JP2793915B2 - 三環式誘導体、それらを含有する薬学的組成物 - Google Patents
三環式誘導体、それらを含有する薬学的組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、三環式誘導体、薬学的組成物、およびこの
ような誘導体の使用方法に関する。本発明の化合物は、
腫瘍壊死因子α（［TNF−α」）を阻害する。
ような誘導体の使用方法に関する。本発明の化合物は、
腫瘍壊死因子α（［TNF−α」）を阻害する。
発明の背景 腫瘍壊死因子α（［TNF−α」）は、インビボでの種
々の炎症および代謝プロセスを誘導する公知のポリペプ
チドサイトカインである。例えば、Ann.Rev.Immuno1.7:
625（1989）を参照のこと。しかし、TNF−αの過剰生成
または不適切な生成は、敗血症性ショック、および様々
なアレルギー性疾患および炎症症状を包含するいくつか
の病理的症状に包含されることが示されている。例え
ば、Immuno1 Res.10:122（1991）、Science 229:869（1
985）およびProc.Nat1.Acad.Sci.89:7375（1992）を参
照のこと。従って、TNF−αを阻害し得る化合物は、こ
れらの症状の治療に特に有用である。
々の炎症および代謝プロセスを誘導する公知のポリペプ
チドサイトカインである。例えば、Ann.Rev.Immuno1.7:
625（1989）を参照のこと。しかし、TNF−αの過剰生成
または不適切な生成は、敗血症性ショック、および様々
なアレルギー性疾患および炎症症状を包含するいくつか
の病理的症状に包含されることが示されている。例え
ば、Immuno1 Res.10:122（1991）、Science 229:869（1
985）およびProc.Nat1.Acad.Sci.89:7375（1992）を参
照のこと。従って、TNF−αを阻害し得る化合物は、こ
れらの症状の治療に特に有用である。
TNF−αを阻害する薬剤における実質的重要性を考慮
すると、抗TNF−α活性を有する化合物を同定すること
は、当該分野にとって価値ある貢献である。本発明は、
抗TNF−α活性を有する新規化合物を提供することによ
り、このような貢献を提供する。さらに、本発明はこの
ような化合物の使用方法を提供する。
すると、抗TNF−α活性を有する化合物を同定すること
は、当該分野にとって価値ある貢献である。本発明は、
抗TNF−α活性を有する新規化合物を提供することによ
り、このような貢献を提供する。さらに、本発明はこの
ような化合物の使用方法を提供する。
発明の要旨 本発明者らは今回、思いがけず、一般式Ｉ（以下参
照）を有する化合物が、腫瘍壊死因子α（TNF−α）の
インヒビターとして驚くほど良好な活性を提供すること
を見い出した。さらに明確には、本発明者らは、式Ｉの
化合物がTNF−αの生合成を阻害することにより、この
活性を提供すると考えている。この驚くべき抗TNF−α
活性を考慮すると、式Ｉの化合物は、敗血症性ショッ
ク、アレルギー性疾患、および炎症症状の軽減において
有用であると考えられる。
照）を有する化合物が、腫瘍壊死因子α（TNF−α）の
インヒビターとして驚くほど良好な活性を提供すること
を見い出した。さらに明確には、本発明者らは、式Ｉの
化合物がTNF−αの生合成を阻害することにより、この
活性を提供すると考えている。この驚くべき抗TNF−α
活性を考慮すると、式Ｉの化合物は、敗血症性ショッ
ク、アレルギー性疾患、および炎症症状の軽減において
有用であると考えられる。
式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な
塩または溶媒和物は、以下の通りである： ここで、 ＴおよびＵの一方はＮを表し、そして他方は＝CH−を
表すか；または、ＴおよびＵの各々は、＝CH−を表し； ＶおよびＷの一方は酸素を表し、そして他方は−CH2
−を表すか；またはＶおよびＷの各々は、−CH2−を表
し； R1およびR2は、各々独立して、Ｈおよびハロゲンから
なる群から選択され； R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルカリール、アラルキル、シクロアルキル、アシ
ロキシメチル、アルコキシ、アルコキシメチル、または
シクロアルキルで置換されたアルキル； R4は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、また
は−OHであり； は、必要に応じて二重結合を表し； が二重結合である場合、Ｚは−CH＝、または−CH2C
（R5）＝を表し（ここでR5はＨまたは低級アルキルであ
る）；そしてR7およびR8は共にOR9を表し； が単結合を表す場合、Ｚは直接結合、−CH2−、−CH＝C
H−、または−CH2C（R5）（R6）−を表し（ここでR5お
よびR6は独立して、Ｈまたは低級アルキルである（ただ
し、R3が−CH3である場合、Ｚは−（CH2）２ではな
い））；そしてR7およびR8は独立して、Ｈ、アルキル、
アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、ア
ラルキル、シクロアルキル、−OR9;−Ｃ（Ｏ）OR10;−C
H2C（Ｏ）OR9;−Ｃ（Ｏ）R10;−SO2R10;−CO−４−ピリ
ジル−Ｎ−オキシド；−（CH2）ｎ−Ｎ（CH3）２（ここ
で、ｎは２〜４である）；−（CH2）mO（CH2）jOH（こ
こで、ｍおよびｊは独立して、２または３である）； であるか；あるいは、R7およびR8は共に、必要に応じて
COOR9で置換される５員環または６員環のいずれか;NR10
を含有する６員環；またはベンゼン環と縮合した５員環
を形成し； R9はＨまたは低級アルキルであり；そして R10はアルキルまたはアリールである。
塩または溶媒和物は、以下の通りである： ここで、 ＴおよびＵの一方はＮを表し、そして他方は＝CH−を
表すか；または、ＴおよびＵの各々は、＝CH−を表し； ＶおよびＷの一方は酸素を表し、そして他方は−CH2
−を表すか；またはＶおよびＷの各々は、−CH2−を表
し； R1およびR2は、各々独立して、Ｈおよびハロゲンから
なる群から選択され； R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルカリール、アラルキル、シクロアルキル、アシ
ロキシメチル、アルコキシ、アルコキシメチル、または
シクロアルキルで置換されたアルキル； R4は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、また
は−OHであり； は、必要に応じて二重結合を表し； が二重結合である場合、Ｚは−CH＝、または−CH2C
（R5）＝を表し（ここでR5はＨまたは低級アルキルであ
る）；そしてR7およびR8は共にOR9を表し； が単結合を表す場合、Ｚは直接結合、−CH2−、−CH＝C
H−、または−CH2C（R5）（R6）−を表し（ここでR5お
よびR6は独立して、Ｈまたは低級アルキルである（ただ
し、R3が−CH3である場合、Ｚは−（CH2）２ではな
い））；そしてR7およびR8は独立して、Ｈ、アルキル、
アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、ア
ラルキル、シクロアルキル、−OR9;−Ｃ（Ｏ）OR10;−C
H2C（Ｏ）OR9;−Ｃ（Ｏ）R10;−SO2R10;−CO−４−ピリ
ジル−Ｎ−オキシド；−（CH2）ｎ−Ｎ（CH3）２（ここ
で、ｎは２〜４である）；−（CH2）mO（CH2）jOH（こ
こで、ｍおよびｊは独立して、２または３である）； であるか；あるいは、R7およびR8は共に、必要に応じて
COOR9で置換される５員環または６員環のいずれか;NR10
を含有する６員環；またはベンゼン環と縮合した５員環
を形成し； R9はＨまたは低級アルキルであり；そして R10はアルキルまたはアリールである。
本発明のより好ましい化合物は、R3がアルコキシ、そ
してより好ましくはR3がエトキシである式Ｉにより表さ
れる。
してより好ましくはR3がエトキシである式Ｉにより表さ
れる。
より好ましい化合物はまた、R3がアルキルである式Ｉ
の化合物を含む。R3がアルキルである場合、R3は、好ま
しくは、−CH3以外のアルキル基であり、より好ましく
は、２〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、そ
してさらにより好ましくは、R3がプロピルである。
の化合物を含む。R3がアルキルである場合、R3は、好ま
しくは、−CH3以外のアルキル基であり、より好ましく
は、２〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、そ
してさらにより好ましくは、R3がプロピルである。
より好ましい化合物はまた、R3がシクロプロピルメチ
ルである式Ｉの化合物を含み、そしてより好ましい化合
物はまた、R3がアリルである式Ｉの化合物を含む。
ルである式Ｉの化合物を含み、そしてより好ましい化合
物はまた、R3がアリルである式Ｉの化合物を含む。
より好ましい化合物はまた、ＴおよびＵの各々が、＝
CH−を表す、式Ｉの化合物を包含する。
CH−を表す、式Ｉの化合物を包含する。
好ましくは、R7およびR8は、独立して、Ｈ、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリー
ル、またはアラルキルである。さらに、R7およびR8なら
びにＮが一緒になって５員環、６員環、またはベンゼン
環と縮合した５員環を形成する場合は、R7およびR8によ
り表される５員環または６員環の部分は、好ましくは必
要に応じて１つの炭素原子を置換する窒素原子を有する
炭素環である。
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリー
ル、またはアラルキルである。さらに、R7およびR8なら
びにＮが一緒になって５員環、６員環、またはベンゼン
環と縮合した５員環を形成する場合は、R7およびR8によ
り表される５員環または６員環の部分は、好ましくは必
要に応じて１つの炭素原子を置換する窒素原子を有する
炭素環である。
本発明の代表的な化合物は以下を包含するが、これら
に限定されない： 本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアーと共
に、式Ｉの化合物の有効量を含有する薬学的組成物を提
供する。
に限定されない： 本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアーと共
に、式Ｉの化合物の有効量を含有する薬学的組成物を提
供する。
さらに、本発明は、哺乳動物に、TNF−αを阻害する
ために式Ｉの化合物の有効量を投与する工程を包含す
る、哺乳動物におけるTNF−αを阻害する方法を提供す
る。
ために式Ｉの化合物の有効量を投与する工程を包含す
る、哺乳動物におけるTNF−αを阻害する方法を提供す
る。
式Ｉの化合物の驚くべきTNF−α活性を考慮すると、
本発明は以下の治療方法を提供する： −哺乳動物に、式Ｉの化合物の抗炎症の有効量を投与す
る工程を包含する、哺乳動物における炎症を治療する方
法； −哺乳動物に、式Ｉの化合物の抗敗血症性ショックの有
効量を投与する工程を包含する、哺乳動物における敗血
症性ショックを治療する方法；および −哺乳動物に、式Ｉの化合物の抗アレルギーの有効量を
投与する工程を含有する、哺乳動物におけるアレルギー
反応を治療する方法。
本発明は以下の治療方法を提供する： −哺乳動物に、式Ｉの化合物の抗炎症の有効量を投与す
る工程を包含する、哺乳動物における炎症を治療する方
法； −哺乳動物に、式Ｉの化合物の抗敗血症性ショックの有
効量を投与する工程を包含する、哺乳動物における敗血
症性ショックを治療する方法；および −哺乳動物に、式Ｉの化合物の抗アレルギーの有効量を
投与する工程を含有する、哺乳動物におけるアレルギー
反応を治療する方法。
本発明をいくつかの好ましい実施態様と共に以下で詳
細に記載する。しかし、本発明のさらなる実施態様は当
業者にとって自明である。
細に記載する。しかし、本発明のさらなる実施態様は当
業者にとって自明である。
発明の詳細な説明 本明細書中で用いられるように、以下の用語は別に指
示されなければ、以下で定義するように用いられる。
示されなければ、以下で定義するように用いられる。
アルキル（アルコキシおよびシクロアルキルのアルキ
ル部分を含む）は、直鎖および分岐炭素鎖を表し、そし
て１個〜20個の炭素原子、好ましくは１個〜６個の炭素
原子を含有する； アルケニル（シクロアルケニルのアルケニル部分を含
む）は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、
そして２個〜12個の炭素原子、好ましくは２個〜６個の
炭素原子を含有する、直鎖および分岐炭素鎖を表す； アルキニルは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合
を有し、そして２個〜12個の炭素原子、好ましくは２個
〜６個の炭素原子を含有する、直鎖および分岐炭素鎖を
表す； アリールは、６個〜14個の炭素原子を含有し、そして
少なくとも１つのフェニルまたはフェニレン環を有する
炭素環基（好ましくは、フェニルまたは置換フェニル）
を表し、ここでこの炭素環基の全ての有効で置換可能な
炭素原子は、結合の可能なポイントとして意図され、こ
の炭素環基は、必要に応じて１またはそれ以上のハロ、
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、シア
ノ、シクロアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオ
キシ、−SH、−Ｓ（Ｏ）eR12（ここで、ｅは１または２
であり、そしてR12はアルキルまたはアリールある）、
−CF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
−COOR12または−NO2で置換される； アシル（アシロキシのアシル部分を含む）は、−Ｃ
（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｃ
（Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−
Ｃ（Ｏ）−シクロアルケニル、または−Ｃ（Ｏ）−シク
ロアルキニルを表す； アルカリールは、上記で定義したようなアルキル基
が、アリール基の１つのＨ原子で置換される、上記で定
義したようなアリール基を表す； アルコキシは、酸素原子を介して分子に結合する、上
記定義したような、アルキル基（−Ｏ−アルキル基）で
表す； アルコキシメチルは、メチレン基を介して分子に結合
する、上記で定義したようなアルコシキ基を表す； アラルキルは、上記で定義したようなアリール基が、
アルキル基の１つのＨ原子を置換している、上記で定義
したようなアルキル基を表す； そして、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨ
ードを表す。
ル部分を含む）は、直鎖および分岐炭素鎖を表し、そし
て１個〜20個の炭素原子、好ましくは１個〜６個の炭素
原子を含有する； アルケニル（シクロアルケニルのアルケニル部分を含
む）は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、
そして２個〜12個の炭素原子、好ましくは２個〜６個の
炭素原子を含有する、直鎖および分岐炭素鎖を表す； アルキニルは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合
を有し、そして２個〜12個の炭素原子、好ましくは２個
〜６個の炭素原子を含有する、直鎖および分岐炭素鎖を
表す； アリールは、６個〜14個の炭素原子を含有し、そして
少なくとも１つのフェニルまたはフェニレン環を有する
炭素環基（好ましくは、フェニルまたは置換フェニル）
を表し、ここでこの炭素環基の全ての有効で置換可能な
炭素原子は、結合の可能なポイントとして意図され、こ
の炭素環基は、必要に応じて１またはそれ以上のハロ、
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、シア
ノ、シクロアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオ
キシ、−SH、−Ｓ（Ｏ）eR12（ここで、ｅは１または２
であり、そしてR12はアルキルまたはアリールある）、
−CF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
−COOR12または−NO2で置換される； アシル（アシロキシのアシル部分を含む）は、−Ｃ
（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｃ
（Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−
Ｃ（Ｏ）−シクロアルケニル、または−Ｃ（Ｏ）−シク
ロアルキニルを表す； アルカリールは、上記で定義したようなアルキル基
が、アリール基の１つのＨ原子で置換される、上記で定
義したようなアリール基を表す； アルコキシは、酸素原子を介して分子に結合する、上
記定義したような、アルキル基（−Ｏ−アルキル基）で
表す； アルコキシメチルは、メチレン基を介して分子に結合
する、上記で定義したようなアルコシキ基を表す； アラルキルは、上記で定義したようなアリール基が、
アルキル基の１つのＨ原子を置換している、上記で定義
したようなアルキル基を表す； そして、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨ
ードを表す。
本発明の特定の化合物は、異なった異性体形態（例え
ばエナンチオマーおよびジアステレオ異性体）およびコ
ンホメーション形態で存在し得る。本発明はラセミ混合
物を含む単形態および混合形態の両方における、このよ
うな異性体の全てを包含する。互変異性体形態もまた含
まれる。
ばエナンチオマーおよびジアステレオ異性体）およびコ
ンホメーション形態で存在し得る。本発明はラセミ混合
物を含む単形態および混合形態の両方における、このよ
うな異性体の全てを包含する。互変異性体形態もまた含
まれる。
式Ｉの化合物は、溶媒和していない形態および水和し
た形態（例えば、半水和物）を含む溶媒和した形態で存
在し得る。一般に、例えば水、エタノールなどの薬学的
に受容可能な溶媒溶媒和された形態は、本発明の目的に
ついて、溶媒和していない形態と等価である。
た形態（例えば、半水和物）を含む溶媒和した形態で存
在し得る。一般に、例えば水、エタノールなどの薬学的
に受容可能な溶媒溶媒和された形態は、本発明の目的に
ついて、溶媒和していない形態と等価である。
環系内に引かれた線は、指示された結合が任意の置換
可能な環上炭素原子に結合し得ることを示す。
可能な環上炭素原子に結合し得ることを示す。
本発明の特定の化合物は、酸性の性質である（例え
ば、カルボキシル基またはフェノール性水酸基を有する
化合物）。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を
形成し得る。これらの塩の例は、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩
ぽ包含し得る。アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキ
シアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような
薬学的に受容可能なアミンによって形成される塩もま
た、包含される。
ば、カルボキシル基またはフェノール性水酸基を有する
化合物）。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を
形成し得る。これらの塩の例は、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩
ぽ包含し得る。アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキ
シアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような
薬学的に受容可能なアミンによって形成される塩もま
た、包含される。
本発明の特定の塩基化合物もまた、薬学的に受容可能
な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド
窒素原子は、強酸と塩を形成し得る。他方、アミノ基の
ような塩基性置換基を有する化合物はまた、比較的弱い
酸と塩を形成する。塩形成について、適切な酸の例は、
塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロ
ン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および当
業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。この塩
は、従来方法で遊離の塩基形態を十分な量の所望の酸に
接触させて塩を生成させることにより調製される。遊離
の塩基形態は、希釈した水酸化ナトリウム水溶液、炭酸
カリウム水溶液、アンモニア水、および重炭酸ナトリウ
ム水溶液のような適切な希釈塩基性水溶液で塩を処理す
ることにより再生され得る。遊離の塩基形態は、例えば
極性溶媒に対する溶解度のような特定の物理的性質にお
いて、それらの各々の塩形態とは幾分異なるが、酸性塩
