JPH11235174A - プラバスタチンの製造法 - Google Patents
プラバスタチンの製造法Info
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- JPH11235174A JPH11235174A JP10040174A JP4017498A JPH11235174A JP H11235174 A JPH11235174 A JP H11235174A JP 10040174 A JP10040174 A JP 10040174A JP 4017498 A JP4017498 A JP 4017498A JP H11235174 A JPH11235174 A JP H11235174A
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- JP
- Japan
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- cytochrome
- lactone
- salt
- compactin
- pravastatin
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- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 コンパクチンの塩またはそのラクトン体
にシトクロムＰ−４５０ ３Ａを作用させ、基質にラク
トン体を用いた場合は、所望により加水分解してラクト
ン環を開裂または加水分解して塩を形成させることを特
徴とするプラバスタチン、その塩またはそのラクトン体
の製造法。 【効果】 高脂血症治療剤として有用なプラバスタチ
ン、その塩またはそのラクトン体が、効率よく生産でき
る。
にシトクロムＰ−４５０ ３Ａを作用させ、基質にラク
トン体を用いた場合は、所望により加水分解してラクト
ン環を開裂または加水分解して塩を形成させることを特
徴とするプラバスタチン、その塩またはそのラクトン体
の製造法。 【効果】 高脂血症治療剤として有用なプラバスタチ
ン、その塩またはそのラクトン体が、効率よく生産でき
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は高脂血症治療剤とし
て有用なプラバスタチンナトリウム塩またはそのラクト
ン体の製造法に関する。この明細書の中では化合物名を
以下の如く用いる。
て有用なプラバスタチンナトリウム塩またはそのラクト
ン体の製造法に関する。この明細書の中では化合物名を
以下の如く用いる。
【０００２】コンパクチンラクトン体とは以下の構造の
化合物を表わす。
化合物を表わす。
【０００３】
【化１】
【０００４】コンパクチンナトリウム塩とは以下の構造
の化合物を表わす。
の化合物を表わす。
【０００５】
【化２】
【０００６】プラバスタチンラクトン体とは以下の構造
の化合物を表わす。
の化合物を表わす。
【０００７】
【化３】
【０００８】プラバスタチンナトリウム塩とは以下の構
造の化合物を表わす。
造の化合物を表わす。
【０００９】
【化４】
【００１０】
【従来の技術】プラバスタチンナトリウムは上記式で表
わされる化合物であり、コレステロールの生合成をその
律速酵素の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル・コ
エンザイムＡリダクターゼを特異的かつ拮抗的に阻害す
ることにより、強力な血清コレステロールの低下作用を
有し、高脂血症治療剤として広く用いられている。
わされる化合物であり、コレステロールの生合成をその
律速酵素の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル・コ
エンザイムＡリダクターゼを特異的かつ拮抗的に阻害す
ることにより、強力な血清コレステロールの低下作用を
有し、高脂血症治療剤として広く用いられている。
【００１１】かかるプラバスタチンまたはその塩は、ア
オカビの一種ペニシリウム・チトリヌムの代謝産物より
分離されたコンパクチンのラクトン体（ＭＬ−２３６
Ｂ）を投与した犬の尿から、あるいはＭＬ−２３６Ｂラ
クトン体にウサギまたは犬の肝臓ホモジネートを作用さ
せることにより、プラバスタチンのフリー化合物が得ら
れることが知られている（特公昭６１−１３６９９号公
報）。また、ストレプトミセス・カルボフィラス等の放
