモットの気管支肺胞洗浄において好酸球の集積を引き起こす。ベタメタゾン、フェニドン、インドメタシン、ＷＥＢ２０８６および新規な抗アレルギー薬ＳＣＨ３７２２４による変化（Anaphylactic challenge causes eosinophil accumulation in bronchoalveol ar lavage fluid of guinea pigs．Modulation by betamethasone,phenidone，i ndomethacin,WEB2086,and a novel antiallergy agent,SCH37224）」、Am.Rev.R espir.Dis. ,Vol.142,pp.680-685］。加えて、ＬＯ阻害剤にはブラジキニンへの二相性応答に対する効果はないが、ＮＳＡＩＤはこの応答を変化させる［Calixto およびMedeiros、(1991)、「モルモットの単離された回腸のサーキュラー筋における百日咳トキシン不応答性を媒介するブラジキニンの二相性応答のキャラクタリゼーション（Characterization of bradykin in mediating pertussi s toxin-insensitive biphasicresponse in circular muscle of the isolate g uineapig ileum）、J.Pharm.Exper.Ther.,Vol.259,pp.659］。したがって、５−ＬＯ阻害剤の作用のこれらの可能性のある機構を考慮すると、５−ＬＯ阻害剤それ自体が術後癒着形成の阻止又は低減において有用性を有することは示唆されない。５−ＬＯ阻害剤のフェニドン、ノルジヒドログアイヤレチン酸（ＮＤＧＡ）、５，８，１１，１４−エイコサテトライン酸（ＥＹＴＡ）及びジロイトンが、術後癒着形成を低減又は阻止するのに有用な化合物として下に例示されている。これらの構造的に関連のない化合物は共通の５−ＬＯ阻害効果を共有しており、同様に５−ＬＯ活性を阻害し得る他の化合物も本発明における使用が意図されている。本明細書に引用される参考文献に記述される化合物に加えて、５−ＬＯ阻害剤の他の限定されない例が米国特許５，２４６，９４８号、５，０２３，２５５号及び４，７０８，９６４号；１９９４年８月３１日に公開された欧州特許出願０６１２７２９Ａ２号及び１９８５年６月２６日に公開された０１４６３４８Ａ２号；並びに１９９５年２月９日に公開されたＷＯ９５／０４０５５号に記述されている。本発明の実施において、好ましい５−ＬＯ阻害剤化合物は局所レベル及び全身レベルで毒性がほとんどないかもしくは全くないものであり、ヒトを含む動物における局所使用に適するものである。５−ＬＯ活性を阻害する化合物の同定において用いることができる方法は、例えば、Batt、(1992)、「５−リポキシゲナーゼ阻害剤およびそれらの抗炎症活性（5-Lipoxygenase inhibitors and their anti-inflammatory activities）」、Prog.Med.Chem.,Vol.29,pp.1-63； Riendeau ら、(1989)、「イムノアフィニティーにより精製したブタの５−リポキシゲナーゼの阻害剤に対する感受性および脂質ヒドロキシペルオキシドの活性化（Sensitivity of immunoaffinity-pu rified porcine 5-lipoxygenase to inhibitors and activating lipid hydroxy peroxides）」、Biochem.Pharmacol.,Vol.38,pp.2313-2321；Miyazawaら、(1985 )、「ある種の酵素合成におけるシクロオキシゲナーゼとリポキシゲナーゼ活性に関するある種の非ステロイド系抗炎症剤および他の薬剤の効果（Effects of s ome non-steroidal anti-inflammatory drugs and other agents on cycloxygen ase and lipoxygenase activities in some enzyme preparations）」、Jap.J.P harmacol. ,Vol.38,pp.199-205、に開示されている。５−ＬＯ活性を阻害する化合物を同定するための代表的な方法が実施例に開示されている。本発明の方法に従い、少なくとも１種の５−ＬＯ阻害剤が、有効濃度で、潜在的に癒着が形成される部位に、実質的な再上皮形成を可能にするに十分な期間維持される。５−ＬＯ阻害剤は典型的には手術間全期間にわたって投与され、これには、本発明の目的に合わせて、手術の直前から手術自体を通して手術の完了の少し後までの期間が含まれ得る。５−ＬＯ阻害剤の有効治療濃度は、体腔内における組織表面間での術後癒着の形成を最小化又は阻止するものである。典型的には、投与可能な５−ＬＯ阻害剤の濃度は、その下限は効果によって、その上限はその化合物の溶解度によって制限される。一般には、５−ＬＯ阻害剤の有効治療濃度は、５−ＬＯ活性を約１ないし約１００％、好ましくは約１０ないし約１００％阻害するものである。