および塩基性塩は、他の点においては、本発明の目的に
ついて、それらの各々の遊離の塩基形態と等価である。
な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド
窒素原子は、強酸と塩を形成し得る。他方、アミノ基の
ような塩基性置換基を有する化合物はまた、比較的弱い
酸と塩を形成する。塩形成について、適切な酸の例は、
塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロ
ン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および当
業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。この塩
は、従来方法で遊離の塩基形態を十分な量の所望の酸に
接触させて塩を生成させることにより調製される。遊離
の塩基形態は、希釈した水酸化ナトリウム水溶液、炭酸
カリウム水溶液、アンモニア水、および重炭酸ナトリウ
ム水溶液のような適切な希釈塩基性水溶液で塩を処理す
ることにより再生され得る。遊離の塩基形態は、例えば
極性溶媒に対する溶解度のような特定の物理的性質にお
いて、それらの各々の塩形態とは幾分異なるが、酸性塩
および塩基性塩は、他の点においては、本発明の目的に
ついて、それらの各々の遊離の塩基形態と等価である。
これらの全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の範
囲内では薬学的に受容可能な塩であることが意図され、
そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的に
ついて対応する化合物の遊離の形態と等価であると考え
られる。
囲内では薬学的に受容可能な塩であることが意図され、
そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的に
ついて対応する化合物の遊離の形態と等価であると考え
られる。
本明細書中に開示される発明は、以下の調製例によっ
て例証されるが、開示の範囲を限定すると解釈されるべ
きでない。本発明の範囲内の他の合成経路および類似の
構造は、当業者に自明であり得る。さらに、当業者は、
反応が、反応を適切な速度で進行させて完了させる条件
（例えば、温度）下で実施されることを認識する。他に
指示されなければ、本明細書中において今後既定される
式に対する置換基は、式Ｉの置換基と同一の定義を有す
る。
て例証されるが、開示の範囲を限定すると解釈されるべ
きでない。本発明の範囲内の他の合成経路および類似の
構造は、当業者に自明であり得る。さらに、当業者は、
反応が、反応を適切な速度で進行させて完了させる条件
（例えば、温度）下で実施されることを認識する。他に
指示されなければ、本明細書中において今後既定される
式に対する置換基は、式Ｉの置換基と同一の定義を有す
る。
調製方法および反応工程 工程1:この工程は好ましくは、不活性雰囲気（窒素また
はアルゴン）下、不活性溶媒（例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、またはジオキサンのようなエ
ーテル）中で、必要ならば共溶媒を用いて（例えば、N,
N−ジメチルホルムアミド、1,3−ジメチル−3,4,5,6−
テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジノン（pyrimidinon
e）、またはヘキサメチルホスホロアミド）、強塩基
（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウム、ま
たは水素化カリウム）をまず加えて実施する。続いて、
アルキル化剤R3L（ここでＬは良好な脱離基（例えば、
Ｌはクロリド、ブロミド、ヨーダイド、メシレート（me
sylate）、トリレートであり得る）を表す）を添加す
る。任意の適切な温度を、脱プロトン化について−78℃
と０℃との間、アルキル化について25℃と70℃との間の
好ましい温度で使用し得る。
はアルゴン）下、不活性溶媒（例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、またはジオキサンのようなエ
ーテル）中で、必要ならば共溶媒を用いて（例えば、N,
N−ジメチルホルムアミド、1,3−ジメチル−3,4,5,6−
テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジノン（pyrimidinon
e）、またはヘキサメチルホスホロアミド）、強塩基
（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウム、ま
たは水素化カリウム）をまず加えて実施する。続いて、
アルキル化剤R3L（ここでＬは良好な脱離基（例えば、
Ｌはクロリド、ブロミド、ヨーダイド、メシレート（me
sylate）、トリレートであり得る）を表す）を添加す
る。任意の適切な温度を、脱プロトン化について−78℃
と０℃との間、アルキル化について25℃と70℃との間の
好ましい温度で使用し得る。
工程2:この工程は好ましくは、不活性雰囲気（窒素また
はアルゴン）下、好ましくは−78℃と25℃との間の温度
で、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、またはジオキサン）のような不活性溶媒中で
任意の適切な還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアル
ミニウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、
または水素化アルミニウムナトリウム）用いて実施す
る。
はアルゴン）下、好ましくは−78℃と25℃との間の温度
で、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、またはジオキサン）のような不活性溶媒中で
任意の適切な還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアル
ミニウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、
または水素化アルミニウムナトリウム）用いて実施す
る。
工程3:この工程は、好ましくは、不活性雰囲気（窒素ま
たはアルゴン）下、エーテル（例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン）のような
不活性溶媒中、試薬ジエチルＮ−ベンジリデンアミノア
ルキルホスホネートおよび２当量のｎ−ブチルリチウム
を用いて行われ、メタロエナミンを生成する。メタロエ
ナミンは、好ましくは、−78℃と25℃との間の温度で、
R3L（ここでＬは良好な脱離基を示し、例えば、Ｌはク
ロリド、ブロミド、ヨーダイド、メシレート、またはト
シレートであり得る）を用いてアルキル化される。これ
に続くエナミンの酸加水分解は、アルデヒド生成物を与
える。
たはアルゴン）下、エーテル（例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン）のような
不活性溶媒中、試薬ジエチルＮ−ベンジリデンアミノア
ルキルホスホネートおよび２当量のｎ−ブチルリチウム
を用いて行われ、メタロエナミンを生成する。メタロエ
ナミンは、好ましくは、−78℃と25℃との間の温度で、
R3L（ここでＬは良好な脱離基を示し、例えば、Ｌはク
ロリド、ブロミド、ヨーダイド、メシレート、またはト
シレートであり得る）を用いてアルキル化される。これ
に続くエナミンの酸加水分解は、アルデヒド生成物を与
える。
工程4:この工程は、好ましくは、不活性雰囲気（窒素ま
たはアルゴン）下、エーテル（例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン）のような
不活性溶媒中で、試薬ジエチル［（２−テトラヒドロピ
ラニロキシ）メチル］ホスホネートおよびリチウムジイ
ソプロピルアミドを用いて行われる。好ましい温度範囲
は、ホスホネート試薬の付加については−78℃〜０℃で
あり、ホスホネート試薬の脱離については25℃〜70℃で
ある。
たはアルゴン）下、エーテル（例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン）のような
不活性溶媒中で、試薬ジエチル［（２−テトラヒドロピ
ラニロキシ）メチル］ホスホネートおよびリチウムジイ
ソプロピルアミドを用いて行われる。好ましい温度範囲
は、ホスホネート試薬の付加については−78℃〜０℃で
あり、ホスホネート試薬の脱離については25℃〜70℃で
ある。
工程5:この工程は、好ましくは、水を有するエーテル
（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ま
たはジオキサン）のような不活性溶媒中、酸（例えば、
塩酸、酢酸、またはｐ−トルエンスルホン酸）を用いて
行われる。好ましい温度範囲は、25℃〜70℃である。
（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ま
たはジオキサン）のような不活性溶媒中、酸（例えば、
塩酸、酢酸、またはｐ−トルエンスルホン酸）を用いて
行われる。好ましい温度範囲は、25℃〜70℃である。
工程6:この工程は、好ましくは、エーテル（例えば、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサ
ン）とプロトン性溶媒（例えば、メタノールまたはエタ
ノール）との溶媒混合物中、3Aシーブとともに適切に置
換されたアミン（通常、その酸の塩、例えば塩酸塩また
はマレエートとして）およびシアノ水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いて行われる。好ましい温度範囲は、25℃〜70
℃である。
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサ
ン）とプロトン性溶媒（例えば、メタノールまたはエタ
ノール）との溶媒混合物中、3Aシーブとともに適切に置
換されたアミン（通常、その酸の塩、例えば塩酸塩また
はマレエートとして）およびシアノ水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いて行われる。好ましい温度範囲は、25℃〜70
℃である。
工程7:この工程は好ましくは、不活性雰囲気（窒素また
はアルゴン）下、極性非プロトン性溶媒（例えば、N,N
−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、またはジメチルスルホキシド）中でトリメチルホス
ホノアセテート試薬および水素化ナトリウムを用いて実
施する。好ましい温度範囲は、25℃〜80℃である。
はアルゴン）下、極性非プロトン性溶媒（例えば、N,N
−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、またはジメチルスルホキシド）中でトリメチルホス
ホノアセテート試薬および水素化ナトリウムを用いて実
施する。好ましい温度範囲は、25℃〜80℃である。
工程8:この工程は好ましくは、不活性雰囲気（窒素また
はアルゴン）下、好ましくは−78℃と25℃との間の温度
で、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、またはジオキサン）のような不活性溶媒中で
任意の適切な還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアル
ミニウム。水素化アルミニウム、または水素化トリメト
キシアルミニウムリチウム）を用いて実施する。
はアルゴン）下、好ましくは−78℃と25℃との間の温度
で、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、またはジオキサン）のような不活性溶媒中で
任意の適切な還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアル
ミニウム。水素化アルミニウム、または水素化トリメト
キシアルミニウムリチウム）を用いて実施する。
工程9:この工程は好ましくは、０℃と25℃との間の温度
で、塩素化炭素水素（例えば、ジクロロメタン、1,2−
ジクロロエタン、またはクロロホルム）のような不活性
溶媒中でＮ−ブロモコハク酸イミドおよびメタノール、
エタノール、またはプロパノールのような求核剤として
のR3を用いて実施する。
で、塩素化炭素水素（例えば、ジクロロメタン、1,2−
ジクロロエタン、またはクロロホルム）のような不活性
溶媒中でＮ−ブロモコハク酸イミドおよびメタノール、
エタノール、またはプロパノールのような求核剤として
のR3を用いて実施する。
工程10:この工程は好ましくは、不活性溶媒中（例え
ば、ベンゼンまたはトルエン）中で水素化トリ−ｎ−ブ
チルスズまたは水素化トリフェニルスズのような適した
還元剤およびアゾビスイソブチロニトリルのようなラジ
カル開始剤を用いて実施する。好ましい温度範囲は、80
℃と110℃との間である。
ば、ベンゼンまたはトルエン）中で水素化トリ−ｎ−ブ
チルスズまたは水素化トリフェニルスズのような適した
還元剤およびアゾビスイソブチロニトリルのようなラジ
カル開始剤を用いて実施する。好ましい温度範囲は、80
℃と110℃との間である。
工程11:この工程は好ましくは、塩素化炭化水素のよう
な不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロ
ロエタン、またはクロロホルム）中で適した酸化剤（例
えば、ピリジニウムクロロクロメート、三酸化クロム−
ピリジン、ピリジニウムジクロメート、塩化オキサリル
−ジメチルスルホキシド、無水酢酸−ジメチルスルホキ
シド、ジシクロヘキシルカルボジイミド−ジメチルスル
ホキシド、またはペリオジナン）を用いて実施する。好
ましい温度範囲は、−78℃と25℃との間である。
な不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロ
ロエタン、またはクロロホルム）中で適した酸化剤（例
えば、ピリジニウムクロロクロメート、三酸化クロム−
ピリジン、ピリジニウムジクロメート、塩化オキサリル
−ジメチルスルホキシド、無水酢酸−ジメチルスルホキ
シド、ジシクロヘキシルカルボジイミド−ジメチルスル
ホキシド、またはペリオジナン）を用いて実施する。好
ましい温度範囲は、−78℃と25℃との間である。
工程6:この工程は、上記スキーム１に述べられる。
工程12:この工程は、好ましくは、不活性雰囲気（窒素
またはアルゴン）下、50℃〜80℃の温度範囲で、ジメチ
ルスルホキシド中、試薬メチルトリフェニルホスホニウ
ムブロミドおよび塩基（例えば、水素化ナトリウムまた
は水素化カリウム）を用いて行われる。この工程はま
た、０℃と25℃との間の好ましい温度で、エーテル（例
えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、または
ジオキサン）のような不活性溶媒中、グリニヤー試薬
（例えば、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネ
シウム、またはヨウ化メチルマゲネシウム）の付加によ
っても行われ得る。アルケンを与える脱離は、昇華した
ヨウ素の結晶によって触媒され、または60℃と100℃と
の間の好ましい温度で、無水酢酸、塩化アセチル、およ
び酢酸を用いて行われる。
またはアルゴン）下、50℃〜80℃の温度範囲で、ジメチ
ルスルホキシド中、試薬メチルトリフェニルホスホニウ
ムブロミドおよび塩基（例えば、水素化ナトリウムまた
は水素化カリウム）を用いて行われる。この工程はま
た、０℃と25℃との間の好ましい温度で、エーテル（例
えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、または
ジオキサン）のような不活性溶媒中、グリニヤー試薬
（例えば、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネ
シウム、またはヨウ化メチルマゲネシウム）の付加によ
っても行われ得る。アルケンを与える脱離は、昇華した
ヨウ素の結晶によって触媒され、または60℃と100℃と
の間の好ましい温度で、無水酢酸、塩化アセチル、およ
び酢酸を用いて行われる。
工程13:この工程は、80℃と120℃との間の好ましい温度
で、プロトン性溶媒（例えば、エタノール、イソプロパ
ノール、またはブタノール）中、適切に置換されたヒド
ロキシルアミン、パラホルムアルデヒド、（およびヒド
ロキシルアミンが塩として存在する場合、塩基（例え
ば、トリエチルアミンまたは1,8−ジアザビシクロ−
［5.4.0］ウンデカ−７−エン））を用いて行われる。
で、プロトン性溶媒（例えば、エタノール、イソプロパ
ノール、またはブタノール）中、適切に置換されたヒド
ロキシルアミン、パラホルムアルデヒド、（およびヒド
ロキシルアミンが塩として存在する場合、塩基（例え
ば、トリエチルアミンまたは1,8−ジアザビシクロ−
［5.4.0］ウンデカ−７−エン））を用いて行われる。
工程14:この工程は、好ましくは、50℃〜90℃の好まし
い温度範囲で、酢酸中の亜鉛、または水を有する不活性
溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサンの
ようなエーテル）中の亜鉛および塩化アンモニウムを用
いて行われる。あるいは、この工程は、プロトン性溶媒
（例えば、メタノール、エタノール、またはイソプロパ
ノール）中、アルミニウム−ニッケル合金および水溶性
塩基（水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）を用い
て、あるいは25℃の好ましい温度で、プロパン性溶媒
（例えば、メタノール、エタノール、またはイソプロパ
ノール）中、ギ酸アンモニウムおよび炭素上パラジウム
を用いる水素化により行われ得る。
い温度範囲で、酢酸中の亜鉛、または水を有する不活性
溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサンの
ようなエーテル）中の亜鉛および塩化アンモニウムを用
いて行われる。あるいは、この工程は、プロトン性溶媒
（例えば、メタノール、エタノール、またはイソプロパ
ノール）中、アルミニウム−ニッケル合金および水溶性
塩基（水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）を用い
て、あるいは25℃の好ましい温度で、プロパン性溶媒
（例えば、メタノール、エタノール、またはイソプロパ
ノール）中、ギ酸アンモニウムおよび炭素上パラジウム
を用いる水素化により行われ得る。
工程15:この工程は、好ましくは、不活性雰囲気（窒素
またはアルゴン）下、クロロ化炭化水素（例えば、ジク
ロロメタン、1,2−ジクロロエタン、またはクロロホル
ム）のような不活性溶媒中、Ｌが良好な脱離基を示すア
ルキル化剤またはアシル化剤R8L（例えば、Ｌはクロリ
ドであり得、またはR8L無水物であり得る）および塩基
（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、コリジン、ま
たは1,8−ジアザビシクロ−［5.4.0］ウンデカ−７−エ
ン）を用いて行われ得る。好ましい温度範囲は、25℃〜
80℃である。
またはアルゴン）下、クロロ化炭化水素（例えば、ジク
ロロメタン、1,2−ジクロロエタン、またはクロロホル
ム）のような不活性溶媒中、Ｌが良好な脱離基を示すア
ルキル化剤またはアシル化剤R8L（例えば、Ｌはクロリ
ドであり得、またはR8L無水物であり得る）および塩基
（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、コリジン、ま
たは1,8−ジアザビシクロ−［5.4.0］ウンデカ−７−エ
ン）を用いて行われ得る。好ましい温度範囲は、25℃〜
80℃である。
工程16:この工程は好ましくは、不活性雰囲気（窒素ま
たはアルゴン）下、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジグリムのようなエーテル）中
で、最初に塩基（例えば、水素化ナトリウムまたは水素
化カリウム）を添加することにより実施する。続いて、
アルキル化剤R9L（ここでＬは良好な脱離基（例えば、
Ｌはクロリド、ブロミド、ヨーダイド、メシレート（me
sylate）、トシレートであり得る）を添加する。好まし
い温度範囲は70℃〜160℃である。
たはアルゴン）下、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジグリムのようなエーテル）中
で、最初に塩基（例えば、水素化ナトリウムまたは水素
化カリウム）を添加することにより実施する。続いて、
アルキル化剤R9L（ここでＬは良好な脱離基（例えば、
Ｌはクロリド、ブロミド、ヨーダイド、メシレート（me
sylate）、トシレートであり得る）を添加する。好まし
い温度範囲は70℃〜160℃である。
一般的プロセス 本発明の化合物を作成するさらなる一般的プロセス
は、次の通りである： 式Ｉの化合物（ここで、 は二重結合を表す）の調製 このプロセスは好ましくは、周囲温度で塩素化炭化水
素（例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ま
たはクロロホルム）のような不活性溶媒中で、ヒドロキ
