JPH11239610A

JPH11239610A - 生体組織接着性医用材料及びその製造法

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Publication number: JPH11239610A
Application number: JP10205645A
Authority: JP
Inventors: Chiyokushin Se; 直心施; Shiyoujirou Matsuda; 晶二郎松田; Hiroo Iwata; 博夫岩田; Yoshito Ikada; 義人筏
Original assignee: JMS Co Ltd; Gunze Ltd
Current assignee: JMS Co Ltd; Gunze Ltd
Priority date: 1997-09-01
Filing date: 1998-07-21
Publication date: 1999-09-07
Anticipated expiration: 2018-07-21
Also published as: JP3502272B2

Abstract

(57)【要約】【課題】生体組織との接着性を有する医用材料を提供
するものである。また、生体組織同士の癒着を防止する
癒着防止材として有用な医用材料を提供するものであ
る。【解決手段】ゼラチンとジカルボン酸無水物とを反応
させ、ゼラチンのアミノ基をカルボキシル基に換えてや
ることによって、カルボキシル基を多く導入する。カル
ボキシル基を導入したゼラチンは、生体組織との接着性
が優れており、簡単に生体組織に固定できることと、適
度な生体吸収速度を有することから、優れた癒着防止効
果を有する材料となる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、生体組織に対して
接着性を有する医用材料と、その製造法に関する。さら
に詳しくは、生体組織同士の癒着を防止する癒着防止材
などに使用した場合に優れた効果を発揮する生体組織接
着性医用材料とその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】外科手術後には、しばしば生体組織同士
の癒着が発生し、痛みや機能障害を引き起こすが、癒着
は産婦人科、消化器外科、整形外科および心臓外科分野
においてとくに問題となり、ひどい場合は癒着を剥離す
るための手術が必要になる。また、癒着のため、原疾患
の再手術が困難であることが多い。この癒着を防止する
ために、癒着の発生する恐れのある部位を膜で隔離する
方法があり、一部で使用されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】このような癒着防止法
に現在使用されている材料としては、酸化セルロース膜
やヒアルロン酸・カルボキシルメチルセルロース混合膜
があるが、その効果はきわめて不十分で、限られた症例
に使用されているにすぎない。本発明者らは、酸化セル
ロース膜の癒着防止効果が不十分な理由について種々検
討を行った結果、以下に述べる２つ問題点があることが
判明した。すなわち、第１の問題点は、膜が生体に十分
に固定されず、当初の位置から動いてしまうことであ
る。そのため、癒着防止が必要な部位で遮蔽効果が発揮
されないことになる。これに対して、膜を確実に固定す
る方法として接着剤による接着や縫合糸による縫合が考
えられるが、酸化セルロース膜は強度が弱いために、こ
れらの方法で固定するのは困難である。また、たとえこ
のような方法で固定できたとしても、そのような固定処
置自体が逆に癒着を惹起したり促進する可能性があるこ
とが、本発明者らの検討で明らかになった。したがっ
て、優れた癒着防止効果を得るためには、生体組織に貼
付するだけで確実かつ容易に固定できることが必要であ
る。次に第２の問題は、酸化セルロース膜を生体内に挿
入すると、短時間で形態が崩れて消失し、必要な期間遮
蔽効果を維持できなくなることである。したがって、酸
化セルロース膜よりも長期間形態を維持できることが必
要であり、数日間程度は形態を保持しその後は速やかに
吸収される材料が好ましいと考えられる。

【０００４】尚、化学的（ホルムアルデヒド）に架橋さ
れたゼラチン製癒着防止膜が、アップジョン（ＵＰＪＯ
ＨＮ）社よりＧｅｌｆｉｌｍ（登録商標）として市販
されているが、この膜は生体内での分解吸収時間が長
く、また生体内での移動や異物反応の点で有用なものと
はいえなかった。

