JPH11209328A - アニリン誘導体 - Google Patents
アニリン誘導体Info
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- JPH11209328A JPH11209328A JP1014798A JP1014798A JPH11209328A JP H11209328 A JPH11209328 A JP H11209328A JP 1014798 A JP1014798 A JP 1014798A JP 1014798 A JP1014798 A JP 1014798A JP H11209328 A JPH11209328 A JP H11209328A
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- cracc
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 炎症性疾患等の予防・治療用のカルシウム放
出依存性カルシウムチャンネル阻害剤の提供。 【解決手段】 一般式Ｉの新規アミド，アミン誘導体又
はその製薬学的に許容される塩，及びそれらを有効成分
とする医薬。 （Ｒａ：−ＯＨ，−Ｏ−低級アルキル又は−Ｏ−ＣＯ−
低級アルキル， Ｒｂ〜Ｒｄ：同一又は異なり−Ｈ，−ハロゲン，低級ア
ルキル，−Ｏ−低級アルキル，−Ｏ−ＣＯ−低級アルキ
ル，−ＮＯ2，−ＣＮ又は−ＯＨ， Ｒｅ：−Ｈ又は−低級アルキル， Ｒｆ：Ｒｂ〜Ｒｄと同様の基，−ＮＨ2又は−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−低級アルキル， Ｘ：−ＣＯ−又は−ＣＨ2−。 但し例えば次の組合せを有する。 Ｒａ＝−ＯＭｅ又は−Ｏ−ＣＯ−Ｍｅ，Ｒｂ＝−Ｂｒ，
Ｒｅ＝−Ｈ，Ｘ＝−ＣＯ−且つＲｆ＝−Ｈ，−ハロゲ
ン，−低級アルキル又は−Ｏ−低級アルキル）
出依存性カルシウムチャンネル阻害剤の提供。 【解決手段】 一般式Ｉの新規アミド，アミン誘導体又
はその製薬学的に許容される塩，及びそれらを有効成分
とする医薬。 （Ｒａ：−ＯＨ，−Ｏ−低級アルキル又は−Ｏ−ＣＯ−
低級アルキル， Ｒｂ〜Ｒｄ：同一又は異なり−Ｈ，−ハロゲン，低級ア
ルキル，−Ｏ−低級アルキル，−Ｏ−ＣＯ−低級アルキ
ル，−ＮＯ2，−ＣＮ又は−ＯＨ， Ｒｅ：−Ｈ又は−低級アルキル， Ｒｆ：Ｒｂ〜Ｒｄと同様の基，−ＮＨ2又は−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−低級アルキル， Ｘ：−ＣＯ−又は−ＣＨ2−。 但し例えば次の組合せを有する。 Ｒａ＝−ＯＭｅ又は−Ｏ−ＣＯ−Ｍｅ，Ｒｂ＝−Ｂｒ，
Ｒｅ＝−Ｈ，Ｘ＝−ＣＯ−且つＲｆ＝−Ｈ，−ハロゲ
ン，−低級アルキル又は−Ｏ−低級アルキル）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は，医薬，殊にカルシウム
放出依存性カルシウムチャンネルの関与する炎症性疾
患，アレルギー性疾患等の予防又は治療に有用な，カル
シウム放出依存性カルシウムチャンネル阻害剤に関す
る。
放出依存性カルシウムチャンネルの関与する炎症性疾
患，アレルギー性疾患等の予防又は治療に有用な，カル
シウム放出依存性カルシウムチャンネル阻害剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】古くから，各種細胞活性化における細胞
内伝達機序としてカルシウムイオン（Ｃａ2+）の重要性
が知られている。炎症細胞も例外に漏れず細胞内Ｃａ2+
は重要な調節因子として機能している。しかしながら，
従来Ｃａ2+拮抗剤として知られているｎｉｆｅｄｉｐｉ
ｎｅ等の膜電位依存性Ｃａ2+チャンネル（以下ＶＯＣＣ
と略記する）阻害薬は炎症細胞活性化に対して抑制作用
を示さず，炎症細胞にはＶＯＣＣ以外のＣａ2+流入機序
が存在することが示唆されていた。
内伝達機序としてカルシウムイオン（Ｃａ2+）の重要性
が知られている。炎症細胞も例外に漏れず細胞内Ｃａ2+
は重要な調節因子として機能している。しかしながら，
従来Ｃａ2+拮抗剤として知られているｎｉｆｅｄｉｐｉ
ｎｅ等の膜電位依存性Ｃａ2+チャンネル（以下ＶＯＣＣ
と略記する）阻害薬は炎症細胞活性化に対して抑制作用
を示さず，炎症細胞にはＶＯＣＣ以外のＣａ2+流入機序
が存在することが示唆されていた。
【０００３】Ｈｏｔｈらは肥満細胞やリンパ球におい
て，Ｃａ2+ストア枯渇によって惹起されるＣａ2+に選択
的な細胞外からのＣａ2+流入機序即ちカルシウム放出依
存性カルシウムチャンネル（Ｃａ2+ ｒｅｌｅａｓｅ
ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｃａ2+ｃｈａｎｎｅｌ；以下ＣＲ
ＡＣＣと略記する；カルシウムストア依存性カルシウム
チャンネル（ｓｔｏｒｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃａ2+
ｃｈａｎｎｅｌ）とも呼ばれる）が存在することを報
告している。更に，肥満細胞やリンパ球は膜電位には非
感受性である事も報告している（Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａ
ｒｃｈ．，４３０，ｐ３１５−２２（１９９５））。Ｃ
ＲＡＣＣは肥満細胞，リンパ球，アストロサイト（Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，ｐ２９−３２（１９９
５））等，殆どすべての炎症性細胞に存在することが知
られており，サイトカイン産生及び脂質メディエーター
遊離等に深く関与している事が分かっている（Ｊ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ．，１５５，ｐ２８５−９６（１９９５）及
びＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４４，ｐ５９８
−６０１（１９９５））。
て，Ｃａ2+ストア枯渇によって惹起されるＣａ2+に選択
的な細胞外からのＣａ2+流入機序即ちカルシウム放出依
存性カルシウムチャンネル（Ｃａ2+ ｒｅｌｅａｓｅ
ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｃａ2+ｃｈａｎｎｅｌ；以下ＣＲ
ＡＣＣと略記する；カルシウムストア依存性カルシウム
チャンネル（ｓｔｏｒｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃａ2+
ｃｈａｎｎｅｌ）とも呼ばれる）が存在することを報
告している。更に，肥満細胞やリンパ球は膜電位には非
感受性である事も報告している（Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａ
ｒｃｈ．，４３０，ｐ３１５−２２（１９９５））。Ｃ
ＲＡＣＣは肥満細胞，リンパ球，アストロサイト（Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，ｐ２９−３２（１９９
５））等，殆どすべての炎症性細胞に存在することが知
られており，サイトカイン産生及び脂質メディエーター
遊離等に深く関与している事が分かっている（Ｊ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ．，１５５，ｐ２８５−９６（１９９５）及
びＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４４，ｐ５９８
−６０１（１９９５））。
【０００４】近年になって，慢性関節炎リウマチ治療剤
であるテニダップ（ｔｅｎｉｄａｐ）の作用機序の一つ
にＣＲＡＣＣ阻害活性がある事が明らかにされたことか
ら（Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ １４，ｐ１−１６（１
９９３）），ＣＲＡＣＣ阻害薬は慢性関節リウマチ等の
慢性炎症疾患に対して臨床的有用性を示す可能性があ
る。また，ＣＲＡＣＣは内皮細胞（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ．，２６９，Ｃ７３３−８（１９９５））及び上
皮細胞（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，ｐ１６９
−７５（１９９５））にも存在することが知られてい
る。内皮細胞がラジカル障害を受ける際に持続的カルシ
ウム流入が関与している事が報告されており（Ａｍ．
Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６１，Ｃ８８９−８９６（１
９９１）），ＣＲＡＣＣ阻害薬が内皮細胞の関与する組
織障害に対する保護作用を有することが示唆されてい
る。
であるテニダップ（ｔｅｎｉｄａｐ）の作用機序の一つ
にＣＲＡＣＣ阻害活性がある事が明らかにされたことか