５−ＬＯ阻害剤は、手術の後に、適切なビヒクル、例えば、生理的食塩水溶液、生理的食塩水中の５％ＤＭＳＯ又は生理的食塩水中の１０％エタノールに含ませて、癒着の形成を低減又は阻止することが望ましい部位に直接投与することができる。しかしながら、本発明の好ましい態様に従うと、少なくとも１種の５− ＬＯ阻害剤を、必要とされる濃度の化合物を再上皮形成に十分な期間保持することを可能にするドラッグデリバリーシステムを用いて、（例えば、手術後の皮膚縫合の前に）単一用量のデリバリー法で投与する。適切なドラッグデリバリーシステムは、それ自体本質的に非炎症性及び非免疫原性であり、有効レベルの５− ＬＯ阻害剤を所望の期間維持するように５−ＬＯ阻害剤を放出することを可能にする。多種多様の代替物が徐放の目的に適するものとして当該技術分野において公知であり、これらは本発明の範囲内にあることが意図されている。適切なデリバリービヒクルには、マイクロカプセルもしくはミクロスフェア；リポソーム及び他の脂質ベースの放出システム；クリスタロイド、及び粘性点滴剤；吸収性及び／又は生分解性物理的障壁；並びにポリマー性デリバリー材料、例えば、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドブロック共重合体（例えば、ポロキサマー）、ポリオルトエステル、架橋ポリビニルアルコール、ポリ無水物、ポリメタクリレート及びポリメタクリルアミドヒドロゲル、アニオン性炭水化物ポリマー等が含まれるが、これらに限定されるものではない。有用なデリバリーシステムは当該技術分野において公知であり、例えば、米国特許４，９３７，２５４号に記述されている。この特許の開示の全体を参照することによりここに引用する。所望の５−ＬＯ阻害剤の擬似ゼロオーダーの放出を達成する、特に適切な製剤の１つは、ポリ（ｄｌ−ラクチド）、ポリ（ｄｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド、ポリ乳酸−コ−グリコリド、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリオルトエステル又はポリアセタールから調製される注射可能なマイクロカプセル又はミクロスフェアを含む。約５０ないし約５００μｍのオーダーの直径を有するマイクロカプセル又はミクロスフェアを含む注射可能な系は、他のデリバリー系を上回る利点を提供する。例えば、これらは一般に使用される活性薬剤が少なく、医療外の職員が投与することが可能である。さらに、このような系は、マイクロカプセルのサイズ、薬物充填量及び投与される投与量を選択することにより、個別の薬物の放出の遅延及び速度の設計において本質的に柔軟となる。加えて、このようなマイクロカプセルはガンマ線照射によってうまく無菌化することができる。マイクロカプセルは、液体又は固体の核物質を封じ込めるポリマー性の壁を含む系である。このカプセル壁は、通常、核の物質とは反応しない。しかしながら、高い壁に対する核の容量比を可能にするのに十分な薄さでありながらも破裂させることなく通常通りに取扱うことを可能にするのに十分な強度を付与するように設計される。カプセルの内容物は、拡散又はカプセル材料が溶解、溶融、破壊、破裂もしくは除去される他の手段によって放出されるまで壁内に留まる。好ましくは、カプセル壁は、核の物質の徐放、遅延デリバリーを可能にするようにそのカプセル壁を通して核の物質を拡散させながら、適切な環境下において減成及び分解するように作製することができる。生分解性マイクロカプセルにおける放出の機構は、薬物の拡散とポリマーの生分解との組み合わせである。したがって、放出の速度及び遅延はマイクロカプセルのサイズ、薬物の含量及び質、並びに結晶化度、分子量及び組成のようなポリマーのパラメータによって決定される。とりわけ、放出される薬物の量の調整は、カプセル壁の厚さ、カプセルの直径、またはその両者の変更によって達成される。ミクロスフェア及びマイクロカプセルの設計、調製及び使用に関する詳細な情報は、例えば、Lewis,D.H.、「ラクチド／グリコリドからの生物活性な薬剤の制御された放出（Controlled Release of Bioactive Agents f rom Lactide/Glycolide Polymers）」、「ドラッグデリバリーシステムとしての生分解性ポリマー（Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems）」中、Jasor および Langer 編、pp.1-41(1990)、によって得られ、その開示の全体を参照することによりここに引用する。ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）微小粒子を用いるデキサメタゾンの持続性腹腔内放出が、Hoeckel,M.ら、「新規な治療システムによってデリバリーされる持続性腹腔内デキサメタゾンによるラットの腹膜癒着の防止（Prevention of Peritoneal Adhesions in the Rat with Sus tained Intraperitoneal Dexamethasone Delivered by a Novel Therapeutic Sy stem）」、Annales Chirurgiae et Gynaecologiae,Vol.76,pp.306-313(1987)に記述されており、その開示の全体も参照することにより引用する。