シルアミン誘導体をアルデヒドと処理することにより実
施する。ヒドロキシルアミン誘導体が塩として存在する
場合、その酸は、ピリジン、コリジン、またはトリエチ
ルアミンのようなアミン塩基の添加により中和され得
る。
は、次の通りである： 式Ｉの化合物（ここで、 は二重結合を表す）の調製 このプロセスは好ましくは、周囲温度で塩素化炭化水
素（例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ま
たはクロロホルム）のような不活性溶媒中で、ヒドロキ
シルアミン誘導体をアルデヒドと処理することにより実
施する。ヒドロキシルアミン誘導体が塩として存在する
場合、その酸は、ピリジン、コリジン、またはトリエチ
ルアミンのようなアミン塩基の添加により中和され得
る。
式Ｉの化合物（ここで、 は単結合を表す）の調製 このプロセスは、好ましくは、不活性雰囲気（窒素ま
たはアルゴン）下、不活性溶媒（例えば、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、またはジオキサンのような
エーテル、あるいはアンモニア、N,N−ジメチルホルム
アミドまたはN,N−ジメチルアセトアミドのような極性
溶媒）中、強塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム、sec
−ブチルリチウム、ナトリウムアミド、カリウムアミ
ド、リチウムジイソプロピルアミド、またはカリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド）を三環式化合物へ、ま
ず加えることによって行われる。続いて、アルキル化剤
を加える。ここで、Ｌは良好な脱離基（例えばＬはクロ
リド、ブロミド、ヨーダイト、メシレート、またはトシ
レートであり得る）を示す。任意の適した温度は、−78
℃と０℃との間の好ましい温度で使用され得る。
たはアルゴン）下、不活性溶媒（例えば、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、またはジオキサンのような
エーテル、あるいはアンモニア、N,N−ジメチルホルム
アミドまたはN,N−ジメチルアセトアミドのような極性
溶媒）中、強塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム、sec
−ブチルリチウム、ナトリウムアミド、カリウムアミ
ド、リチウムジイソプロピルアミド、またはカリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド）を三環式化合物へ、ま
ず加えることによって行われる。続いて、アルキル化剤
を加える。ここで、Ｌは良好な脱離基（例えばＬはクロ
リド、ブロミド、ヨーダイト、メシレート、またはトシ
レートであり得る）を示す。任意の適した温度は、−78
℃と０℃との間の好ましい温度で使用され得る。
還元的アミノ化プロセスは、好ましくは、周囲温度
で、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、またはジオキサン）およびプロトン性溶媒
（例えば、メタノールまたはエタノール）の適切な溶媒
混合物中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元
剤およびシーブズの存在下、アルデヒドをアミン（通常
塩として）で処理することによって実施する。
で、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、またはジオキサン）およびプロトン性溶媒
（例えば、メタノールまたはエタノール）の適切な溶媒
混合物中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元
剤およびシーブズの存在下、アルデヒドをアミン（通常
塩として）で処理することによって実施する。
このプロセスは好ましくは、不活性雰囲気（窒素また
はアルゴン）下、三環式アミンに塩素化炭化水素（例え
ば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、またはク
ロロホルム）のような不活性溶媒中で初めにアミン塩基
（例えば、ピリジン、コリジン、またはトリエチルアミ
ン）を添加すること、あるいはエーテル（例えば、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサ
ン）のような不活性溶媒、もしくは極性非プロトン性溶
媒（例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジ
メチルアセトアミド）中で、初めに強塩基（ｎ−ブチル
リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウ
ムジイソプロピルアミド、またはカリウムビス（トリメ
チルシリル）アミド）を添加することによって実施す
る。続いて、アルキル化剤またはアシル化剤R8L（ここ
で、Ｌは良好な脱離基（例えばＬは、クロリド、ブロミ
ド、ヨーダイト、メシレート、トシレートであり得る）
を表す）を添加する。任意の適切な温度は、−78℃と80
℃との間で用いら得る。
はアルゴン）下、三環式アミンに塩素化炭化水素（例え
ば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、またはク
ロロホルム）のような不活性溶媒中で初めにアミン塩基
（例えば、ピリジン、コリジン、またはトリエチルアミ
ン）を添加すること、あるいはエーテル（例えば、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサ
ン）のような不活性溶媒、もしくは極性非プロトン性溶
媒（例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジ
メチルアセトアミド）中で、初めに強塩基（ｎ−ブチル
リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウ
ムジイソプロピルアミド、またはカリウムビス（トリメ
チルシリル）アミド）を添加することによって実施す
る。続いて、アルキル化剤またはアシル化剤R8L（ここ
で、Ｌは良好な脱離基（例えばＬは、クロリド、ブロミ
ド、ヨーダイト、メシレート、トシレートであり得る）
を表す）を添加する。任意の適切な温度は、−78℃と80
℃との間で用いら得る。
このプロセスは好ましくは、０℃と60℃との間の温度
で、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、またはジオキサン）のような不活性溶媒中
で、任意の適切な還元剤（例えば、水素化アルミニウム
リチウム、アラン（alane）、ボラン、またはトリクロ
ロシラン）を用いて実施する。
で、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、またはジオキサン）のような不活性溶媒中
で、任意の適切な還元剤（例えば、水素化アルミニウム
リチウム、アラン（alane）、ボラン、またはトリクロ
ロシラン）を用いて実施する。
このプロセスは好ましくは、塩基性（例えば、エチレ
ングリコール、メタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、またはジグリムを有する水中の水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または過酸化ナトリ
ウム）条件下または、酸性（例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、またはジグリムを有する水中の塩酸、
硫酸、またはｐ−トルエンスルホン酸）条件下で、アミ
ド化合物またはカルバミン酸塩化合物を処理することに
より実施する。任意の適切な温度が、60℃と150℃との
間の好ましい温度で用いられ得る。
ングリコール、メタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、またはジグリムを有する水中の水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または過酸化ナトリ
ウム）条件下または、酸性（例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、またはジグリムを有する水中の塩酸、
硫酸、またはｐ−トルエンスルホン酸）条件下で、アミ
ド化合物またはカルバミン酸塩化合物を処理することに
より実施する。任意の適切な温度が、60℃と150℃との
間の好ましい温度で用いられ得る。
このプロセスは好ましくは、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンまたはジグリムを有する水中で、塩基（例え
ば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）を用いて
３環式エステル化合物を処理することにより実施する。
任意の適切な温度は、25℃と100℃との間の好ましい温
度で用いられ得る。
オキサンまたはジグリムを有する水中で、塩基（例え
ば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）を用いて
３環式エステル化合物を処理することにより実施する。
任意の適切な温度は、25℃と100℃との間の好ましい温
度で用いられ得る。
式Ｉの化合物（ここで、 は、単結合を表し、そしてR3＝アルコキシである）の調
製 このプロセスは、好ましくは、不活性雰囲気（窒素ま
たはアルゴン）下、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、またはジグライムのようなエーテ
ル、あるいはN,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジ
メチルアセトアミドのような極性非プロトン性溶媒）
中、強塩基（ｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジ
イソプロピルアミドまたはビス（トリメチルシリル）ア
ミドカリウム）を三環式アルコールへ最初に加えること
により行われる。続いて、アルキル化剤R9Lを加える。
ここで、Ｌは良好な脱離基、例えば、Ｌはクロリド、ブ
ロミド、ヨーダイド、メシレート、またはトシレートで
あり得る。任意の適切な温度は、60℃と150℃との間の
好ましい温度で使用し得る。
製 このプロセスは、好ましくは、不活性雰囲気（窒素ま
たはアルゴン）下、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、またはジグライムのようなエーテ
ル、あるいはN,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジ
メチルアセトアミドのような極性非プロトン性溶媒）
中、強塩基（ｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジ
イソプロピルアミドまたはビス（トリメチルシリル）ア
ミドカリウム）を三環式アルコールへ最初に加えること
により行われる。続いて、アルキル化剤R9Lを加える。
ここで、Ｌは良好な脱離基、例えば、Ｌはクロリド、ブ
ロミド、ヨーダイド、メシレート、またはトシレートで
あり得る。任意の適切な温度は、60℃と150℃との間の
好ましい温度で使用し得る。
式Ｉの化合物（ここで、 は、単結合を表し、そしてR3＝アルキルである）の調製 このプロセスは好ましくは、周囲温度で、不活性溶媒
（例えば、メタノール、エタノール、または酢酸エチ
ル）中、水素雰囲気下、触媒（例えば、炭素上パラジウ
ム、酸化白金、またはラネーニッケル）で、三環式アル
ケンを処理することにより行われる。
（例えば、メタノール、エタノール、または酢酸エチ
ル）中、水素雰囲気下、触媒（例えば、炭素上パラジウ
ム、酸化白金、またはラネーニッケル）で、三環式アル
ケンを処理することにより行われる。
特定の調製例 化合物IAについて： 金属カリウム（8.6g、0.26mol）を、触媒量の酸化鉄
（III）を有する1.0リットルの液体アンモニアに、何回
かに分けて加えた。青色が消えるまで−33℃で撹拌し、
灰色の溶液を得た。200mLのエーテルに溶解した５−エ
トキシジベンゾスベロン（47.66g、0.20mol）を、滴下
ロートを経て、滴下した。−33℃で30分撹拌し、次い
で、200mLのエーテルに溶解したN,N−ジメチルアミノエ
チルクロリドを、滴下ロートを経て、滴下した。蒸気浴
上でゆるやかに加温し、16時間還流した。1.0リットル
の氷に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。一緒にした有
機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレートし
た。粗生成物を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切の画
分を合わせ、そしてエバポレートして29.6g（収率48
％）の５−エトキシ−５−ジメチルアミノエチル−10,1
1−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテンを得
た。酢酸エチルに遊離塩基を溶解し、そしてエタノール
に溶解した１当量のマレイン酸を加えた。エーテルを加
えて、マレイン酸塩を沈殿させた。
（III）を有する1.0リットルの液体アンモニアに、何回
かに分けて加えた。青色が消えるまで−33℃で撹拌し、
灰色の溶液を得た。200mLのエーテルに溶解した５−エ
トキシジベンゾスベロン（47.66g、0.20mol）を、滴下
ロートを経て、滴下した。−33℃で30分撹拌し、次い
で、200mLのエーテルに溶解したN,N−ジメチルアミノエ
チルクロリドを、滴下ロートを経て、滴下した。蒸気浴
上でゆるやかに加温し、16時間還流した。1.0リットル
の氷に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。一緒にした有
機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレートし
た。粗生成物を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切の画
分を合わせ、そしてエバポレートして29.6g（収率48
％）の５−エトキシ−５−ジメチルアミノエチル−10,1
1−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテンを得
た。酢酸エチルに遊離塩基を溶解し、そしてエタノール
に溶解した１当量のマレイン酸を加えた。エーテルを加
えて、マレイン酸塩を沈殿させた。
融点＝124−125℃ マススペクトル：（CI、CH4）m/e310（遊離塩基に対
するＭ＋１） 以下の化合物を同様の方法に従って、得た。
するＭ＋１） 以下の化合物を同様の方法に従って、得た。
中間体の合成（スキーム１の工程１）： 150mlの乾燥THF中にジイソプロピルアミン（11.07g、
0.109mol）を溶解させ、そして窒素雰囲気下、０℃まで
冷却した。40.1mL（0.100mol）の2.5M n−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液を、滴下ロートを経て、滴下した。０
℃で10分間撹拌し、次いで−78℃まで冷却した。100mL
の乾燥THF中に溶解した10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
［a,d］シクロヘプテン−５−ニトリル（20.00g、0.091
2mol）を、滴下ロートを経て、滴下した。−78℃で45分
間撹拌した。臭化アリル（14.34g、0.119mol）をシリン
ジを経て加え、そして反応混合物をゆっくりと室温まで
加温した。室温で、90分間撹拌した。250mLの0.5N HCl
を加え、そして層を分離した。水溶液を酢酸エチルで抽
出した。一緒にした有機抽出物を飽和NaClで洗浄し、Mg
SO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。５％
酢酸エチル−ヘキサンで、次いで10％酢酸エチル−ヘキ
サンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより、粗生成物を精製した。適切な画分を合わ
せ、そしてエバポレートして23.65g（収率100％）の10,
11−ジヘドロ−５−（２−プロペニル）−5H−ジベンゾ
［a,d］シクロヘプテン−５−ニトリルを得た。
0.109mol）を溶解させ、そして窒素雰囲気下、０℃まで
冷却した。40.1mL（0.100mol）の2.5M n−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液を、滴下ロートを経て、滴下した。０
℃で10分間撹拌し、次いで−78℃まで冷却した。100mL
の乾燥THF中に溶解した10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
［a,d］シクロヘプテン−５−ニトリル（20.00g、0.091
2mol）を、滴下ロートを経て、滴下した。−78℃で45分
間撹拌した。臭化アリル（14.34g、0.119mol）をシリン
ジを経て加え、そして反応混合物をゆっくりと室温まで
加温した。室温で、90分間撹拌した。250mLの0.5N HCl
を加え、そして層を分離した。水溶液を酢酸エチルで抽
出した。一緒にした有機抽出物を飽和NaClで洗浄し、Mg
SO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。５％
酢酸エチル−ヘキサンで、次いで10％酢酸エチル−ヘキ
サンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより、粗生成物を精製した。適切な画分を合わ
せ、そしてエバポレートして23.65g（収率100％）の10,
11−ジヘドロ−５−（２−プロペニル）−5H−ジベンゾ
［a,d］シクロヘプテン−５−ニトリルを得た。
融点＝51−53℃ マススペクトル：（FAB）m/e233（Ｍ−CN） 中間体の合成（スキーム１の工程２）： 10,11−ジヒドロ−５−（２−プロペニル）−5H−ジ
ンベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−ニトリル（24.94
g、0.0962mol）を200mLの乾燥ジクロロメタンに溶解
し、そして窒素雰囲気下、−78℃まで冷却した。ジクロ
ロメタン（106mL、0.106mol）中の1Mの水素化ジイソブ
チルアルミニウムを、滴下ロートを経て、滴下した。−
78℃で60分間、次いで０℃で、2.5時間撹拌した。200mL
の1N HCl、次いで100mLの2N HClを注意して加えた。室
温で、30分間撹拌した。層を分離し、そして水溶液をジ
クロロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出物を、1N
HCl、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過
し、そしてエバポレートした。粗生成物を、10％酢酸エ
チル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、
そしてエバポレートして、21.62g（収率86％）の10,11
−ジヒドロ−５−（２−プロペニル）−5H−ジベンゾ
［a,d］シクロヘプテン−５−カルボキシアルデヒド（1
0,11−dihydro−５−（２−propeny1）−5H−dibenzo
［a,d］cyclohepten−５−carboxaldehyde）を得た。
ンベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−ニトリル（24.94
g、0.0962mol）を200mLの乾燥ジクロロメタンに溶解
し、そして窒素雰囲気下、−78℃まで冷却した。ジクロ
ロメタン（106mL、0.106mol）中の1Mの水素化ジイソブ
チルアルミニウムを、滴下ロートを経て、滴下した。−
78℃で60分間、次いで０℃で、2.5時間撹拌した。200mL
の1N HCl、次いで100mLの2N HClを注意して加えた。室
温で、30分間撹拌した。層を分離し、そして水溶液をジ
クロロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出物を、1N
HCl、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過
し、そしてエバポレートした。粗生成物を、10％酢酸エ
チル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、
そしてエバポレートして、21.62g（収率86％）の10,11
−ジヒドロ−５−（２−プロペニル）−5H−ジベンゾ
［a,d］シクロヘプテン−５−カルボキシアルデヒド（1
0,11−dihydro−５−（２−propeny1）−5H−dibenzo
［a,d］cyclohepten−５−carboxaldehyde）を得た。
マススペルトル：（EI）m/e221（Ｍ−アリル） 中間体の合成（スチーム１の工程４）： ジイソプロピルアミン（9.2g、0.0910mol）を、200mL
の乾燥THFに溶解した。窒素雰囲気下、０℃まで冷却し
た。2.5M nブチルリチウムのヘキサン溶液（35.2mL、0.