ら（Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ １４，ｐ１−１６（１
９９３）），ＣＲＡＣＣ阻害薬は慢性関節リウマチ等の
慢性炎症疾患に対して臨床的有用性を示す可能性があ
る。また，ＣＲＡＣＣは内皮細胞（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ．，２６９，Ｃ７３３−８（１９９５））及び上
皮細胞（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，ｐ１６９
−７５（１９９５））にも存在することが知られてい
る。内皮細胞がラジカル障害を受ける際に持続的カルシ
ウム流入が関与している事が報告されており（Ａｍ．
Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６１，Ｃ８８９−８９６（１
９９１）），ＣＲＡＣＣ阻害薬が内皮細胞の関与する組
織障害に対する保護作用を有することが示唆されてい
る。
【０００５】更に，カルシウム流入阻害が細胞増殖の抑
制作用を有すること及びインターロイキン２（ＩＬ−
２）の産生を抑制することも報告されており（Ｂｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍｍａｃｏｌ．，１３３，ｐ８６１−８
（１９９４）），ＣＲＡＣＣ阻害薬は悪性腫瘍等の増殖
性あるいは進行性の疾患や，自己免疫疾患の予防・治療
剤として有用であり，また移植時の拒絶反応の抑制剤と
しても有用である。一方，平滑筋細胞や神経細胞に代表
される興奮性細胞はＶＯＣＣで細胞内カルシウム調節が
行われ，ＣＲＡＣＣは関与しないことが知られている。
従って，ＶＯＣＣに対してＣＲＡＣＣ選択性を有するカ
ルシウムチャンネル阻害剤は，血管平滑筋や中枢神経に
好ましくない作用を示さない，各種炎症性疾患，アレル
ギー性疾患，組織損傷，増殖性疾患等の予防又は治療に
有用な薬剤となることが期待されている。
制作用を有すること及びインターロイキン２（ＩＬ−
２）の産生を抑制することも報告されており（Ｂｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍｍａｃｏｌ．，１３３，ｐ８６１−８
（１９９４）），ＣＲＡＣＣ阻害薬は悪性腫瘍等の増殖
性あるいは進行性の疾患や，自己免疫疾患の予防・治療
剤として有用であり，また移植時の拒絶反応の抑制剤と
しても有用である。一方，平滑筋細胞や神経細胞に代表
される興奮性細胞はＶＯＣＣで細胞内カルシウム調節が
行われ，ＣＲＡＣＣは関与しないことが知られている。
従って，ＶＯＣＣに対してＣＲＡＣＣ選択性を有するカ
ルシウムチャンネル阻害剤は，血管平滑筋や中枢神経に
好ましくない作用を示さない，各種炎症性疾患，アレル
ギー性疾患，組織損傷，増殖性疾患等の予防又は治療に
有用な薬剤となることが期待されている。
【０００６】近年ＣＲＡＣＣ阻害作用を有する化合物が
いくつか報告されており，例えば，ドイツ公開４４０４
２４９号公報にシクロアルキル−ピペラジニルエタノー
ル誘導体が，ＷＯ９４／００４３５公報には２−（３，
４−ジヒドロ−１−イソキノリル）アセタミド誘導体が
開示されている。また，文献（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘ
ｐ．Ｔｈｅｒ．，２５７，ｐ９６７−９７１（１９９
１））には，下式で示されるＣＲＡＣＣ阻害作用を有す
る化合物（以下化合物Ｗと表記する）が開示されてい
る。
いくつか報告されており，例えば，ドイツ公開４４０４
２４９号公報にシクロアルキル−ピペラジニルエタノー
ル誘導体が，ＷＯ９４／００４３５公報には２−（３，
４−ジヒドロ−１−イソキノリル）アセタミド誘導体が
開示されている。また，文献（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘ
ｐ．Ｔｈｅｒ．，２５７，ｐ９６７−９７１（１９９
１））には，下式で示されるＣＲＡＣＣ阻害作用を有す
る化合物（以下化合物Ｗと表記する）が開示されてい
る。
【０００７】
【化３】
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら，従来報
告されているＣＲＡＣＣ阻害作用を有する化合物の選択
性に関しては何等言及されておらず，ＶＯＣＣに対する
ＣＲＡＣＣ選択性が確認されている化合物は，まだ報告
されていない。従って，各種炎症性疾患，アレルギー性
疾患，組織損傷，増殖性疾患等の予防又は治療に有用
な，効果の優れるＣＲＡＣＣ阻害剤，特に，ＶＯＣＣに
対してＣＲＡＣＣ選択性の高い薬剤の創製が切望されて
いる。
告されているＣＲＡＣＣ阻害作用を有する化合物の選択
性に関しては何等言及されておらず，ＶＯＣＣに対する
ＣＲＡＣＣ選択性が確認されている化合物は，まだ報告
されていない。従って，各種炎症性疾患，アレルギー性
疾患，組織損傷，増殖性疾患等の予防又は治療に有用
な，効果の優れるＣＲＡＣＣ阻害剤，特に，ＶＯＣＣに
対してＣＲＡＣＣ選択性の高い薬剤の創製が切望されて
いる。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者等は，優れたＣ
ＲＡＣＣ阻害作用を有する化合物の探索を鋭意行った結
果，従来ＣＲＡＣＣ阻害作用を報告されていた化合物と
は全く構造を異にするアニリン誘導体が優れたＣＲＡＣ
Ｃ阻害作用を有することを見出した。更に，これらの化
合物の多くはＶＯＣＣに対するＣＲＡＣＣ選択性が高い
化合物であることを見出し，本発明を完成した。即ち本
発明は，下記一般式（Ｉ）で示される新規なアニリン誘
導体又はその製薬学的に許容される塩，並びにこれらを
有効成分として含む医薬に関する。
ＲＡＣＣ阻害作用を有する化合物の探索を鋭意行った結
果，従来ＣＲＡＣＣ阻害作用を報告されていた化合物と
は全く構造を異にするアニリン誘導体が優れたＣＲＡＣ
Ｃ阻害作用を有することを見出した。更に，これらの化
合物の多くはＶＯＣＣに対するＣＲＡＣＣ選択性が高い
化合物であることを見出し，本発明を完成した。即ち本
発明は，下記一般式（Ｉ）で示される新規なアニリン誘
導体又はその製薬学的に許容される塩，並びにこれらを
有効成分として含む医薬に関する。
【００１０】
【化４】 （式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒａ：−ＯＨ，−Ｏ−低級アルキル又は−Ｏ−ＣＯ−低
級アルキル， Ｒｂ，Ｒｃ，Ｒｄ：同一又は異なって，−Ｈ，−ハロゲ
ン，低級アルキル，−Ｏ−低級アルキル，−Ｏ−ＣＯ−
低級アルキル，−ＮＯ2，−ＣＮ又は−ＯＨ， Ｒｅ：−Ｈ又は−低級アルキル， Ｒｆ：−Ｈ，−ハロゲン，低級アルキル，−Ｏ−低級ア
ルキル，−Ｏ−ＣＯ−低級アルキル，−ＮＯ2，−Ｃ
Ｎ，−ＯＨ，−ＮＨ2又は−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキ
ル，及び Ｘ：−ＣＯ−又は−ＣＨ2−。 但し，以下に示すいずれかの基の組合せを有する。 （１）Ｒａ＝−ＯＨ，Ｒｄ＝−ＯＭｅ，Ｒｅ＝−Ｈ，Ｘ
＝−ＣＯ−且つＲｆ＝−Ｃｌ，（２）Ｒａ＝−ＯＨ，Ｒ
ｂ＝−Ｂｒ，Ｒｅ＝−Ｈ，Ｘ＝−ＣＯ−且つＲｆ＝−
Ｈ，−低級アルキル，−Ｏ−低級アルキル又は−ＮＨ−
ＣＯ−Ｍｅ，（３）Ｒａ＝−ＯＭｅ又は−Ｏ−ＣＯ−Ｍ
ｅ，Ｒｂ＝−Ｂｒ，Ｒｅ＝−Ｈ，Ｘ＝−ＣＯ−且つＲｆ
＝−Ｈ，−ハロゲン，−低級アルキル又は−Ｏ−低級ア
ルキル，又は，（４）Ｒａ＝−ＯＨ，Ｒｂ＝−Ｈ，Ｒｃ
＝−Ｈ，Ｒｄ＝−Ｃｌ，Ｒｅ＝−Ｈ，Ｘ＝−ＣＨ2−且
つＲｆ＝−Ｃｌ。以下同様。）
級アルキル， Ｒｂ，Ｒｃ，Ｒｄ：同一又は異なって，−Ｈ，−ハロゲ
ン，低級アルキル，−Ｏ−低級アルキル，−Ｏ−ＣＯ−
低級アルキル，−ＮＯ2，−ＣＮ又は−ＯＨ， Ｒｅ：−Ｈ又は−低級アルキル， Ｒｆ：−Ｈ，−ハロゲン，低級アルキル，−Ｏ−低級ア
ルキル，−Ｏ−ＣＯ−低級アルキル，−ＮＯ2，−Ｃ
Ｎ，−ＯＨ，−ＮＨ2又は−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキ
ル，及び Ｘ：−ＣＯ−又は−ＣＨ2−。 但し，以下に示すいずれかの基の組合せを有する。 （１）Ｒａ＝−ＯＨ，Ｒｄ＝−ＯＭｅ，Ｒｅ＝−Ｈ，Ｘ
＝−ＣＯ−且つＲｆ＝−Ｃｌ，（２）Ｒａ＝−ＯＨ，Ｒ
ｂ＝−Ｂｒ，Ｒｅ＝−Ｈ，Ｘ＝−ＣＯ−且つＲｆ＝−
Ｈ，−低級アルキル，−Ｏ−低級アルキル又は−ＮＨ−
ＣＯ−Ｍｅ，（３）Ｒａ＝−ＯＭｅ又は−Ｏ−ＣＯ−Ｍ
ｅ，Ｒｂ＝−Ｂｒ，Ｒｅ＝−Ｈ，Ｘ＝−ＣＯ−且つＲｆ
＝−Ｈ，−ハロゲン，−低級アルキル又は−Ｏ−低級ア
ルキル，又は，（４）Ｒａ＝−ＯＨ，Ｒｂ＝−Ｈ，Ｒｃ
＝−Ｈ，Ｒｄ＝−Ｃｌ，Ｒｅ＝−Ｈ，Ｘ＝−ＣＨ2−且
つＲｆ＝−Ｃｌ。以下同様。）
【００１１】更に，本発明は下記一般式（Ｉ’）で示さ
れるアニリン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を