【０００５】本発明の目的は、このような機能を持った
医用材料を提供することにある。すなわち、生体組織に
確実かつ容易に固定できるようにするために、生体に対
して適度な接着性を持ち、生体組織に簡単に貼付できる
材料を提供するものである。他の目的は、数日程度の期
間は生体内で形態を保持し、その後は速やかに生体に吸
収される材料を提供することにある。さらに他の目的
は、そのような材料の製造方法を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明においては、ゼラ
チンにカルボキシル基を導入することによって、上記の
目的を達成した。すなわち本発明は、カルボキシル基を
含有するゼラチンからなることを特徴とする生体組織接
着性医用材料である。ゼラチンにカルボキシル基を導入
する方法としては、ゼラチンとジカルボン酸無水物とを
反応させる。すなわち、両者を反応させると、ゼラチン
のアミノ基とジカルボン酸無水物が反応し、両者がアミ
ド結合により結合する。或いは、ゼラチンの水酸基とジ
カルボン酸無水物が反応し、両者がエステル結合により
結合する。これらの反応により、より多くのカルボキシ
ル基を導入することができる。

【０００７】この材料が生体組織接着性を有する理由
は、導入したカルボキシル基と生体組織のアミノ基ある
いはカルボキシル基との相互作用によって、イオン結合
や水素結合などの弱い結合を形成するためではないかと
推定される。このようにして得られた材料はそのまま使
用することもできるが、生体への吸収速度を遅くしたい
場合は、成形後さらに紫外線を照射することによってゼ
ラチンを架橋してもよい。この架橋の程度を調節するこ
とにより、生体への吸収速度を調節することができるの
で、紫外線の照射量を調節することにより、使用目的に
応じて最適な吸収特性を示す材料を製造することができ
る。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明において使用するゼラチン
としては、通常市販されているゼラチンを使用すること
ができるが、食品用として供給されているものよりも医
療用に提供されているものの方が好ましく、パイロジェ
ンの含有量が少ないものが特に好ましい。

【０００９】本発明におけるカルボキシル基を導入した
ゼラチンにおいて、カルボキシル基の含有量は、アミノ
酸１０００残基中にカルボキシル基１３０〜３１０であ
り、好ましくはアミノ酸１０００残基中にカルボキシル
基１４０〜２５０である。カルボキシル基の含有量が１
３０未満の場合は、生体組織との接着力が弱く、逆に３
１０を超えると、水への溶解性が低くなり、フィルム成
形時の取り扱いが困難となる。このようにカルボキシル
基が導入されたゼラチンは、生体接着強度が５０〜１５
０ｇｆ／ｃｍ² という高い生体接着力を示す。

【００１０】本発明においてゼラチンと反応させるジカ
ルボン酸無水物としては、無水シュウ酸、無水マロン
酸、無水コハク酸、無水グルタル酸、無水アジピン酸、
無水マレイン酸、無水フタル酸、無水イタコン酸、無水
グルタコン酸、無水ジグリコール酸、無水シトラコン
酸、無水ジフェン酸などを例示することができる。これ
らの中でも、無水マレイン酸と無水コハク酸が好まし
く、無水コハク酸が特に好ましい。ジカルボン酸無水物
とゼラチンとを反応させると、反応がスムーズに進むの
で好ましい。反応は、ゼラチンとジカルボン酸無水物の
両者を溶解することができるジメチルスルホキシドなど
の有機溶媒中で行なうのが好ましく、溶媒は水を含まな
いものが特に好ましい。反応温度は、３０〜５０℃前後
の温度が好ましく、反応時間は１〜２４時間程度が適当
である。また、水を溶媒とした場合は、ジカルボン酸無
水物が加水分解されるため、反応効率は低下するもの
の、ゼラチン中のアミノ基をカルボキシル基に変換する
ことは可能である。

【００１１】ジカルボン酸無水物の配合量としてはゼラ
チン１ｇに対して１００〜１２００μｍｏｌの範囲が好
ましく、有機溶媒の使用量としてはゼラチンに対して４
００〜２０００重量％の範囲が好ましい。