当該技術分野における熟練者に公知のように、様々な方法がマイクロカプセルの調製に現在利用可能であり、本発明による製剤を提供するためにそれらのいかなるものをも用いることができる。徐放（すなわち、ほぼゼロオーダー）のためのマイクロカプセルの調製に適する生分解性ポリマー材料は、日常的な実験により、当該技術分野における熟練者によって容易に決定される。さらに、生分解性ポリマーに基づく、本発明に従う使用に適する代替デリバリー系（例えば、活性薬剤を含む繊維又はフィラメント）も本発明の範囲内にあることが意図されている。少なくとも１種の５−ＬＯ阻害剤の単一用量デリバリーのための代替アプローチには、上述のもののようなフィルムの形態の生分解性ポリマーの使用が含まれる。このようなフィルムは、適切な担体中にバイオポリマー及び５−ＬＯ阻害剤を含む分散液滴を加圧された容器から標的部位に噴霧又は放出することにより作製することができる。本発明に従う、少なくとも１種の５−ＬＯ阻害剤の単一用量デリバリーのための別のアプローチは、リポソーム及び他の脂質ベースのデリバリー系の使用を包含する。多層のビヒクル（もしくは、リポソーム）内への活性薬剤の封入は、標的薬物のデリバリー及び薬物の滞留の延長の補助に用いられる公知の技術である。典型的な手順においては、リポソームを形成する粉末化脂質混合物を水溶液（例えば、リン酸緩衝生理的食塩水）中の所望の量の活性薬剤に添加して懸濁液を形成する。適切な水和期間の後、この水和した懸濁液をオートクレーブ処理してリポソーム−活性薬剤調製品を得る。リポソームの形成に適する液体混合物は、α−トコフェロールが添加されているクロロホルム中に溶解されたＬ−α−ジステアロイルホスファチジルコリン及びコレステロールから調製することができる。しかしながら、リポソームを形成するための他の組成及び方法もこの目的に有用である。イブプロフェン又はトルメチンを含むリポソームの腹腔内投与が、 Rodgers,K.ら、「非ステロイド系抗炎症薬を含むリポソームによる術後癒着の阻止（Inhibition of Postsurgical Adhesions by Liposomes Containing Nonster oidal Anti-inflammatory Drugs）」、Int.J.Fertil.，Vol.35,p.40(1990)に記述されており、その開示の全体を参照することによりここに引用する。他の脂質ベースのデリバリー系も本発明において用いることが意図されている。有用な系の１つは、単一の２層脂質膜によって隔離され、各々活性成分を封入する非同心球の水性チャンバーを有する球状粒子を含むデポフォーム（DepoFoam ）徐放製剤のような脂質フォームを含む（例えば、Kim,T.K.ら、(1993)「皮下投与用の延長放出性モルヒネ組成物（Extended-release formulation of morphine for subcutaneous administration）」、Cancer Chemother.Pharmacol.,Vol.33 ,187； Chatelut,E.ら、（1993）「鞘内化学療法用の徐放性メトトレキサート組成物（A slow-release methotrexate formulation for intrathecal chemothera py）」、Cancer Chemother.P harmacol. ,Vol.32,179、を参照のこと］。このような脂質粒子は細胞膜に見出されるものと同一の非毒性脂質から作製される。本発明による５−ＬＯ阻害剤をデリバリーするための他の適切な脂質ベースのデリバリー系には、卵スフィノミエリン及び卵ホスファチジルコリンをベースとするエマルジョン担体系が含まれる。このようなエマルジョン担体系の血液循環滞留時間は長いもので、これらは高度に親油性の薬物をデリバリーするために開発された。T.Takino ら、（1994）、「高度に親油性の薬物用の長時間循環されるエマルジョンキャリヤー（Long Circulating Emulsion Carrier Systems for Highly Lipophilic Drugs）」、Biol.Pharm.Bull.,Vol.17,pp.121-125。本発明による少なくとも１種の５−ＬＯ阻害剤の単一用量デリバリーのためのさらに別の適切なアプローチには、クリスタロイド、すなわち、いわゆる粘性点滴剤の使用が含まれる。クリスタロイドは、半透膜を通して拡散することが可能な水溶性結晶性物質、例えばＮａＣｌ、として当該技術分野において公知である。生理的食塩水のようなクリスタロイドの溶液は、クリスタロイド、クリスタロイド溶液又はクリスタロイド点滴剤として知られている。クリスタロイドにはリン酸緩衝生理的食塩水、生理的食塩水又は乳酸化リンゲル溶液が含まれるが、これらに限定されるものではない。活性薬剤と混合して用いられる高分子量粘性担体にはデキストラン及びシクロデキストラン；ヒドロゲル；粘弾性体及び架橋粘弾性体を含む架橋粘性物質；カルボキシメチルセルロース；ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、及びオルトエステルと配合されたヒアルロン酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。