JPH11263772A - 新規β−ラクタムの合成 - Google Patents
新規β−ラクタムの合成Info
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- JPH11263772A JPH11263772A JP10365735A JP36573598A JPH11263772A JP H11263772 A JPH11263772 A JP H11263772A JP 10365735 A JP10365735 A JP 10365735A JP 36573598 A JP36573598 A JP 36573598A JP H11263772 A JPH11263772 A JP H11263772A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
-
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- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
Abstract
(57)【要約】
【課題】 β−ラクタムの形成におけるジアステレオ選
択性をコントロールし、かつ反応しやすいアゼチジノン
環を破壊することなく除去できる、改良されたβ−ラク
タム形成のための新規なキラル補助基、および純品のエ
ナンチオマーである（Ｓ）−（−）−１−（ｐ−メトキ
シフェニル）プロピル−１−アミンの提供。 【解決手段】 式（５） 【化１】 （式中、Ｒ1 はＣ１〜５のアルキル、Ｒ3 は水素など、
Ｒ4 はＣ１〜５のアルコキシ、アリールオキシ）を補助
基に、補助基の除去にＣｅ（ＮＨ4 ）2 （ＮＯ3）6 を
使用する。このキラル補助基は、パクリタキセルの側鎖
の前駆体であるβ−ラクタムの合成に用いられる。
択性をコントロールし、かつ反応しやすいアゼチジノン
環を破壊することなく除去できる、改良されたβ−ラク
タム形成のための新規なキラル補助基、および純品のエ
ナンチオマーである（Ｓ）−（−）−１−（ｐ−メトキ
シフェニル）プロピル−１−アミンの提供。 【解決手段】 式（５） 【化１】 （式中、Ｒ1 はＣ１〜５のアルキル、Ｒ3 は水素など、
Ｒ4 はＣ１〜５のアルコキシ、アリールオキシ）を補助
基に、補助基の除去にＣｅ（ＮＨ4 ）2 （ＮＯ3）6 を
使用する。このキラル補助基は、パクリタキセルの側鎖
の前駆体であるβ−ラクタムの合成に用いられる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、パクリタキセル
（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）側鎖の前駆体として役立つβ
−ラクタムの製造に利用できるβ−ラクタムの簡便な新
規製造方法に関する。
（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）側鎖の前駆体として役立つβ
−ラクタムの製造に利用できるβ−ラクタムの簡便な新
規製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】太平洋イチイ（Ｐａｃｉｆｉｃ ｙｅ
ｗ）タキサス ブレビフォリア（Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖ
ｉｆｏｌｉａ）の樹皮から微量単離されたパクリタキセ
ル（ＴａｘｏｌTM）は、進行した卵巣癌および乳癌を治
療するために臨床的に使用される効き目が強い抗腫瘍剤
である。パクリタキセルは、次の構造を有するタキサン
（ｔａｘａｎｅ）天然物の一種である。
ｗ）タキサス ブレビフォリア（Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖ
ｉｆｏｌｉａ）の樹皮から微量単離されたパクリタキセ
ル（ＴａｘｏｌTM）は、進行した卵巣癌および乳癌を治
療するために臨床的に使用される効き目が強い抗腫瘍剤
である。パクリタキセルは、次の構造を有するタキサン
（ｔａｘａｎｅ）天然物の一種である。
【０００３】
【化８】
【０００４】多量のパクリタキセルへの高まる要求を満
たすのが困難であるという問題は、英国イチイ（Ｅｎｇ
ｌｉｓｈ ｙｅｗ）タキサス バッカタ（Ｔａｘｕｓ
ｂａｃｃａｔａ）の針葉から単離されたタキサンである
１０−デアセチルバッカチン−ＩＩＩ（１０−ｄｅａｃ
ｅｔｙｌｂａｃｃａｔｉｎ−ＩＩＩ）からの半合成によ
り回避されてきた。１０−デアセチルバッカチン−ＩＩ
Ｉの構造を以下に示す。
たすのが困難であるという問題は、英国イチイ（Ｅｎｇ
ｌｉｓｈ ｙｅｗ）タキサス バッカタ（Ｔａｘｕｓ
ｂａｃｃａｔａ）の針葉から単離されたタキサンである
１０−デアセチルバッカチン−ＩＩＩ（１０−ｄｅａｃ
ｅｔｙｌｂａｃｃａｔｉｎ−ＩＩＩ）からの半合成によ
り回避されてきた。１０−デアセチルバッカチン−ＩＩ
Ｉの構造を以下に示す。
【０００５】
【化９】
【０００６】半合成パクリタキセルは、適当な側鎖前駆
体を１３位にあるフリーの水酸基に結合することにより
１０−デアセチルバッカチン−ＩＩＩの誘導体から製造
される。さらに、今までに報告されたすべての全合成に
おいて、側鎖は後半の工程のうちの１工程として同様の
方法で導入されている（Ｏｊｉｍａ，Ｉ．；Ｈａｂｕ
ｓ，Ｉ．；Ｚｈａｏ，Ｍ．；Ｚｕｃｃｏ，Ｍ．；Ｐａｒ
ｋ，Ｙ．Ｈ．；Ｓｕｎ，Ｃ．Ｍ．；Ｂｒｉｇａｕｄ，
Ｔ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．，１９９２，４８，６９
８５−７０１２）。従って、パクリタキセルに対する近
年の関心から、そのようなＣ−１３側鎖の前駆体の良好
な合成ルートが必要となってきた。この側鎖は、また非
常に重要な構造上の特徴でもあり、すなわち微小管を安
定化するパクリタキセルの目ざましい能力の原因の一部
である。そのため、修飾されたＣ−１３側鎖を有する多
くのパクリタキセル類似体が、半合成によりつくられて
いる。
体を１３位にあるフリーの水酸基に結合することにより
１０−デアセチルバッカチン−ＩＩＩの誘導体から製造
される。さらに、今までに報告されたすべての全合成に
おいて、側鎖は後半の工程のうちの１工程として同様の
方法で導入されている（Ｏｊｉｍａ，Ｉ．；Ｈａｂｕ
ｓ，Ｉ．；Ｚｈａｏ，Ｍ．；Ｚｕｃｃｏ，Ｍ．；Ｐａｒ
ｋ，Ｙ．Ｈ．；Ｓｕｎ，Ｃ．Ｍ．；Ｂｒｉｇａｕｄ，
Ｔ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．，１９９２，４８，６９
８５−７０１２）。従って、パクリタキセルに対する近
年の関心から、そのようなＣ−１３側鎖の前駆体の良好
な合成ルートが必要となってきた。この側鎖は、また非
常に重要な構造上の特徴でもあり、すなわち微小管を安
定化するパクリタキセルの目ざましい能力の原因の一部
である。そのため、修飾されたＣ−１３側鎖を有する多
くのパクリタキセル類似体が、半合成によりつくられて
いる。
【０００７】側鎖の膨大な合成ルートのなかで、β−ラ
クタムは側鎖前駆体の最も重要なタイプのうちの１つを
構成しており、イミンとケテンとのシュタウディンガー
（Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ）反応を経由して合成すること
ができる（Ｒ．Ａ．Ｈｏｌｔｏｎ，ヨーロッパ特許出
願，１９９０，ＥＰ ０ ４００ ９７１ Ａ２）。β
−ラクタム３は、イミン１とアセトキシアセチルクロラ
イド２から系内で誘導されたケテンとのシュタウディン
ガー反応によりこれまで合成されてきた（３：４＝７
５：２５、７４％）（Ｂｏｕｒｚａｔ，Ｊ．Ｄ．；Ｃｏ
ｍｍｅｒｃｏｎ，Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．，１９９３，３４，６０４９−６０５２）。しかし
ながら、β−ラクタムはフェニルイソセリン（ｐｈｅｎ
ｙｌｉｓｏｓｅｒｉｎｅ）側鎖の合成を構成する次の工
程で開環した。補助基は、水素化分解により除去され
た。
クタムは側鎖前駆体の最も重要なタイプのうちの１つを
構成しており、イミンとケテンとのシュタウディンガー
（Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ）反応を経由して合成すること
ができる（Ｒ．Ａ．Ｈｏｌｔｏｎ，ヨーロッパ特許出
願，１９９０，ＥＰ ０ ４００ ９７１ Ａ２）。β
−ラクタム３は、イミン１とアセトキシアセチルクロラ
イド２から系内で誘導されたケテンとのシュタウディン
ガー反応によりこれまで合成されてきた（３：４＝７
５：２５、７４％）（Ｂｏｕｒｚａｔ，Ｊ．Ｄ．；Ｃｏ
ｍｍｅｒｃｏｎ，Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．，１９９３，３４，６０４９−６０５２）。しかし
ながら、β−ラクタムはフェニルイソセリン（ｐｈｅｎ
ｙｌｉｓｏｓｅｒｉｎｅ）側鎖の合成を構成する次の工
程で開環した。補助基は、水素化分解により除去され
た。
【０００８】
【化１０】
【０００９】Ｆａｒｉｎａとその共同研究者らも、Ｃ−
１３側鎖の合成に同様なキラル補助基に基づくアプロー
チを使用している（Ｆａｒｉｎａ，Ｖ．；Ｈａｕｃｋ，
Ｓ．Ｉ．；Ｗａｌｋｅｒ，Ｄ．Ｇ．Ｓｙｎｌｅｔｔ，１
９９２，７６１−７６３）。彼らは、補助基として下記
のようなＬ−トレオニン誘導体を使用した。β−ラクタ
ム形成におけるジアステレオ選択性は良好であるが（１
０：１）、補助基を除去するのに４つの反応が必要であ
り、フッ素イオン、メタンスルホニルクロライドおよび
トリエチルアミン、オゾン、並びに炭酸水素ナトリウム
による処理を経由して、総収率６６％で補助基が除去さ
れる。これらの工程は必然的に、製造プロセスのコスト
を引き上げ、幾つかの側鎖類似体に存在する適用可能な
官能基の数を厳しく限定することになる。さらに、Ｌ−
トレオニン誘導体は、商業的に入手可能でなく、製造す