線菌由来のシトクロムＰ−４５０を用いてもＭＬ−２３
６Ｂナトリウム塩からプラバスタチンナトリウム塩が産
生されることが知られている（特許第２６０３６７７号
等）。
オカビの一種ペニシリウム・チトリヌムの代謝産物より
分離されたコンパクチンのラクトン体（ＭＬ−２３６
Ｂ）を投与した犬の尿から、あるいはＭＬ−２３６Ｂラ
クトン体にウサギまたは犬の肝臓ホモジネートを作用さ
せることにより、プラバスタチンのフリー化合物が得ら
れることが知られている（特公昭６１−１３６９９号公
報）。また、ストレプトミセス・カルボフィラス等の放
線菌由来のシトクロムＰ−４５０を用いてもＭＬ−２３
６Ｂナトリウム塩からプラバスタチンナトリウム塩が産
生されることが知られている（特許第２６０３６７７号
等）。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
従来のプラバスタチンの製造方法は、いずれも収率が充
分でなかったり、微生物由来の微量成分の混入の危険性
がある等の欠点があった。
従来のプラバスタチンの製造方法は、いずれも収率が充
分でなかったり、微生物由来の微量成分の混入の危険性
がある等の欠点があった。
【００１３】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者はプラバ
スタチンの効率的な製法について種々検討した結果、数
多くのシトクロムＰ−４５０のうち、シトクロムＰ−４
５０ ３Ａをコンパクチン類に作用させれば、効率よ
く、かつ容易にプラバスタチン類が得られることを見出
し、本発明を完成するに至った。
スタチンの効率的な製法について種々検討した結果、数
多くのシトクロムＰ−４５０のうち、シトクロムＰ−４
５０ ３Ａをコンパクチン類に作用させれば、効率よ
く、かつ容易にプラバスタチン類が得られることを見出
し、本発明を完成するに至った。
【００１４】すなわち、本発明はコンパクチンの塩また
はそのラクトン体にシトクロムＰ−４５０ ３Ａを作用
させ、基質にコンパクチンのラクトン体を用いた場合
は、所望により加水分解してラクトン環を開裂、または
加水分解して塩を形成させることを特徴とするプラバス
タチン、その塩またはラクトン体の製造法を提供するも
のである。
はそのラクトン体にシトクロムＰ−４５０ ３Ａを作用
させ、基質にコンパクチンのラクトン体を用いた場合
は、所望により加水分解してラクトン環を開裂、または
加水分解して塩を形成させることを特徴とするプラバス
タチン、その塩またはラクトン体の製造法を提供するも
のである。
【００１５】
【発明の実施の形態】本発明に用いられるコンパクチン
の塩またはそのラクトン体は前記の如くペニシリウム・
チトリヌムの培養物から分離することができる（特開昭
５０−１５５６９０号公報）。
の塩またはそのラクトン体は前記の如くペニシリウム・
チトリヌムの培養物から分離することができる（特開昭
５０−１５５６９０号公報）。
【００１６】一方、本発明で用いるシトクロムＰ−４５
０ ３Ａは、数多くのシトクロムＰ−４５０ ３Ａに属
するものを使用することができるが、好ましくはヒトま
たはラット由来のものであり、より好ましくはヒト由来
のシトクロムＰ−４５０ ３Ａ４、シトクロムＰ−４５
０ ３Ａ５またはラット由来のシトクロムＰ−４５０３
Ａ２である。
０ ３Ａは、数多くのシトクロムＰ−４５０ ３Ａに属
するものを使用することができるが、好ましくはヒトま
たはラット由来のものであり、より好ましくはヒト由来
のシトクロムＰ−４５０ ３Ａ４、シトクロムＰ−４５
０ ３Ａ５またはラット由来のシトクロムＰ−４５０３
Ａ２である。
【００１７】これらのシトクロムＰ−４５０ ３Ａは、
酵素を分離して用いてもよいが、これらの酵素の産生細
胞のミクロソーム画分を用いるのが好ましい。かかるミ
クロソーム画分は、これらの酵素を産生する細胞をホモ
ジネートして破砕することにより容易に得ることができ
る。
酵素を分離して用いてもよいが、これらの酵素の産生細
胞のミクロソーム画分を用いるのが好ましい。かかるミ
クロソーム画分は、これらの酵素を産生する細胞をホモ
ジネートして破砕することにより容易に得ることができ
る。
【００１８】また、これらのシトクロムＰ−４５０ ３
Ａ産生細胞としては、例えばデキサメタゾン投与などに
より当該シトクロムＰ−４５０ ３Ａを誘導させたヒト
またはラット肝細胞でもよいが、当該シトクロムＰ−４
５０ ３Ａ遺伝子およびＮＡＤＰＨシトクロムＰ−４５