幾つかの研究が、粘性障壁溶液の使用それ自体が癒着形成の発生の低減における有利な効果を有し得ることを示唆しているが、それらの効果は、少なくとも１種の５−ＬＯ阻害剤と担体との組み合わせと比較した場合には限られた範囲のものであると信じられる。トルメチンを含む粘性点滴剤の腹腔内投与がAbe,H.ら、「生体内の術後細胞浸潤に関するトルメチンナトリウム塩−ヒアルロン酸の腹腔内投与の効果（The Effect of intraperitoneal Administration of Sodium Tol metin-Hyaluronic acid on the Postsurgecal Cell Infiltration In Vivo）」J .Surg.Res. ,Vol.49,p.322(1990)、に記述されており、その開示の全体を参照することによりここに引用する。さらに別のアプローチに従い、少なくとも１種の５−ＬＯ阻害剤が、単独で癒着形成を低減する吸収性物理的障壁と組み合わせて投与される。当該分野において研究を行う者には容易に明らかであるように、少なくとも１種の５−ＬＯ阻害剤はそのような障壁に共有結合もしくは非共有結合（例えば、イオン結合）していてもよく、又は単にその中に分散されていてもよい。本発明のこの特定の態様において用いられる特に好ましいビヒクルには、本出願と同時に出願された、Gere diZerega（南カリフォルニア大学、譲受人）による「ヒドロキシエチルスターチ及び吸収性物理的障壁及び腔内担体装置としてのそれらの使用」と題する米国特許出願番号０８／４８２，２３５号に記述されるヒドロキシエチルスターチが含まれ、この出願を参照することによりその全体を引用する。本発明において用いられる他の適切な物理的障壁には、ニュージャージー州ニューブランスウィックのジョンソン・アンド・ジョンソン・メディカル社（John son and Johnson Medical,Inc.）からインターシード（ＴＣ７）（INTERCEED(TC 7)）の名称で入手可能な酸化再生セルロースが含まれる。［インターシード（ＴＣ７）癒着障壁研究グループ（INTERCEED(TC7)Adhesion Barrier Study Group ）、「インターシード（ＴＣ７）による術後癒着の防止、吸収性癒着障壁：期待のもてる、ランダム化されたマルチセンターでの臨床研究（Prevention of post surgical adhesion by INTERCEED(TC7),an absorbable adhesion barrier: a pr ospective,randomized multicenter clinical study）」、Fertility and Steri lity ,Vol.51,p.933(1989)］。ヘパリンを外傷表面にデリバリーするための担体としての物理的障壁の使用が、Diamod,M.P.ら、「インターシード（ＴＣ７）とヘパリンとのウサギの子宮角モデルの癒着形成を低減させる相乗効果（Synergis tic effects of INTERCEED(TC7)and heparin in reducing adhesion formation in the rabbit uterine horn model）」、Fer tility and Sterility ,Vol.55,p.389(1991)及び、Diamond,M.P.ら、「癒着再形成：インターシード（ＴＣ７）とヘパリンとの使用による低減化（Adhesion ref ormation: reduction by the use of INTERCEED(TC7)plus heparin）」、J.Gvn. Surg. ,Vol.7,p.1(1991)に開示されており、その開示の全体を参照することによりここに引用する。本発明は添付の実施例を参照することによってより理解することが可能であり、これらの実施例は単に説明するためのものであって、いかなる意味においても以下の添付の請求の範囲に定義される本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。実施例腹膜手術後の癒着形成の低減における５−リポキシゲナーゼ阻害剤の効力を確認する複数の研究を行った。２つのモデル系、側壁癒着モデル及び子宮角モデルを用いた。これらのモデルの両者を用いて得られた結果と癒着の阻止における有用性との間の明瞭な相関は、明瞭な臨床効力が示され、かつ婦人科の手術における癒着の阻止についてＦＤＡの認可が得られているインターシード（ＴＣ７）により示されている。腹膜側壁モデルにおいては、ウサギを１．２ｍｇ／ｋｇのアセチルプロマジンで予備麻酔し、５５ｍｇ／ｋｇの塩酸ケタミン及び５ｍｇ／ｋｇのキシラジンの混合物を筋肉内注射することにより麻酔した。無菌手術の準備をした後、正中線開腹を行った。右腹部側壁で３ ×５ｃｍの腹膜の領域及び横断腹筋（transversus abdominismuscle）を切除した。盲腸を体外に露出させ、指で押して盲腸表面全体にわたって漿膜下出血を起こした。