るには費用がかかるだろう。
１３側鎖の合成に同様なキラル補助基に基づくアプロー
チを使用している（Ｆａｒｉｎａ，Ｖ．；Ｈａｕｃｋ，
Ｓ．Ｉ．；Ｗａｌｋｅｒ，Ｄ．Ｇ．Ｓｙｎｌｅｔｔ，１
９９２，７６１−７６３）。彼らは、補助基として下記
のようなＬ−トレオニン誘導体を使用した。β−ラクタ
ム形成におけるジアステレオ選択性は良好であるが（１
０：１）、補助基を除去するのに４つの反応が必要であ
り、フッ素イオン、メタンスルホニルクロライドおよび
トリエチルアミン、オゾン、並びに炭酸水素ナトリウム
による処理を経由して、総収率６６％で補助基が除去さ
れる。これらの工程は必然的に、製造プロセスのコスト
を引き上げ、幾つかの側鎖類似体に存在する適用可能な
官能基の数を厳しく限定することになる。さらに、Ｌ−
トレオニン誘導体は、商業的に入手可能でなく、製造す
るには費用がかかるだろう。
【００１０】
【化１１】
【００１１】その結果、安価に製造でき、またβ−ラク
タム環を破壊することなく一工程で除去でき、環形成反
応においてジアステレオ選択性をコントロールするよう
な新規な補助基が必要である。これは、ｐ−メトキシフ
ェニル置換アミンの使用により得ることができる。我々
は、ラクタムの窒素原子から酸化により切断できるキラ
ル補助基を使用し、パクリタキセルのβ−ラクタム側鎖
前駆体への新規な立体コントールされたルートを開発し
た。
タム環を破壊することなく一工程で除去でき、環形成反
応においてジアステレオ選択性をコントロールするよう
な新規な補助基が必要である。これは、ｐ−メトキシフ
ェニル置換アミンの使用により得ることができる。我々
は、ラクタムの窒素原子から酸化により切断できるキラ
ル補助基を使用し、パクリタキセルのβ−ラクタム側鎖
前駆体への新規な立体コントールされたルートを開発し
た。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、β−
ラクタムの形成におけるジアステレオ選択性をコントロ
ールし、かつ反応しやすい(sensitive) アゼチジノン環
を破壊することなく除去できる、改良されたβ−ラクタ
ム形成のための新規なキラル補助基の開発である。これ
により、抗腫瘍タキサン類（ｔａｘａｎｅｓ）のＣ−１
３における水酸基と結合するための価値ある中間体を提
供する。
ラクタムの形成におけるジアステレオ選択性をコントロ
ールし、かつ反応しやすい(sensitive) アゼチジノン環
を破壊することなく除去できる、改良されたβ−ラクタ
ム形成のための新規なキラル補助基の開発である。これ
により、抗腫瘍タキサン類（ｔａｘａｎｅｓ）のＣ−１
３における水酸基と結合するための価値ある中間体を提
供する。
【００１３】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は式
（９）
（９）
【００１４】
【化１２】
【００１５】（式中、Ｒ2 はアリール、置換されたアリ
ール、Ｃ1 −Ｃ5 アルキル、Ｃ1 −Ｃ 5 アルケニル、ま
たはＣ1 −Ｃ5 アルキニルであり、Ｒ5 はアリール、置
換されたアリール、またはＣ1 −Ｃ5 アルキルである）
で表されるβ−ラクタムの製造方法に関し、この方法は
以下のａ）、ｂ）、およびｃ）の工程を含む。
ール、Ｃ1 −Ｃ5 アルキル、Ｃ1 −Ｃ 5 アルケニル、ま
たはＣ1 −Ｃ5 アルキニルであり、Ｒ5 はアリール、置
換されたアリール、またはＣ1 −Ｃ5 アルキルである）
で表されるβ−ラクタムの製造方法に関し、この方法は
以下のａ）、ｂ）、およびｃ）の工程を含む。
【００１６】ａ）式（５）
【００１７】
【化１３】
【００１８】（式中、Ｒ1 はＣ1 −Ｃ5 アルキルであ
り、Ｒ3 は水素、Ｃ1 −Ｃ5 アルキル、Ｃ1 −Ｃ5 アル
コキシ、またはアリールオキシであり、Ｒ4 はＣ1 −Ｃ
5 アルコキシ、またはアリールオキシである）で表され
る（Ｓ）−アミンと式Ｒ2 ＣＨＯ（式中、Ｒ2 は前記と
同義である）で表されるアルデヒドとの反応により、式
（６）
り、Ｒ3 は水素、Ｃ1 −Ｃ5 アルキル、Ｃ1 −Ｃ5 アル
コキシ、またはアリールオキシであり、Ｒ4 はＣ1 −Ｃ
5 アルコキシ、またはアリールオキシである）で表され
る（Ｓ）−アミンと式Ｒ2 ＣＨＯ（式中、Ｒ2 は前記と
同義である）で表されるアルデヒドとの反応により、式
（６）
【００１９】
【化１４】
【００２０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、およびＲ4 は
前記と同義である）で表される化合物を得て、
前記と同義である）で表される化合物を得て、
【００２１】ｂ）トリエチルアミンの存在下、式（６）
で表される化合物と式（７）Ｒ5 ＣＯ2 ＣＨ2 ＣＯＣｌ
（式中、Ｒ5 は前記と同義である）で表されるアシルク
ロライドとの反応により、式（８ａ）と（８ｂ）で表さ
れるジアステレオ異性体であるβ−ラクタムの混合物を
得て、
で表される化合物と式（７）Ｒ5 ＣＯ2 ＣＨ2 ＣＯＣｌ
（式中、Ｒ5 は前記と同義である）で表されるアシルク
ロライドとの反応により、式（８ａ）と（８ｂ）で表さ
れるジアステレオ異性体であるβ−ラクタムの混合物を
得て、
【００２２】
【化１５】
【００２３】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、および
Ｒ5 は前記と同義である） ｃ）式（８ａ）と（８ｂ）で表されるβ−ラクタムを分
離し、式（８ａ）で表される、純粋なエナンチオマーで
ある（−）−β−ラクタムを得、続いてアセトニトリル
と水との存在下、式（８ａ）で表される該β−ラクタム
を硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）［Ｃｅ（ＮＨ4 ）
2 （ＮＯ3 ）6 ］で処理することにより、式（９）で表
されるβ−ラクタムを得る。
Ｒ5 は前記と同義である） ｃ）式（８ａ）と（８ｂ）で表されるβ−ラクタムを分
離し、式（８ａ）で表される、純粋なエナンチオマーで
ある（−）−β−ラクタムを得、続いてアセトニトリル
と水との存在下、式（８ａ）で表される該β−ラクタム
を硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）［Ｃｅ（ＮＨ4 ）
2 （ＮＯ3 ）6 ］で処理することにより、式（９）で表
されるβ−ラクタムを得る。
【００２４】
【発明の実施の形態】上記製造方法により、必要とする
ジアステレオ異性体である（−）−（８ａ）を異性体
（８ｂ）を含まず、高収率で単離することができた。式
（８ａ）と（８ｂ）で表されるβ−ラクタムは、酢酸エ
チル／ヘキサンの混合溶媒から再結晶により分離するの
が好都合である。
ジアステレオ異性体である（−）−（８ａ）を異性体
（８ｂ）を含まず、高収率で単離することができた。式
（８ａ）と（８ｂ）で表されるβ−ラクタムは、酢酸エ
チル／ヘキサンの混合溶媒から再結晶により分離するの
が好都合である。
【００２５】本発明の方法における上記工程（ｂ）は、
以下に説明するようにβ−ラクタム（±）−（８ａ）と
（±）−（８ｂ）の選択性が反応溶媒にある程度依存し
ていると思われるため、好ましくはヘキサン、ベンゼ
ン、またはＤＭＦ中、より好ましくはＤＭＦ中で行う。
以下に説明するようにβ−ラクタム（±）−（８ａ）と
（±）−（８ｂ）の選択性が反応溶媒にある程度依存し
ていると思われるため、好ましくはヘキサン、ベンゼ
ン、またはＤＭＦ中、より好ましくはＤＭＦ中で行う。
【００２６】本発明の製造方法において、Ｒ1 はＣ1 −
Ｃ5 アルキルであり、Ｒ2 はアリール、または置換され
たアリールであり、Ｒ3 は水素であり、Ｒ4 はＣ1 −Ｃ
5 アルコキシ、またはアリールオキシであり、かつＲ5
はＣ1 −Ｃ5 アルキルである化合物を使用するのが好都
合である。
Ｃ5 アルキルであり、Ｒ2 はアリール、または置換され
たアリールであり、Ｒ3 は水素であり、Ｒ4 はＣ1 −Ｃ
5 アルコキシ、またはアリールオキシであり、かつＲ5
はＣ1 −Ｃ5 アルキルである化合物を使用するのが好都
合である。
【００２７】本発明のさらなる目的は、純粋なエナンチ
オマーである（Ｓ）−（−）−１−（ｐ−メトキシフェ
ニル）プロピル−１−アミンである。この化合物は、ｐ
−メトキシプロピオフェノン オキシムをナトリウム／
エタノールで還元することによって総収率８９％で製造
できた。純粋なエナンチオマーであるキラル補助基
（Ｓ）−（−）−１−（ｐ−メトキシフェニル）プロピ
ル−１−アミンは、１０−デアセチルバッカチン−ＩＩ
Ｉとの結合によって、パクリタキセルの単一のジアステ
レオ異性体を製造するために必要であり、よってパクリ
タキセルの製造プロセスにおいて価値のある中間体であ
る。これまでパクリタキセルの側鎖の前駆体として使用
されていたβ−ラクタムを合成するための本発明の用途
について、以下に詳細に説明する。
オマーである（Ｓ）−（−）−１−（ｐ−メトキシフェ
ニル）プロピル−１−アミンである。この化合物は、ｐ
−メトキシプロピオフェノン オキシムをナトリウム／
エタノールで還元することによって総収率８９％で製造
できた。純粋なエナンチオマーであるキラル補助基
（Ｓ）−（−）−１−（ｐ−メトキシフェニル）プロピ
ル−１−アミンは、１０−デアセチルバッカチン−ＩＩ
Ｉとの結合によって、パクリタキセルの単一のジアステ
レオ異性体を製造するために必要であり、よってパクリ
タキセルの製造プロセスにおいて価値のある中間体であ
る。これまでパクリタキセルの側鎖の前駆体として使用
されていたβ−ラクタムを合成するための本発明の用途
について、以下に詳細に説明する。
【００２８】ジアステレオ異性体であるβ−ラクタム
（±）−１１と（±）−１２は、通常の方法でイミン
（±）−１０［１−（ｐ−メトキシフェニル）プロピル
−１−アミンから誘導された。下記参照］とアセトキシ
アセチルクロライド２とのシュタウディンガー反応によ
り合成された。選択性は、反応溶媒にある程度依存して
おり、ヘキサン中では（±）−１１：（±）−１２は６