０リダクターゼ遺伝子を組み込んだベクターで形質転換
された細胞を用いるのがより好ましい。この形質転換に
用いられる宿主細胞としては、ヒトＢリンパ芽球様細
胞、昆虫細胞、酵母、大腸菌等が挙げられる。これらの
肝細胞のミクロソームおよび遺伝子組換え細胞のミクロ
ソームは、市販のものを使用することができる。
Ａ産生細胞としては、例えばデキサメタゾン投与などに
より当該シトクロムＰ−４５０ ３Ａを誘導させたヒト
またはラット肝細胞でもよいが、当該シトクロムＰ−４
５０ ３Ａ遺伝子およびＮＡＤＰＨシトクロムＰ−４５
０リダクターゼ遺伝子を組み込んだベクターで形質転換
された細胞を用いるのがより好ましい。この形質転換に
用いられる宿主細胞としては、ヒトＢリンパ芽球様細
胞、昆虫細胞、酵母、大腸菌等が挙げられる。これらの
肝細胞のミクロソームおよび遺伝子組換え細胞のミクロ
ソームは、市販のものを使用することができる。
【００１９】また、本発明においては、前記シトクロム
Ｐ−４５０ ３Ａ及びＮＡＤＰＨシトクロムＰ−４５０
リダクターゼに加えて、シトクロムｂ5 を添加して反応
させるのがさらに好ましい。かかるシトクロムｂ5 を共
存させる手段としては、前記シトクロムＰ−４５０ ３
Ａ遺伝子、ＮＡＤＰＨシトクロムＰ−４５０リダクター
ゼ遺伝子およびシトクロムｂ5 遺伝子を組み込んだベク
ターで形質転換された細胞のミクロソーム画分を用いる
方法が挙げられる。これらの遺伝子組換え細胞のミクロ
ソームとしては、市販のものでもよいし、また特開平７
−２８９２５２号公報記載の組換え酵母のミクロソーム
画分でもよい。
Ｐ−４５０ ３Ａ及びＮＡＤＰＨシトクロムＰ−４５０
リダクターゼに加えて、シトクロムｂ5 を添加して反応
させるのがさらに好ましい。かかるシトクロムｂ5 を共
存させる手段としては、前記シトクロムＰ−４５０ ３
Ａ遺伝子、ＮＡＤＰＨシトクロムＰ−４５０リダクター
ゼ遺伝子およびシトクロムｂ5 遺伝子を組み込んだベク
ターで形質転換された細胞のミクロソーム画分を用いる
方法が挙げられる。これらの遺伝子組換え細胞のミクロ
ソームとしては、市販のものでもよいし、また特開平７
−２８９２５２号公報記載の組換え酵母のミクロソーム
画分でもよい。
【００２０】コンパクチンの塩またはそのラクトン体と
前記シトクロムＰ−４５０ ３Ａとの反応は、例えば、
pH７〜８の緩衝液中、３０〜４０℃で１０分〜８時間、
好ましくは３０分〜４時間行えばよい。
前記シトクロムＰ−４５０ ３Ａとの反応は、例えば、
pH７〜８の緩衝液中、３０〜４０℃で１０分〜８時間、
好ましくは３０分〜４時間行えばよい。
【００２１】また、コンパクチンのラクトン体を原料と
して用いた場合には、上記の反応によりプラバスタチン
のラクトン体が生成するので、常法に従い、例えば水酸
化ナトリウムを用いて加水分解すればプラバスタチンま
たはその塩が得られる。なお、プラバスタチンの塩とし
てはナトリウム塩が好ましい。
して用いた場合には、上記の反応によりプラバスタチン
のラクトン体が生成するので、常法に従い、例えば水酸
化ナトリウムを用いて加水分解すればプラバスタチンま
たはその塩が得られる。なお、プラバスタチンの塩とし
てはナトリウム塩が好ましい。
【００２２】反応混合物から目的物の単離は、常法に従
い、例えば有機溶媒抽出、エステル体経由による精製、
洗浄、クロマトグラフィー等を適宜組み合せることによ
り行われる。
い、例えば有機溶媒抽出、エステル体経由による精製、
洗浄、クロマトグラフィー等を適宜組み合せることによ
り行われる。
【００２３】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれに何ら制限されるものではな
い。
明するが、本発明はこれに何ら制限されるものではな
い。
【００２４】実施例１ （１）用いたミクロソーム ヒトシトクロムＰ−４５０ ３Ａ４とＮＡＤＰＨ Ｐ−
４５０リダクターゼのｃＤＮＡを同時に発現させたヒト
Ｂリンパ芽球様細胞ＡＨＨ−１ ＴＫ＋／−のミクロソ
ーム（１０mg protein／ml，０．５６μＭ Ｐ−４５
０、以下３Ａ４リンパ細胞系）；ヒトシトクロムＰ−４
５０ ３Ａ４とＮＡＤＰＨ Ｐ−４５０リダクターゼの
ｃＤＮＡを組み込んだバキュロウイルスを感染させた昆
虫細胞ＢＴＩ−ＴＮ−５Ｂ１−４のミクロソーム（４．
７mg protein／ml，２μＭ Ｐ−４５０、以下３Ａ４昆
虫細胞系）；ヒトシトクロムＰ−４５０ ３Ａ４、ＮＡ