その後、盲腸をその正常な解剖学的位置に戻した。試験しようとする化合物をアルツェット（Alzet）ミニ浸透圧ポンプ（アルザ社（Alza Corporation ）、パロアルト、ＣＡ、ＵＳＡ）に入れ、術後の期間全体にわたってその分子が連続的に放出されるようにした。このアルツェットミニ浸透圧ポンプを皮下空間に設置し、デリバリーチューブでポンプと側壁の傷害部位とをつなげた。対照ウサギのポンプにはビヒクルを入れた。腹壁及び皮膚を標準化された方法で閉じた。７日後、これらのウサギを犠牲にし、癒着に関与する側壁傷害の面積の割合を決定した。加えて、形成された癒着の粘着度を以下のシステムを用いて採点した。０＝癒着なし１＝穏やかで容易に切り離すことができる癒着２＝中度の癒着；切断不可能、臓器を損傷しない３＝極度の癒着；切断不可能、除去する際に損傷を与える癒着の面積又は粘着度の減少が有益であるものと考えられる。さらなる実験においては、ウサギ子宮角モデルを用いた。このモデルは、事前に、術後にウサギに重篤な癒着を引き起こすことが示されている［Nishimura,K. ら、「ウサギでの術後癒着の防止に対するイブプロフェンの使用（The Use of I buprofen for the Prevention of Postoperative Adhesions in Rabbits）」、A m.J.Med. ,Vol.77,pp.102-106(1984)］。これらのウサギを麻酔（１３０ｍｇ／ｋｇのケタミン及び２０ｍｇ／ｋｇのアセチルプロマジン、ｉｍ）し、無菌手術の準備をした。正中線開腹を行い、斑点状の出血が生じるまでガーゼで漿膜表面を擦ることにより両方の子宮角に外科的に傷を付けた。側枝血液供給を取り除くことにより両方の子宮角の虚血を誘発した。外傷を付けた後、腹壁を２層に閉じた。試験しようとする阻害剤は、配管を傷を負った子宮角全体にわたって配置したことを除いて、腹膜側壁モデルについて説明される通りにデリバリーした。子宮角モデルに関しては、癒着の全体的な程度を表す初期評点を付ける（０ないし４＋）。様々な臓器への癒着に関与する角の表面の割合を、表の総合癒着評点の下に示す。ここに報告される例で用いられるモデル系において、典型的な５−リポキシゲナーゼ阻害剤化合物であるフェニドン、ＮＤＧＡ、ジロイトン、及びＥＴＹＡが腹膜癒着の発生を低減させることが示された。これらの実施例においては、薬物を１０μｌ／ｈｒの速度で標的部位にデリバリーした。用いられた濃度範囲は０．０００１ないし０．５ｍｇ／ｍｌであった。本発明に従って癒着形成を阻止するためには、高い全身レベルの５−リポキシゲナーゼ阻害剤が必要ではないと思われる。実施例１：一般的な５−ＬＯ活性の検定手順この実施例においては、検定手順を提供して５−ＬＯ活性を阻害する化合物を同定する。Riendeauら、(1989)、「イムノアフィニティーにより精製したブタの５−リポキシゲナーゼの阻害剤に対する感受性および脂質ヒドロキシペルオキシドの活性化（Sensitivity of immunoaffinity-purified porcine 5-lipoxygenas e to inhibitors and activating lipid hydrocyperoxides）」、Biochem.Pharm acol. ,Vol.38,pp.2312-2321、に開示されている手順に従い、ブタの白血球から単離された５−ＬＯと、アラキドン酸、ＡＴＰ及びカルシウムとをインキュベーションした後に、２３５ｎｍでの吸光度の増加から５−リポキシゲナーゼ活性を測定する。標準反応混合物は、最終容積０．５ｍＬ中に０．５５Ｍのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．２ｍＭのＡＴＰ、０．４ｍＭのＣａＣｌ₂、２０もしくは２７ｍＭのアラキドン酸（エタノール中の１００倍濃縮溶液５μｌ）、２４μ ｇ／ｍｌホスファチジルコリン、及び酵素調製品のアリコート（５−７５μｌ）を含む。酵素の容量はクロマトグラフィー溶離バッファ（０．５Ｍのトリス中に０．２％のデオキシコール酸ナトリウム、０．５ｍＭのジチオトレイトール及び１ｍＭのＥＤＴＡを含む５０ｍＭの炭酸ナトリウム、ｐＨ１０）を用いて１００μｌに仕上げる。ＣａＣｌ₂（０．４Ｍ）及びホスファチジルコリン（２４μｇ／ｍｌ）を含むバッファ溶液を０．２μｍナルジーン（Nalgene）フィルターを通して濾過する。検定反応はセミマイクロキュベット（容量１．４ｍｌ、光路長１００ｍｍ及び内幅４ｍｍ）内で行い、酵素を検定混合物に添加することにより開始する。この反応混合物をパスツールピペットで穏やかに混合した（15秒）後、室温でＡ２３５の変化を時間の関数として記録する。実施例２：フェニドンの側壁モデル評価上に論じられている５−ＬＯ阻害剤であるフェニドン（シグマケミカル社（Si gma Chemical Co.）、セントルイス、ＭＯ）の癒着形成の阻止における効力を側壁モデルにおいて２種類の用量で評価した。この薬物を７日間１０μｌ／ｈｒの速度でデリバリーし、７日後に動物を犠牲にした。用いられたビヒクルは生理的食塩水であった。対照に対して、フェニドンは、高用量で６匹のウサギのうちの５匹、低用量で６匹のうちの４匹において有効であることが見出された。