有効成分とするカルシウム放出依存性カルシウムチャン
ネル（ＣＲＡＣＣ）阻害剤にも関する。殊に，膜電位依
存性カルシウムチャンネル（ＶＯＣＣ）に対して，ＣＲ
ＡＣＣ選択性を有するＣＲＡＣＣ阻害剤に関する。
れるアニリン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を
有効成分とするカルシウム放出依存性カルシウムチャン
ネル（ＣＲＡＣＣ）阻害剤にも関する。殊に，膜電位依
存性カルシウムチャンネル（ＶＯＣＣ）に対して，ＣＲ
ＡＣＣ選択性を有するＣＲＡＣＣ阻害剤に関する。
【００１２】
【化５】 （式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒａ：−ＯＨ，−Ｏ−低級アルキル又は−Ｏ−ＣＯ−低
級アルキル， Ｒｂ，Ｒｃ，Ｒｄ：同一又は異なって，−Ｈ，−ハロゲ
ン，低級アルキル，−Ｏ−低級アルキル，−Ｏ−ＣＯ−
低級アルキル，−ＮＯ2，−ＣＮ又は−ＯＨ， Ｒｅ：−Ｈ又は−低級アルキル， Ｒｆ：−Ｈ，−ハロゲン，−低級アルキル，−Ｏ−低級
アルキル，−Ｏ−ＣＯ−低級アルキル，−ＮＯ2，−Ｃ
Ｎ，−ＯＨ，−ＮＨ2又は−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキ
ル，及び Ｘ：−ＣＯ−又は−ＣＨ2−。以下同様。）
級アルキル， Ｒｂ，Ｒｃ，Ｒｄ：同一又は異なって，−Ｈ，−ハロゲ
ン，低級アルキル，−Ｏ−低級アルキル，−Ｏ−ＣＯ−
低級アルキル，−ＮＯ2，−ＣＮ又は−ＯＨ， Ｒｅ：−Ｈ又は−低級アルキル， Ｒｆ：−Ｈ，−ハロゲン，−低級アルキル，−Ｏ−低級
アルキル，−Ｏ−ＣＯ−低級アルキル，−ＮＯ2，−Ｃ
Ｎ，−ＯＨ，−ＮＨ2又は−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキ
ル，及び Ｘ：−ＣＯ−又は−ＣＨ2−。以下同様。）
【００１３】
【発明の実施の形態】以下，本発明を詳細に説明する。
本明細書の一般式の基の定義において「低級」とは，特
に断らない限り，炭素数１乃至６個を有する直鎖又は分
岐状の炭素鎖を意味する。従って，「低級アルキル」と
しては，炭素数１乃至６個を有するアルキル基，好まし
くはメチル基を示す。「ハロゲン」とは，Ｆ，Ｃｌ，Ｂ
ｒ及びＩを示す。本発明のＣＲＡＣＣ阻害剤の有効成分
となるアニリン誘導体としては，下表の既知化合物が包
含される。
本明細書の一般式の基の定義において「低級」とは，特
に断らない限り，炭素数１乃至６個を有する直鎖又は分
岐状の炭素鎖を意味する。従って，「低級アルキル」と
しては，炭素数１乃至６個を有するアルキル基，好まし
くはメチル基を示す。「ハロゲン」とは，Ｆ，Ｃｌ，Ｂ
ｒ及びＩを示す。本発明のＣＲＡＣＣ阻害剤の有効成分
となるアニリン誘導体としては，下表の既知化合物が包
含される。
【００１４】
【表１】 表中，化合物ＤはＭＡＹＢＲＩＤＧＥ社（ＵＫ，Ｃｏｒ
ｎｗａｌｌ）より市販されている（Ｃｏｄｅ Ｎｏ．Ｂ
０８９７）。
ｎｗａｌｌ）より市販されている（Ｃｏｄｅ Ｎｏ．Ｂ
０８９７）。
【００１５】これらの化合物は，主として抗寄生虫薬，
抗菌薬，抗真菌薬，β−遮断薬，オピオイドレセプター
作動薬，抗結核薬，鎮痛薬，抗癌薬，抗ウイルス薬，駆
虫薬，又は，抗不整脈薬として有用であることが従来報
告されている。また，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１
９７３，８９（４），３６１−３６５等の文献には光ア
レルギーの誘導作用を有することが，更に，Ｇｒｕｚｌ
ｉｃａ １９７１，３９（２），１０３−１０９には，
呼吸増強作用を有することが開示されている。しかしな
がら，これらの化合物のカルシウム放出依存性カルシウ
ムチャンネル（ＣＲＡＣＣ）阻害作用については何等報
告はなく，また，ＣＲＡＣＣが関与する抗炎症作用，抗
アレルギー作用等の報告も全く無い。
抗菌薬，抗真菌薬，β−遮断薬，オピオイドレセプター
作動薬，抗結核薬，鎮痛薬，抗癌薬，抗ウイルス薬，駆
虫薬，又は，抗不整脈薬として有用であることが従来報
告されている。また，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１
９７３，８９（４），３６１−３６５等の文献には光ア
レルギーの誘導作用を有することが，更に，Ｇｒｕｚｌ
ｉｃａ １９７１，３９（２），１０３−１０９には，
呼吸増強作用を有することが開示されている。しかしな
がら，これらの化合物のカルシウム放出依存性カルシウ
ムチャンネル（ＣＲＡＣＣ）阻害作用については何等報
告はなく，また，ＣＲＡＣＣが関与する抗炎症作用，抗
アレルギー作用等の報告も全く無い。
【００１６】本発明の化合物は置換基の種類によって
は，幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが，
本発明にはこれらの異性体の分離したもの，あるいは混
合物が包含される。また，本発明化合物は，不斉炭素原
子を有する場合があり，これに基づく（Ｒ）体，（Ｓ）
体の光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異
性体の混合物や単離されたものを全て包含する。本発明
化合物（Ｉ）は，酸付加塩又は置換基の種類によっては
塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては，
製薬学的に許容される塩であり，具体的には，塩酸，臭
化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の無機
酸，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，
コハク酸，フマール酸，マイレン酸，乳酸，リンゴ酸，
酒石酸，クエン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン
酸，アスパラギン酸，グルタミン酸等の有機酸との酸付
加塩，ナトリウム，カリウム，マグネシウム，カルシウ
ム，アルミニウム等の無機塩基，メチルアミン，エチル
アミン，エタノールアミン，リジン，オルニチン等の有
機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。更に，
本発明は，本発明化合物（Ｉ）及びその塩の各種の水和
物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
は，幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが，
本発明にはこれらの異性体の分離したもの，あるいは混
合物が包含される。また，本発明化合物は，不斉炭素原
子を有する場合があり，これに基づく（Ｒ）体，（Ｓ）
体の光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異
性体の混合物や単離されたものを全て包含する。本発明
化合物（Ｉ）は，酸付加塩又は置換基の種類によっては
塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては，
製薬学的に許容される塩であり，具体的には，塩酸，臭
化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の無機
酸，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，
コハク酸，フマール酸，マイレン酸，乳酸，リンゴ酸，
酒石酸，クエン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン
酸，アスパラギン酸，グルタミン酸等の有機酸との酸付
加塩，ナトリウム，カリウム，マグネシウム，カルシウ
ム，アルミニウム等の無機塩基，メチルアミン，エチル
アミン，エタノールアミン，リジン，オルニチン等の有
機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。更に，
本発明は，本発明化合物（Ｉ）及びその塩の各種の水和
物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
【００１７】（製造法）本発明化合物及びその製薬学的
に許容される塩は，その基本骨格あるいは置換基の種類
に基づく特徴を利用し，種々の公知の合成法を適用して
製造することができる。その際，官能基の種類によって
は，当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護
基，即ち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えて
おくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるの
ち，必要に応じて保護基を除去し，所望の化合物を得る