７：３３、５４％であり、ベンゼン中では（±）−１
１：（±）−１２は７４：２６、７８％であり、ＤＭＦ
中では（±）−１１：（±）−１２は７０：３０、８５
％である。（±）−１１と（±）−１２との混合物を、
水とアセトニトリル（３：５）の混合溶媒中、０℃で１
時間、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）と処理した
時、反応はきれいに(cleanly) 進行し、アゼチジノン
（±）−１３（８５％）とｐ−メトキシプロピオフェノ
ンが得られた。従って、補助基が容易に除去されて、β
−ラクタムを完全な状態で得られるため、これは本発明
の鍵となる特徴である。
（±）−１１と（±）−１２は、通常の方法でイミン
（±）−１０［１−（ｐ−メトキシフェニル）プロピル
−１−アミンから誘導された。下記参照］とアセトキシ
アセチルクロライド２とのシュタウディンガー反応によ
り合成された。選択性は、反応溶媒にある程度依存して
おり、ヘキサン中では（±）−１１：（±）−１２は６
７：３３、５４％であり、ベンゼン中では（±）−１
１：（±）−１２は７４：２６、７８％であり、ＤＭＦ
中では（±）−１１：（±）−１２は７０：３０、８５
％である。（±）−１１と（±）−１２との混合物を、
水とアセトニトリル（３：５）の混合溶媒中、０℃で１
時間、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）と処理した
時、反応はきれいに(cleanly) 進行し、アゼチジノン
（±）−１３（８５％）とｐ−メトキシプロピオフェノ
ンが得られた。従って、補助基が容易に除去されて、β
−ラクタムを完全な状態で得られるため、これは本発明
の鍵となる特徴である。
【００２９】
【化１６】
【００３０】純粋なエナンチオマーであるキラル補助基
を使用することにより、純粋なエナンチオマーであるβ
−ラクタムの製造が可能である。純粋なエナンチオマー
である（Ｓ）−（−）−１−（ｐ−メトキシフェニル）
プロピル−１−アミン（−）−１４の合成は、Ｎ−アセ
チル−Ｌ−ロイシン１５との塩を分割することにより行
われる。そして、１−（ｐ−メトキシフェニル）プロピ
ル−１−アミン（±）−１４は、ｐ−メトキシプロピオ
フェノン オキシムのナトリウム／エタノール還元によ
って、総収率８９％で合成される。Ｎ−アセチル−Ｌ−
ロイシン１５とアミンとの反応により、予想されたジア
ステレオ異性体の塩を得た。溶解度の低い（Ｓ）−アミ
ンのＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン塩１６が、水からの混
合物の分別結晶により得られた（３０％）。塩１６を水
酸化ナトリウム溶液で処理することにより、（Ｓ）−
（−）−１−（ｐ−メトキシフェニル）プロピル−１−
アミン（−）−１４（定量的）を得、そしてＮ−アセチ
ル−Ｌ−ロイシン１５を回収した（８８％）。
を使用することにより、純粋なエナンチオマーであるβ
−ラクタムの製造が可能である。純粋なエナンチオマー
である（Ｓ）−（−）−１−（ｐ−メトキシフェニル）
プロピル−１−アミン（−）−１４の合成は、Ｎ−アセ
チル−Ｌ−ロイシン１５との塩を分割することにより行
われる。そして、１−（ｐ−メトキシフェニル）プロピ
ル−１−アミン（±）−１４は、ｐ−メトキシプロピオ
フェノン オキシムのナトリウム／エタノール還元によ
って、総収率８９％で合成される。Ｎ−アセチル−Ｌ−
ロイシン１５とアミンとの反応により、予想されたジア
ステレオ異性体の塩を得た。溶解度の低い（Ｓ）−アミ
ンのＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン塩１６が、水からの混
合物の分別結晶により得られた（３０％）。塩１６を水
酸化ナトリウム溶液で処理することにより、（Ｓ）−
（−）−１−（ｐ−メトキシフェニル）プロピル−１−
アミン（−）−１４（定量的）を得、そしてＮ−アセチ
ル−Ｌ−ロイシン１５を回収した（８８％）。
【００３１】
【化１７】
【００３２】イミン（Ｓ）−（−）−１０［（Ｓ）−
（−）−１４から定量的に得た］とアセトキシアセチル
クロライド２との反応により、純粋なエナンチオマーで
ある（−）−１１と１２の７３：２７の混合物（７８
％）を得た。幸運なことに、必要とする主成分であるジ
アステレオ異性体（−）−１１は、酢酸エチル／ヘキサ
ンからの再結晶によって１２を含まない状態で単離する
ことができた［（Ｓ）−１０から５２％］。純品である
（−）−１１と硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）との
処理から、公知のアゼチジノン（−）−１３を得た。我
々は、副生成物としてｐ−メトキシプロピオフェノンを
収率７７％で単離することができた。これは原理的に
は、さらに（Ｓ）−（−）−（ｐ−メトキシフェニル）
プロピル−１−アミンの合成においてリサイクルするこ
とができる。
（−）−１４から定量的に得た］とアセトキシアセチル
クロライド２との反応により、純粋なエナンチオマーで
ある（−）−１１と１２の７３：２７の混合物（７８
％）を得た。幸運なことに、必要とする主成分であるジ
アステレオ異性体（−）−１１は、酢酸エチル／ヘキサ
ンからの再結晶によって１２を含まない状態で単離する
ことができた［（Ｓ）−１０から５２％］。純品である
（−）−１１と硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）との
処理から、公知のアゼチジノン（−）−１３を得た。我
々は、副生成物としてｐ−メトキシプロピオフェノンを
収率７７％で単離することができた。これは原理的に
は、さらに（Ｓ）−（−）−（ｐ−メトキシフェニル）
プロピル−１−アミンの合成においてリサイクルするこ
とができる。
【００３３】
【化１８】
【００３４】
【実施例】以下、実施例を示して本発明をより具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。 実施例１ ｐ−メトキシプロピオフェノンのオキシムの製造
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。 実施例１ ｐ−メトキシプロピオフェノンのオキシムの製造
【００３５】
【化１９】
【００３６】４−メトキシプロピオフェノン（１００
ｇ，０．６１ｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（６
１ｇ，０．８８ｍｏｌ）をエタノール（３７５ｃｍ3 ）
と水（１２０ｃｍ3 ）に溶解した。この溶液を水酸化カ
リウム（９３ｇ，１．６５ｍｏｌ）の水（９５ｃｍ3 ）
溶液に加えた。得られた混合物を２．５時間還流した。
水（１２００ｃｍ3 ）を添加し冷却した後、溶液のｐＨ
を塩酸水溶液（１Ｍ）を用いて７に調整した。溶液をク
ロロホルム（３×５００ｃｍ3 ）で抽出し、有機層を乾
燥（硫酸マグネシウム）、濾過、減圧濃縮し、白色粉末
（１０９ｇ，１００％）としてオキシムを得た。得られ
たオキシムは精製することなく次の工程に使用した。 融点：６３−６４℃ νｍａｘ（ＫＢｒ Ｄｉｓｃ）／ｃｍ-1：３２８４，３
２３５，３１２７，３０７１，２９６５，２９３５，１
６０６，１５１３，１４６２，１３００，１２５２，１
２４１，１１８１，１０３４，１０２６，９７１，９１
０，８３７，８３１，５９７ δ 1Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１．１６（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３−Ｈ），２．７９（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２−Ｈ），３．８３（３Ｈ，ｓ，
ＯＭｅ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３’
−Ｈ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２’−
Ｈ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＯＨ） δ13Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１０．９（Ｃ
Ｈ3 ），１９．６（ＣＨ2 ），５５．１（ＣＨ3 ），１
１３．９（ＣＨ），１２７．６（ＣＨ），１２９．７
（Ｃ），１６０．１（Ｃｑ），１６０．４（Ｃ） （ＣＩ：実測値 ［Ｍ］+ １７９．０９４８、Ｃ10Ｈ13
ＮＯ2 の計算値１７９．０９４６）、ｍ／ｚ（ＣＩ）：
１８０（［Ｍ＋Ｈ］+ ，１００％），１６４（３０）
ｇ，０．６１ｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（６
１ｇ，０．８８ｍｏｌ）をエタノール（３７５ｃｍ3 ）
と水（１２０ｃｍ3 ）に溶解した。この溶液を水酸化カ
リウム（９３ｇ，１．６５ｍｏｌ）の水（９５ｃｍ3 ）
溶液に加えた。得られた混合物を２．５時間還流した。
水（１２００ｃｍ3 ）を添加し冷却した後、溶液のｐＨ
を塩酸水溶液（１Ｍ）を用いて７に調整した。溶液をク
ロロホルム（３×５００ｃｍ3 ）で抽出し、有機層を乾
燥（硫酸マグネシウム）、濾過、減圧濃縮し、白色粉末
（１０９ｇ，１００％）としてオキシムを得た。得られ
たオキシムは精製することなく次の工程に使用した。 融点：６３−６４℃ νｍａｘ（ＫＢｒ Ｄｉｓｃ）／ｃｍ-1：３２８４，３
２３５，３１２７，３０７１，２９６５，２９３５，１
６０６，１５１３，１４６２，１３００，１２５２，１
２４１，１１８１，１０３４，１０２６，９７１，９１