0880mol）をシリンジを経て加えた。０℃で10分間撹拌
し、次いで、−78℃まで冷却した。45mLの乾燥THF中の
ジエチル［（２−テトラヒドロピラニルオキシ）メチ
ル］ホスホネートを、滴下ロートを経て加えた。−78℃
で、１時間撹拌した。100mLの乾燥THF中の10,11−ジヒ
ドロ−５−（２−プロペニル）−5H−ジベンゾ［a,d］
シクロヘプテン−５−カルボキシアルデヒドを滴下ロー
トを経て加えた。室温まで加温し、次いで、16時間還流
した。室温まで冷却し、そして500mLの飽和NH4Cl溶液を
加えた。層を分離し、そして水溶液をエーテルで抽出し
た。一緒にした有機抽出物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、
MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。粗
生成物を、３％エーテル−ヘキサン、次いで５％エーテ
ル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した。適切な画分を一緒にし、
そしてエバポレートして、12.7g（収率46％）の10,11−
ジヒドロ−５−（２−プロペニル）−5H−ジベンゾ［a,
d］シクロヘプテン−５−イル−（２−テトラヒドロピ
ラニオキシ−エテン）を得た。
の乾燥THFに溶解した。窒素雰囲気下、０℃まで冷却し
た。2.5M nブチルリチウムのヘキサン溶液（35.2mL、0.
0880mol）をシリンジを経て加えた。０℃で10分間撹拌
し、次いで、−78℃まで冷却した。45mLの乾燥THF中の
ジエチル［（２−テトラヒドロピラニルオキシ）メチ
ル］ホスホネートを、滴下ロートを経て加えた。−78℃
で、１時間撹拌した。100mLの乾燥THF中の10,11−ジヒ
ドロ−５−（２−プロペニル）−5H−ジベンゾ［a,d］
シクロヘプテン−５−カルボキシアルデヒドを滴下ロー
トを経て加えた。室温まで加温し、次いで、16時間還流
した。室温まで冷却し、そして500mLの飽和NH4Cl溶液を
加えた。層を分離し、そして水溶液をエーテルで抽出し
た。一緒にした有機抽出物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、
MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。粗
生成物を、３％エーテル−ヘキサン、次いで５％エーテ
ル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した。適切な画分を一緒にし、
そしてエバポレートして、12.7g（収率46％）の10,11−
ジヒドロ−５−（２−プロペニル）−5H−ジベンゾ［a,
d］シクロヘプテン−５−イル−（２−テトラヒドロピ
ラニオキシ−エテン）を得た。
マススペクトル：（CI、CH4）m/e361（Ｍ＋１） 中間体の合成（スキーム１の工程５）： 10,11−ジヒドロ−５−（２−プロペニル）−5H−ジ
ベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル−（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ−エテン）（4.82g、13.37mmo
l）を50mLのTHFに溶解した。50mLの0.2N HClを加え、そ
して18時間還流した。室温まで冷却し、150mLの飽和NaH
CO3溶液を加えた。酢酸エチルで抽出した。一緒にした
有機抽出物を、飽和NaClで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、
濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物を、10％酢
酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わ
せ、そしてエバポレートし、3.32g（収率90％）の２−
［10,11−ジヒドロ−５−（２−プロペニル）−5H−ジ
ベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル］−エタノー
ル）を得た。
ベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル−（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ−エテン）（4.82g、13.37mmo
l）を50mLのTHFに溶解した。50mLの0.2N HClを加え、そ
して18時間還流した。室温まで冷却し、150mLの飽和NaH
CO3溶液を加えた。酢酸エチルで抽出した。一緒にした
有機抽出物を、飽和NaClで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、
濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物を、10％酢
酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わ
せ、そしてエバポレートし、3.32g（収率90％）の２−
［10,11−ジヒドロ−５−（２−プロペニル）−5H−ジ
ベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル］−エタノー
ル）を得た。
マススペクトル：（CI、CH4）m/e235（Ｍ−アリル） 化合物IEについて： ２−［10,11−ジヒドロ−５−（２−プロペニル）−5
H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル］−エタ
ノール（1.79g、6.48mmol）を、7mLの乾燥THFおよび21m
Lの乾燥MeOH中に溶解した。3Aシーブ、ジメチルアミン
塩酸塩（2.64g、32.38mmol）、およびシアノ水素化ホウ
素ナトリウム（0.407g、6.48mmol）を加えた。室温で、
72時間撹拌させた。50mLの飽和NaHCO3溶液および50mLの
ジクロロメタンを加えた。セライト濾過し、そして層を
分離した。水溶液をジクロロメタンで抽出した。一緒に
した有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバ
ポレートした。粗生成物を、３％ MeOH−CH2Cl2、５％
MeOH−CH2Cl2、次いで10％ MeOH−CH2Cl2の勾配で溶出
するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより
精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートし
て、1.41g（収率69％）の10,11−ジヒドロ−N,N−ジメ
チル−５−（２−プロペニル）−5H−ジベンゾ［a,d］
シクロヘプテン−５−（２−エタンアミン）を得た。遊
離塩基を酢酸エチルに溶解し、そしてエタノールに溶解
した１当量のマレイン酸を加えた。エバポレートした。
ジクロロメタンを加え、そしてエバポレレートした。エ
ーテルを加え、マレイン酸塩を沈澱させた。
H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル］−エタ
ノール（1.79g、6.48mmol）を、7mLの乾燥THFおよび21m
Lの乾燥MeOH中に溶解した。3Aシーブ、ジメチルアミン
塩酸塩（2.64g、32.38mmol）、およびシアノ水素化ホウ
素ナトリウム（0.407g、6.48mmol）を加えた。室温で、
72時間撹拌させた。50mLの飽和NaHCO3溶液および50mLの
ジクロロメタンを加えた。セライト濾過し、そして層を
分離した。水溶液をジクロロメタンで抽出した。一緒に
した有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバ
ポレートした。粗生成物を、３％ MeOH−CH2Cl2、５％
MeOH−CH2Cl2、次いで10％ MeOH−CH2Cl2の勾配で溶出
するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより
精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートし
て、1.41g（収率69％）の10,11−ジヒドロ−N,N−ジメ
チル−５−（２−プロペニル）−5H−ジベンゾ［a,d］
シクロヘプテン−５−（２−エタンアミン）を得た。遊
離塩基を酢酸エチルに溶解し、そしてエタノールに溶解
した１当量のマレイン酸を加えた。エバポレートした。
ジクロロメタンを加え、そしてエバポレレートした。エ
ーテルを加え、マレイン酸塩を沈澱させた。
融点＝122−124℃ マススペクトル：（CI、CH4）m/e306（遊離塩基に対
するＭ＋１） 化合物ICについて： 10,11−ジヒドロ−N,N−ジメチル−５−（２−プロペ
ニル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−
（２−エタンアミン）（1.06g、3.47mmol）を20mLの無
水エタノールに溶解した。10重量％のパラジウム−炭素
触媒（0.10g）を加え、そして55psiの水素圧で、19時
間、Paarシェーカーで振とうした。濾過し、そして触媒
を酢酸エチルで洗浄した。濾液をエバポレートして、0.
973g（収率91％）の10,11−ジヒドロ−N,N−ジメチル−
５−プロピル−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−
５−（２−エタンアミン）を得た。遊離塩基を酢酸エチ
ルに溶解し、そしてエタノールに溶解した１当量のマレ
イン酸を加えた。エバポレートした。最小量のジクロロ
メタン、次いでジエチルエーテルを加え、マレイン酸塩
を沈澱させた。
するＭ＋１） 化合物ICについて： 10,11−ジヒドロ−N,N−ジメチル−５−（２−プロペ
ニル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−
（２−エタンアミン）（1.06g、3.47mmol）を20mLの無
水エタノールに溶解した。10重量％のパラジウム−炭素
触媒（0.10g）を加え、そして55psiの水素圧で、19時
間、Paarシェーカーで振とうした。濾過し、そして触媒
を酢酸エチルで洗浄した。濾液をエバポレートして、0.
973g（収率91％）の10,11−ジヒドロ−N,N−ジメチル−
５−プロピル−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−
５−（２−エタンアミン）を得た。遊離塩基を酢酸エチ
ルに溶解し、そしてエタノールに溶解した１当量のマレ
イン酸を加えた。エバポレートした。最小量のジクロロ
メタン、次いでジエチルエーテルを加え、マレイン酸塩
を沈澱させた。
融点＝70−75℃（軟化し、そして泡状になる） マススペクトル：（CI、CH）m/e308（遊離塩基に対す
るＭ＋１） 以下の化合物を同様の方法に従って得た： 化合物IVVについて： 1,1−ジメチルエチル １−［２−［10,11−ジヒドロ
−５−（２−プロペニル）−5H−ジベンゾ［a,d］シク
ロヘプテン−５−イル］エチル］−２−ピロリジンカル
ボキシレート（2.40g、5.56mmol）を、30mlの乾燥THFに
溶解した。4.OM HClのジオキサン溶液を加え、そして蒸
気浴上で、16時間還流した。室温まで冷却し、そしてエ
バポレートした。粗生成物を、５％ MeOH−CH2Cl2で溶
出する、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバ
ポレートして、0.80g（収率40％）の１−［２−［10,11
−ジヒドロ−５−（２−プロペニル）−5H−ジベンゾ
［a,d］シクロヘプテン−５−イル］エチル］−２−ピ
ロリジンカルボン酸を得た。遊離塩基をジクロロメタン
に溶解し、そして3.4M HClのエーテル溶液をpH＝２まで
加えた。エバポレートし、そしエーテルを加え、塩酸塩
を沈澱させた。
るＭ＋１） 以下の化合物を同様の方法に従って得た： 化合物IVVについて： 1,1−ジメチルエチル １−［２−［10,11−ジヒドロ
−５−（２−プロペニル）−5H−ジベンゾ［a,d］シク
ロヘプテン−５−イル］エチル］−２−ピロリジンカル
ボキシレート（2.40g、5.56mmol）を、30mlの乾燥THFに
溶解した。4.OM HClのジオキサン溶液を加え、そして蒸
気浴上で、16時間還流した。室温まで冷却し、そしてエ
バポレートした。粗生成物を、５％ MeOH−CH2Cl2で溶
出する、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバ
ポレートして、0.80g（収率40％）の１−［２−［10,11
−ジヒドロ−５−（２−プロペニル）−5H−ジベンゾ
［a,d］シクロヘプテン−５−イル］エチル］−２−ピ
ロリジンカルボン酸を得た。遊離塩基をジクロロメタン
に溶解し、そして3.4M HClのエーテル溶液をpH＝２まで
加えた。エバポレートし、そしエーテルを加え、塩酸塩
を沈澱させた。
融点＝125℃で軟化する マススペクトル：（Cl、CH4）m/e376（遊離塩基に対
するＭ＋１） 以下の化合物を同様の方法に従って得た： 化合物ICCについて： 10,11−ジヒドロ−Ｎ−メチル−５−（２プロペニ
ル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−エタ
ンアミン（0.50g、1.72mmol）を、20mLの乾燥THF中に溶
解した。トリエチルアミン（0.29mL、0.21g、2.06mmo
l）およびクロロギ酸エチル（0.18mL、0.20g、1.88mmo
l）を加えた。室温で、５時間撹拌した。50mLの水を加
え、そしてジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機
抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレート
した。粗生成物を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲ
ルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートして、0.
50g（収率81％）のエチルＮ−［２−［10,11−ジヒドロ
−５−（２−プロペニル）−5H−ジベンゾ［a,d］シク
ロヘプテン−５−イル］エチル−Ｎ−メチルカルバメー
トを得た。
するＭ＋１） 以下の化合物を同様の方法に従って得た： 化合物ICCについて： 10,11−ジヒドロ−Ｎ−メチル−５−（２プロペニ
ル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−エタ
ンアミン（0.50g、1.72mmol）を、20mLの乾燥THF中に溶
解した。トリエチルアミン（0.29mL、0.21g、2.06mmo
l）およびクロロギ酸エチル（0.18mL、0.20g、1.88mmo
l）を加えた。室温で、５時間撹拌した。50mLの水を加
え、そしてジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機
抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレート
した。粗生成物を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲ
ルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートして、0.