ことができる。このような官能基としては例えば水酸基
やカルボキシル基等を挙げることができ，それらの保護
基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ
（Ｗｕｔｓ）著，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ
ｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第
２版に記載の保護基を挙げることができ，これらを反応
条件に応じて適宜用いればよい。以下本発明化合物の代
表的な製造法を説明する。
に許容される塩は，その基本骨格あるいは置換基の種類
に基づく特徴を利用し，種々の公知の合成法を適用して
製造することができる。その際，官能基の種類によって
は，当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護
基，即ち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えて
おくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるの
ち，必要に応じて保護基を除去し，所望の化合物を得る
ことができる。このような官能基としては例えば水酸基
やカルボキシル基等を挙げることができ，それらの保護
基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ
（Ｗｕｔｓ）著，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ
ｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第
２版に記載の保護基を挙げることができ，これらを反応
条件に応じて適宜用いればよい。以下本発明化合物の代
表的な製造法を説明する。
【００１８】第１製法（アミド化）
【化６】 本発明化合物（Ｉａ）は，一般式（ＩＩ）で示されるカ
ルボン酸又はその反応性誘導体とアミノ誘導体（ＩＩ
Ｉ）とを反応させることにより製造することができる。
ルボン酸又はその反応性誘導体とアミノ誘導体（ＩＩ
Ｉ）とを反応させることにより製造することができる。
【００１９】ここに，カルボン酸の反応性誘導体として
は，酸ハロゲン化物（酸クロリド，酸ブロミド等），酸
無水物（クロロ炭酸エチル，クロロ炭酸ベンジル，クロ
ロ炭酸フェニル，イソ吉草酸等との混合酸無水物），活
性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル，Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミドエステル，ペンタフルオロフェニル
エステル，１−ベンゾトリアゾリルエステル等），低級
アルキルエステル，アラルキルエステル，酸アジド等が
挙げられる。このようなカルボン酸の反応性誘導体は，
通常行われる一般的方法に従って，対応するカルボン酸
から容易に得ることができる。アミド化反応は常法によ
り行うことができる。酸ハロゲン化物又は酸無水物と反
応させる場合には，塩基（水酸化ナトリウム等の無機塩
基，又は，トリエチルアミン（ＴＥＡ），ジイソプロピ
ルエチルアミン，ピリジン，Ｎ−メチルモルホリン等の
有機塩基）の存在下行う事が好ましい。カルボン酸のま
ま反応させる場合には，縮合剤（ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ），１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＤ），１，
１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等）の存在
下に反応させることが好ましい。場合によっては，Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ），１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の添加剤を加え
てもよい。
は，酸ハロゲン化物（酸クロリド，酸ブロミド等），酸
無水物（クロロ炭酸エチル，クロロ炭酸ベンジル，クロ
ロ炭酸フェニル，イソ吉草酸等との混合酸無水物），活
性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル，Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミドエステル，ペンタフルオロフェニル
エステル，１−ベンゾトリアゾリルエステル等），低級
アルキルエステル，アラルキルエステル，酸アジド等が
挙げられる。このようなカルボン酸の反応性誘導体は，
通常行われる一般的方法に従って，対応するカルボン酸
から容易に得ることができる。アミド化反応は常法によ
り行うことができる。酸ハロゲン化物又は酸無水物と反
応させる場合には，塩基（水酸化ナトリウム等の無機塩
基，又は，トリエチルアミン（ＴＥＡ），ジイソプロピ
ルエチルアミン，ピリジン，Ｎ−メチルモルホリン等の
有機塩基）の存在下行う事が好ましい。カルボン酸のま
ま反応させる場合には，縮合剤（ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ），１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＤ），１，
１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等）の存在
下に反応させることが好ましい。場合によっては，Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ），１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の添加剤を加え
てもよい。
【００２０】溶媒は，ベンゼン，トルエン等の芳香族炭
化水素系溶媒，テトラヒドロフラン（ＴＨＦ），１，４
−ジオキサン等のエーテル系溶媒，ジクロロメタン，ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒，Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ），Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド等のアミド系溶媒，ピリジン等の塩基性溶媒等
が挙げられる。低級アルキルエステル誘導体等と反応さ
せる場合には更にアルコール系溶媒でもよい。これらの
溶媒は単独で，又は２種以上混合して用いられる。溶媒
は原料化合物の種類等に従い適宜選択されるべきであ
る。
化水素系溶媒，テトラヒドロフラン（ＴＨＦ），１，４
−ジオキサン等のエーテル系溶媒，ジクロロメタン，ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒，Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ），Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド等のアミド系溶媒，ピリジン等の塩基性溶媒等
が挙げられる。低級アルキルエステル誘導体等と反応さ
せる場合には更にアルコール系溶媒でもよい。これらの
溶媒は単独で，又は２種以上混合して用いられる。溶媒
は原料化合物の種類等に従い適宜選択されるべきであ
る。
【００２１】第二製法（還元的Ｎ−アルキル化）
【化７】 本発明化合物（Ｉｂ）は，一般式（ＩＶ）で示されるカ
ルボキシアルデヒド誘導体とアミノ誘導体（ＩＩＩ）と
を反応させることにより製造することができる。
ルボキシアルデヒド誘導体とアミノ誘導体（ＩＩＩ）と
を反応させることにより製造することができる。
【００２２】還元的アミノ化反応は，チタニウム（Ｉ
Ｖ）イソプロポシキド，チタニウム（ＩＶ）クロリド，
ボロントリフルオリド−ジエチルエーテル錯体等のルイ
ス酸，酢酸，塩酸等の酸，或いはモレキュラーシーブス
等の脱水剤の存在下，又は非存在下で，ナトリウムシア
ノボロヒドリド，ナトリウムトリアセトキシボロヒドリ
ド，ナトリウムボロヒドリド等の還元剤を用いて，メタ
ノール，エタノール，ジクロロメタン，１，２−ジクロ
ロエタン，テトラヒドロフラン，トルエン，ベンゼン等
の溶媒中で，−２０℃から加熱還流下で行うことができ
る。また，酢酸，塩酸等の酸の存在下，又は非存在下
で，還元触媒（例えば，パラジウム炭素，ラネーニッケ
ル等）を用いて，メタノール，エタノール，酢酸エチ
ル，酢酸等の溶媒中，常圧から５０ｋｇ／ｃｍ2の水素
雰囲気下で，０℃から１００℃で行うことができる。
Ｖ）イソプロポシキド，チタニウム（ＩＶ）クロリド，
ボロントリフルオリド−ジエチルエーテル錯体等のルイ
ス酸，酢酸，塩酸等の酸，或いはモレキュラーシーブス