０，８３７，８３１，５９７ δ 1Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１．１６（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３−Ｈ），２．７９（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２−Ｈ），３．８３（３Ｈ，ｓ，
ＯＭｅ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３’
−Ｈ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２’−
Ｈ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＯＨ） δ13Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１０．９（Ｃ
Ｈ3 ），１９．６（ＣＨ2 ），５５．１（ＣＨ3 ），１
１３．９（ＣＨ），１２７．６（ＣＨ），１２９．７
（Ｃ），１６０．１（Ｃｑ），１６０．４（Ｃ） （ＣＩ：実測値 ［Ｍ］+ １７９．０９４８、Ｃ10Ｈ13
ＮＯ2 の計算値１７９．０９４６）、ｍ／ｚ（ＣＩ）：
１８０（［Ｍ＋Ｈ］+ ，１００％），１６４（３０）
【００３７】ラセミ体のアミン（±）−１４の製造
【００３８】
【化２０】
【００３９】ｐ−メトキシプロピオフェノン オキシム
（１０９ｇ，０．６１ｍｏｌ）をエタノール（６００ｃ
ｍ3 ）に溶解し、溶液を加熱還流した。窒素雰囲気下、
金属ナトリウム（１２０ｇ，５．２ｍｏｌ）を小片にし
て９０分かけて加えた。さらに２．５時間加熱還流した
後、さらにエタノール（８００ｃｍ3 ）を３０分かけて
ゆっくりと加えた。続けて金属ナトリウムの残留物がす
べて潰れるまで、エタノール水溶液（１０％水、ｖ／
ｖ．４００ｃｍ3 ）をゆっくり加えた。大部分のエタノ
ールを留去し、その後水（４００ｃｍ3 ）を加えた。ジ
エチルエーテル（３×３５０ｃｍ3 ）で混合物を抽出
し、乾燥（硫酸マグネシウム）、減圧濃縮し、粗生成物
を得た。これを減圧蒸留によりさらに精製し、無色の油
状物質（８１．７ｇ，８１％）としてアミンを得た。 沸点：１０７−１０８℃（５ｍｍＨｇ） νｍａｘ（ＣｓＩプレート上の薄膜）／ｃｍ-1：２９６
２，２９３１，１６１２，１５１３，１３０２，１２４
８，１１７６，１０３７，８３２ δ 1Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：０．８１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−Ｈ），１．６０（２Ｈ，
ｄｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２−Ｈ），
３．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１−Ｈ），３．
７４（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，３’−Ｈ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，２’−Ｈ） ｍ／ｚ（ＦＡＢ）：１６６（［Ｍ＋Ｈ］+ ，８０％），
１４９（７０），１３６（１００）
（１０９ｇ，０．６１ｍｏｌ）をエタノール（６００ｃ
ｍ3 ）に溶解し、溶液を加熱還流した。窒素雰囲気下、
金属ナトリウム（１２０ｇ，５．２ｍｏｌ）を小片にし
て９０分かけて加えた。さらに２．５時間加熱還流した
後、さらにエタノール（８００ｃｍ3 ）を３０分かけて
ゆっくりと加えた。続けて金属ナトリウムの残留物がす
べて潰れるまで、エタノール水溶液（１０％水、ｖ／
ｖ．４００ｃｍ3 ）をゆっくり加えた。大部分のエタノ
ールを留去し、その後水（４００ｃｍ3 ）を加えた。ジ
エチルエーテル（３×３５０ｃｍ3 ）で混合物を抽出
し、乾燥（硫酸マグネシウム）、減圧濃縮し、粗生成物
を得た。これを減圧蒸留によりさらに精製し、無色の油
状物質（８１．７ｇ，８１％）としてアミンを得た。 沸点：１０７−１０８℃（５ｍｍＨｇ） νｍａｘ（ＣｓＩプレート上の薄膜）／ｃｍ-1：２９６
２，２９３１，１６１２，１５１３，１３０２，１２４
８，１１７６，１０３７，８３２ δ 1Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：０．８１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−Ｈ），１．６０（２Ｈ，
ｄｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２−Ｈ），
３．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１−Ｈ），３．
７４（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，３’−Ｈ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，２’−Ｈ） ｍ／ｚ（ＦＡＢ）：１６６（［Ｍ＋Ｈ］+ ，８０％），
１４９（７０），１３６（１００）
【００４０】ラセミ体のイミン（±）−１０の製造
【００４１】
【化２１】
【００４２】ベンズアルデヒド（０．６７ｇ，６．３１
ｍｍｏｌ）およびアミン（±）−１４（０．８０ｇ，
４．８５ｍｍｏｌ）をモレキュラーシーブ４Åの存在
下、室温、窒素雰囲気下、一晩中、乾燥塩化メチレン
（１５ｃｍ3 ）中で攪拌した。濾過、減圧濃縮し、イミ
ン（±）−１０を黄色の油状物質（１．０９ｇ，９０
％）として得た。得られた化合物は精製することなく次
の工程に使用した。νｍａｘ（ＣｓＩプレート上の薄
膜）／ｃｍ-1：２９６４，２９３３，２８７３，１６４
４，１６１２，１５８２，１５１２，１４６４，１４５
２，１３７９，１３０３，１２４７，１１７４，１０３
７，８３２，６９４ δ 1Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：０．８７（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−Ｈ），１．９３（２Ｈ，
ｍ，２−Ｈ），３．７９（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４．１
４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１−Ｈ），６．８８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３’−Ｈ），７．３５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２’−Ｈ），７．４０
（３Ｈ，ｍ，４”−Ｈと５”−Ｈ），７．７８（２Ｈ，
３”−Ｈ），８．３１（１Ｈ，ｓ，１”−Ｈ） ｍ／ｚ（ＦＡＢ）：２５４（［Ｍ＋Ｈ］+ ，８０％），
２２４（４０），１４９（９０），１２１（５５）
ｍｍｏｌ）およびアミン（±）−１４（０．８０ｇ，
４．８５ｍｍｏｌ）をモレキュラーシーブ４Åの存在
下、室温、窒素雰囲気下、一晩中、乾燥塩化メチレン
（１５ｃｍ3 ）中で攪拌した。濾過、減圧濃縮し、イミ
ン（±）−１０を黄色の油状物質（１．０９ｇ，９０
％）として得た。得られた化合物は精製することなく次
の工程に使用した。νｍａｘ（ＣｓＩプレート上の薄
膜）／ｃｍ-1：２９６４，２９３３，２８７３，１６４
４，１６１２，１５８２，１５１２，１４６４，１４５
２，１３７９，１３０３，１２４７，１１７４，１０３
７，８３２，６９４ δ 1Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：０．８７（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−Ｈ），１．９３（２Ｈ，
ｍ，２−Ｈ），３．７９（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４．１
４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１−Ｈ），６．８８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３’−Ｈ），７．３５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２’−Ｈ），７．４０
（３Ｈ，ｍ，４”−Ｈと５”−Ｈ），７．７８（２Ｈ，
３”−Ｈ），８．３１（１Ｈ，ｓ，１”−Ｈ） ｍ／ｚ（ＦＡＢ）：２５４（［Ｍ＋Ｈ］+ ，８０％），
２２４（４０），１４９（９０），１２１（５５）
【００４３】β−ラクタム（±）−１１と（±）−１２
の製造
の製造
【００４４】
【化２２】
【００４５】アゼチジノンはＨｏｌｔｏｎ（ＥＰ−Ａ−
０ ４００ ９７１）によって開発された一般的な製造
方法を使用して製造した。乾燥塩化メチレン（１ｃ
ｍ3 ）中のイミン（±）−１０（０．１０ｇ，０．３９
５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｇ，
１．６８ｍｍｏｌ）を、乾燥塩化メチレン（１ｃｍ3 ）
中のアセトキシアセチルクロライド（５３．９ｍｇ，
０．３９５ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと加えた。混合
物を０℃で１．５時間攪拌し、その後室温でさらに３時
間攪拌した。その溶液を塩化メチレン（１０ｃｍ3 ）に
注ぎこみ、塩酸（１Ｍ，２×５ｃｍ3 ）、水（５ｃ
ｍ3 ）、および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｃ
ｍ 3 ）で順次洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウ
ム）、濾過、減圧留去し、アゼチジノン［７８ｍｇ，５
６％；（±）−１１：（±）−１２＝６７：３３］をク