【００１２】ゼラチンとジカルボン酸無水物を反応させ
た後、反応液をアセトンなどに投入して沈殿させれば、
カルボキシル基を含有するゼラチンを回収することがで
きる。得られたジカルボン酸無水物処理ゼラチンの成形
は、ゼラチンの成形法として公知の方法により行なうこ
とができる。例えばフィルム状に成形したい場合は、ジ
カルボン酸無水物処理ゼラチンを水または有機溶媒に溶
解し、ガラス板等の平面上に流延して乾燥させれば、フ
ィルム状の成形物を得ることができる。或いは、無機塩
等の造孔剤をゼラチンに混入した後、造孔剤のみを溶解
させたり、発泡化して凍結乾燥し、スポンジ状の成形物
を得ることもできる。さらに、上記を組み合わせてスポ
ンジ状のシートを成形しても良い。

【００１３】また、上記方法にてゼラチンの成形物を作
製し、これを下記の方法にて架橋不溶化した後、成形物
を膨脹させるジメチルスルホキシドなどの溶媒中でジカ
ルボン酸無水物と反応させることで、同じ目的を達する
ことができる。

【００１４】フィルム状の成形物を得た場合に、生体組
織接着性医用材料としては、１０〜３００μｍの厚みの
フィルムとすることが好ましい。５０〜１５０μｍの厚
みのフィルムがさらに好ましい。薄すぎると破れやす
く、逆に厚すぎると硬く、使いにくい。

【００１５】スポンジ状の成形物を得た場合に、生体組
織接着性医用材料としては、厚み５０〜５００μｍ、孔
径５μｍ以下とすることが好ましい。

【００１６】得られた成形物は、生体内に挿入すると、
通常のゼラチンと同程度の速度で生体に吸収されるが、
使用目的によっては、これよりもゆっくりと吸収される
方が好ましいことがある。とくに癒着防止材として使用
する場合は、通常のゼラチンより吸収速度が遅いほうが
好ましいことが多い。このような場合は、成形物に紫外
線を照射することによりゼラチンが架橋され、吸収速度
を遅くすることができる。吸収速度の低下の程度は、紫
外線の照射量と相関があるので、目標とする吸収速度に
なるように照射量を調節すれば良い。例えば、吸収速度
を遅くするために成形物に照射する紫外線照射量を増加
させることもできるし、逆に吸収速度を速くするために
紫外線照射量を減少させることもできる。

【００１７】紫外線照射量としては、特に限定されるも
のではないが、例えば１５ワットの紫外線を６０ｃｍの
距離で５時間以上照射することが好ましい。生体内での
吸収分解性の点からは、紫外線を１０時間以上照射する
ことが特に好ましい。紫外線の照射時間が５時間未満の
場合は、架橋の程度が不充分なため、分解が速すぎ、充
分に損傷部を遮蔽できない。尚、紫外線の照射時間が１
００時間を超えると、フィルムの劣化が起こる可能性が
ある。

【００１８】上記のように紫外線処理を行なったジカル
ボン酸無水物処理ゼラチンは、癒着防止材として好まし
いものであり、含水率９５〜９８重量％、グルコース拡
散係数１×１０^-5〜３×１０^-5ｃｍ²／ｓという、高い
含水率及びグルコース透過性を持つ。また、生体内での
重量半減日数は０．５〜１０日である。

【００１９】また架橋の目的では、紫外線照射以外に熱
処理やジアルデヒド、カルボジイミド、ジエポキシ等の
化学的架橋剤も使用することができる。但し、ジカルボ
ン酸処理によってアミノ基が減少しているため、架橋は
しにくくなる。

【００２０】熱処理の温度としては１２０〜１７０℃で
処理するのが好ましく、化学的架橋剤を使用する場合に
はジカルボン酸無水物処理ゼラチンを１〜２００ｍＭの
架橋剤溶液に浸漬することが好ましい。