50g（収率81％）のエチルＮ−［２−［10,11−ジヒドロ
−５−（２−プロペニル）−5H−ジベンゾ［a,d］シク
ロヘプテン−５−イル］エチル−Ｎ−メチルカルバメー
トを得た。
マススペクトル：（FAB）m/e364（Ｍ＋１） 以下の化合物を同様の方法に従って得た： 化合物IUUについて： 窒素雰囲気下、２−［10,11−ジヒドロ−５−（２−
プロペニル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−
５−イル］−エタナール（1.00g、3.62mmol）を10mLの
乾燥ジクロロメタンに溶解した。3Aシーブ、塩酸ヒドロ
キシルアミン（0.38g、5.43mmol）およびピリジン（0.5
8mL、0.57g、7.24mmol）を加えた。室温で、16時間撹拌
した。濾過してシーブ粉末を除去し、そして固体を水お
よびジクロロメタンで洗浄した。濾液の層を分離した。
有機溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレー
トした。粗生成物を、20％ EtOAc−CH2Cl2で溶出するシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートし、0.65
g（収率62％）の２−［10,11−ジヒドロ−５−（２−プ
ロペニル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５
−イル］−エタノンオキシムを、無色のオイルとして得
た。
プロペニル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−
５−イル］−エタナール（1.00g、3.62mmol）を10mLの
乾燥ジクロロメタンに溶解した。3Aシーブ、塩酸ヒドロ
キシルアミン（0.38g、5.43mmol）およびピリジン（0.5
8mL、0.57g、7.24mmol）を加えた。室温で、16時間撹拌
した。濾過してシーブ粉末を除去し、そして固体を水お
よびジクロロメタンで洗浄した。濾液の層を分離した。
有機溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレー
トした。粗生成物を、20％ EtOAc−CH2Cl2で溶出するシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートし、0.65
g（収率62％）の２−［10,11−ジヒドロ−５−（２−プ
ロペニル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５
−イル］−エタノンオキシムを、無色のオイルとして得
た。
マススペクトル：（CI、CH4）m/e291（Ｍ＋１） 以下の化合物を同様の方法に従って得た： 中間体の合成 水素化ナトリウム（オイル中60重量％の1.72g、0.042
9mol）を、窒素雰囲気下、ヘキサンで２回洗浄した。10
0mLの乾燥THFを加え、そして０℃まで冷却した。15mLの
乾燥THF中に溶解したトリメチルホスホノアセテート
（7.81g、6.9mL、0.0429mol）を、滴下ロートを経て、
滴下した。水素の発生が観察された。50mLの乾燥DMFを
加え、そして室温で、30分間撹拌した。25mLの乾燥DMF
に溶解した10,11−ジヒドロ−５−（２−プロペニル）
−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−カルボキ
シアルテヒド（7.50g、0.0286mol）を、滴下ロートを経
て、滴下した。室温で、45分間撹拌し、次いで75℃で、
16時間加熱した。室温まで冷却し、そして0.5N NaOHを
加えた。酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物
を、0.5N HClおよび飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾
燥し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物を、
２％酢酸エチル−ヘキサン、５％酢酸エチル−ヘキサ
ン、次いで10％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
適切な画分を合わせ、そしてエバポレートして、6.03g
（収率66％）のメチル３−［10,11−ジヒドロ−５−
（２−プロペニル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
テン−５−イル］−プロペノエートを、無色のオイルと
して得られた。
9mol）を、窒素雰囲気下、ヘキサンで２回洗浄した。10
0mLの乾燥THFを加え、そして０℃まで冷却した。15mLの
乾燥THF中に溶解したトリメチルホスホノアセテート
（7.81g、6.9mL、0.0429mol）を、滴下ロートを経て、
滴下した。水素の発生が観察された。50mLの乾燥DMFを
加え、そして室温で、30分間撹拌した。25mLの乾燥DMF
に溶解した10,11−ジヒドロ−５−（２−プロペニル）
−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−カルボキ
シアルテヒド（7.50g、0.0286mol）を、滴下ロートを経
て、滴下した。室温で、45分間撹拌し、次いで75℃で、
16時間加熱した。室温まで冷却し、そして0.5N NaOHを
加えた。酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物
を、0.5N HClおよび飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾
燥し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物を、
２％酢酸エチル−ヘキサン、５％酢酸エチル−ヘキサ
ン、次いで10％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
適切な画分を合わせ、そしてエバポレートして、6.03g
（収率66％）のメチル３−［10,11−ジヒドロ−５−
（２−プロペニル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
テン−５−イル］−プロペノエートを、無色のオイルと
して得られた。
マススペクトル：（FAB）m/e319（Ｍ＋１） 中間体の合成 メチル３−［10,11−ジヒドロ−５−（２−プロペニ
ル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イ
ル］−プロペノエート（6.00g、0.0188mol）を、80mLの
乾燥THF中に溶解させた。窒素雰囲気下、０℃まで冷却
し、そして水素化アルミニウムリチウム（1.OMのTHF溶
液18.8mL、0.018mol）を、シリンジを経て加えた。ゆっ
くりと室温まで加温し、そして20時間撹拌した。０℃ま
で再冷却し、そして0.8mLの水、0.8mLの1N NaOH、次い
で2.5mLの水の順に、注意して加えた。室温で、１時間
撹拌し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を、飽
和NH4Cl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして
エバポレートした。粗生成物を、1:4酢酸エチル：ヘキ
サン、次いで1:2酢酸エチル：へキサンで溶出するシリ
カゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製した。適切な画分を合わせ、エバポレートして、4.87
g（収率89％）の３−［10,11−ジヒドロ−５−（２−プ
ロペニル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５
−イル］−プロプ−２−エン−１−オールを無色のオイ
ルとして得た。
ル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イ
ル］−プロペノエート（6.00g、0.0188mol）を、80mLの
乾燥THF中に溶解させた。窒素雰囲気下、０℃まで冷却
し、そして水素化アルミニウムリチウム（1.OMのTHF溶
液18.8mL、0.018mol）を、シリンジを経て加えた。ゆっ
くりと室温まで加温し、そして20時間撹拌した。０℃ま
で再冷却し、そして0.8mLの水、0.8mLの1N NaOH、次い
で2.5mLの水の順に、注意して加えた。室温で、１時間
撹拌し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を、飽
和NH4Cl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして
エバポレートした。粗生成物を、1:4酢酸エチル：ヘキ
サン、次いで1:2酢酸エチル：へキサンで溶出するシリ
カゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製した。適切な画分を合わせ、エバポレートして、4.87
g（収率89％）の３−［10,11−ジヒドロ−５−（２−プ
ロペニル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５
−イル］−プロプ−２−エン−１−オールを無色のオイ
ルとして得た。
マススペクトル：（CI、CH4）m/e291（Ｍ＋１） 中間体の合成 ３−［10,11−ジヒドロ−５−（２−プロペニル）−5
H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル］−プロ
プ−２−エン−１−オール（4.85g、16.70mmol）を、75
mLの無水エタノール中に溶解した。10％パラジウム−炭
素触媒（1.20g）を加え、そして58psiの水素圧下で、16
時間、Paarシューカーで水素化した。濾過して触媒を除
去し、そして濾液をエバポレートして、4.43g（収率90
％）の３−［10,11−ジヒドロ−５−プロピル−5H−ジ
ベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル］−プロパノ
ールを無色のオイルとして得た。
H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル］−プロ
プ−２−エン−１−オール（4.85g、16.70mmol）を、75
mLの無水エタノール中に溶解した。10％パラジウム−炭
素触媒（1.20g）を加え、そして58psiの水素圧下で、16
時間、Paarシューカーで水素化した。濾過して触媒を除
去し、そして濾液をエバポレートして、4.43g（収率90
％）の３−［10,11−ジヒドロ−５−プロピル−5H−ジ
ベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル］−プロパノ
ールを無色のオイルとして得た。
マススペクトル：（CI、イソブタン）m/e295（Ｍ＋
１） 中間体の合成 塩化オキサリル（1.6mL、2.38g、0.0187mol）を、40m
lの乾燥ジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下、−78
℃まで冷却した。10mLの乾燥ジクロロメタンに溶解した
ジメチルスルホキシド（2.7mL、2.93g、0.0374mol）
を、滴下ロートを経て、滴下した。−78℃で、15分間撹
拌し、次いで25mLの乾燥ジクロロメタンに溶解した３−
［10,11−ジヒドロ−５−プロピル−5H−ジベンゾ［a,
d］シクロヘプテン−５−イル］−プロパノール（4.41
g、0.0150mol）を、滴下ロートを経て、滴下した。−78
℃で、20分間撹拌し、次いでトリメチルアミン（6.3m
L、4.55g、0.0449mol）を加えた。ゆっくりと、室温ま
で加温した。水を加え、そしてジクロロメタンで抽出し
た。一緒にした有機抽出物を、0.5N HClおよび飽和NaCl
溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポ
レートした。粗生成物を、３％酢酸エチル−ヘキサン、
６％酢酸エチル−ヘキサン、次いで10％酢酸エチル−ヘ
キサンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した。適切な画分を合わせ、そしてエ
バポレートして、3.85g（収率88％）の３−［10,11−ジ
ヒドロ−５−プロピル−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘ
プテン−５−イル］−プロパナールを、無色のオイルと
して得た。
１） 中間体の合成 塩化オキサリル（1.6mL、2.38g、0.0187mol）を、40m
lの乾燥ジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下、−78
℃まで冷却した。10mLの乾燥ジクロロメタンに溶解した
ジメチルスルホキシド（2.7mL、2.93g、0.0374mol）
を、滴下ロートを経て、滴下した。−78℃で、15分間撹
拌し、次いで25mLの乾燥ジクロロメタンに溶解した３−
［10,11−ジヒドロ−５−プロピル−5H−ジベンゾ［a,
d］シクロヘプテン−５−イル］−プロパノール（4.41
g、0.0150mol）を、滴下ロートを経て、滴下した。−78
℃で、20分間撹拌し、次いでトリメチルアミン（6.3m
L、4.55g、0.0449mol）を加えた。ゆっくりと、室温ま
で加温した。水を加え、そしてジクロロメタンで抽出し
た。一緒にした有機抽出物を、0.5N HClおよび飽和NaCl
溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポ
レートした。粗生成物を、３％酢酸エチル−ヘキサン、
６％酢酸エチル−ヘキサン、次いで10％酢酸エチル−ヘ
キサンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した。適切な画分を合わせ、そしてエ
バポレートして、3.85g（収率88％）の３−［10,11−ジ
ヒドロ−５−プロピル−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘ
プテン−５−イル］−プロパナールを、無色のオイルと
して得た。
マススペクトル：（CI、CH4）m/e293（Ｍ＋１） 化合物IGについて： ３−［10,11−ジヒドロ−５−プロピル−5H−ジベン
ゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル］−プロパノール
（0.75g、2.56mmol）を、5mLの乾燥THFおよび10mLの乾
燥メタノールに溶解した。3Aシーブ、ジメチルアミン塩
酸塩（1.05g、12.82mmol）およびシアノ水素化ホウ素ナ
トリウム（0.161g、2.56mmol）を加えた。室温まで、24
時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、セライトを通し
て濾過した。濾液を、ジクロロメタンで抽出した。一緒
にした有機抽出物を、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして
エバポレートした。粗生成物を、３％ MeOH−CH2Cl2、
次いで10％ MeOH−CH2Cl2で溶出するシリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分
を合わせ、そしてエバポレートして、0.53g（収率65
％）の10,11−ジヒドロ−N,N−ジメチル−５−プロピル
−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテンプロパンアミン
をオイルとして得た。遊離塩基をジクロロメタンに溶解
し、28.8重量％のHCl−エタノールを酸性になるまで加
えた。エバポレートして、塩酸塩を泡状物（foam）とし
て得た。
ゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル］−プロパノール
（0.75g、2.56mmol）を、5mLの乾燥THFおよび10mLの乾
燥メタノールに溶解した。3Aシーブ、ジメチルアミン塩
酸塩（1.05g、12.82mmol）およびシアノ水素化ホウ素ナ
トリウム（0.161g、2.56mmol）を加えた。室温まで、24
時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、セライトを通し
て濾過した。濾液を、ジクロロメタンで抽出した。一緒
にした有機抽出物を、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして
エバポレートした。粗生成物を、３％ MeOH−CH2Cl2、
次いで10％ MeOH−CH2Cl2で溶出するシリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分
を合わせ、そしてエバポレートして、0.53g（収率65
％）の10,11−ジヒドロ−N,N−ジメチル−５−プロピル
−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテンプロパンアミン
をオイルとして得た。遊離塩基をジクロロメタンに溶解
し、28.8重量％のHCl−エタノールを酸性になるまで加
えた。エバポレートして、塩酸塩を泡状物（foam）とし
て得た。
マススペクトル：（CI、CH4）m/e322（遊離塩基に対
するＭ＋１） 化合物IHについて： 10,11−ジヒドロ−５−（２−プロペニル）−5H−ジ
ベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−ニトリル（4.68g、
0.018mol）を、150mLの無水エタノールに溶解し、水素
化ホウ素ナトリウム（1.70g、0.045mol）を加えた。室
温で、15分間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。塩化コ
バルト（II）（4.29g、0.018mol）を、何回かに分けて
加えた。室温で、30分間撹拌し、次いでさらなる水素化
ホウ素ナトリウム（1.70g、0.045mol）を加えた。室温
で、16時間撹拌した。エバポレートし、そして0.5N HCl
を加えた。酢酸エチルで洗浄し、そして有機溶液を1.ON
HClで抽出した。酸性の水性抽出物を合わせ、25重量％
NaOH溶液で塩基性にした。塩基性溶液をジクロロメタ
ンで抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥
し、濾過し、そしてエバポレートした。酢酸エチルで溶
出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレート
して、1.4g（収率30％）の10,11−ジヒドロ−５−プロ
ピル−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−メタ
ンアミンをオイルとして得た。遊離塩基を酢酸エチルに
溶解し、そしてエタノールに溶解させた１当量のマレイ
ン酸を加えた。エーテルを加え、マイレン酸塩を沈澱さ
せた。
するＭ＋１） 化合物IHについて： 10,11−ジヒドロ−５−（２−プロペニル）−5H−ジ
ベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−ニトリル（4.68g、
0.018mol）を、150mLの無水エタノールに溶解し、水素
化ホウ素ナトリウム（1.70g、0.045mol）を加えた。室
温で、15分間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。塩化コ
バルト（II）（4.29g、0.018mol）を、何回かに分けて
加えた。室温で、30分間撹拌し、次いでさらなる水素化
ホウ素ナトリウム（1.70g、0.045mol）を加えた。室温
で、16時間撹拌した。エバポレートし、そして0.5N HCl
を加えた。酢酸エチルで洗浄し、そして有機溶液を1.ON
HClで抽出した。酸性の水性抽出物を合わせ、25重量％
NaOH溶液で塩基性にした。塩基性溶液をジクロロメタ
ンで抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥
し、濾過し、そしてエバポレートした。酢酸エチルで溶
出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレート
して、1.4g（収率30％）の10,11−ジヒドロ−５−プロ
ピル−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−メタ
ンアミンをオイルとして得た。遊離塩基を酢酸エチルに
溶解し、そしてエタノールに溶解させた１当量のマレイ
ン酸を加えた。エーテルを加え、マイレン酸塩を沈澱さ
せた。
融点＝174−175℃ マススペクトル：（CI、CH4）m/e266（遊離塩基に対
するＭ＋１） 化合物ISSについて： 10,11−ジヒドロ−５−プロピル−5H−ジベンゾ［a,
d］シクロヘプテン−５−メタンアミン（1.0g、3.8mmo
l）を、3.5mLの96％ギ酸に溶解させた。37％ホルムアル
デヒド水溶液（1.4mL、0.57g、19.0mmol）を加えた。10
0℃で、23時間加熱した。室温まで冷却し、そして25重
量％のNaOH水溶液を加えた。ジクロロメタンで抽出し
た。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、
そしてエバポレートした。粗生成物を、５％ MeOH−CH2
Cl2で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバ
ポレートとして、0.90g（収率82％）の10,11−ジヒドロ
−N,N−ジメチル−５−プロピル−5H−ジベンゾ［a,d］
シクロヘプテン−５−メタンアミンをオイルとして得
た。遊離塩基をエタノールに溶解し、そして28重量％の
HCl−エタノールを酸性になるまで加えた。ヘキサンを
加え、塩酸塩を沈澱させた。エタノール−エーテルから
塩を再結晶した。
するＭ＋１） 化合物ISSについて： 10,11−ジヒドロ−５−プロピル−5H−ジベンゾ［a,
d］シクロヘプテン−５−メタンアミン（1.0g、3.8mmo
l）を、3.5mLの96％ギ酸に溶解させた。37％ホルムアル
デヒド水溶液（1.4mL、0.57g、19.0mmol）を加えた。10
0℃で、23時間加熱した。室温まで冷却し、そして25重
量％のNaOH水溶液を加えた。ジクロロメタンで抽出し
た。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、
そしてエバポレートした。粗生成物を、５％ MeOH−CH2
Cl2で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバ
ポレートとして、0.90g（収率82％）の10,11−ジヒドロ
−N,N−ジメチル−５−プロピル−5H−ジベンゾ［a,d］
シクロヘプテン−５−メタンアミンをオイルとして得
た。遊離塩基をエタノールに溶解し、そして28重量％の
HCl−エタノールを酸性になるまで加えた。ヘキサンを
加え、塩酸塩を沈澱させた。エタノール−エーテルから
塩を再結晶した。
融点＝220−221℃ マススペクトル：（CI、CH4）m/e294（遊離塩基に対
するＭ＋１） 中間体の合成（スキーム２の工程７） 水素化ナトリウム（60重量％の5.71g、0.143mol）
を、窒素雰囲気下、ヘキサンで２回洗浄した。170mLの
乾燥DMFを加え、そして０℃まで冷却した。トリメチル
ホスホノアセテート（25.99g、0.143mol）を、滴下ロー
トを経て、滴下した。水素の発生が観察された。０℃
で、15分間、次いで室温で15分間撹拌した。70mLの乾燥
DMFに溶解した6,11−ジヒドロ−ジベンズ［b,e］オキセ
ピン−11−オン（15.00g、0.0714mol）を加え、そして
反応混合物を80℃の油浴中で、45時間加熱した。室温ま
で冷却し、そして250mLの半飽和のNH4Cl溶液を加えた。
酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を、飽和
NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、
濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物を、５％酢
酸エチル−ヘキサン、７％酢酸エチル−ヘキサン、次い
で20％酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲ
ルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適
切な画分を合わせ、そしてエバポレートして、3.16g
（収率21％）の出発物質のケトンおよび13.16g（収率69
％）のメチル6,11−ジヒドロ−ジベンズ［b,e］オキセ
ピン−11−イリデンアセテートを得た。
するＭ＋１） 中間体の合成（スキーム２の工程７） 水素化ナトリウム（60重量％の5.71g、0.143mol）
を、窒素雰囲気下、ヘキサンで２回洗浄した。170mLの
乾燥DMFを加え、そして０℃まで冷却した。トリメチル
ホスホノアセテート（25.99g、0.143mol）を、滴下ロー
トを経て、滴下した。水素の発生が観察された。０℃
で、15分間、次いで室温で15分間撹拌した。70mLの乾燥
DMFに溶解した6,11−ジヒドロ−ジベンズ［b,e］オキセ
ピン−11−オン（15.00g、0.0714mol）を加え、そして
反応混合物を80℃の油浴中で、45時間加熱した。室温ま
で冷却し、そして250mLの半飽和のNH4Cl溶液を加えた。
酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を、飽和
NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、
濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物を、５％酢
酸エチル−ヘキサン、７％酢酸エチル−ヘキサン、次い
で20％酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲ
ルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適
切な画分を合わせ、そしてエバポレートして、3.16g
（収率21％）の出発物質のケトンおよび13.16g（収率69
％）のメチル6,11−ジヒドロ−ジベンズ［b,e］オキセ
ピン−11−イリデンアセテートを得た。
マススペクトル：（CI、イソブタン）m/e267（Ｍ＋
１） 中間体の合成（スチーム２の工程８）： メチル6,11−ジヒドロ−ジベンズ［b,e］オキセピン
−11−イリデンアセテート（12.68g、0.0476mol）を、1
00mLの乾燥ジクロロメタンに溶解し、そして窒素雰囲気
下、−78℃まで冷却した。ジクロロメタン（104.8mL,0.