リーム色の粉末として得た。 νｍａｘ（ＫＢｒ Ｄｉｓｃ）／ｃｍ-1：２９７１，２
９３３，１７５４，１５１４，１３６９，１２２６，１
１８１，１０３５，７０２ δ 1Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：０．８４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｍａｊｏｒ ３’−Ｈ），
０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ３’
−Ｈ），１．６４（３Ｈ，ｓ，ｍｉｎｏｒ Ａｃ），
１．６６（３Ｈ，ｓ，ｍａｊｏｒ Ａｃ），１．８５
（２Ｈ，ｍ，ｍａｊｏｒ ２’−Ｈ），２．０５（２
Ｈ，ｍ，ｍｉｎｏｒ ２’−Ｈ），３．７８（３Ｈ，
ｓ，ｍｉｎｏｒ ＯＭｅ），３．８０（３Ｈ，ｓ，ｍａ
ｊｏｒ ＯＭｅ），４．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ，ｍｉｎｏｒ １’−Ｈ），４．５７（１Ｈ，ｍ，ｍ
ａｊｏｒ ３−Ｈ），４．６０（１Ｈ，ｍ，ｍｉｎｏｒ
３−Ｈ），４．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，ｍ
ａｊｏｒ １’−Ｈ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ ４−Ｈ），５．６６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ ４−Ｈ），６．７７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ ３”−Ｈ），
６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ｍａｊｏｒ
３”−Ｈ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ｍ
ｉｎｏｒ ２”−Ｈ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ，ｍａｊｏｒ ２”−Ｈ），７．２７（１０Ｈ，
ｍ，Ａｒ） ｍ／ｚ（ＦＡＢ）：３７６（［Ｍ＋Ｎａ］+ ，１０
％），３５４（［Ｍ＋Ｈ］+，５０），３０７（２
０），１４９（１００）
０ ４００ ９７１）によって開発された一般的な製造
方法を使用して製造した。乾燥塩化メチレン（１ｃ
ｍ3 ）中のイミン（±）−１０（０．１０ｇ，０．３９
５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｇ，
１．６８ｍｍｏｌ）を、乾燥塩化メチレン（１ｃｍ3 ）
中のアセトキシアセチルクロライド（５３．９ｍｇ，
０．３９５ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと加えた。混合
物を０℃で１．５時間攪拌し、その後室温でさらに３時
間攪拌した。その溶液を塩化メチレン（１０ｃｍ3 ）に
注ぎこみ、塩酸（１Ｍ，２×５ｃｍ3 ）、水（５ｃ
ｍ3 ）、および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｃ
ｍ 3 ）で順次洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウ
ム）、濾過、減圧留去し、アゼチジノン［７８ｍｇ，５
６％；（±）−１１：（±）−１２＝６７：３３］をク
リーム色の粉末として得た。 νｍａｘ（ＫＢｒ Ｄｉｓｃ）／ｃｍ-1：２９７１，２
９３３，１７５４，１５１４，１３６９，１２２６，１
１８１，１０３５，７０２ δ 1Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：０．８４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｍａｊｏｒ ３’−Ｈ），
０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ３’
−Ｈ），１．６４（３Ｈ，ｓ，ｍｉｎｏｒ Ａｃ），
１．６６（３Ｈ，ｓ，ｍａｊｏｒ Ａｃ），１．８５
（２Ｈ，ｍ，ｍａｊｏｒ ２’−Ｈ），２．０５（２
Ｈ，ｍ，ｍｉｎｏｒ ２’−Ｈ），３．７８（３Ｈ，
ｓ，ｍｉｎｏｒ ＯＭｅ），３．８０（３Ｈ，ｓ，ｍａ
ｊｏｒ ＯＭｅ），４．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ，ｍｉｎｏｒ １’−Ｈ），４．５７（１Ｈ，ｍ，ｍ
ａｊｏｒ ３−Ｈ），４．６０（１Ｈ，ｍ，ｍｉｎｏｒ
３−Ｈ），４．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，ｍ
ａｊｏｒ １’−Ｈ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
８Ｈｚ，ｍａｊｏｒ ４−Ｈ），５．６６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ ４−Ｈ），６．７７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ ３”−Ｈ），
６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ｍａｊｏｒ
３”−Ｈ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ｍ
ｉｎｏｒ ２”−Ｈ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ，ｍａｊｏｒ ２”−Ｈ），７．２７（１０Ｈ，
ｍ，Ａｒ） ｍ／ｚ（ＦＡＢ）：３７６（［Ｍ＋Ｎａ］+ ，１０
％），３５４（［Ｍ＋Ｈ］+，５０），３０７（２
０），１４９（１００）
【００４６】ラセミ体のβ−ラクタム（±）−１３の製
造
造
【００４７】
【化２３】
【００４８】アゼチジノン（±）−１１と（±）−１２
（０．１ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３
ｃｍ3 ）に溶解し、０℃まで冷却して、硝酸アンモニウ
ムセリウム（ＩＶ）（０．４６ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）
を蒸留水（５ｃｍ3 ）に溶解し、冷却（０℃）した溶液
にゆっくりと加えた。０℃で１時間攪拌後、混合物を蒸
留水（１５ｃｍ3 ）で希釈した後、酢酸エチル（３×１
５ｃｍ3 ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液（１０ｃｍ3 ）で洗浄した。これらの水性洗液を
酢酸エチル（１５ｃｍ3 ）で抽出した。有機層を合わせ
て、水層が無色になるまで亜硫酸ナトリウム溶液（１０
％ｗ／ｖ）で洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１
０ｃｍ3 ）および食塩水（１０ｃｍ3 ）で洗浄した。乾
燥（硫酸マグネシウム）、濾過、減圧濃縮し、アセトン
とヘキサンからの再結晶によってアゼチジノン（±）−
１３を白色結晶（０．０５ｇ，８５％）として得た。 融点：１５０−１５１℃ 実測値 Ｃ．６４．５；Ｈ．５．１；Ｎ．６．７、Ｃ11
Ｈ11ＮＯ3 の計算値 Ｃ．６４．４；Ｈ．５．４；Ｎ．
６．８％ Ｒｆ：０．５９（シリカ、酢酸エチル） νｍａｘ（ＫＢｒ Ｄｉｓｃ）／ｃｍ-1：３２００，１
７５５，１７２０，１５００，１４６０，１３７０，１
２２５，１２１０，１１６５，１１２５，８２０，７６
０，７００，５００ δ 1Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１．５６（３
Ｈ，ｓ，Ａｃ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ，３−Ｈ），５．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，４−Ｈ），６．７５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ，ＮＨ），７．２１（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ） δ13Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１９．７（Ｃ
Ｈ），５７．８（ＣＨ），７８．１（ＣＨ3 ），１２
７．４（ＣＨ），１２８．２（ＣＨ），１２８．５（Ｃ
Ｈ），１３４．４（Ｃ），１６５．７（Ｃ），１６９．
１（Ｃ） ｍ／ｚ（ＦＡＢ）：２０６（［Ｍ＋Ｈ］+ ．４０％），
１６５（６０），１６０（７０），１５２（９０），１
２８（４０），１１５（４５），１０６（１００），８
９（７５）
（０．１ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３
ｃｍ3 ）に溶解し、０℃まで冷却して、硝酸アンモニウ
ムセリウム（ＩＶ）（０．４６ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）
を蒸留水（５ｃｍ3 ）に溶解し、冷却（０℃）した溶液
にゆっくりと加えた。０℃で１時間攪拌後、混合物を蒸
留水（１５ｃｍ3 ）で希釈した後、酢酸エチル（３×１
５ｃｍ3 ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液（１０ｃｍ3 ）で洗浄した。これらの水性洗液を
酢酸エチル（１５ｃｍ3 ）で抽出した。有機層を合わせ
て、水層が無色になるまで亜硫酸ナトリウム溶液（１０
％ｗ／ｖ）で洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１
０ｃｍ3 ）および食塩水（１０ｃｍ3 ）で洗浄した。乾
燥（硫酸マグネシウム）、濾過、減圧濃縮し、アセトン
とヘキサンからの再結晶によってアゼチジノン（±）−