傷害部位に炎症又は沈着は認められなかった。これらの結果を表１にまとめる。データのスチューデントｔ分析を行い、それらの結果も表１に報告する。実施例３：ＮＤＧＡの側壁モデル評価上に論じられている５−ＬＯ阻害剤であるノルジヒドログアイヤレチン酸（ＮＤＧＡ）（シグマケミカル社、セントルイス、ＭＯから入手）の癒着形成の阻止における効力を側壁モデルにおいて２種類の用量で評価した。この薬物を７日間１０μｌ／ｈｒの速度でデリバリーし、７日後に動物を犠牲にした。用いられたビヒクルは生理的食塩水中の０．１％エタノール、ｐＨ１０．３であった。対照に対して、ＮＤＧＡは、高用量で６匹のウサギのうちの５匹、低用量で５匹のうちの３匹において有効であるように思われた。傷害部位に炎症又は沈着は認められなかった。これらの結果を表２にまとめる。データのスチューデントｔ分析を行い、それらの結果も表２に報告する。実施例４：ＥＴＹＡの側壁モデル評価上に論じられている５−ＬＯ阻害剤である、５，８，１１，１４−エイコサテトライン酸（ＥＴＹＡ）（シグマケミカル社、セントルイス、ＭＯから入手）の癒着形成の阻止における効力を側壁モデルにおいて２種類の用量で評価した。この薬物を７日間１０μｌ／ｈｒの速度でデリバリーし、７日後に動物を犠牲にした。用いられたビヒクルは生理的食塩水中の１１．１％エタノール、ｐＨ１０．６であった。対照に対して、ＥＴＹＡは、このウサギ側壁モデルにおける癒着の阻止において有効であった。これらの結果を表３にまとめる。データのスチューデントｔ分析を行い、それらの結果も表３に報告する。実施例５：フェニドンのＤＵＨモデル評価上記実施例２において例示される化合物であるフェニドンの癒着形成の阻止における効力をダブル子宮角（double uterine horn、ＤＵＨ）モデルにおいて２種類の用量で評価した。この薬物を７日間１０μｌ／ｈｒの速度でデリバリーし、７日後に動物を犠牲にした。用いられたビヒクルは生理的食塩水であった。統計分析を非パラメータ的なダブル子宮角モデルデータの総合評点に対して行った。データに順位序列を付け、順位値を付与してこれらの順位に対する分散の分析を行った。これらの結果を表４及び５にまとめる。対照に対して、フェニドンはこのモデルにおける癒着形成の低減に有効であった。表４から得られた非パラメータ的なデータの総合評点に対して統計分析を行った。これらのデータに順位序列を付け、順位値を割り当てた。次に、これらの順位の分散の分析を行った。得られたスチューデントｔ検定の結果を以下にまとめる。実施例６：ＮＤＧＡのＤＵＨモデルの評価上記実施例３において例示される化合物であるＮＤＧＡの癒着形成の阻止における効力をダブル子宮角モデルにおいて２種類の用量で評価した。この薬物を７日間１０μｌ／ｈｒの速度でデリバリーし、７日後に動物を犠牲にした。用いられたビヒクルは生理的食塩水中の０．１％エタノール、ｐＨ１０．３であった。統計分析を非パラメータ的なダブル子宮角モデルデータの総合評点に対して行った。データに順位序列を付け、順位値を付与してこれらの順位に対する分散の分析を行った。これらの結果を表６及び７にまとめる。対照に対して、ＮＤＧＡはこのモデルにおける癒着形成の低減に有効であった。表６から得られた非パラメータ的なデータの総合評点に対して統計分析を行った。これらのデータに順位序列を付け、順位値を割り当てた。次に、これらの順位の分散の分析を行った。得られたスチューデントｔ検定の結果を以下にまとめる。実施例７：ＥＴＹＡのＤＵＨモデル評価上記実施例４において例示される化合物であるＥＴＹＡの癒着形成の阻止における効力をダブル子宮角モデルにおいて２種類の用量で評価した。この薬物を７日間１０μｌ／ｈｒの速度でデリバリーし、７日後に動物を犠牲にした。用いられたビヒクルは生理的食塩水中の１１．１％エタノール、ｐＨ１０．６であった。統計分析をダブル子宮角モデルの非パラメータ的なデータの総合評点に対して行った。データに順位序列を付け、順位値を付与してこれらの順位に対する分散の分析を行った。これらの結果を表８及び９にまとめる。対照に対して、ＥＴＹＡはこのモデルにおける癒着形成の低減に有効であった。表８から得られた非パラメータ的なデータの総合評点に対して統計分析を行った。これらのデータに順位序列を付け、順位値を割り当てた。次に、これらの順位の分散の分析を行った。得られたスチューデントｔ検定の結果を以下にまとめる。実施例８：ＥＴＹＡの動力学的ＤＵＨモデル評価ウサギのダブル子宮角モデルにおけるＥＴＹＡの効力を動力学研究においてさらに評価した。この研究においては、手術の後の様々な時間（２４、４８又は７２時間）でポンプをはずし（Ｄ／Ｃ）、癒着形成の低減に有効な薬物に晒される期間を決定した。これらの結果を表１０及び１１にまとめる。表１０から得られた非パラメータデータの総合評点に対して統計分析を行った。これらのデータに順位序列を付け、順位値を割り当てた。次に、これらの順位の分散の分析を行った。得られたスチューデントｔ検定の結果を以下にまとめる。実施例９：ＤＵＨモデルにおけるＥＴＹＡの用量応答研究次に、ＥＴＹＡを用いる用量応答研究をダブル子宮角モデルにおいて行い、癒着形成の低減において５−ＬＯの阻害剤が有効である範囲をより明確にした。