【００２１】フィルム状成形物を生体に密着しやすくす
るためには、優れた柔軟性を有することが好ましいが、
グリセリンを添加することにより、成形物の柔軟性を向
上することができる。グリセリンは、成形前にジカルボ
ン酸無水物処理ゼラチンに混合し成形する。グリセリン
の添加量は、ジカルボン酸無水物処理ゼラチンに対して
５０重量％程度までが適当である。

【００２２】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
尚、以下の例において、「部」は「重量部」であり、癒
着発生率以外の「％」は「重量％」である。

【００２３】［実施例１］ゼラチン（新田ゼラチン製Ｇ
０５４５Ｐ）５部をジメチルスルホキシド（以下、ＤＭ
ＳＯと略す）３５部に溶解し、これとは別に無水コハク
酸０．１３８部を１０部のＤＭＳＯに溶解して、２種類
のＤＭＳＯ溶液を調製した。これら２つの溶液を混合
し、撹拌しながら３７℃で２４時間反応させた。反応終
了後、反応液を多量のアセトン中に投入し、ゼラチンを
沈殿させた。次に、沈殿をアセトンで洗浄した後乾燥し
た。

【００２４】このようにして得られたゼラチンのアミノ
基を定量したところ、反応前にくらべて約６０％低下し
ており、ゼラチンのアミノ基と無水コハク酸が反応し、
ゼラチンにカルボキシル基が導入されていることが確認
された。理論的には、１００％反応したと仮定すると、
アミノ酸１０００残基中に含有されるカルボキシル基
は、１４２となる。次に、得られたジカルボン酸無水物
処理ゼラチンを水に溶解して１０％水溶液を調製し、こ
れを撥水処理したガラス板上に流延して乾燥し、厚さ約
１００μｍのフィルムを得た。

【００２５】脂肪層を取り除いた２枚の豚皮の表皮（１
０×３０mm）の間に得られたフィルム（１０×１０mm）
を挟み、５０ｇの荷重を１０分間かけた後、引っ張り試
験機で豚皮の両端を引っ張り、引き剥がした。この方法
で測定した生体組織との接着強度は、５７．１gf/cm²で
あり、良好な生体組織接着性を示した。

【００２６】［実施例２］無水コハク酸の使用量を実施
例１の０．５倍、２倍および４倍とする以外は実施例１
と同様にして３種類のフィルムを作製し、その生体組織
接着性を測定した。結果は、以下の通りであった。

【００２７】＜無水コハク酸使用量＞＜生体組織接着強度（gf/cm²）＞０．５倍４４．７２倍８２．５４倍１０８．６かかる結果は、無水コハク酸の使用量が増加するに従っ
てカルボキシル基の導入量が増加し、その結果、接着強
度が高まることを示している。

【００２８】［比較例］無水コハク酸との反応を行なわ
せることなく、実施例１と同様にしてゼラチンフィルム
を作製し、生体組織接着性を測定した。その結果、３
９．８gf/cm²であった。この結果と実施例１及び２の結
果を比較すると、無水コハク酸の使用量が多いほど接着
力が強くなることが判る。

【００２９】［実施例３］殺菌用の紫外線ランプ（東芝
（株）製、ＧＬ−１５）を使用して、実施例１及び２で
得られた４種類のフィルムに１５ワットの紫外線を６０
ｃｍの距離で４０時間照射し（表と裏を半分の時間ず
つ）、以下の癒着防止効果の評価に使用した。麻酔下で
７週齢のＷｉｓｔａｒラット腹部を剃毛し、腹部を消毒
後、腹部の皮膚および筋組織を正中線で切開した。腹壁
内側の腸骨静脈を切断し、絹糸を結んで止血した。血管
切断部および絹糸を覆うように腹壁に、酸化エチレンガ
スにて滅菌した１×１．５ｃｍのフィルムを貼付して、
腹部を縫合した。１週間後に開腹して、癒着の有無を観
察し、癒着防止効果を評価した。結果は以下の通りであ
る。