ＤＰＨ Ｐ−４５０リダクターゼおよびシトクロムｂ5
のｃＤＮＡを組み込んだバキュロウイルスを感染させた
ＢＴＩ−ＴＮ−５Ｂ１−４のミクロソーム（７．１mgpr
otein／ml，１μＭ Ｐ−４５０、以下３Ａ４＋ｂ5 昆
虫細胞系）；ヒトシトクロムＰ−４５０ ３Ａ５とＮＡ
ＤＰＨ Ｐ−４５０リダクターゼのｃＤＮＡを組み込ん
だバキュロウイルスを感染させたＢＴＩ−ＴＮ−５Ｂ１
−４のミクロソーム（３．６mg protein／ml，２μＭ
Ｐ−４５０、以下３Ａ５昆虫細胞系）の４種のミクロソ
ームは第一化学薬品より、デキサメタゾンでシトクロム
Ｐ−４５０ ３Ａを誘導させたSprague-Dawleyラット
（雄）の肝ミクロソーム（３７mg protein／ml，４１．
４μＭ Ｐ−４５０、以下３Ａ誘導ラット肝）は日本チ
ャールス・リバーよりそれぞれ購入し、実験に用いた。
４５０リダクターゼのｃＤＮＡを同時に発現させたヒト
Ｂリンパ芽球様細胞ＡＨＨ−１ ＴＫ＋／−のミクロソ
ーム（１０mg protein／ml，０．５６μＭ Ｐ−４５
０、以下３Ａ４リンパ細胞系）；ヒトシトクロムＰ−４
５０ ３Ａ４とＮＡＤＰＨ Ｐ−４５０リダクターゼの
ｃＤＮＡを組み込んだバキュロウイルスを感染させた昆
虫細胞ＢＴＩ−ＴＮ−５Ｂ１−４のミクロソーム（４．
７mg protein／ml，２μＭ Ｐ−４５０、以下３Ａ４昆
虫細胞系）；ヒトシトクロムＰ−４５０ ３Ａ４、ＮＡ
ＤＰＨ Ｐ−４５０リダクターゼおよびシトクロムｂ5
のｃＤＮＡを組み込んだバキュロウイルスを感染させた
ＢＴＩ−ＴＮ−５Ｂ１−４のミクロソーム（７．１mgpr
otein／ml，１μＭ Ｐ−４５０、以下３Ａ４＋ｂ5 昆
虫細胞系）；ヒトシトクロムＰ−４５０ ３Ａ５とＮＡ
ＤＰＨ Ｐ−４５０リダクターゼのｃＤＮＡを組み込ん
だバキュロウイルスを感染させたＢＴＩ−ＴＮ−５Ｂ１
−４のミクロソーム（３．６mg protein／ml，２μＭ
Ｐ−４５０、以下３Ａ５昆虫細胞系）の４種のミクロソ
ームは第一化学薬品より、デキサメタゾンでシトクロム
Ｐ−４５０ ３Ａを誘導させたSprague-Dawleyラット
（雄）の肝ミクロソーム（３７mg protein／ml，４１．
４μＭ Ｐ−４５０、以下３Ａ誘導ラット肝）は日本チ
ャールス・リバーよりそれぞれ購入し、実験に用いた。
【００２５】（２）シトクロムＰ−４５０ ３Ａを用い
たコンパクチンからのプラバスタチンの製造 ０．１Ｍリン酸カリウムバッファー（pH７．４）中、
３．３mM ＭｇＣｌ2、３．３mM グルコース−６−ホ
スフェート、１．３mM ＮＡＤＰ+、０．４Ｕ／ml グ
ルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ及び０．
１mM コンパクチンナトリウムもしくは０．１８５mM
コンパクチンラクトン１％アセトン溶液（いずれも最終
濃度）を添加し、３７℃、５分プレインキュベートし
た。前記のシトクロム Ｐ−４５０ ３Ａミクロソーム
を４０nM Ｐ−４５０（最終濃度）添加し、３７℃で反
応を開始した（最終量２５０μｌ）。シアノメタン１２
５μｌを加えることにより反応を停止させた。コンパク
チンナトリウムが基質の場合は１０，０００×ｇ、３分
遠心した上清を、コンパクチンラクトンが基質の場合は
酢酸エチル２５０μｌを加え攪拌後１０，０００×ｇ、
３分遠心した上層を窒素ガスで溶媒を留去後メタノール
に溶解し、それぞれ内部標準を添加後ＨＰＬＣで定量し
た。
たコンパクチンからのプラバスタチンの製造 ０．１Ｍリン酸カリウムバッファー（pH７．４）中、
３．３mM ＭｇＣｌ2、３．３mM グルコース−６−ホ
スフェート、１．３mM ＮＡＤＰ+、０．４Ｕ／ml グ
ルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ及び０．
１mM コンパクチンナトリウムもしくは０．１８５mM
コンパクチンラクトン１％アセトン溶液（いずれも最終
濃度）を添加し、３７℃、５分プレインキュベートし
た。前記のシトクロム Ｐ−４５０ ３Ａミクロソーム
を４０nM Ｐ−４５０（最終濃度）添加し、３７℃で反
応を開始した（最終量２５０μｌ）。シアノメタン１２
５μｌを加えることにより反応を停止させた。コンパク
チンナトリウムが基質の場合は１０，０００×ｇ、３分
遠心した上清を、コンパクチンラクトンが基質の場合は
酢酸エチル２５０μｌを加え攪拌後１０，０００×ｇ、