条件は実施例７に説明されるものと同じである。これらの結果を表１２及び１３にまとめる。表１２から得られた非パラメータ的なデータの総合評点に対して統計分析を行った。これらのデータに順位序列を付け、順位値を割り当てた。次に、これらの順位の分散の分析を行った。得られたスチューデントｔ検定の結果を以下にまとめる。実施例１０：ジロイトンの側壁モデル評価上に論じられている５−ＬＯ阻害剤であるジロイトンの癒着形成の阻止における効力を、側壁モデルにおいて２種類の用量で評価した。この薬物を７日間１０ μｌ／ｈｒの速度でデリバリーし、７日後に動物を犠牲にした。用いられたビヒクルは生理的食塩水であった。対照に対して、ジロイトンは試験した両濃度で有効であることが見出された。傷害部位に炎症又は沈着は認められなかった。これらの結果を表１４にまとめる。データのスチューデントｔ分析を行い、それらの結果も表１４に報告する。本発明の基礎的な新規な特徴を示して説明したが、当該技術分野における熟練者が本発明の精神から逸脱することなく説明された形態および細部における様々な省略、置き換え及び変更をなすことが可能であることは理解されるであろう。したがって、本発明は、以下の請求の範囲によって指示される通りにのみ制限される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年６月１９日【補正内容】請求の範囲１．術後癒着の形成を低減又は阻止する医薬の製造するための５−リポキシゲナーゼ阻害剤を含有する組成物の使用。２．前記５−リポキシゲナーゼ阻害剤がフェニドン、ＮＤＧＡ、ＥＹＴＡ又はジロイトンである請求項１に記載の組成物の使用。３．前記５−リポキシゲナーゼ阻害剤をデリバリービヒクルと共に投与する請求項１に記載の組成物の使用。４．前記デリバリービヒクルがマイクロカプセル又はミクロスフェアの形態である請求項３に記載の組成物の使用。５．前記マイクロカプセル又はミクロスフェアが、ポリ（ｄｌ−ラクチド）、ポリ（ｄｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド、ポリ乳酸−コ−グリコリド、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリオルト−エステル、ポリアセタール及びそれらの混合物からなる群より選択される生分解性ポリマーからなる請求項４に記載の組成物の使用。６．前記デリバリービヒクルがフィルムの形態である請求項３に記載の組成物の使用。７．前記フィルムが、ポリ（ｄｌ−ラクチド）、ポリ（ｄｌ−ラクチド−コ− グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド、ポリ乳酸−コ−グリコリド、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリオルト−エステル、ポリアセタール及びそれらの混合物からなる群より選択される生分解性ポリマーからなる請求項６項に記載の組成物の使用。８．前記デリバリービヒクルがリポソームの形態である請求項３項に記載の組成物の使用。９．前記リポソームがＬ−α−ジステアロイルホスファチジルコリンからなる請求項８に記載の組成物の使用。１０．前記デリバリービヒクルが脂質フォームの形態である請求項３に記載の組成物の使用。１１．前記デリバリービヒクルが点滴剤の形態である請求項３に記載の組成物の使用。１２．前記点滴剤がリン酸緩衝生理的食塩水、生理的食塩水、及び乳酸化リンゲル溶液からなる群より選択されるクリスタロイド担体を含む請求項１１項に記載の組成物の使用。１３．前記点滴剤がデキストラン、シクロデキストラン、ヒドロゲル、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、オルトエステルと配合されたヒアルロン酸、硫酸コンドロイチン及びそれらの混合物からなる群より選択される高分子量担体を含む請求項１１項に記載の組成物の使用。１４．前記５−リポキシゲナーゼ阻害剤を吸収性物理的障壁と組み合わせて投与する請求項１に記載の組成物の使用。１５．前記吸収性物理的障壁がヒドロキシエチルスターチである請求項１４に記載の組成物の使用。１６．前記吸収性物理的障壁が酸化再生セルロースである請求項１４に記載の組成物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 47/30 Ａ６１Ｋ 47/30 Ｂ

Claims

【特許請求の範囲】１．有効治療量の５−リポキシゲナーゼ阻害剤を組織の修復を可能にするに十分な期間投与することからなる、体腔内における組織表面間での術後癒着の形成を低減又は阻止する方法。２．前記組織の修復が再上皮形成である請求項１に記載の方法。３．前記組織の修復が中皮の修復である請求項１に記載の方法。４．前記５−リポキシゲナーゼ阻害剤がフェニドン、ＮＤＧＡ、ＥＹＴＡ又はジロイトンである請求項１に記載の方法。５．前記５−リポキシゲナーゼ阻害剤をデリバリービヒクルと共に投与する請求項１に記載の方法。６．前記デリバリービヒクルがマイクロカプセル又はミクロスフェアの形態である請求項５に記載の方法。７．