【００３０】＜無水コハク酸使用量＞＜癒着発生率（％）＞対照（フィルムを貼付せず）８００．５倍５６１倍５０２倍４２４倍２２

【００３１】上記の結果から明らかなように、無水コハ
ク酸を反応させたゼラチンは、癒着防止効果があり、そ
の効果は無水コハク酸の反応量が多いほど（すなわち組
織接着力が大きいほど）優れている。

【００３２】成形後の架橋の程度については、至適な範
囲が存在する。すなわち、ゼラチンは架橋するほど、生
体内で分解吸収されにくくなるが、あまり長期間体内に
残存すると、生体がゼラチンを異物として認識してしま
う。しかし、架橋が少な過ぎても、分解吸収が速過ぎて
癒着防止のためのバリアとして役に立たない。

【００３３】［実施例４］殺菌用の紫外線ランプ（東芝
（株）製、ＧＬ−１５）を使用して、実施例２で得られ
た無水コハク酸２倍処理ゼラチンフィルムに１５ワット
の紫外線を６０ｃｍの距離で１０、２０時間照射し（表
と裏を半分の時間ずつ）、実施例３の癒着防止効果の評
価に使用した。結果は以下の通りである。

【００３４】＊１：フィルムを貼付しない。＊２：紫外線照射していないフィルムを貼付する。

【００３５】上記の結果から明らかなように、無水コハ
ク酸を反応させたゼラチンは、紫外線で架橋しないと癒
着防止効果が低く、１０〜４０時間の紫外線照射では、
ほぼ一定の癒着防止効果を示す。

【００３６】［実施例５］殺菌用の紫外線ランプ（東芝
（株）製、ＧＬ−１５）を使用して、実施例２で得られ
た無水コハク酸２倍処理ゼラチンフィルムに１５ワット
の紫外線を６０ｃｍの距離で５、１０、２０、４０時間
照射し（表と裏を半分の時間ずつ）、以下の生体吸収分
解性試験の評価に使用した。結果は図１に示す通りであ
る。

【００３７】フィルム（１×１．５ｃｍ）を酸化エチレ
ンガス滅菌し、次のようにして埋入試験を行なった。フ
ィルムの乾燥重量を測定した後、７週齢のＷｉｓｔａｒ
ラットの腹腔内に埋入した。一定期間後にラットを犠牲
死させ、腹腔内からフィルムを摘出した。摘出したフィ
ルムを軽く洗浄し、真空乾燥器を用いて完全に乾燥させ
た後、重量を測定した。フィルムの初期重量と残存重量
との比からゼラチンフィルムの分解性を測定した。

【００３８】図１から明らかなように、紫外線を５〜２
０時間照射して架橋させたゼラチンフィルムは１〜６日
間で分解し生体に吸収されているため、腹壁、腸管、卵
管、子宮等の生体組織のための癒着防止材として好まし
く使用することができる。

【００３９】［実施例６］殺菌用の紫外線ランプ（東芝
（株）製、ＧＬ−１５）を使用して、未処理ゼラチンフ
ィルムや実施例２で得られた無水コハク酸２倍処理ゼラ
チンフィルムに１５ワットの紫外線を６０ｃｍの距離で
１、５、１０、２０、４０時間照射し（表と裏を半分の
時間ずつ）、以下に示す方法で含水率を測定し、結果を
図２に示した。

【００４０】フィルムをリン酸緩衝水溶液（ＰＢＳ
（−））に２５℃で２時間浸漬した後、さらに蒸留水に
２５℃で６時間浸漬した。このフィルムの重量を測定
し、湿潤重量とした。その後、このフィルムを真空乾燥
器中で完全に乾燥させ、重量を測定し、乾燥重量とし、
以下の式に従い、含水率を算出した。含水率（％）＝［（湿潤重量−乾燥重量）／湿潤重量］
×１００