１３を白色結晶（０．０５ｇ，８５％）として得た。 融点：１５０−１５１℃ 実測値 Ｃ．６４．５；Ｈ．５．１；Ｎ．６．７、Ｃ11
Ｈ11ＮＯ3 の計算値 Ｃ．６４．４；Ｈ．５．４；Ｎ．
６．８％ Ｒｆ：０．５９（シリカ、酢酸エチル） νｍａｘ（ＫＢｒ Ｄｉｓｃ）／ｃｍ-1：３２００，１
７５５，１７２０，１５００，１４６０，１３７０，１
２２５，１２１０，１１６５，１１２５，８２０，７６
０，７００，５００ δ 1Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１．５６（３
Ｈ，ｓ，Ａｃ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ，３−Ｈ），５．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，４−Ｈ），６．７５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ，ＮＨ），７．２１（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ） δ13Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１９．７（Ｃ
Ｈ），５７．８（ＣＨ），７８．１（ＣＨ3 ），１２
７．４（ＣＨ），１２８．２（ＣＨ），１２８．５（Ｃ
Ｈ），１３４．４（Ｃ），１６５．７（Ｃ），１６９．
１（Ｃ） ｍ／ｚ（ＦＡＢ）：２０６（［Ｍ＋Ｈ］+ ．４０％），
１６５（６０），１６０（７０），１５２（９０），１
２８（４０），１１５（４５），１０６（１００），８
９（７５）
【００４９】純粋なエナンチオマーであるアミン（−）
−１４の製造
−１４の製造
【００５０】
【化２４】
【００５１】水（約１６００ｃｍ3 ）中のアミン（±）
−１４（４０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ−アセチ
ル−Ｌ−ロイシン（４４ｇ，０．２５ｍｏｌ）を溶解す
るまで加熱した。室温まで冷却すると、アミンの塩が白
色結晶として析出した。これを母液から濾取し、水でよ
く洗浄した。水（約６００ｃｍ3 ）からの２回目の再結
晶により半透明の針状結晶の塩を得た。これを濾取し、
冷却水でよく洗浄し、水酸化ナトリウム溶液（５Ｍ，２
００ｃｍ3 ）に攪拌しながら加えた。ジエチルエーテル
（３×１５０ｃｍ3 ）で抽出、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）、濾過、減圧濃縮し、無色油状物質［１１．８ｇ，
３０％，キラルＧＣにより９９％ｅ．ｅ．（下記参
照）］として、（Ｓ）−アミン（−）−１４を得た。 沸点：１０７−１０８℃（５ｍｍＨｇ） ［α］Ｄ20：−１．２５°（ｃ＝４．０，メタノール） νｍａｘ（ＣｓＩプレート上の薄膜）／ｃｍ-1：２９６
４，２９３３，２８７３，１６４４，１６１２，１５８
２，１５１２，１４６４，１４５２，１３７９，１３０
３，１２４７，１１７４，１０３７，８３２，６９４ δ 1Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：０．８１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−Ｈ），１．６０（２Ｈ，
ｄｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２−Ｈ），
３．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１−Ｈ），３．
７４（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，２’−Ｈ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，３’−Ｈ） δ13Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１０．９（Ｃ
Ｈ3 ），３２．５（ＣＨ2 ），５５．１（ＣＨ），５
７．１（ＣＨ3 ），１１３．６（ＣＨ），１２７．３
（ＣＨ），１３８．６（Ｃ），１５８．４（Ｃ） （ＥＩ：実測値 ［Ｍ］+ １６５．１１５８、Ｃ10Ｈ15
ＮＯの計算値 ［Ｍ］+１６５．１１５４），ｍ／ｚ
（ＦＡＢ）：１６６（［Ｍ＋Ｈ］+ ，８０％），１４９
（７０），１３６（１００）１４ のＮ−トリフルオロアセチル誘導体のエナンチオマ
ーは、キラルデックストリフルオロアセチル−γ−シク
ロデキストリン（Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ ｔｒｉｆｌｕｏ
ｒｏａｃｅｔｙｌ−γ−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）カ
ラムを用いたガスクロマトグラフィによって明らかに分
割された。（Ｒ）−１４のＮ−トリフルオロアセチル誘
導体は２４．４分、一方（Ｓ）−１４のＮ−トリフルオ
ロアセチル誘導体は２４．９分であった。［温度は２℃
／１分間で１２０から１６０℃にし、１６０℃で１０
分］。
−１４（４０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ−アセチ
ル−Ｌ−ロイシン（４４ｇ，０．２５ｍｏｌ）を溶解す
るまで加熱した。室温まで冷却すると、アミンの塩が白
色結晶として析出した。これを母液から濾取し、水でよ
く洗浄した。水（約６００ｃｍ3 ）からの２回目の再結
晶により半透明の針状結晶の塩を得た。これを濾取し、
冷却水でよく洗浄し、水酸化ナトリウム溶液（５Ｍ，２
００ｃｍ3 ）に攪拌しながら加えた。ジエチルエーテル
（３×１５０ｃｍ3 ）で抽出、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）、濾過、減圧濃縮し、無色油状物質［１１．８ｇ，
３０％，キラルＧＣにより９９％ｅ．ｅ．（下記参
照）］として、（Ｓ）−アミン（−）−１４を得た。 沸点：１０７−１０８℃（５ｍｍＨｇ） ［α］Ｄ20：−１．２５°（ｃ＝４．０，メタノール） νｍａｘ（ＣｓＩプレート上の薄膜）／ｃｍ-1：２９６
４，２９３３，２８７３，１６４４，１６１２，１５８
２，１５１２，１４６４，１４５２，１３７９，１３０
３，１２４７，１１７４，１０３７，８３２，６９４ δ 1Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：０．８１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−Ｈ），１．６０（２Ｈ，
ｄｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２−Ｈ），
３．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１−Ｈ），３．
７４（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，２’−Ｈ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，３’−Ｈ） δ13Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１０．９（Ｃ
Ｈ3 ），３２．５（ＣＨ2 ），５５．１（ＣＨ），５
７．１（ＣＨ3 ），１１３．６（ＣＨ），１２７．３
（ＣＨ），１３８．６（Ｃ），１５８．４（Ｃ） （ＥＩ：実測値 ［Ｍ］+ １６５．１１５８、Ｃ10Ｈ15
ＮＯの計算値 ［Ｍ］+１６５．１１５４），ｍ／ｚ
（ＦＡＢ）：１６６（［Ｍ＋Ｈ］+ ，８０％），１４９
（７０），１３６（１００）１４ のＮ−トリフルオロアセチル誘導体のエナンチオマ
ーは、キラルデックストリフルオロアセチル−γ−シク
ロデキストリン（Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ ｔｒｉｆｌｕｏ
ｒｏａｃｅｔｙｌ−γ−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）カ
ラムを用いたガスクロマトグラフィによって明らかに分
割された。（Ｒ）−１４のＮ−トリフルオロアセチル誘
導体は２４．４分、一方（Ｓ）−１４のＮ−トリフルオ
ロアセチル誘導体は２４．９分であった。［温度は２℃
／１分間で１２０から１６０℃にし、１６０℃で１０
分］。
【００５２】純粋なエナンチオマーであるイミン（＋）
−１０の製造
−１０の製造
【００５３】
【化２５】
【００５４】アミン（−）−１４（８．０ｇ，７．０ｃ
ｍ3 ，４８．５ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド
（５．１７ｇ，４．９５ｃｍ3 ，４８．５ｍｍｏｌ）を
触媒量のアンバーリスト１５樹脂（Ｈ+ 型）を用いて、
トルエン（１００ｃｍ3 ）に溶解し、ディーン−スター
ク水分離器を取り付けたフラスコ中で加熱還流した。２
時間後、溶液を濾過し、減圧濃縮してイミン（＋）−１
０を淡褐色の油状物質（１２．３ｇ，１００％）として
得た。 ［α］Ｄ20：＋３７．２°（ｃ＝０．４，クロロホル
ム） νｍａｘ（ＫＢｒ Ｄｉｓｃ）／ｃｍ-1：２９６４，２
９３３，２８７３，１６４４，１６１２，１５８２，１
５１２，１４６４，１４５２，１３７９，１３０３，１
２４７，１１７４，１０３７，８３２，６９４ δ 1Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：０．８７（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−Ｈ），１．９３（２Ｈ，
ｍ，２−Ｈ），３．７９（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４．１