105mol）中の1M水素化イソブチルアルミニウムを、滴下
ロートを経て、30分間かけて滴下した。−78℃で、45分
間、次いで０℃で撹拌し、そしてゆっくりと室温まで加
温した。０℃まで再冷却し、そして200mLの1N HClを注
意して加えた。層を分離し、そして水溶液をジクロロメ
タンで抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和NaCl溶液
で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレー
トした。粗生成物を、1:2酢酸エチル−ヘキサンで溶出
するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより
精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートし
て、11,17g（収率98％）の２−［6,11−ジヒドロ−ジベ
ンズ［b,e］オキセピン−11−イリデン］−エタノール
を黄色のオイルとして得た。
１） 中間体の合成（スチーム２の工程８）： メチル6,11−ジヒドロ−ジベンズ［b,e］オキセピン
−11−イリデンアセテート（12.68g、0.0476mol）を、1
00mLの乾燥ジクロロメタンに溶解し、そして窒素雰囲気
下、−78℃まで冷却した。ジクロロメタン（104.8mL,0.
105mol）中の1M水素化イソブチルアルミニウムを、滴下
ロートを経て、30分間かけて滴下した。−78℃で、45分
間、次いで０℃で撹拌し、そしてゆっくりと室温まで加
温した。０℃まで再冷却し、そして200mLの1N HClを注
意して加えた。層を分離し、そして水溶液をジクロロメ
タンで抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和NaCl溶液
で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレー
トした。粗生成物を、1:2酢酸エチル−ヘキサンで溶出
するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより
精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートし
て、11,17g（収率98％）の２−［6,11−ジヒドロ−ジベ
ンズ［b,e］オキセピン−11−イリデン］−エタノール
を黄色のオイルとして得た。
マススペクトル：（FAB）m/e238（Ｍ＋） 中間体の合成（スチーム２の工程９）： ２−［6,11−ジヒドロ−ジベンズ［b,e］オキセピン
−11−イリデン］−エタノール（10.90g、0.0457mol）
を、175mLのジクロロメタンに溶解した。エタノール（2
1,07g、26.8mL、0.457mol）を加え、そして窒素雰囲気
下、０℃まで冷却した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（8.
96g、0.0503mol）を、何回かに分けて加えた。ゆっくり
と、室温まで60分かけて加温した。200mLの飽和NaHCO3
溶液を加え、そして層を分離した。水溶液をジクロロメ
タンで抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥
し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物を、1:
4酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を
合わせ、そしてエバポレートして、14.35g（収率86％）
の２−ブロモ−２−［6,11−ジヒドロ−11−エトキシ−
ジベンズ［b,e］オキセピン−11−イル］−エタノール
を淡黄色のオイルとして得た。
−11−イリデン］−エタノール（10.90g、0.0457mol）
を、175mLのジクロロメタンに溶解した。エタノール（2
1,07g、26.8mL、0.457mol）を加え、そして窒素雰囲気
下、０℃まで冷却した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（8.
96g、0.0503mol）を、何回かに分けて加えた。ゆっくり
と、室温まで60分かけて加温した。200mLの飽和NaHCO3
溶液を加え、そして層を分離した。水溶液をジクロロメ
タンで抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥
し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物を、1:
4酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を
合わせ、そしてエバポレートして、14.35g（収率86％）
の２−ブロモ−２−［6,11−ジヒドロ−11−エトキシ−
ジベンズ［b,e］オキセピン−11−イル］−エタノール
を淡黄色のオイルとして得た。
マススペクトル：（CI、イソブテン）m/e363（Ｍ＋） 中間体の合成（スキーム２の工程10）： ２−ブロモ−２−［6,11−ジヒドロ−11−エトキシ−
ジベンズ［b,e］オキセピン−11−イル］−エタノール
（14.34g、0.0395mol）を、150mLの乾燥トルエンに溶解
した。トリ−水素化ｎ−ブチルスズ（17.24g,15.9mL、
0.0592mol）およびAIBN（0.324g、0.00197mol）を加え
た。窒素雰囲気下、18時間還流した。室温まで冷却し、
そしてエバポレートした。残渣を300mLのアセトニトリ
ルに溶解し、そしてヘキサンで洗浄してスズの副生成物
を除去した。アセトニトリル溶液をMgSO4で乾燥し、濾
過し、そしてエバポレートした。粗生成物を、1:4酢酸
エチル−ヘキサン、次いで1:3酢酸エチル：ヘキサンで
溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに
より精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレー
トして、6.22g（収率55％）の２−［6,11−ジヒドロ−1
1−エトキシ−ジベンズ［b,e］オキセピン−11−イル］
−エタノールを、無色のオイルとして得た。
ジベンズ［b,e］オキセピン−11−イル］−エタノール
（14.34g、0.0395mol）を、150mLの乾燥トルエンに溶解
した。トリ−水素化ｎ−ブチルスズ（17.24g,15.9mL、
0.0592mol）およびAIBN（0.324g、0.00197mol）を加え
た。窒素雰囲気下、18時間還流した。室温まで冷却し、
そしてエバポレートした。残渣を300mLのアセトニトリ
ルに溶解し、そしてヘキサンで洗浄してスズの副生成物
を除去した。アセトニトリル溶液をMgSO4で乾燥し、濾
過し、そしてエバポレートした。粗生成物を、1:4酢酸
エチル−ヘキサン、次いで1:3酢酸エチル：ヘキサンで
溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに
より精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレー
トして、6.22g（収率55％）の２−［6,11−ジヒドロ−1
1−エトキシ−ジベンズ［b,e］オキセピン−11−イル］
−エタノールを、無色のオイルとして得た。
マススペクトル：（FAB）m/e284（Ｍ＋） 中間体の合成（スキーム２の工程11）： 塩化オキサリル（3.62g、2.5mL、0.0285mol）を30mL
の乾燥ジクロロメタンに溶解し、そして窒素雰囲気下、
−78℃まで冷却した。10mLの乾燥ジクロロメタン中のジ
メチルスルホンキシド（4.45g、4.0mL、0.0570mol）
を、滴下ロートを経て、滴下した。一酸化炭素および二
酸化炭素の発生が観察された。−78℃で、15分間撹拌し
た。30mLの乾燥ジクロロメタンに溶解した２−［6,11−
ジヒドロ−11−エトキシ−ジベンズ［b,e］オキセピン
−11−イル］−エタノール（6.75g、0.0237mol）を、滴
下ロートを経て、滴下した。−78℃で、15分間撹拌し、
次いでトリエチルアミン（7.21g、9.9mL、0.0712mol）
を加えた。ゆっくりと、室温まで加温した。150mLの水
を加え、そして層を分離した。水溶液をジクロロメタン
で抽出した。一緒にした有機抽出物を、0.5N HCl、次い
で飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そ
してエバポレートした。粗生成物を、５％酢酸エチル−
ヘキサン、次いで10％酢酸エチル−ヘキサンで溶出する
シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートして、
3.47g（収率52％）の２−［6,11−ジヒドロ−11−エト
キシ−ジベンズ［b,e］オキセピン−11−イル］−エタ
ノールを無色のオイルとして得た。
の乾燥ジクロロメタンに溶解し、そして窒素雰囲気下、
−78℃まで冷却した。10mLの乾燥ジクロロメタン中のジ
メチルスルホンキシド（4.45g、4.0mL、0.0570mol）
を、滴下ロートを経て、滴下した。一酸化炭素および二
酸化炭素の発生が観察された。−78℃で、15分間撹拌し
た。30mLの乾燥ジクロロメタンに溶解した２−［6,11−
ジヒドロ−11−エトキシ−ジベンズ［b,e］オキセピン
−11−イル］−エタノール（6.75g、0.0237mol）を、滴
下ロートを経て、滴下した。−78℃で、15分間撹拌し、
次いでトリエチルアミン（7.21g、9.9mL、0.0712mol）
を加えた。ゆっくりと、室温まで加温した。150mLの水
を加え、そして層を分離した。水溶液をジクロロメタン
で抽出した。一緒にした有機抽出物を、0.5N HCl、次い
で飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そ
してエバポレートした。粗生成物を、５％酢酸エチル−
ヘキサン、次いで10％酢酸エチル−ヘキサンで溶出する
シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートして、
3.47g（収率52％）の２−［6,11−ジヒドロ−11−エト
キシ−ジベンズ［b,e］オキセピン−11−イル］−エタ
ノールを無色のオイルとして得た。
マススペクトル：（FAB）m/e282（Ｍ＋） 化合物IMについて： ２−［6,11−ジヒドロ−11−エトキシ−ジベンズ［b,
e］オキセピン−11−イル］−エタナール（500mg、1.77
mmol）を、2mLの乾燥THFおよび6mLの乾燥メタノールに
溶解した。3Aシーブ、ピロリジン塩酸塩（952mg、8.85m
mol）、そして次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（1
11mg、1.77mmol）を加えた。乾燥管下、室温で、24時間
撹拌した。30mLの飽和K2CO3溶液および15mLのジクロロ
メタンを加えた。セライトを通して濾過し、そして層を
分離した。水溶液をジクロロメタンで抽出した。一緒に
した有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバ
ポレートした。粗生成物を、３％MeOH−CH2Cl2、次いで
10％MeOH−CH2Cl2で溶出するシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わ
せ、そしてエバポレートして、0.21g（収率35％）の１
−［２−（11−エトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ［b,
e］オキセピン−11−イル）エチル］ピロリジンを無色
のオイルとして得た。遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、
そしてエタノールに溶解した１当量のマレイン酸を加え
た。エバポレートし、酢酸エチルを加え、そして再びエ
バポレートした。エーテルを加え、マレイン酸塩を沈澱
させた。
e］オキセピン−11−イル］−エタナール（500mg、1.77
mmol）を、2mLの乾燥THFおよび6mLの乾燥メタノールに
溶解した。3Aシーブ、ピロリジン塩酸塩（952mg、8.85m
mol）、そして次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（1
11mg、1.77mmol）を加えた。乾燥管下、室温で、24時間
撹拌した。30mLの飽和K2CO3溶液および15mLのジクロロ
メタンを加えた。セライトを通して濾過し、そして層を
分離した。水溶液をジクロロメタンで抽出した。一緒に
した有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバ
ポレートした。粗生成物を、３％MeOH−CH2Cl2、次いで
10％MeOH−CH2Cl2で溶出するシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わ
せ、そしてエバポレートして、0.21g（収率35％）の１
−［２−（11−エトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ［b,
e］オキセピン−11−イル）エチル］ピロリジンを無色
のオイルとして得た。遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、
そしてエタノールに溶解した１当量のマレイン酸を加え
た。エバポレートし、酢酸エチルを加え、そして再びエ
バポレートした。エーテルを加え、マレイン酸塩を沈澱
させた。
融点＝108−110℃（泡状） マススペクトル：（FAB）m/e338（遊離塩基に対する
Ｍ＋１） 以下の化合物を同様の方法に従って得た： 中間体の合成（スキーム３の工程13）： １−メチレン−2,3,6,7−ジベンゾ−2,6−シクロヘプ
タジエン（2.0g、9.7mmol）、Ｎ−ベンジルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（1.91g、12.0mmol）、トリエチルアミ
ン（1.21g、1.7mL、12.0mmol）、およびパラホルムアル
デヒド（0.36g、12.0mmol）を、40mLの無水エタノール
に溶解した。反応混合物を75時間還流し、そして室温ま
で冷却した。エバポレートし、そして水を加えた。水溶
液をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出物
をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。
粗生成物を、10％CH2Cl2−ヘキサンで溶出するシリカゲ
ルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適
切な画分を合わせ、そしてエバポレートして、2.7g（収
率82％）の10,11−ジヒドロ−２′−フェニルメチルス
ピロ［5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−5,5′−イ
ソオキサゾリジンを白色固体として得た。
Ｍ＋１） 以下の化合物を同様の方法に従って得た： 中間体の合成（スキーム３の工程13）： １−メチレン−2,3,6,7−ジベンゾ−2,6−シクロヘプ
タジエン（2.0g、9.7mmol）、Ｎ−ベンジルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（1.91g、12.0mmol）、トリエチルアミ
ン（1.21g、1.7mL、12.0mmol）、およびパラホルムアル
デヒド（0.36g、12.0mmol）を、40mLの無水エタノール
に溶解した。反応混合物を75時間還流し、そして室温ま
で冷却した。エバポレートし、そして水を加えた。水溶
液をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出物
をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。
粗生成物を、10％CH2Cl2−ヘキサンで溶出するシリカゲ
ルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適
切な画分を合わせ、そしてエバポレートして、2.7g（収
率82％）の10,11−ジヒドロ−２′−フェニルメチルス
ピロ［5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−5,5′−イ
ソオキサゾリジンを白色固体として得た。
融点＝108−111℃ マススペクトル：（FAB）m/e342（Ｍ＋１） 中間体の合成（スキーム３の工程14）： 10,11−ジヒドロ−２′−フェニルメチルスピロ［5H
−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−5,5′イソオキサゾ
リジン（4.1g、11.7mmol）を、400mLのメタノールに溶
解した。100mLのメタノールに溶解した10％パラジウム
−炭素（2.0g）およびギ酸アンモニウム（3.8g、60.3mm
ol）を加えた。反応混合物を、70℃で３時間加熱した。
反応混合物を、熱い内に濾過し、そして触媒をメタノー
ルで洗浄した。濾液をエバポレートし、そして飽和NaHC
O3溶液を加えた。水溶液をジクロロメタンで抽出した。
一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そし
てエバポレートした。粗生成物を、アセトニトルリルで
溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに
より精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレー
トして、2.20g（収率72％）の10,11−ジヒドロ−５−
（２−アミノエチル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘ
プテン−５−オールを白色固体として得た。
−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−5,5′イソオキサゾ
リジン（4.1g、11.7mmol）を、400mLのメタノールに溶
解した。100mLのメタノールに溶解した10％パラジウム
−炭素（2.0g）およびギ酸アンモニウム（3.8g、60.3mm
ol）を加えた。反応混合物を、70℃で３時間加熱した。
反応混合物を、熱い内に濾過し、そして触媒をメタノー
ルで洗浄した。濾液をエバポレートし、そして飽和NaHC
O3溶液を加えた。水溶液をジクロロメタンで抽出した。
一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そし
てエバポレートした。粗生成物を、アセトニトルリルで
溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに
より精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレー
トして、2.20g（収率72％）の10,11−ジヒドロ−５−
（２−アミノエチル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘ
プテン−５−オールを白色固体として得た。
融点＝104−107℃ マススペクトル：（エレクトロスプレー）m/e254（Ｍ
＋１） 中間体の合成（スキーム３の工程15）： 10,11−ジヒドロ−５−（２−アミノエチル）−5H−
ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−オール（3.58g、
14.1mmol）およびフタル酸無水物（2.1g、14.1mmol）
を、30mLのピリジンに溶解し、そして15時間、還流し
た。エバポレーションによりピリジンを除去し、そして
飽和NaHCO3溶液を加えた。水溶液をジクロロメタンで抽
出した。一緒にした有機抽出物を、IN HCl溶液、次いで
水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレ
ートした。生成物をエーテルから結晶化させて、4.50g
（収率83％）の６−［２−（10,11−ジヒドロ−５−ヒ
ドロキシ−5H−ジベンズ［a,d］シクロヘプテン−５−
イル）エチル］−5H−［ピロロ［3,4−ｂ］ピリジン−
5,7（6H）−ジオンを白色固体として得た。
＋１） 中間体の合成（スキーム３の工程15）： 10,11−ジヒドロ−５−（２−アミノエチル）−5H−
ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−オール（3.58g、
14.1mmol）およびフタル酸無水物（2.1g、14.1mmol）
を、30mLのピリジンに溶解し、そして15時間、還流し
た。エバポレーションによりピリジンを除去し、そして
飽和NaHCO3溶液を加えた。水溶液をジクロロメタンで抽
出した。一緒にした有機抽出物を、IN HCl溶液、次いで
水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレ
ートした。生成物をエーテルから結晶化させて、4.50g
（収率83％）の６−［２−（10,11−ジヒドロ−５−ヒ
ドロキシ−5H−ジベンズ［a,d］シクロヘプテン−５−
イル）エチル］−5H−［ピロロ［3,4−ｂ］ピリジン−
5,7（6H）−ジオンを白色固体として得た。
融点＝152−154℃ マススペクトル：（FAB）m/e384（Ｍ＋１） 中間体の合成（スキーム３の工程16）： 水素化ナトリウム（0.36g、9mmol、オイル中60重量
％）を窒素雰囲気下、ヘキサンで２回洗浄した。5mLの
乾燥ジオキサン、次いで30mLの乾燥ジオキサンに溶解し
た６−［２−（10,11−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−5H
−ジベンズ［a,d］シクロヘプテン−５−イル）エチ
ル］−5H−［ピロロ［3,4−ｂ］ピリジン−5,7（6H）−
ジオン（1.15g、3mmol）を滴下した。反応混合物を１時
間還流した。ヨウ化エチル（1.4g、0.72mL、9mmol）を
シリンジを経て加え、そして15時間還流した。室温まで
冷却し、そしてエバポレートした。水を加え、そしてジ
クロロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和
NaCl溶液で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエ
バポレートした。粗生成物を、ジクロロメタンで溶出す
るシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。適
切な画分を合わせ、そしてエバポレートして、0.37g
（収率30％）の６−［２−（10,11−ジヒドロ−５−エ
トキシ−5H−ジベンズ［a,d］シクロヘプテン−５−イ
ル）エチル］−5H−［ピロロ［3,4−ｂ］ピリジン−5,7
（6H）−ジオンを得た。
％）を窒素雰囲気下、ヘキサンで２回洗浄した。5mLの
乾燥ジオキサン、次いで30mLの乾燥ジオキサンに溶解し
た６−［２−（10,11−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−5H
−ジベンズ［a,d］シクロヘプテン−５−イル）エチ
ル］−5H−［ピロロ［3,4−ｂ］ピリジン−5,7（6H）−
ジオン（1.15g、3mmol）を滴下した。反応混合物を１時
間還流した。ヨウ化エチル（1.4g、0.72mL、9mmol）を
シリンジを経て加え、そして15時間還流した。室温まで
冷却し、そしてエバポレートした。水を加え、そしてジ
クロロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和
NaCl溶液で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエ
バポレートした。粗生成物を、ジクロロメタンで溶出す
るシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。適
切な画分を合わせ、そしてエバポレートして、0.37g
（収率30％）の６−［２−（10,11−ジヒドロ−５−エ
トキシ−5H−ジベンズ［a,d］シクロヘプテン−５−イ
ル）エチル］−5H−［ピロロ［3,4−ｂ］ピリジン−5,7
（6H）−ジオンを得た。
化合物ILについて： 水素化アルミニウムリチウム（0.15g、3.95mmol）
を、窒素雰囲気下、5mLの乾燥テトラヒドロフランに溶
解した。20mLの乾燥テトラヒドロフランに溶解した６−
［２−（10,11−ジヒドロ−５−エトキシ−5H−ジベン
ズ［a,d］シクロヘプテン−５−イル）エチル］−5H−
［ピロロ［3,4−ｂ］ピリジン5,7（6H）−ジオン（0.35
g、0.85mmol）を、滴下ロートを経て、滴下した。反応
混合物を、８時間還流し、次いで０℃まで冷却した。0.
2mLの水、0.2mLの15重量％NaOH水溶液、次いで0.6mLの
水を、注意して加え、アルミニウム塩を沈澱させた。沈
澱物を濾過し、そしてテトラヒドロフランで洗浄した。
濾液をエバポレートした。粗生成物を、CH2Cl2次いで３
％MeOH−CH2Cl2で溶出するシリカゲルのフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、
そしてエバポレートして、0.19g（収率59％）の２−
［２−［５−エトキシ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベン
ゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル］エチル］−1,3−
ジヒドロ−2H−イソインドールを桃色固体として得た。
を、窒素雰囲気下、5mLの乾燥テトラヒドロフランに溶
解した。20mLの乾燥テトラヒドロフランに溶解した６−
［２−（10,11−ジヒドロ−５−エトキシ−5H−ジベン
ズ［a,d］シクロヘプテン−５−イル）エチル］−5H−
［ピロロ［3,4−ｂ］ピリジン5,7（6H）−ジオン（0.35
g、0.85mmol）を、滴下ロートを経て、滴下した。反応
混合物を、８時間還流し、次いで０℃まで冷却した。0.
2mLの水、0.2mLの15重量％NaOH水溶液、次いで0.6mLの
水を、注意して加え、アルミニウム塩を沈澱させた。沈
澱物を濾過し、そしてテトラヒドロフランで洗浄した。
濾液をエバポレートした。粗生成物を、CH2Cl2次いで３
％MeOH−CH2Cl2で溶出するシリカゲルのフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、
そしてエバポレートして、0.19g（収率59％）の２−
［２−［５−エトキシ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベン
ゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル］エチル］−1,3−
ジヒドロ−2H−イソインドールを桃色固体として得た。
融点＝101−104℃ マススペクトル：（Cl、CH4）m/e384（Ｍ＋１） 以下の化合物を同様の方法に従って得た。
化合物INについて： Ｎ−［２−（５−エトキシ−10,11−ジヒドロ−5H−
ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル）エチル］
−Ｎ−メチルアミン（150mg、0.508mmol）を、5mLの乾
燥ジクロロメタンに溶解した。窒素雰囲気下、０℃まで
冷却し、そしてトリエチルアミン（0.14mL、0.10g、1.0
mmol）、次いで塩化メタンスルホニル（0.06mL、0.089
g、0.76mmol）を、シリンジを経て、滴下した。０℃で9
0分間撹拌した。水を加え、そしてジクロロメタンで抽
出した。一緒にした有機抽出物をナトリウムリン酸一塩
基溶液、1N NaOH溶液、次いで飽和NaCl溶液で洗浄し
た。MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートし
た。粗生成物を、9:1ヘキサン−酢酸エチルで溶出する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な
画分を合わせ、そしてエバポレートして、固体を得た。
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、92mg（収率48
％）のＮ−［２−（５−エトキシ−10,11−ジヒドロ−5
H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテニル）エチル］−Ｎ−
メチル−メタンスルホンアミドを白色固体として得た。
ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル）エチル］
−Ｎ−メチルアミン（150mg、0.508mmol）を、5mLの乾
燥ジクロロメタンに溶解した。窒素雰囲気下、０℃まで
冷却し、そしてトリエチルアミン（0.14mL、0.10g、1.0
mmol）、次いで塩化メタンスルホニル（0.06mL、0.089
g、0.76mmol）を、シリンジを経て、滴下した。０℃で9
0分間撹拌した。水を加え、そしてジクロロメタンで抽
出した。一緒にした有機抽出物をナトリウムリン酸一塩
基溶液、1N NaOH溶液、次いで飽和NaCl溶液で洗浄し
た。MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートし
た。粗生成物を、9:1ヘキサン−酢酸エチルで溶出する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な
画分を合わせ、そしてエバポレートして、固体を得た。
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、92mg（収率48
％）のＮ−［２−（５−エトキシ−10,11−ジヒドロ−5
H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテニル）エチル］−Ｎ−
メチル−メタンスルホンアミドを白色固体として得た。
融点＝72.5−73.5℃ マススペクトル：（FAB）m/e396（Ｍ＋１＋Na） 以下の化合物を同様な方法に従って得た： 化合物IGGについて： Ｎ−［２−［５−エトキシ−10,11−ジヒドロ−5H−
ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル］エチル］
−Ｎ−メチル−４−メトキシカルボニルベンズアミド
（145mg、0.32mmol）を、12mLのメタノールに溶解し
た。12mLの2N KOH溶液を加え、そして室温で、60分間撹
拌した。ナトリウムリン酸一塩基溶液を加え、そして酢
酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和NaCl
水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバ
ポレートして、113mg（収率80％）の４−［［Ｎ−［２
−［５−エトキシ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
［a,d］シクロヘプテン−５−イル］エチル］−Ｎ−メ
チル］オキソ］安息香酸を白色固体として得た。
ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル］エチル］
−Ｎ−メチル−４−メトキシカルボニルベンズアミド
（145mg、0.32mmol）を、12mLのメタノールに溶解し
た。12mLの2N KOH溶液を加え、そして室温で、60分間撹
拌した。ナトリウムリン酸一塩基溶液を加え、そして酢
酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和NaCl
水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバ
ポレートして、113mg（収率80％）の４−［［Ｎ−［２
−［５−エトキシ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
［a,d］シクロヘプテン−５−イル］エチル］−Ｎ−メ
チル］オキソ］安息香酸を白色固体として得た。
融点＝148−150℃ マススペクトル：（FAB）m/e444（Ｍ＋１） 以下の化合物を同様の方法に従って得た： 上述のように、式Ｉの化合物は良好な抗TNF−α活性
を示す。従って、本発明の化合物は、TNF−α活性が、
敗血症性ショックおよび多くのアレルギー性疾患および
炎症症状の場合のような、所定の疾患または障害におけ
るファクターである場合に有用である。
を示す。従って、本発明の化合物は、TNF−α活性が、
敗血症性ショックおよび多くのアレルギー性疾患および
炎症症状の場合のような、所定の疾患または障害におけ
るファクターである場合に有用である。
本発明の化合物の抗TNF−α特性は、下記のような標
準的なインビトロでの薬理学的試験手順の使用により実
証され得る。この試験手順は、抗TNF−α活性を測定
し、そしてTNF−αの生物学的な効果を相殺することに
対する、この化合物の有用性を評価するために用いられ
る標準的試験である。
準的なインビトロでの薬理学的試験手順の使用により実
証され得る。この試験手順は、抗TNF−α活性を測定
し、そしてTNF−αの生物学的な効果を相殺することに
対する、この化合物の有用性を評価するために用いられ
る標準的試験である。
1.インビトロ研究：マウス細胞株WEHI−265由来のLPS−
誘導されたTNF−α産生の阻害 １）細胞（≦106細胞/mlを含有する細胞培養物由来）
を、0.2×106細胞/mlで、完全培地（10％FCS、10-5M 2
−ME、2mMグルタミンおよび10mM HEPES緩衝液を含むRPM
I1640）懸濁し、CoStar 24ウェルプレートにプレートす
る（1.0ml/ウェル）。
誘導されたTNF−α産生の阻害 １）細胞（≦106細胞/mlを含有する細胞培養物由来）
を、0.2×106細胞/mlで、完全培地（10％FCS、10-5M 2
−ME、2mMグルタミンおよび10mM HEPES緩衝液を含むRPM
I1640）懸濁し、CoStar 24ウェルプレートにプレートす
る（1.0ml/ウェル）。
２）化合物を試験濃度の400倍の濃度で適切なビヒクル
中に溶解し、そして５μｌの化合物をウェルに加える。
中に溶解し、そして５μｌの化合物をウェルに加える。
３）LPS（E.coli 0111:B4由来）を６μg/mlに希釈し、
そして1.0mlをウェルに加える。
そして1.0mlをウェルに加える。
４）プレートを20〜24時間、37゜CO2インキューベータ
ーでインキュベートする。
ーでインキュベートする。
５）上清液を採取し、そしてJ.Immunol.,142:3884に記
載のようにTNF含量を分析する。
載のようにTNF含量を分析する。
この方法の結果を以下の表１に示す。
表１ 化合物 10μＭでの阻害（％） IA 51 IB 33 IC 60 ID 62 IE 67 IF 68 IG 60 IH 77 IJ 48 IK 60 IL 53 IM 54 IN 19 IO 66 IP 44 IQ 68 IR 61 IT 14 IU 25 IV 34 IW 47 IX 29 IY 17 IZ 37 IAA 56 IBB 45 ICC 42 IDD 59 IEE 23 IFF 44 IGG 4 IHH 40 IJJ 53 IKK 13 ILL 50 IMM 70 INN 75 IOO 16 IPP 52 IQQ 42 IRR 48 ISS 67 ITT 4 IUU 29 IVV 14 上記のインビトロ試験に加え、以下のインビポ試験も
また、いくつかの本発明の化合物について行った。個々
に報告された値は広範囲の誤差を有し得るが、総体的
に、インビボのデータは、本発明の化合物が哺乳動物に
おけるTNF−αのインヒビターであることを実証する。
また、いくつかの本発明の化合物について行った。個々
に報告された値は広範囲の誤差を有し得るが、総体的
に、インビボのデータは、本発明の化合物が哺乳動物に
おけるTNF−αのインヒビターであることを実証する。
2.インビボ研究:LPS−誘導された血清TNFの阻害 １）マウス（C57BI/6J雄、６〜８週齢）に指示された化
合物（CMC懸濁ビヒクル中に溶解する；化合物はLPS抗原
投与１時間前に経口投与または腹腔内投与される）を投
与する。
合物（CMC懸濁ビヒクル中に溶解する；化合物はLPS抗原
投与１時間前に経口投与または腹腔内投与される）を投
与する。
２）マウスはLPS（E.coli 0111;B4由来:50μｇ腹腔内）
で抗原投与される。
で抗原投与される。
３）マウスはLPS抗原投与された90分後に採血される。
４）血清をJ.Immunol.142:3884に記載のように、ELISA
によりTNF含量を分析する。結果を以下の表２に示す。化合物 25mg/kgでの阻害（％） IA 69 IB 70 IC 65 ID 67 IE 48 IF 34 IK 40 IM 58 IO 47 IP 52 IR 36 IU 21 IX 3 IZ 0 IAA 38 IBB 34 IDD 31 IEE 38 IFF 0 IGG 0 ILL 44 IMM 32 IRR 38 本発明の化合物の、敗血症性ショックに対する効果
は、以下に記載されるような標準的薬理学的試験手順を
使用することにより実証され得る。この試験手順は、敗
血症性ショックに対する活性を測定するために用いられ
る標準的な試験である。
によりTNF含量を分析する。結果を以下の表２に示す。化合物 25mg/kgでの阻害（％） IA 69 IB 70 IC 65 ID 67 IE 48 IF 34 IK 40 IM 58 IO 47 IP 52 IR 36 IU 21 IX 3 IZ 0 IAA 38 IBB 34 IDD 31 IEE 38 IFF 0 IGG 0 ILL 44 IMM 32 IRR 38 本発明の化合物の、敗血症性ショックに対する効果
は、以下に記載されるような標準的薬理学的試験手順を
使用することにより実証され得る。この試験手順は、敗
血症性ショックに対する活性を測定するために用いられ
る標準的な試験である。
3.インビボ研究:LPS/ガラクトサミン誘導性致死率の阻
害 １）マウス（C57BI/6J雄、６〜８週齢）に指示された化
合物（CMC懸濁ビヒクル中に溶解する；化合物はLPSおよ
びｄ−ガラクトサミンで抗原投与１時間前に経口投与ま
たは腹腔内投与される）を投与する。
害 １）マウス（C57BI/6J雄、６〜８週齢）に指示された化
合物（CMC懸濁ビヒクル中に溶解する；化合物はLPSおよ
びｄ−ガラクトサミンで抗原投与１時間前に経口投与ま
たは腹腔内投与される）を投与する。
２）マウスはLPS（E.coli 0111:B4由来;100ng）および
ｄ−ガラクトサミン（8mg）の混合物で腹腔内に抗原投
与される。
ｄ−ガラクトサミン（8mg）の混合物で腹腔内に抗原投
与される。
３）抗原投与の24時間後の生存を測定する。J.Exp.Med.