【００４１】図２から明らかなように、未処理ゼラチン
フィルムと比較して、無水コハク酸による処理を行なっ
たゼラチンフィルムは、いずれも９５％以上の高い含水
率を示している。

【００４２】

【発明の効果】本発明の医用材料は、生体組織との接着
性が優れており、生体組織に貼付するだけで容易に固定
できる。また、本発明の医用材料は生体吸収性で適度の
吸収速度を有しているので、フィルム状に成形して癒着
防止材として使用すると、優れた癒着防止効果を得るこ
とができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例５において、紫外線照射時間を変化させ
た各種ゼラチンフィルムの生体吸収分解性試験の結果を
示すグラフである。

【図２】実施例６において、紫外線照射時間を変化させ
たゼラチンフィルムの含水率を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者岩田博夫大阪府三島郡島本町若山台１丁目５番地８ −203 (72)発明者筏義人京都府宇治市五ケ庄広岡谷２番地182

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】アミノ酸１０００残基中にカルボキシル
基を１３０〜３１０含有するゼラチンからなることを特
徴とする生体組織接着性医用材料。
【請求項２】カルボキシル基を含有するゼラチンが、
ゼラチンとジカルボン酸無水物との反応物である請求項
１に記載の医用材料。
【請求項３】ジカルボン酸無水物が、無水コハク酸あ
るいは無水マレイン酸である請求項２に記載の医用材
料。
【請求項４】形態がフィルム状である請求項１〜３の
いずれか１項に記載の医用材料。
【請求項５】形態がスポンジ状である請求項１〜４の
いずれか１項に記載の医用材料。
【請求項６】生体接着強度が５０〜１５０ｇｆ／ｃｍ
² である請求項１〜５のいずれか１項に記載の医用材
料。
【請求項７】医用材料が癒着防止材である請求項１〜
６のいずれか１項に記載の医用材料。
【請求項８】ゼラチンとジカルボン酸無水物との反応
物を成形した後、さらに紫外線を５時間以上照射して架
橋された請求項７に記載の癒着防止材。
【請求項９】ゼラチンを成形した後、ジカルボン酸無
水物と反応させ、さらに紫外線を５時間以上照射して架
橋された請求項７に記載の癒着防止材。
【請求項１０】含水率が９５〜９８重量％である請求
項８又は９に記載の癒着防止材。
【請求項１１】生体内での重量半減日数が０．５〜１
０日である請求項８〜１０のいずれか１項に記載の癒着
防止材。
【請求項１２】処理前に比較して処理後のゼラチンの
カルボキシル基含量が増加するようにゼラチンに対して
処理を行なうことを特徴とする生体組織接着性医用材料
の製造法。
【請求項１３】ゼラチンをジカルボン酸無水物と反応
させた後、成形することを特徴とする生体組織接着性医
用材料の製造法。
【請求項１４】ゼラチンを成形した後、ジカルボン酸
無水物と反応させることを特徴とする生体組織接着性医
用材料の製造法。
【請求項１５】ジカルボン酸無水物が、無水コハク酸
または無水マレイン酸である請求項１３又は１４に記載
の医用材料の製造法。
【請求項１６】さらに架橋処理を行なうことを特徴と
する請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の医用材料
の製造法。
【請求項１７】前記架橋処理が紫外線照射である請求
項１６に記載の医用材料の製造法。
【請求項１８】紫外線を５時間以上照射する請求項１
７に記載の医用材料の製造法。
【請求項１９】前記架橋処理が熱処理である請求項１
６に記載の医用材料の製造法。
【請求項２０】前記架橋処理が化学的架橋剤によるも
のである請求項１６に記載の医用材料の製造法。
【請求項２１】前記化学的架橋剤がジアルデヒド、カ
ルボジイミド又はジエポキシである請求項２０に記載の
医用材料の製造法。
【請求項２２】医用材料が癒着防止材である請求項１
２〜２１のいずれか１項に記載の医用材料の製造法。