４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１−Ｈ），６．８８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３’−Ｈ），７．３５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２’−Ｈ），７．４０
（３Ｈ，ｍ，４”−Ｈと５”−Ｈ），７．７８（２Ｈ，
ｍ，３”−Ｈ），８．３１（１Ｈ，ｓ，１”−Ｈ） δ13Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１１．２（Ｃ
Ｈ3 ），３１．６（ＣＨ2 ），５５．３（ＣＨ），７
６．５（ＣＨ3 ），１１３．８（ＣＨ），１２８．１
（ＣＨ），１２８．３（ＣＨ），１２８．５（ＣＨ），
１３０．５（ＣＨ3 ），１３６．５（Ｃ），１３６．７
（Ｃ），１５８．５（Ｃ），１５９．５（ＣＨ） （ＥＩ：実測値 ［Ｍ］+ ２５３．１４６３、Ｃ17Ｈ18
ＮＯの計算値 ２５３．１４６６）、ｍ／ｚ（ＦＡ
Ｂ）：２５４（［Ｍ＋Ｈ］+ ，８０％），２２４（４
０），１４９（９０），１２１（５５），９１（１０
０）
ｍ3 ，４８．５ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド
（５．１７ｇ，４．９５ｃｍ3 ，４８．５ｍｍｏｌ）を
触媒量のアンバーリスト１５樹脂（Ｈ+ 型）を用いて、
トルエン（１００ｃｍ3 ）に溶解し、ディーン−スター
ク水分離器を取り付けたフラスコ中で加熱還流した。２
時間後、溶液を濾過し、減圧濃縮してイミン（＋）−１
０を淡褐色の油状物質（１２．３ｇ，１００％）として
得た。 ［α］Ｄ20：＋３７．２°（ｃ＝０．４，クロロホル
ム） νｍａｘ（ＫＢｒ Ｄｉｓｃ）／ｃｍ-1：２９６４，２
９３３，２８７３，１６４４，１６１２，１５８２，１
５１２，１４６４，１４５２，１３７９，１３０３，１
２４７，１１７４，１０３７，８３２，６９４ δ 1Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：０．８７（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３−Ｈ），１．９３（２Ｈ，
ｍ，２−Ｈ），３．７９（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４．１
４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１−Ｈ），６．８８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３’−Ｈ），７．３５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２’−Ｈ），７．４０
（３Ｈ，ｍ，４”−Ｈと５”−Ｈ），７．７８（２Ｈ，
ｍ，３”−Ｈ），８．３１（１Ｈ，ｓ，１”−Ｈ） δ13Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：１１．２（Ｃ
Ｈ3 ），３１．６（ＣＨ2 ），５５．３（ＣＨ），７
６．５（ＣＨ3 ），１１３．８（ＣＨ），１２８．１
（ＣＨ），１２８．３（ＣＨ），１２８．５（ＣＨ），
１３０．５（ＣＨ3 ），１３６．５（Ｃ），１３６．７
（Ｃ），１５８．５（Ｃ），１５９．５（ＣＨ） （ＥＩ：実測値 ［Ｍ］+ ２５３．１４６３、Ｃ17Ｈ18
ＮＯの計算値 ２５３．１４６６）、ｍ／ｚ（ＦＡ
Ｂ）：２５４（［Ｍ＋Ｈ］+ ，８０％），２２４（４
０），１４９（９０），１２１（５５），９１（１０
０）
【００５５】純粋なエナンチオマーであるβ−ラクタム
（−）−１１の製造
（−）−１１の製造
【００５６】
【化２６】
【００５７】イミン（＋）−１０（９．００ｇ，３５．
５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．４０ｇ，
７．４４ｃｍ3 ，５３．４ｍｍｏｌ）の乾燥ベンゼン
（１２０ｃｍ3 ）溶液を冷却（０℃）、攪拌し、ここに
アセトキシアセチルクロライド（４．８６ｇ，３．８３
ｃｍ3 ，３５．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１
時間攪拌後、室温で一晩中攪拌した。この後、塩化メチ
レン（２００ｃｍ3 ）を加え、溶液を塩酸（１Ｍ，２×
６５ｃｍ3 ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０
ｃｍ3 ）および水（２×５０ｃｍ3 ）で洗浄した。有機
画分を乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過、減圧濃縮して
アゼチジノン（９．９ｇ，７８％）を得、ジアステレオ
マーの比率は２．７：１であった。酢酸エチル／ヘキサ
ンからの再結晶によりβ−ラクタム（−）−１１を白色
の棒状結晶（６．５ｇ，５２％）として得た。 融点：１１７−１１８℃ 実測値 Ｃ．７１．４；Ｈ．６．７；Ｎ．３．９、Ｃ21
Ｈ23ＮＯ4 の計算値 Ｃ．７１．３；Ｈ．６．６；Ｎ．
３．９％ ［α］Ｄ20：−１１．８°（ｃ＝０．３，クロロホル
ム） νｍａｘ（ＫＢｒ Ｄｉｓｃ）／ｃｍ-1：２９７１，２
９３３，１７５４，１５１４，１３６９，１２２６，１
１８１，１０３５，７０２ δ 1Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：０．８４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３’−Ｈ），１．６６（３
Ｈ，ｓ，Ａｃ），１．８５（２Ｈ，ｍ，２’−Ｈ），
３．８０（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４．５７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４．８Ｈｚ，３−Ｈ），４．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
９．３Ｈｚ，１’−Ｈ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．８Ｈｚ，４−Ｈ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ，３”−Ｈ），７．０３，７．０８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ，２”−Ｈ），７．２７（５Ｈ，ｍ，Ａ
ｒ） δ13Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：７．７（Ｃ
Ｈ3 ），１１．２（ＣＨ），２６．５（ＣＨ2 ），５
５．３（ＣＨ3 ），５９．３（ＣＨ），６１．４（Ｃ
Ｈ），７６．２（ＣＨ），１１４．１（ＣＨ），１２
８．０（ＣＨ），１２８．７（ＣＨ），１２８．８（Ｃ
Ｈ），１２９．２（ＣＨ），１２９．７（Ｃ），１３
４．０（Ｃ），１５９．２（Ｃ），１６４．９（Ｃ），
１６９．１（Ｃ） （ＣＩ：実測値 ［Ｍ＋Ｈ］+ ３５４．１７０８、Ｃ21
Ｈ23ＮＯ4 の計算値 ３５４．１７０５）、ｍ／ｚ（Ｆ
ＡＢ）：３７６（［Ｍ＋Ｎａ］+ ，１０％），３５４
（［Ｍ＋Ｈ］+ ，５０），３０７（２０），１４９（１
００）
５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．４０ｇ，
７．４４ｃｍ3 ，５３．４ｍｍｏｌ）の乾燥ベンゼン
（１２０ｃｍ3 ）溶液を冷却（０℃）、攪拌し、ここに
アセトキシアセチルクロライド（４．８６ｇ，３．８３
ｃｍ3 ，３５．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１
時間攪拌後、室温で一晩中攪拌した。この後、塩化メチ
レン（２００ｃｍ3 ）を加え、溶液を塩酸（１Ｍ，２×
６５ｃｍ3 ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０
ｃｍ3 ）および水（２×５０ｃｍ3 ）で洗浄した。有機
画分を乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過、減圧濃縮して
アゼチジノン（９．９ｇ，７８％）を得、ジアステレオ
マーの比率は２．７：１であった。酢酸エチル／ヘキサ
ンからの再結晶によりβ−ラクタム（−）−１１を白色
の棒状結晶（６．５ｇ，５２％）として得た。 融点：１１７−１１８℃ 実測値 Ｃ．７１．４；Ｈ．６．７；Ｎ．３．９、Ｃ21
Ｈ23ＮＯ4 の計算値 Ｃ．７１．３；Ｈ．６．６；Ｎ．
３．９％ ［α］Ｄ20：−１１．８°（ｃ＝０．３，クロロホル
ム） νｍａｘ（ＫＢｒ Ｄｉｓｃ）／ｃｍ-1：２９７１，２
９３３，１７５４，１５１４，１３６９，１２２６，１
１８１，１０３５，７０２ δ 1Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：０．８４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３’−Ｈ），１．６６（３
Ｈ，ｓ，Ａｃ），１．８５（２Ｈ，ｍ，２’−Ｈ），
３．８０（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４．５７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４．８Ｈｚ，３−Ｈ），４．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
９．３Ｈｚ，１’−Ｈ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．８Ｈｚ，４−Ｈ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ，３”−Ｈ），７．０３，７．０８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ，２”−Ｈ），７．２７（５Ｈ，ｍ，Ａ