前記マイクロカプセル又はミクロスフェアが、ポリ（ｄｌ−ラクチド）、ポリ（ｄｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド、ポリ乳酸−コ−グリコリド、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリオルトエステル、ポリアセタール及びそれらの混合物からなる群より選択される生分解性ポリマーからなる請求項６に記載の方法。８．前記デリバリービヒクルがフィルムの形態である請求項５記載の方法。９．前記フィルムが、ポリ（ｄｌ−ラクチド）、ポリ（ｄｌ−ラクチド−コ− グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド、ポリ乳酸−コ−グリコリド、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリオルトエステル、ポリアセタール及びそれらの混合物からなる群より選択される生分解性ポリマーからなる請求項８に記載の方法。１０．前記デリバリービヒクルがリポソームの形態である請求項５記載の方法。１１．前記リポソームがＬ−α−ジステアロイルホスファチジルコリンからなる請求項１０記載の方法。１２．前記デリバリービヒクルが脂質フォームの形態である請求項５に記載の方法。１３．前記デリバリービヒクルが点滴剤の形態である請求項５記載の方法。１４．前記点滴剤が、リン酸緩衝生理的食塩水、生理的食塩水、及び乳酸化リンゲル溶液からなる群より選択されるクリスタロイド担体を含む請求項１３記載の方法。１５．前記点滴剤がデキストラン、シクロデキストラン、ヒドロゲル、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、オルトエステルと配合されたヒアルロン酸、硫酸コンドロイチン及びそれらの混合物からなる群より選択される高分子量担体を含む請求項１３に記載の方法。１６．前記５−リポキシゲナーゼ阻害剤を吸収性物理的障壁と組み合わせて投与する請求項１項に記載の方法。１７．前記吸収性物理的障壁がヒドロキシエチルスターチである請求項１６に記載の方法。１８．前記吸収性物理的障壁が酸化再生セルロースである請求項１６に記載の方法。１９．前記５−リポキシゲナーゼ阻害剤を、５−リポキシゲナーゼ活性を約１％ないし約１００％阻害する量を投与する請求項１に記載の方法。２０．前記５−リポキシゲナーゼ阻害剤を、５−リポキシゲナーゼ活性を約１０％ないし約１００％阻害する量を投与する請求項１９項に記載の方法。２１．５−リポキシゲナーゼ阻害剤を含む、術後癒着の形成の低減又は阻止に用いる組成物。２２．前記５−リポキシゲナーゼ阻害剤がフェニドン、ＮＤＧＡ、ＥＹＴＡ又はジロイトンである請求項２１に記載の組成物。２３．前記５−リポキシゲナーゼ阻害剤がデリバリービヒクルと共に投与される請求項２１に記載の組成物。２４．前記デリバリービヒクルがマイクロカプセル又はミクロスフェアの形態である請求項２３に記載の組成物。２５．前記マイクロカプセル又はミクロスフェアが、ポリ（ｄｌ−ラクチド）、ポリ（ｄｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド、ポリ乳酸−コ−グリコリド、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリオルト−エステル、ポリアセタール及びそれらの混合物からなる群より選択される生分解性ポリマーからなる請求項２４に記載の組成物。２６．前記デリバリービヒクルがフィルムの形態である請求項２３に記載の組成物。２７．前記フィルムが、ポリ（ｄｌ−ラクチド）、ポリ（ｄｌ−ラクチド−コ −グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド、ポリ乳酸−コ−グリコリド、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリオルト−エステル、ポリアセタール及びそれらの混合物からなる群より選択される生分解性ポリマーからなる請求項２６に記載の組成物。２８．前記デリバリービヒクルがリポソームの形態である請求項２３に記載の組成物。２９．前記リポソームがＬ−α−ジステアロイルホスファチジルコリンからなる請求項２８に記載の組成物。３０．前記デリバリービヒクルが脂質フォームの形態である請求項２３に記載の組成物。３１．前記デリバリービヒクルが点滴剤の形態である請求項２３に記載の組成物。３２．前記点滴剤がリン酸緩衝生理的食塩水、生理的食塩水、及び乳酸化リンゲル溶液からなる群より選択されるクリスタロイド担体を含む請求項３１に記載の組成物。３３．前記点滴剤がデキストラン、シクロデキストラン、ヒドロゲル、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、オルトエステルと配合されたヒアルロン酸、硫酸コンドロイチン及びそれらの混合物からなる群より選択される高分子量の担体を含む請求項３１に記載の組成物。３４．前記５−リポキシゲナーゼ阻害剤を吸収性物理的障壁と組み合わせて投与する請求項２１に記載の組成物。３５．前記吸収性物理的障壁がヒドロキシエチルスターチからなる請求項３４に記載の組成物。３６．前記吸収性物理的障壁が酸化再生セルロースからなる請求項３４に記載の組成物。