等の脱水剤の存在下，又は非存在下で，ナトリウムシア
ノボロヒドリド，ナトリウムトリアセトキシボロヒドリ
ド，ナトリウムボロヒドリド等の還元剤を用いて，メタ
ノール，エタノール，ジクロロメタン，１，２−ジクロ
ロエタン，テトラヒドロフラン，トルエン，ベンゼン等
の溶媒中で，−２０℃から加熱還流下で行うことができ
る。また，酢酸，塩酸等の酸の存在下，又は非存在下
で，還元触媒（例えば，パラジウム炭素，ラネーニッケ
ル等）を用いて，メタノール，エタノール，酢酸エチ
ル，酢酸等の溶媒中，常圧から５０ｋｇ／ｃｍ2の水素
雰囲気下で，０℃から１００℃で行うことができる。
【００２３】その他の製法 Ｒｆのアミノ基若しくはアミド基の窒素原子のＮ−アル
キル化反応は，炭酸カリウム，トリエチルアミン，ナト
リウムヒドリド等の塩基の存在下，又は非存在下で，
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，アセトン，２−ブタノ
ン，アセトニトリル等の溶媒中，又は無溶媒で行うこと
ができる。また，このＮ−アルキル化反応は，０℃から
１５０℃，好ましくは，室温から１００℃で行うことが
できる。また，置換基の修飾（エステル化，アミド化
等）並びに保護基の除去等は常法により行うことができ
る。
キル化反応は，炭酸カリウム，トリエチルアミン，ナト
リウムヒドリド等の塩基の存在下，又は非存在下で，
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，アセトン，２−ブタノ
ン，アセトニトリル等の溶媒中，又は無溶媒で行うこと
ができる。また，このＮ−アルキル化反応は，０℃から
１５０℃，好ましくは，室温から１００℃で行うことが
できる。また，置換基の修飾（エステル化，アミド化
等）並びに保護基の除去等は常法により行うことができ
る。
【００２４】本発明の原料化合物は市販されているか，
公知の製法を用いて容易に製造することができるもので
ある。上記各製造法により得られた反応生成物は，遊離
の化合物，塩あるいは水和物，各種溶媒和物として単離
・精製される。塩は通常の造塩処理に付すことにより得
られる。単離・精製は抽出，濃縮，溶媒留去，結晶化，
結晶化，濾過，再結晶，各種クロマトグラフィー処理等
の通常の化学操作を適宜適用して行うことができる。各
種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法に
より分離できる。光学異性体は一般的なラセミ分割法，
例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー処理により分
離できる。あるいは適当な光学活性な原料から製造する
こともできる。
公知の製法を用いて容易に製造することができるもので
ある。上記各製造法により得られた反応生成物は，遊離
の化合物，塩あるいは水和物，各種溶媒和物として単離
・精製される。塩は通常の造塩処理に付すことにより得
られる。単離・精製は抽出，濃縮，溶媒留去，結晶化，
結晶化，濾過，再結晶，各種クロマトグラフィー処理等
の通常の化学操作を適宜適用して行うことができる。各
種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法に
より分離できる。光学異性体は一般的なラセミ分割法，
例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー処理により分
離できる。あるいは適当な光学活性な原料から製造する
こともできる。
【００２５】
【発明の効果】本発明のＣＲＡＣＣ阻害薬は，ＣＲＡＣ
Ｃ阻害作用に基づく，抗炎症作用並びに抗アレルギー作
用を有しており，ＣＲＡＣＣの関与する炎症性あるいは
アレルギー性疾患，例えば気管支喘息，乾癬，アトピー
性皮膚炎を含むアトピー性疾患，膠原病，慢性関節リウ
マチ，変形性関節炎，クローン病を含む炎症性大腸疾
患，消化性潰瘍，腎炎，肝炎及び膵炎等の予防又は治療
に有用である。ＣＲＡＣＣ阻害薬は細胞増殖に対する抑
制作用を有することから，悪性腫瘍，動脈硬化，多臓器
硬化症，各種線維症及び火傷におけるケロイド等といっ
た増殖性あるいは進行性の疾患の予防又は治療に有用で
ある。
Ｃ阻害作用に基づく，抗炎症作用並びに抗アレルギー作
用を有しており，ＣＲＡＣＣの関与する炎症性あるいは
アレルギー性疾患，例えば気管支喘息，乾癬，アトピー
性皮膚炎を含むアトピー性疾患，膠原病，慢性関節リウ
マチ，変形性関節炎，クローン病を含む炎症性大腸疾
患，消化性潰瘍，腎炎，肝炎及び膵炎等の予防又は治療
に有用である。ＣＲＡＣＣ阻害薬は細胞増殖に対する抑
制作用を有することから，悪性腫瘍，動脈硬化，多臓器
硬化症，各種線維症及び火傷におけるケロイド等といっ
た増殖性あるいは進行性の疾患の予防又は治療に有用で
ある。
【００２６】更に，ＣＲＡＣＣ阻害剤はリンパ球におけ
るＩＬ−２産生を抑制することから自己免疫疾患あるい
は移植時の拒絶反応の予防又は治療に有用である。ＣＲ
ＡＣＣ阻害薬は肥満細胞，炎症性細胞あるいはアストロ
サイトといった末梢あるいは中枢組織において炎症反応
に関与する細胞の活性化を抑制することより，虚血再還
流傷害，頭部外傷，脳梗塞及び心筋梗塞といった組織傷
害に対する保護作用も期待される。殊に，ＶＯＣＣに対
して選択的にＣＲＡＣＣに阻害する本発明のＣＲＡＣＣ
阻害薬は，ＶＯＣＣ阻害に起因する，中枢神経あるいは
血管平滑筋等で生じる好ましくない作用を伴うことな
く，抗炎症，抗アレルギー，細胞増殖抑制，及び細胞保
護剤として有用である。以下の本発明のＣＲＡＣＣ阻害
薬のＣＲＡＣＣ阻害作用を証明するための試験及び結果
を示す。
るＩＬ−２産生を抑制することから自己免疫疾患あるい
は移植時の拒絶反応の予防又は治療に有用である。ＣＲ
ＡＣＣ阻害薬は肥満細胞，炎症性細胞あるいはアストロ
サイトといった末梢あるいは中枢組織において炎症反応
に関与する細胞の活性化を抑制することより，虚血再還
流傷害，頭部外傷，脳梗塞及び心筋梗塞といった組織傷
害に対する保護作用も期待される。殊に，ＶＯＣＣに対
して選択的にＣＲＡＣＣに阻害する本発明のＣＲＡＣＣ
阻害薬は，ＶＯＣＣ阻害に起因する，中枢神経あるいは
血管平滑筋等で生じる好ましくない作用を伴うことな
く，抗炎症，抗アレルギー，細胞増殖抑制，及び細胞保
護剤として有用である。以下の本発明のＣＲＡＣＣ阻害
薬のＣＲＡＣＣ阻害作用を証明するための試験及び結果
を示す。
【００２７】（薬理試験方法） （１）ＣＲＡＣＣ阻害活性評価方法 カルシウム指示蛍光色素ｆｕｒａ−２（１μＭ）をロー
ドしたジャーカットＴ細胞（６×１０6／ｍｌ）懸濁液
１００μｌを各ウエル中に分注した９６ウエル・マイク
ロプレートを用意した。カルシウムポンプ阻害剤（サプ
シガルギン）刺激細胞内カルシウム濃度上昇は，最終濃
度の２倍濃度の被験薬並びに２μＭサプシガルギン（最
終濃度，１μＭ）を含むハンクス平衡塩溶液１００μｌ
を各ウエルに添加することで惹起し，添加３０分後に励
起波長３４０ｎｍ／５００ｎｍ及び励起波長３８０ｎｍ
／５００ｎｍによって得られた２つの蛍光強度より蛍光
強度比（Ｒ）を算出した。この蛍光強度比算出時には，
事前に細胞の存在しない系を用い同様の方法で被験薬自
身の自家蛍光を測定し，自家蛍光によるｆｕｒａ−２蛍
光に対する影響を補正した。
ドしたジャーカットＴ細胞（６×１０6／ｍｌ）懸濁液
１００μｌを各ウエル中に分注した９６ウエル・マイク
ロプレートを用意した。カルシウムポンプ阻害剤（サプ
シガルギン）刺激細胞内カルシウム濃度上昇は，最終濃
度の２倍濃度の被験薬並びに２μＭサプシガルギン（最
終濃度，１μＭ）を含むハンクス平衡塩溶液１００μｌ
を各ウエルに添加することで惹起し，添加３０分後に励
起波長３４０ｎｍ／５００ｎｍ及び励起波長３８０ｎｍ
／５００ｎｍによって得られた２つの蛍光強度より蛍光
強度比（Ｒ）を算出した。この蛍光強度比算出時には，
事前に細胞の存在しない系を用い同様の方法で被験薬自
身の自家蛍光を測定し，自家蛍光によるｆｕｒａ−２蛍
光に対する影響を補正した。
【００２８】細胞内カルシウム濃度は２５μＭイオノマ
イシン刺激によって得られた最大反応蛍光強度比（Ｒｍ
ａｘ），５μＭイオノマイシン＋１ｍＭ ＥＧＴＡ刺激
によって得られた最小反応蛍光強度比（Ｒｍｉｎ），励
起波長３８０ｎｍ励起時のカルシウム結合色素の蛍光効
率（Ｓｂ２）並びに励起波長３８０ｎｍ励起時のカルシ
ウム解離色素の蛍光効率（Ｓｆ２）により計算式より求
めた。 計算式：細胞内カルシウム濃度（ｎＭ）＝２２４×
［（Ｒ−Ｒｍｉｎ）／（Ｒｍａｘ−Ｒ）］×［Ｓｆ２／
Ｓｂ２］ 求められた各濃度被験薬存在下の細胞内カルシウム濃度
並びに溶媒単独により求められた対照群の細胞内カルシ
ウム濃度より，各濃度被験薬による細胞内へのカルシウ
ム流入阻害（ＣＲＡＣＣ阻害）率を求め５０％のＣＲＡ
ＣＣ阻害を示す濃度（ＩＣ50値）を算出した。
イシン刺激によって得られた最大反応蛍光強度比（Ｒｍ
ａｘ），５μＭイオノマイシン＋１ｍＭ ＥＧＴＡ刺激