ｒ） δ13Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：７．７（Ｃ
Ｈ3 ），１１．２（ＣＨ），２６．５（ＣＨ2 ），５
５．３（ＣＨ3 ），５９．３（ＣＨ），６１．４（Ｃ
Ｈ），７６．２（ＣＨ），１１４．１（ＣＨ），１２
８．０（ＣＨ），１２８．７（ＣＨ），１２８．８（Ｃ
Ｈ），１２９．２（ＣＨ），１２９．７（Ｃ），１３
４．０（Ｃ），１５９．２（Ｃ），１６４．９（Ｃ），
１６９．１（Ｃ） （ＣＩ：実測値 ［Ｍ＋Ｈ］+ ３５４．１７０８、Ｃ21
Ｈ23ＮＯ4 の計算値 ３５４．１７０５）、ｍ／ｚ（Ｆ
ＡＢ）：３７６（［Ｍ＋Ｎａ］+ ，１０％），３５４
（［Ｍ＋Ｈ］+ ，５０），３０７（２０），１４９（１
００）
【００５８】純粋なエナンチオマーであるβ−ラクタム
（−）−１３の製造
（−）−１３の製造
【００５９】
【化２７】
【００６０】アゼチジノンは、アゼチジノン（−）−１
１（６．４ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）とこれに従って計量
されたその他の試薬とを用いて、（±）−１３の合成と
同様の方法で製造した。酢酸エチル／ヘキサンからの再
結晶によりアゼチジノン（−）−１３を白色粉末（３．
２４ｇ，８７％）として得た。この化合物は（±）−１
３と同一の分光特性を有していた。 融点：１５１−１５２℃ ［α］Ｄ20：−４５．７°（ｃ＝０．４，クロロホル
ム）
１（６．４ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）とこれに従って計量
されたその他の試薬とを用いて、（±）−１３の合成と
同様の方法で製造した。酢酸エチル／ヘキサンからの再
結晶によりアゼチジノン（−）−１３を白色粉末（３．
２４ｇ，８７％）として得た。この化合物は（±）−１
３と同一の分光特性を有していた。 融点：１５１−１５２℃ ［α］Ｄ20：−４５．７°（ｃ＝０．４，クロロホル
ム）
【００６１】
【発明の効果】本発明により、β−ラクタムの形成にお
けるジアステレオ選択性をコントロールし、かつ反応し
やすいアゼチジノン環を破壊することなく除去できる、
改良されたβ−ラクタム形成のための新規なキラル補助
基（例えば、純粋なエナンチオマーである（Ｓ）−
（−）−１−（ｐ−メトキシフェニル）プロピル−１−
アミン）を提供できる。これを使用し、パクリタキセル
の側鎖の前駆体であるβ−ラクタムを提供できる。
けるジアステレオ選択性をコントロールし、かつ反応し
やすいアゼチジノン環を破壊することなく除去できる、
改良されたβ−ラクタム形成のための新規なキラル補助
基（例えば、純粋なエナンチオマーである（Ｓ）−
（−）−１−（ｐ−メトキシフェニル）プロピル−１−
アミン）を提供できる。これを使用し、パクリタキセル
の側鎖の前駆体であるβ−ラクタムを提供できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ディルク デ ホス オランダ国、2341 エルペー ウーストギ ースト、ホフブロウケルラーン 36 (72)発明者 ステファン ブラウン イギリス国、ランカシャー ダヴリューエ イ３ ２ピーワイ、ニア ウォーリント ン、ロウトン、アッシュウッド アヴェニ ュー、２ (72)発明者 アラン マイケル ジョーダン イギリス国、リーディング アールジー31 ４ズィーエス、キャルコット、ブルーム クロウズ、６ (72)発明者 ニコラス ジェイムズ ローレンス イギリス国、マンチェスター エム25 ３ エッチワイ、プレストウィッチ、ハロルド ストリート、12 (72)発明者 アラン トムソン マクガウン イギリス国、マンチェスター エム20 ３ ジーズィー、ディズベリー、ブルックロー ン ドライヴ、６
Claims (9)
- 【請求項１】 下記ａ）、ｂ）、およびｃ）の工程を含
む、式（９） 【化１】 （式中、Ｒ2 はアリール、置換されたアリール、Ｃ1 −
Ｃ5 アルキル、Ｃ1 −Ｃ 5 アルケニル、またはＣ1 −Ｃ
5 アルキニルであり、Ｒ5 はアリール、置換されたアリ
ール、またはＣ1 −Ｃ5 アルキルである）で表されるβ
−ラクタムの製造方法。 ａ）式（５） 【化２】 （式中、Ｒ1 はＣ1 −Ｃ5 アルキルであり、Ｒ3 は水
素、Ｃ1 −Ｃ5 アルキル、Ｃ1 −Ｃ5 アルコキシ、また
はアリールオキシであり、Ｒ4 はＣ1 −Ｃ5 アルコキ
シ、またはアリールオキシである）で表される（Ｓ）−
アミンと式Ｒ2 ＣＨＯ（式中、Ｒ2 は前記と同義であ
る）で表されるアルデヒドとを反応させて、式（６） 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、およびＲ4 は前記と同義で
ある）で表される化合物を得て、 ｂ）トリエチルアミンの存在下、式（６）で表される化
合物と式（７）Ｒ5 ＣＯ 2 ＣＨ2 ＣＯＣｌ（式中、Ｒ5
は前記と同義である）で表されるアシルクロライドとを
反応させて、式（８ａ）と（８ｂ） 【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、およびＲ5 は前記と
同義である）で表されるジアステレオ異性体であるβ−
ラクタムの混合物を得て、 ｃ）式（８ａ）と（８ｂ）で表されるβ−ラクタムを分
離して、式（８ａ）で表される、純粋なエナンチオマー
である（−）−β−ラクタムを得、続いてアセトニトリ
ルと水の存在下、式（８ａ）で表される該β−ラクタム
を硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）［Ｃｅ（ＮＨ4 ）
2 （ＮＯ3 ）6 ］で処理し、式（９）で表されるβ−ラ
クタムを得る。 - 【請求項２】 式（８ａ）と（８ｂ）で表されるβ−ラ
クタムが、酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒から再結晶
により分離される請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】 工程ｂ）において反応溶媒として、ヘキ
サン、ベンゼン、またはジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、好ましくはＤＭＦを用いる請求項１記載の製造方
法。 - 【請求項４】 Ｒ1 はＣ1 −Ｃ5 アルキルであり、Ｒ2
はアリール、または置換されたアリールであり、Ｒ3 は
水素であり、Ｒ4 はＣ1 −Ｃ5 アルコキシ、またはアリ
ールオキシであり、かつＲ5 はＣ1 −Ｃ5 アルキルであ
る化合物を用いる請求項１記載の製造方法。 - 【請求項５】 純粋なエナンチオマーである（Ｓ）−
（−）−１−（ｐ−メトキシフェニル）プロピル−１−
アミン。 - 【請求項６】 式（１４）で表される１−（ｐ−メト
キシフェニル）プロピル−１−アミンのラセミ混合物
を、式（１５）で表されるＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン
と反応させて、式（１６）で表されるジアステレオ異性
体の塩を与え、 【化５】 続いて水からの分別結晶により、式（１６）で表され
る（Ｓ）−アミンのＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン塩を
得、 その後、その塩（１６）を水酸化ナトリウムで処理す
ることにより、式（１４）で表される所望の（Ｓ）−
（−）−１−（ｐ−メトキシフェニル）プロピル−１−
アミンとＮ−アセチル−Ｌ−ロイシンとを得、所望によ
りＮ−アセチル−Ｌ−ロイシンをリサイクルすることが
可能であることを特徴とする、 【化６】 光学活性アミノ酸を用いる分割により前記アミンのラセ
ミ混合物から純粋なエナンチオマーである（Ｓ）−
（−）−１−（ｐ−メトキシフェニル）プロピル−１−
アミンを製造する方法。 - 【請求項７】 式（１３） 【化７】 （式中、Ａｃはアセチル基を表し、Ｐｈはフェニル基を
表す）で表される（−）−アゼチジノンを得るための、
請求項１記載のβ−ラクタムの製造方法における、純粋
なエナンチオマーである（Ｓ）−（−）−１−（ｐ−メ
トキシフェニル）プロピル−１−アミンの使用。 - 【請求項８】 請求項１記載の製造方法に従って得た、
式（９）で表されるβ−ラクタムと１０−デアセチルバ
ッカチン ＩＩＩとを反応させることによりパクリタキ
セルを製造する方法。 - 【請求項９】 請求項８記載の製造方法に従ってβ−ラ
クタムから製造されたパクリタキセルを含有する医薬組
成物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| EP97204075A EP0933360A1 (en) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Synthesis of new beta-lactams |
| EP97204075.2 | 1997-12-22 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11263772A true JPH11263772A (ja) | 1999-09-28 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10365735A Pending JPH11263772A (ja) | 1997-12-22 | 1998-12-22 | 新規β−ラクタムの合成 |
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| EP (1) | EP0933360A1 (ja) |
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