165:657（1987）に掲載されている方法を参照のこと。
165:657（1987）に掲載されている方法を参照のこと。
結果を以下の表３に示す。化合物 25mg/kgでの死亡／全体（数） IA 0/8 IB 0/9 IC 1/9 IE 0/9 IJ 8/8 IK 0/9 IM 1/8 IN 6/9 IO 5/9 IP 9/9 IS 3/10 IT 9/9 IU 8/9 IW 8/10 IX 9/10 IZ 8/10 IAA 5/10 IBB 10/10 IDD 9/10 IEE 8/10 IFF 9/9 IGG 10/10 ILL 3/10 IMM 0/10 本発明により記載される化合物からの薬学的組成物の
調整について、不活性で、薬学的に受容可能なキャリア
ーは固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の
製剤は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシ
ェ剤、および坐剤を包含する。散剤および錠剤は、約５
〜約70％の活性成分を含有し得る。適切な固体キャリア
ーは当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトー
ス）。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経
口投与に適切な固体投薬形態として用いられ得る。
調整について、不活性で、薬学的に受容可能なキャリア
ーは固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の
製剤は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシ
ェ剤、および坐剤を包含する。散剤および錠剤は、約５
〜約70％の活性成分を含有し得る。適切な固体キャリア
ーは当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトー
ス）。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経
口投与に適切な固体投薬形態として用いられ得る。
坐剤の調整について、脂肪酸グリセリドまたはココア
バターの混合物のような低融点のワックスをまず融解
し、そして活性成分を撹拌することによりワックス中に
均一に分散する。次いで、融解した均一な混合物を、便
利なサイズの型に注ぎ、冷却し、そしてこれによって固
体化させる。
バターの混合物のような低融点のワックスをまず融解
し、そして活性成分を撹拌することによりワックス中に
均一に分散する。次いで、融解した均一な混合物を、便
利なサイズの型に注ぎ、冷却し、そしてこれによって固
体化させる。
液体形態の製剤は、水剤、懸濁剤、および乳剤を包含
する。例えば、非経口注入のための水または水−プロピ
レングリコール溶液が挙げられ得る。
する。例えば、非経口注入のための水または水−プロピ
レングリコール溶液が挙げられ得る。
液体形態の製剤はまた、鼻腔内投与のための水剤を含
有し得る。
有し得る。
吸入に好適なエアゾール製剤は、薬学的に受容可能な
キャリアー（例えば、不活性圧縮ガス）と組み合わされ
得る溶液および散剤形態の固体を包含し得る。
キャリアー（例えば、不活性圧縮ガス）と組み合わされ
得る溶液および散剤形態の固体を包含し得る。
経口または非経口投与のどちらかのために、使用の少
し前に、液体形態の製剤に転化することが意図される固
体形態の製剤もまた、包含される。このような液体形態
は、水剤、懸濁剤、および乳剤を包含する。
し前に、液体形態の製剤に転化することが意図される固
体形態の製剤もまた、包含される。このような液体形態
は、水剤、懸濁剤、および乳剤を包含する。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得
る。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアロゾ
ール、および／または乳剤の形態をとり得、そしてこの
目的に対しては当該分野では慣例的な、マトリックスタ
イプまたはレザバータイプの経皮用パッチ中に含有され
得る。
る。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアロゾ
ール、および／または乳剤の形態をとり得、そしてこの
目的に対しては当該分野では慣例的な、マトリックスタ
イプまたはレザバータイプの経皮用パッチ中に含有され
得る。
好ましくは、化合物は経口投与される。
好ましくは、薬学的製剤は、単位投与形態である。こ
のような形態では、製剤は活性成分の適切な量（例え
ば、所望の目的を達成するための有効量）を含有する単
位用量に細分される。
のような形態では、製剤は活性成分の適切な量（例え
ば、所望の目的を達成するための有効量）を含有する単
位用量に細分される。
製剤の単位用量中の活性化合物の量を、特定の用途に
応じて、約0.1mg〜1000mg、より好ましくは約1mg〜300m
gで、変化させ得るか、または調節し得る。
応じて、約0.1mg〜1000mg、より好ましくは約1mg〜300m
gで、変化させ得るか、または調節し得る。
実際に用いられる投与量は、患者の要求度および治療
される症状の重罵度に依存して変化し得る。特殊な場合
に対する適切な投与量の決定は、当業者の技術範囲内で
ある。一般に、化合物の最適な用量を超えない、比較的
少ない投与量で治療を開始する。その後、投与量をこの
条件下の最良の効果が達成されるまで、少量ずつ増量す
る。便宜的に、１日当たりの全投与量を分割し、そして
所望であれば、１日の間に何度かに分けて投与し得る。
される症状の重罵度に依存して変化し得る。特殊な場合
に対する適切な投与量の決定は、当業者の技術範囲内で
ある。一般に、化合物の最適な用量を超えない、比較的
少ない投与量で治療を開始する。その後、投与量をこの
条件下の最良の効果が達成されるまで、少量ずつ増量す
る。便宜的に、１日当たりの全投与量を分割し、そして
所望であれば、１日の間に何度かに分けて投与し得る。
本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩
の投与の量および投与の頻度は、患者の年齢、症状、お
よび体の大きさ、ならびに治療される微候の重篤度のよ
うなファクターを考慮して、主治医の判断に応じて調節
される。典型的な、推奨される投与量レジメは、微候の
軽減を達成するために２〜４に分割された用量で、10mg
/日〜2000mg/日、好ましくは10mg/日〜1000mg/日の経口
投与である。
の投与の量および投与の頻度は、患者の年齢、症状、お
よび体の大きさ、ならびに治療される微候の重篤度のよ
うなファクターを考慮して、主治医の判断に応じて調節
される。典型的な、推奨される投与量レジメは、微候の
軽減を達成するために２〜４に分割された用量で、10mg
/日〜2000mg/日、好ましくは10mg/日〜1000mg/日の経口
投与である。
投与形態 以下は本発明の化合物を含有する薬学的投与形態の例
である。本明細書中で用いられるような、用語「活性化
合物」は、以下の化合物を示すために用いられる： 薬学的組成物の局面における本発明の範囲は、提供さ
れる実施例により制限されない。なぜなら、式Ｉの任意
の他の化合物は、薬学的組成物の例に置き換え得るから
である。
である。本明細書中で用いられるような、用語「活性化
合物」は、以下の化合物を示すために用いられる： 薬学的組成物の局面における本発明の範囲は、提供さ
れる実施例により制限されない。なぜなら、式Ｉの任意
の他の化合物は、薬学的組成物の例に置き換え得るから
である。
薬学的投与形態の実施例 製造方法 項目No.1および２を適切なミキサー中で10〜15分間混
合する。混合物を項目No.3とともに顆粒化する。必要で
あれば、湿った顆粒を粗いスクリーン（例えば1/4イン
チ、0.63cm）を通して粉砕する。湿った顆粒を乾燥す
る。必要であれば、乾燥した顆粒をスクリーンし、そし
て項目No.4と混合し、そして10〜15分間混合する。項目
No.5を加え、そして１〜３分間混合する。混合物を適切
な打錠機で適切なサイズに圧縮し、そして重量測定す
る。
合する。混合物を項目No.3とともに顆粒化する。必要で
あれば、湿った顆粒を粗いスクリーン（例えば1/4イン
チ、0.63cm）を通して粉砕する。湿った顆粒を乾燥す
る。必要であれば、乾燥した顆粒をスクリーンし、そし
て項目No.4と混合し、そして10〜15分間混合する。項目
No.5を加え、そして１〜３分間混合する。混合物を適切
な打錠機で適切なサイズに圧縮し、そして重量測定す
る。
製造方法 項目No.1、２および３を適切なブレンダー内で10〜15
分間混合する。項目No.4を加え、そして１〜３分間混合
する。混合物を適切な２ピース硬質ゼラチンカプセル中
に適切なカプセル化機械を用いて充填する。
分間混合する。項目No.4を加え、そして１〜３分間混合
する。混合物を適切な２ピース硬質ゼラチンカプセル中
に適切なカプセル化機械を用いて充填する。
本発明が上記で説明する特定の実施形態と共に記載さ
れるが、これらの多くの改変、修正および変形は、当業
者にとって自明である。このような改変、修正変形は全
て、本発明の精神および範囲内にあることが意図され
る。
れるが、これらの多くの改変、修正および変形は、当業
者にとって自明である。このような改変、修正変形は全
て、本発明の精神および範囲内にあることが意図され
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 229/14 Ｃ０７Ｃ 229/14 233/05 233/05 233/73 233/73 251/40 251/40 271/12 271/12 311/03 311/03 Ｃ０７Ｄ 261/02 Ｃ０７Ｄ 261/02 313/12 313/12 // Ｃ０７Ｃ 33/38 Ｃ０７Ｃ 33/38 47/235 47/235 69/618 69/618 211/26 211/26 215/42 215/42 Ｃ０７Ｄ 209/44 Ｃ０７Ｄ 209/44 209/48 209/48 (72)発明者 フリアリー， リチャード ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08807，ブリッジウォーター， クライ ム ロード 1252 (72)発明者 ビラーニ， フランク ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07004，フェアーフィールド， オーク ランド テラス 22 (72)発明者 ピウィンスキー， ジョン ジェイ. アメリカ合衆国 ニュジャージー 08833， レバノン，サドル リッジ ドライブ ６ (72)発明者 リー， ジョー エフ. アメリカ合衆国 ニューヨーク 11204, ブルックリン，65 ストリート 1734 (72)発明者 セイル， ベラ エイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07470，ウェイン，ハウェ アベニュー 46 (72)発明者 ジャクウェイ， ジェームズ ピー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08807，ブリッジウォーター， クレア ー ドライブ 67 (72)発明者 バシ， ディル ビー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08550， プリンストン ジャンクショ ン，ケンブリッジ ウェイ 10 (56)参考文献 特開 平４−225953（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，1972，15 （６），665−673 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，1972，15 （７），750−754 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】以下の式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬
学的に受容可能な塩または溶媒和物： ここで、 ＴおよびＵの一方はＮを表し、そして他方は＝CH−を表
すか；またはＴおよびＵの各々は、＝CH−を表し； ＶおよびＷの一方は酸素を表し、そして他方は−CH2−
を表すか；またはＶおよびＷの各々は、−CH2を表し； R1およびR2は、各々独立して、Ｈおよびハロゲンからな
る群から選択され； R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
アルカリール、アラルキル、シクロアルキル、アシロキ
シメチル、アルコキシ、アルコキシメチル、またはシク
ロアルキルで置換されたアルキルであり； R4は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、または
−OHであり； は、必要に応じて二重結合を表し； が二重結合ある場合、Ｚは−CH＝、または−CH2C（R5）
＝を表し（ここでR5はＨまたは低級アルキルである）；
そしてR7およびR8は一緒になってOR9を表し； が単結合を表す場合、Ｚは直接結合、−CH2−、−CH＝C
H−、 または−CH2C（R5）（R6）−を表し（ここでR5およびR6
は独立して、Ｈまたは低級アルキルである（ただし、R3
が−CH3である場合には、Ｚは−（CH2）２−ではな
い））；そしてR7およびR8は独立して、Ｈ、アルキル、
アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、ア
ラルキル、シクロアルキル、−CR9;−Ｃ（Ｏ）OR10;−C
H2C（Ｏ）CR9;−Ｃ（Ｏ）R10−SO2R10;−CO−４−ピリ
ジル−Ｎ−オキシド；−（CH2）ｎ−Ｎ（CH3）２（ここ
で、ｎは２〜４である）；−（CH2）mO（CH2）jOH（こ
こで、ｍおよびｊは独立して、２または３である）； であるか；あるいは、R7およびR8は一緒になって、以下
の環のうちの１つを形成し：必要に応じてCOOR9で置換
される５員環；必要に応じてCOOR9で置換される６員環;
NR10を含有する６員環；または、ベンゼン環と縮合した
５員環； R9はＨまたは低級アルキルであり；そして R10はアルキルまたはアリールであり、 ただし、Ｕが＝CH−を表し;TがＮを表し;R1、R2、R3お
よびR4がＨを表し;Zが−CH2−を表し；そして、R7およ
びR8がそれぞれメチルを表す場合には、ＶおよびＷの一
方は酸素を表し、そして他方は−CH2−を表す。 - 【請求項２】前記ＴおよびＵの各々が、＝CH−を表す、
請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】腫瘍壊死因子−αを阻害するための薬学的
組成物であって、請求項１に記載の化合物の抗腫瘍壊死
因子−αの有効量を含む、薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US162,744 | 1993-12-06 | ||
| US08/162,744 | 1993-12-06 | ||
| US08/162,744 US5538986A (en) | 1993-12-06 | 1993-12-06 | Tricyclic derivatives, compositions and methods of use |
| PCT/US1994/013662 WO1995015939A1 (en) | 1993-12-06 | 1994-12-05 | Tricyclic derivatives, pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09500656A JPH09500656A (ja) | 1997-01-21 |
| JP2793915B2 true JP2793915B2 (ja) | 1998-09-03 |
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|---|---|---|---|
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Country Status (9)
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| US (2) | US5538986A (ja) |
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| JP (1) | JP2793915B2 (ja) |
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| DE (1) | DE69417573T2 (ja) |
| DK (1) | DK0733035T3 (ja) |
| ES (1) | ES2131300T3 (ja) |
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| WO (1) | WO1995015939A1 (ja) |
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| US6433165B1 (en) | 1998-01-21 | 2002-08-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
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| US3595865A (en) * | 1968-09-12 | 1971-07-27 | Searle & Co | 5-(4-pyridyl)-5h-dibenzo(a,b)cycloheptenes |
| DE2335943C3 (de) * | 1973-07-14 | 1979-08-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Tricyclisch substituierte Aminoalkohole und ihre nichttoxischen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herz- und Kreislauferkrankungen |
| US4626542A (en) * | 1984-04-05 | 1986-12-02 | Merck & Co., Inc. | 4-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)piperidine compounds, pharmaceutical compositions and methods |
| US4826853A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
| US5438062A (en) * | 1986-10-31 | 1995-08-01 | Schering Corporation | Benzo(5,6)cycloheptapyridines, compositions and methods of use |
| US5089496A (en) * | 1986-10-31 | 1992-02-18 | Schering Corporation | Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies |
| CA1341370C (en) * | 1988-04-28 | 2002-06-18 | John J. Powinski | Fused polycyclic compounds, methods of manufacture, and their use as paf antagonists, antihistamines and/or antiinflammatory agents |
| US5104876A (en) * | 1988-04-28 | 1992-04-14 | Schering Corporation | Benzopyrido piperidine, piperidylidene and piperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use |
| NZ228888A (en) * | 1988-04-28 | 1991-12-23 | Schering Corp | Derivatives of piperidine, piperidylidene and piperazine and pharmaceutical compositions |
| US4996321A (en) * | 1990-02-26 | 1991-02-26 | Merck & Co., Inc. | Dibenzo[a,d]cycloheptenylidene compounds |
| JPH04225953A (ja) * | 1990-05-07 | 1992-08-14 | Shionogi & Co Ltd | スピロ ジベンゾスベラン誘導体 |
| CA2109702A1 (en) * | 1991-05-23 | 1992-11-26 | Jesse K. Wong | Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use |
| JPH06509341A (ja) * | 1991-07-23 | 1994-10-20 | シェリング・コーポレーション | 新規ベンゾピリドピペリジリデン化合物、組成物、製造方法および使用方法 |
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| Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７２，１５（７），７５０−７５４ |
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