によって得られた最小反応蛍光強度比（Ｒｍｉｎ），励
起波長３８０ｎｍ励起時のカルシウム結合色素の蛍光効
率（Ｓｂ２）並びに励起波長３８０ｎｍ励起時のカルシ
ウム解離色素の蛍光効率（Ｓｆ２）により計算式より求
めた。 計算式：細胞内カルシウム濃度（ｎＭ）＝２２４×
［（Ｒ−Ｒｍｉｎ）／（Ｒｍａｘ−Ｒ）］×［Ｓｆ２／
Ｓｂ２］ 求められた各濃度被験薬存在下の細胞内カルシウム濃度
並びに溶媒単独により求められた対照群の細胞内カルシ
ウム濃度より，各濃度被験薬による細胞内へのカルシウ
ム流入阻害（ＣＲＡＣＣ阻害）率を求め５０％のＣＲＡ
ＣＣ阻害を示す濃度（ＩＣ50値）を算出した。
【００２９】（２）ＶＯＣＣ阻害活性評価方法 カルシウム指示蛍光色素ｆｕｒａ−２（１μＭ）をロー
ドしたＰＣ１２−ｈ５ラット神経芽細胞（２×１０6／
ｍｌ）懸濁液１００μｌを各ウエル中に分注した９６ウ
エル・マイクロプレートを用意した。高濃度塩化カリウ
ム刺激細胞内カルシウム濃度上昇は，最終濃度の２倍濃
度の被験薬並びに１００ｍＭ ＫＣｌ（最終濃度，５０
ｍＭ）を含むハンクス平衡塩溶液１００μｌを各ウエル
に添加することで惹起し，添加３０分後に励起波長３４
０ｎｍ／５００ｎｍ及び励起波長３８０ｎｍ／５００ｎ
ｍによって得られた２つの蛍光強度より蛍光強度比
（Ｒ）を算出した。この蛍光強度比算出時には，事前に
細胞の存在しない系を用い同様の方法で被験薬自身の自
家蛍光を測定し，自家蛍光によるｆｕｒａ−２蛍光に対
する影響を補正した。前記（１）ＣＲＡＣＣ阻害と同様
にして，各濃度被験薬による細胞内へのカルシウム流入
阻害（ＶＯＣＣ阻害）率を求め５０％のＶＯＣＣ阻害を
示す濃度（ＩＣ50値）を算出した。
ドしたＰＣ１２−ｈ５ラット神経芽細胞（２×１０6／
ｍｌ）懸濁液１００μｌを各ウエル中に分注した９６ウ
エル・マイクロプレートを用意した。高濃度塩化カリウ
ム刺激細胞内カルシウム濃度上昇は，最終濃度の２倍濃
度の被験薬並びに１００ｍＭ ＫＣｌ（最終濃度，５０
ｍＭ）を含むハンクス平衡塩溶液１００μｌを各ウエル
に添加することで惹起し，添加３０分後に励起波長３４
０ｎｍ／５００ｎｍ及び励起波長３８０ｎｍ／５００ｎ
ｍによって得られた２つの蛍光強度より蛍光強度比
（Ｒ）を算出した。この蛍光強度比算出時には，事前に
細胞の存在しない系を用い同様の方法で被験薬自身の自
家蛍光を測定し，自家蛍光によるｆｕｒａ−２蛍光に対
する影響を補正した。前記（１）ＣＲＡＣＣ阻害と同様
にして，各濃度被験薬による細胞内へのカルシウム流入
阻害（ＶＯＣＣ阻害）率を求め５０％のＶＯＣＣ阻害を
示す濃度（ＩＣ50値）を算出した。
【００３０】（結果）本発明の化合物は良好なＣＲＡＣ
Ｃ阻害活性を有していた。また，本発明の多くの化合物
は，ＶＯＣＣ阻害活性と比較して優れたＣＲＡＣＣ阻害
活性を有しており，ＣＲＡＣＣ選択性を有していること
が確認された。下表に代表的な本発明化合物のＣＲＡＣ
Ｃ阻害活性を示す。また，ＣＲＡＣＣ選択性の指標とし
て，ＶＯＣＣ阻害活性とのＩＣ50値の比（ＶＯＣＣ／Ｃ
ＲＡＣＣ）を示す。
Ｃ阻害活性を有していた。また，本発明の多くの化合物
は，ＶＯＣＣ阻害活性と比較して優れたＣＲＡＣＣ阻害
活性を有しており，ＣＲＡＣＣ選択性を有していること
が確認された。下表に代表的な本発明化合物のＣＲＡＣ
Ｃ阻害活性を示す。また，ＣＲＡＣＣ選択性の指標とし
て，ＶＯＣＣ阻害活性とのＩＣ50値の比（ＶＯＣＣ／Ｃ
ＲＡＣＣ）を示す。
【００３１】
【表２】
【００３２】
【実施例】以下，実施例によって本発明を具体的に説明
するが，これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。なお，既知化合物の製造法を製造例に示す。下記実
施例及び製造例において以下に示す略号を用いる。 ＳｏｌＡ：飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，ＳＣＧ：シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー，及びＤｒＡ：無水
硫酸ナトリウム，ｍｐ：融点，ｄｅｃ：分解。
するが，これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。なお，既知化合物の製造法を製造例に示す。下記実
施例及び製造例において以下に示す略号を用いる。 ＳｏｌＡ：飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，ＳＣＧ：シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー，及びＤｒＡ：無水
硫酸ナトリウム，ｍｐ：融点，ｄｅｃ：分解。
【００３３】実施例１ ３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（５０
８ｍｇ），４−クロロアニリン（２０５ｍｇ），ＷＳＣ
Ｄ塩酸塩（３９６ｍｇ）及び１，２−ジクロロエタン
（１０ｍｌ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応液に
酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え，水，ＳｏｌＡ，１規定
塩酸，飽和食塩水で順次洗浄した。有機層をＤｒＡで乾
燥した後，減圧下で濃縮し，無色固体を得た。得られた
固体を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶
して，３−ブロモ−４’，５−ジクロロ−２−メトキシ
ベンズアニリド（２８６ｍｇ）を無色固体として得た。
８ｍｇ），４−クロロアニリン（２０５ｍｇ），ＷＳＣ
Ｄ塩酸塩（３９６ｍｇ）及び１，２−ジクロロエタン
（１０ｍｌ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応液に
酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え，水，ＳｏｌＡ，１規定
塩酸，飽和食塩水で順次洗浄した。有機層をＤｒＡで乾
燥した後，減圧下で濃縮し，無色固体を得た。得られた
固体を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶
して，３−ブロモ−４’，５−ジクロロ−２−メトキシ
ベンズアニリド（２８６ｍｇ）を無色固体として得た。
【００３４】実施例１と同様にして以下の実施例２〜４
の化合物を得た。 実施例２：４’−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メトキ
シベンズアニリド 実施例３：３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−
４’−メチルベンズアニリド 実施例４：３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−
４’−メトキシベンズアニリド
の化合物を得た。 実施例２：４’−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メトキ
シベンズアニリド 実施例３：３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−
４’−メチルベンズアニリド 実施例４：３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−
４’−メトキシベンズアニリド
【００３５】実施例５ ３−ブロモ−４’，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベン
ズアニリド（４５５ｍｇ）とＴＨＦ（１５ｍｌ）の混合
物に，氷冷下でナトリウムヒドリド（５１ｍｇ）とＴＨ
Ｆ（１５ｍｌ）の混合物を滴下した後，室温で１時間２
０分攪拌した。反応液にアセチルクロリド（０．１１０
ｍｌ）を加え，室温で１時間攪拌した。反応液に水（５
０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え，有機層を
飽和食塩水で洗浄し，ＤｒＡで乾燥した後，減圧下で濃
縮し，無色固体を得た。得られた固体を酢酸エチルとｎ
−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して，２−アセトキシ
−３−ブロモ−４’，５−ジクロロベンズアニリド（１
６８ｍｇ）を無色固体として得た。
ズアニリド（４５５ｍｇ）とＴＨＦ（１５ｍｌ）の混合
物に，氷冷下でナトリウムヒドリド（５１ｍｇ）とＴＨ
Ｆ（１５ｍｌ）の混合物を滴下した後，室温で１時間２
０分攪拌した。反応液にアセチルクロリド（０．１１０
ｍｌ）を加え，室温で１時間攪拌した。反応液に水（５
０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え，有機層を
飽和食塩水で洗浄し，ＤｒＡで乾燥した後，減圧下で濃