３分遠心した上層を窒素ガスで溶媒を留去後メタノール
に溶解し、それぞれ内部標準を添加後ＨＰＬＣで定量し
た。
【００２６】（３）得られた結果を表１及び表２に示
す。なお、表中、反応率は、コンパクチンの消費率を、
添加率はコンパクチンからプラバスタチンへの添加率を
示す。
す。なお、表中、反応率は、コンパクチンの消費率を、
添加率はコンパクチンからプラバスタチンへの添加率を
示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【表２】
【００２９】表１及び表２より、昆虫細胞系では３Ａ４
と３Ａ５の活性の比較から３Ａ４の方が活性が大きいこ
とが示された。また、シトクロムｂ5 存在下では非存在
下の数倍から１０倍程度大きいことが示された。また、
得られたプラバスタチンラクトンは、水酸化ナトリウム
水溶液を用いて加水分解することにより容易にプラバス
タチンナトリウムに変換できた。
と３Ａ５の活性の比較から３Ａ４の方が活性が大きいこ
とが示された。また、シトクロムｂ5 存在下では非存在
下の数倍から１０倍程度大きいことが示された。また、
得られたプラバスタチンラクトンは、水酸化ナトリウム
水溶液を用いて加水分解することにより容易にプラバス
タチンナトリウムに変換できた。
【００３０】
【発明の効果】本発明によれば、高脂血症治療剤として
有用なプラバスタチン、その塩またはそのラクトン体が
効率よく生産できる。
有用なプラバスタチン、その塩またはそのラクトン体が
効率よく生産できる。
【手続補正書】
【提出日】平成１１年２月２６日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００３】
【化１】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２６】（３）得られた結果を表１及び表２に示
す。なお、表中、反応率は、コンパクチンの消費率を、
転化率はコンパクチンからプラバスタチンへの転化率を
示す。
す。なお、表中、反応率は、コンパクチンの消費率を、
転化率はコンパクチンからプラバスタチンへの転化率を
示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ１２Ｎ 5/10 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ (Ｃ１２Ｐ 7/40 Ｃ１２Ｒ 1:91） (Ｃ１２Ｐ 17/06 Ｃ１２Ｒ 1:91） Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (4)
- 【請求項１】 コンパクチンの塩またはそのラクトン体
にシトクロムＰ−４５０ ３Ａを作用させ、基質にコン
パクチンのラクトン体を用いた場合は、所望により加水
分解してラクトン環を開裂、または加水分解して塩を形
成させることを特徴とするプラバスタチン、その塩また
はそのラクトン体の製造法。 - 【請求項２】 当該シトクロムＰ−４５０ ３Ａとし
て、当該シトクロムＰ−４５０ ３Ａ産生細胞のミクロ
ソーム画分を用いる請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 当該シトクロムＰ−４５０ ３Ａ産生細
胞が、当該シトクロムＰ−４５０ ３Ａ遺伝子およびＮ
ＡＤＰＨシトクロムＰ−４５０リダクターゼ遺伝子を組
み込んだベクターで形質転換された細胞である請求項２
記載の製造法。 - 【請求項４】 当該シトクロムＰ−４５０ ３Ａ産生細
胞が、当該シトクロムＰ−４５０ ３Ａ遺伝子、ＮＡＤ
ＰＨシトクロムＰ−４５０リダクターゼ遺伝子およびシ
トクロムｂ5 遺伝子を組み込んだベクターで形質転換さ
れた細胞である請求項２記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10040174A JP2931971B1 (ja) | 1998-02-23 | 1998-02-23 | プラバスタチンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10040174A JP2931971B1 (ja) | 1998-02-23 | 1998-02-23 | プラバスタチンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2931971B1 JP2931971B1 (ja) | 1999-08-09 |