縮し，無色固体を得た。得られた固体を酢酸エチルとｎ
−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して，２−アセトキシ
−３−ブロモ−４’，５−ジクロロベンズアニリド（１
６８ｍｇ）を無色固体として得た。
【００３６】実施例６ ４’−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアニ
リド（１８５ｍｇ），無水酢酸（０．１４０ｍｌ）及び
ピリジン（１０ｍｌ）の混合物を室温で６．５時間攪拌
した。反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え，水，
ＳｏｌＡ，１規定塩酸，飽和食塩水で順次洗浄した。有
機層をＤｒＡで乾燥した後，減圧下で濃縮した。得られ
た残渣にメタノール（４ｍｌ），１，４−ジオキサン
（６ｍｌ）及び１規定水酸化ナトリウム（１．４ｍｌ）
を順次加え，室温で５分間攪拌した。反応液を減圧下で
濃縮し，得られた残渣に１規定塩酸を加え，生成物を酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し，有
機層をＤｒＡで乾燥した後，減圧下で濃縮し，淡褐色固
体を得た。得られた固体をエタノールで洗浄して，４’
−アセタミド−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアニ
リド（１１６ｍｇ）を淡灰色固体として得た。
リド（１８５ｍｇ），無水酢酸（０．１４０ｍｌ）及び
ピリジン（１０ｍｌ）の混合物を室温で６．５時間攪拌
した。反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え，水，
ＳｏｌＡ，１規定塩酸，飽和食塩水で順次洗浄した。有
機層をＤｒＡで乾燥した後，減圧下で濃縮した。得られ
た残渣にメタノール（４ｍｌ），１，４−ジオキサン
（６ｍｌ）及び１規定水酸化ナトリウム（１．４ｍｌ）
を順次加え，室温で５分間攪拌した。反応液を減圧下で
濃縮し，得られた残渣に１規定塩酸を加え，生成物を酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し，有
機層をＤｒＡで乾燥した後，減圧下で濃縮し，淡褐色固
体を得た。得られた固体をエタノールで洗浄して，４’
−アセタミド−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアニ
リド（１１６ｍｇ）を淡灰色固体として得た。
【００３７】実施例７ ５−クロロサリチルアルデヒド（６１５ｍｇ），４−ク
ロロアニリン（５０５ｍｇ），酢酸（１．１ｍｌ）及び
１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）の混合物を室温で
１５分間攪拌した。反応液に氷冷下でナトリウムトリア
セトキシボロヒドリド（１．２５ｇ）を加え，室温で
３．５時間攪拌した。反応液にＳｏｌＡ（５０ｍｌ）を
加え，生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し，有機層をＤｒＡで乾燥した後，減圧下で
濃縮し，淡褐色固体を得た。得られた固体を酢酸エチル
とｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して，４−クロロ
−２−［（４−クロロアニリノ）メチル］フェノール
（７７０ｍｇ）を無色固体として得た。
ロロアニリン（５０５ｍｇ），酢酸（１．１ｍｌ）及び
１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）の混合物を室温で
１５分間攪拌した。反応液に氷冷下でナトリウムトリア
セトキシボロヒドリド（１．２５ｇ）を加え，室温で
３．５時間攪拌した。反応液にＳｏｌＡ（５０ｍｌ）を
加え，生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し，有機層をＤｒＡで乾燥した後，減圧下で
濃縮し，淡褐色固体を得た。得られた固体を酢酸エチル
とｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して，４−クロロ
−２−［（４−クロロアニリノ）メチル］フェノール
（７７０ｍｇ）を無色固体として得た。
【００３８】製造例１ ５−クロロサリチル酸（２．４２ｇ），４−ニトロアニ
リン（１．８４ｇ），三塩化リン（１．３ｍｌ）及びク
ロロベンゼン（７５ｍｌ）の混合物を，加熱還流下で２
時間攪拌した。放冷後，反応液に水（２００ｍｌ）と酢
酸エチル（２００ｍｌ）を加え，不溶物を濾去した。濾
液を１規定塩酸，飽和食塩水で順次洗浄し，有機層をＤ
ｒＡで乾燥した後，減圧下で濃縮した。得られた残渣を
ＳＣＧ（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）
で精製した後，酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒か
ら再結晶して，化合物Ｋ（９８ｍｇ）を黄色固体として
得た。ｍｐ：２３５℃（ｄｅｃ）。
リン（１．８４ｇ），三塩化リン（１．３ｍｌ）及びク
ロロベンゼン（７５ｍｌ）の混合物を，加熱還流下で２
時間攪拌した。放冷後，反応液に水（２００ｍｌ）と酢
酸エチル（２００ｍｌ）を加え，不溶物を濾去した。濾
液を１規定塩酸，飽和食塩水で順次洗浄し，有機層をＤ
ｒＡで乾燥した後，減圧下で濃縮した。得られた残渣を
ＳＣＧ（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）
で精製した後，酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒か
ら再結晶して，化合物Ｋ（９８ｍｇ）を黄色固体として
得た。ｍｐ：２３５℃（ｄｅｃ）。
【００３９】製造例２ ５−クロロ−２−ヒドロキシ−４’−ニトロベンズアニ
リド（４０７ｍｇ），鉄粉（７６０ｍｇ），アンモニウ
ムクロリド（４４ｍｇ），エタノール（１０ｍｌ）及び
水（１０ｍｌ）の混合物を，８０℃で２時間攪拌した。
反応液中の不溶物を濾去し，濾液に水を加えた後，生成
物を酢酸エチルで抽出した。抽出液をＳｏｌＡ，飽和食
塩水で順次洗浄し，有機層をＤｒＡで乾燥した後，減圧
下で濃縮した。得られた残渣をＳＣＧ（溶出液；ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して得た４’−ア
ミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアニリドに，
酢酸エチル（１５ｍｌ）とメタンスルホン酸（０．０５
８ｍｌ）を加えた。このものを減圧下で濃縮して得た残
渣を，メタノールから結晶化して，化合物Ｌのモノメタ
ンスルホン酸塩（２４７ｍｇ）を淡灰色粉状晶として得
た。ｍｐ：２３１℃（ｄｅｃ）。
リド（４０７ｍｇ），鉄粉（７６０ｍｇ），アンモニウ
ムクロリド（４４ｍｇ），エタノール（１０ｍｌ）及び
水（１０ｍｌ）の混合物を，８０℃で２時間攪拌した。
反応液中の不溶物を濾去し，濾液に水を加えた後，生成
物を酢酸エチルで抽出した。抽出液をＳｏｌＡ，飽和食
塩水で順次洗浄し，有機層をＤｒＡで乾燥した後，減圧
下で濃縮した。得られた残渣をＳＣＧ（溶出液；ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して得た４’−ア
ミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアニリドに，
酢酸エチル（１５ｍｌ）とメタンスルホン酸（０．０５
８ｍｌ）を加えた。このものを減圧下で濃縮して得た残
渣を，メタノールから結晶化して，化合物Ｌのモノメタ
ンスルホン酸塩（２４７ｍｇ）を淡灰色粉状晶として得
た。ｍｐ：２３１℃（ｄｅｃ）。
【００４０】製造例３ ５−メチルサリチル酸（５００ｍｇ），チオニルクロリ
ド（０．３６０ｍｌ），１，２−ジクロロエタン（１０
ｍｌ）及びＤＭＦ（０．０１３ｍｌ）の混合物を８０℃
で２．５時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後，
得られた残渣に４−クロロアニリン（４１５ｍｇ），ト
リエチルアミン（０．５５０ｍｌ）及び１，２−ジクロ
ロエタン（１０ｍｌ）を加え，室温で終夜攪拌した。反
応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え，水，Ｓｏｌ
Ａ，１規定塩酸，飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を
ＤｒＡで乾燥した後，減圧下で濃縮した。得られた残渣
をＳＣＧ（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）で精製した後，酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶
媒から再結晶して，化合物Ａ（１６６ｍｇ）を無色粉状
晶として得た。ｍｐ：２０１−２０２℃。
ド（０．３６０ｍｌ），１，２−ジクロロエタン（１０
ｍｌ）及びＤＭＦ（０．０１３ｍｌ）の混合物を８０℃
で２．５時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後，
得られた残渣に４−クロロアニリン（４１５ｍｇ），ト
リエチルアミン（０．５５０ｍｌ）及び１，２−ジクロ
ロエタン（１０ｍｌ）を加え，室温で終夜攪拌した。反
応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え，水，Ｓｏｌ
Ａ，１規定塩酸，飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を
ＤｒＡで乾燥した後，減圧下で濃縮した。得られた残渣
をＳＣＧ（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）で精製した後，酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶
媒から再結晶して，化合物Ａ（１６６ｍｇ）を無色粉状
晶として得た。ｍｐ：２０１−２０２℃。
【００４１】製造例３と同様にして化合物Ｅ（ｍｐ：１
９５−１９６℃）を，実施例１と同様にして，化合物Ｂ
（ｍｐ：２２１−２２３℃），化合物Ｃ（ｍｐ：１９８
−１９９℃），化合物Ｆ（ｍｐ：２２８−２３０℃），
化合物Ｇ（ｍｐ：２２９℃），化合物Ｈ（ｍｐ：２０８
−２０９℃），化合物Ｉ（ｍｐ：１９０−１９２℃）及
び化合物Ｊ（ｍｐ：２１５−２１７℃）を得た。表３に
前記実施例化合物の構造並びに物理化学的性状を示す。
なお，表中の記号は以下の意味を有する。 Ｅｘ：実施例番号，Ｓｔｒ：構造式，Ｄａｔ：物理化学
的性状。
９５−１９６℃）を，実施例１と同様にして，化合物Ｂ
（ｍｐ：２２１−２２３℃），化合物Ｃ（ｍｐ：１９８
−１９９℃），化合物Ｆ（ｍｐ：２２８−２３０℃），
化合物Ｇ（ｍｐ：２２９℃），化合物Ｈ（ｍｐ：２０８
−２０９℃），化合物Ｉ（ｍｐ：１９０−１９２℃）及
び化合物Ｊ（ｍｐ：２１５−２１７℃）を得た。表３に
前記実施例化合物の構造並びに物理化学的性状を示す。
なお，表中の記号は以下の意味を有する。 Ｅｘ：実施例番号，Ｓｔｒ：構造式，Ｄａｔ：物理化学
的性状。
【００４２】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 235/64 Ｃ０７Ｃ 235/64 255/57 255/57 255/58 255/58 (72)発明者 石川 淳 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 竹内 誠 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）で示されるアニリン誘導体
又はその製薬学的に許容される塩。 【化１】 （式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒａ：−ＯＨ，−Ｏ−低級アルキル又は−Ｏ−ＣＯ−低
級アルキル， Ｒｂ，Ｒｃ，Ｒｄ：同一又は異なって，−Ｈ，−ハロゲ
ン，低級アルキル，−Ｏ−低級アルキル，−Ｏ−ＣＯ−
低級アルキル，−ＮＯ2，−ＣＮ又は−ＯＨ， Ｒｅ：−Ｈ又は−低級アルキル， Ｒｆ：−Ｈ，−ハロゲン，低級アルキル，−Ｏ−低級ア
ルキル，−Ｏ−ＣＯ−低級アルキル，−ＮＯ2，−Ｃ
Ｎ，−ＯＨ，−ＮＨ2又は−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキ
ル，及び Ｘ：−ＣＯ−又は−ＣＨ2−。 但し，以下に示すいずれかの基の組合せを有する。 （１）Ｒａ＝−ＯＨ，Ｒｄ＝−ＯＭｅ，Ｒｅ＝−Ｈ，Ｘ
＝−ＣＯ−且つＲｆ＝−Ｃｌ，（２）Ｒａ＝−ＯＨ，Ｒ
ｂ＝−Ｂｒ，Ｒｅ＝−Ｈ，Ｘ＝−ＣＯ−且つＲｆ＝−
Ｈ，−低級アルキル，−Ｏ−低級アルキル又は−ＮＨ−
ＣＯ−Ｍｅ，（３）Ｒａ＝−ＯＭｅ又は−Ｏ−ＣＯ−Ｍ
ｅ，Ｒｂ＝−Ｂｒ，Ｒｅ＝−Ｈ，Ｘ＝−ＣＯ−且つＲｆ
＝−Ｈ，−ハロゲン，−低級アルキル又は−Ｏ−低級ア
ルキル，又は（４）Ｒａ＝−ＯＨ，Ｒｂ＝−Ｈ，Ｒｃ＝
−Ｈ，Ｒｄ＝−Ｃｌ，Ｒｅ＝−Ｈ，Ｘ＝−ＣＨ2−且つ
Ｒｆ＝−Ｃｌ。） - 【請求項２】 請求項１記載のアニリン誘導体又はその
製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。 - 【請求項３】 一般式（Ｉ’）で示されるアニリン誘導
体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするカ
ルシウム放出依存性カルシウムチャンネル阻害剤。 【化２】 （式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒａ：−ＯＨ，−Ｏ−低級アルキル又は−Ｏ−ＣＯ−低
級アルキル， Ｒｂ，Ｒｃ，Ｒｄ：同一又は異なって，−Ｈ，−ハロゲ
ン，低級アルキル，−Ｏ−低級アルキル，−Ｏ−ＣＯ−
低級アルキル，−ＮＯ2，−ＣＮ又は−ＯＨ， Ｒｅ：−Ｈ又は−低級アルキル， Ｒｆ：−Ｈ，−ハロゲン，−低級アルキル，−Ｏ−低級
アルキル，−Ｏ−ＣＯ−低級アルキル，−ＮＯ2，−Ｃ
Ｎ，−ＯＨ，−ＮＨ2又は−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキ
ル，及び Ｘ：−ＣＯ−又は−ＣＨ2−。） - 【請求項４】 膜電位依存性カルシウムチャンネルに対
して，カルシウム放出依存性カルシウムチャンネル選択
性を有する請求項３記載の医薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1014798A JPH11209328A (ja) | 1998-01-22 | 1998-01-22 | アニリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1014798A JPH11209328A (ja) | 1998-01-22 | 1998-01-22 | アニリン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11209328A true JPH11209328A (ja) | 1999-08-03 |
Family
ID=11742176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1014798A Pending JPH11209328A (ja) | 1998-01-22 | 1998-01-22 | アニリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11209328A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130310351A1 (en) * | 2010-10-22 | 2013-11-21 | The General Hospital Corporation | Treating Long QT Syndrome |
| WO2019094732A1 (en) * | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Academia Sinica | Inhibitors of cyclic-amp response element-binding protein |
-
1998
- 1998-01-22 JP JP1014798A patent/JPH11209328A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130310351A1 (en) * | 2010-10-22 | 2013-11-21 | The General Hospital Corporation | Treating Long QT Syndrome |
| US9447027B2 (en) * | 2010-10-22 | 2016-09-20 | The General Hospital Corporation | Treating long QT syndrome |
| WO2019094732A1 (en) * | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Academia Sinica | Inhibitors of cyclic-amp response element-binding protein |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Effective date: 20040914 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 |