| JPH11235174A true JPH11235174A (ja) | 1999-08-31 |
Family
ID=12573419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10040174A Expired - Fee Related JP2931971B1 (ja) | 1998-02-23 | 1998-02-23 | プラバスタチンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2931971B1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002099109A1 (fr) * | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Mercian Corporation | Nouveau polypeptide, adn codant ledit polypeptide et utilisation dudit polypeptide |
| US7425644B2 (en) | 2003-11-24 | 2008-09-16 | TEVA Gyógyszergyár Zártkörűen Működő Részvénytársaság | Method of purifying pravastatin |
| US7504244B2 (en) | 2004-12-03 | 2009-03-17 | TEVA Gyógyszergyár Zártkörúen Múködó Részvénytársaság | Process for constructing strain having compactin hydroxylation ability |
-
1998
- 1998-02-23 JP JP10040174A patent/JP2931971B1/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002099109A1 (fr) * | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Mercian Corporation | Nouveau polypeptide, adn codant ledit polypeptide et utilisation dudit polypeptide |
| US7425644B2 (en) | 2003-11-24 | 2008-09-16 | TEVA Gyógyszergyár Zártkörűen Működő Részvénytársaság | Method of purifying pravastatin |
| US7504244B2 (en) | 2004-12-03 | 2009-03-17 | TEVA Gyógyszergyár Zártkörúen Múködó Részvénytársaság | Process for constructing strain having compactin hydroxylation ability |
| US7700337B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-04-20 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Process for constructing strain having compactin hydroxylation ability |
| US7700752B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-04-20 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Process for constructing strain having compactin hydroxylation ability |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2931971B1 (ja) | 1999-08-09 |
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