JPH11169375A - 組織鑑別用超音波プローブ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 手術中の組織鑑別を行なう超音波造影剤を提
供する。 【解決手段】 体内に挿入して用いる高分解能超音波プ
ローブに於いて，ガラスの微粉末に癌特異性抗体を接着
させ，生理食塩水に懸濁させたものを超音波造影剤とし
て用い，超音波センサ１０の近傍に放出し，局所の癌組
織７０の鑑別を行う。 【効果】 癌組織が高輝度に描画されリアルタイムの組
織診断ができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は超音波診断装置のプ
ローブに関し，特に体内の臓器表面や管腔壁等に発生し
た腫瘍の組織鑑別をリアルタイムで実行できる超音波診
断装置のプローブに関する。

【０００２】

【従来の技術】臓器に発生した病変を診断する方法とし
て生体検査（バイオプシ）が知られている。これは，超
音波撮像装置で体腔内の臓器を描出しながら，穿刺針を
病変部まで刺入して針の内部に病変部の生体組織を導入
して採取し，これを病理の専門医が鑑別して病名の診断
を行うものである。しかし，この方法では生体組織を採
取した後，固定，薄切，染色して検査するため，直ちに
診断できなかった。

【０００３】現実には，例えば術前のバイオプシで癌と
診断して手術を行った場合にも，術中に新たに腫瘍を発
見する場合がある。このとき，それが癌かどうか，原発
巣の転移によるものかどうかを迅速に判断しなければな
らない。また特に内視鏡手術では切除範囲が狭いため術
後にバイオプシによって癌組織の残留を調べるが，これ
も術中に検査できればよりよいと思われる。このよう
に，術中に術者が組織鑑別，特に癌の鑑別を実行できれ
ば，手術もより確実で容易になり，患者の負担も軽減す
ると考えられる。

【０００４】そのため穿刺針に超音波変換器を取り付け
て直接病変部に刺入し，病変部の組織性状を測定した
り，周囲の生体組織を画像化する針状超音波プローブが
提案されてきた。特に，周囲の組織を画像化することを
目的としたプローブの例としては特公平５−９０９７号
に記載の如く，外針の一部に開口部を設けて内針側面に
実装した超音波変換器を露出させ，これを走査するよう
にしたものや，ウルトラソニックイメージング誌，１５
巻，１−１３頁（Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｉｍａｇｉｎ
ｇ，Ｖｏｌ．１５，ｐｐ．１−１３（１９９３））の如
く外針の先端から超音波変換器を実装した内針を露出さ
せるもの等が知られている。これらの例では針の軸に垂
直な平面，又は針の軸を含む平面の画像，いわゆるＢモ
ード像を得る構成である。生体組織による超音波の吸収
が高周波で特に顕著になり，超音波の侵入長が短くなる
ため，この方式で用いられる超音波の周波数はおおむね
１００ＭＨｚ以下である。更に，ウルトラソニックイメ
ージング誌，１８巻，２３１−２３９頁（Ｕｌｔｒａｓ
ｏｎｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｖｏｌ．１５ ｐｐ．２３
１−２３９（１９９６））等では１００ＭＨｚ以上の高
周波，高分解能の超音波変換器を搭載した針状又は棒状
の超音波プローブ用い，これを生体組織内で回転方向，
軸方向に機械的に走査して針の周囲の円筒形の面の画
像，いわば円筒型Ｃモードを得る方式が提案されてい
る。

【０００５】以上述べたように体内の臓器の組織を微細
に描画するため，医療用超音波プローブは細径化，高周
波化するのが一つの技術潮流になっている。これらの体
内挿入型超音波プローブの利点は，組織を採取する必要
がなく生きたままの状態を観察できること，実時間で
（つまり術者がその場で）観察できるという点である。
これらの特長を生かすことにより，術中の組織鑑別がで
きる可能性がある。生検による癌の診断では，細胞核の
大型化や染色性，細胞の多形性，正常組織との異形性，
輪郭の明瞭性等が鑑別の指標となる。現在の１００ＭＨ
ｚ以上の高分解能超音波プローブの空間分解能は１０μ
ｍ程度であり，細胞そのものと同程度であることを考え
れば，体内挿入型超音波プローブによる鑑別の主な指標
は，細胞の密度や配列を含めた正常組織との異形性であ
る。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】体内に挿入，又は刺入
する高分解能超音波プローブで描画できるのは以上で述
べたように生体組織の異形性である。術中の癌鑑別をよ
り確実に行うためには癌組織に特異的な造影を行うこと
が有効である。本発明の目的は，体内挿入型超音波プロ
ーブに有効な，癌組織に特異的な造影手段（超音波造影
体）と，この造影手段を有する超音波プローブを提供す
ることにある。また，本発明の別の目的は，撮像とほぼ
同時に，癌組織を死滅，あるいは縮小させる治療措置を
施すことが可能な超音波プローブを提供することにあ
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】癌組織に特異的な造影を
行うために，体内挿入型超音波プローブのトランスデュ
ーサ近傍に開口部を設け，ここから生理食塩水等の液体
中に懸濁させた癌特異性超音波造影体を放出する。この
超音波造影体は例えば直径１００ｎｍ程度の微小なガラ
スの粒子等超音波造影作用をもつ物質に癌特異性抗体を
接着させたものである。癌特異性抗体は，癌組織に特異
的に，又は正常組織に比べて癌組織に有意に高密度に存
在する糖蛋白，受容体，又は接着因子の何れかを抗原と
する抗体を用いるものとする。１００ＭＨｚ以上の超音
波を用いた体内挿入型の高分解能超音波プローブは，従
来技術で述べたように細胞と同程度の分解能を有し，細
胞配列等の組織構造を描画できる。これに加えて，抗体
の作用により造影物質は専ら癌組織に接着し，癌組織は
周辺の正常組織に比べて超音波の反射輝度が大きくな
る。この結果，撮像視野の中で癌組織が特に高輝度に描
画され，癌の診断が容易となる。また，抗体を接着させ
る基材として造影物質の代わりに抗癌剤や放射性物質，
又は細胞障害性の重金属等，癌治療用の物質を用い，こ
れに上記と同様の抗体を接着させ，生理食塩水等の液体
に懸濁させたものを別途用意しておき，必要に応じてこ
れを放出すれば，治療も同時に実行できる。治療の方法
としてはこの他にアポトーシスを発現させる因子を持つ
ＤＮＡをプローブから放出し，超音波を照射して癌細胞
内に導入する方法もある。

【０００８】

【発明の実施の形態】発明の実施の形態を図１，２を用
いて具体的に説明する。図１は組織鑑別用超音波プロー
ブの全体の構成例を示す図である。図２は図１でＡで示
した部分を拡大した図であり，癌細胞に超音波造影体が
付着する様子を模式的に示した図である。図１，図２
は，開腹手術，腹腔鏡手術，内視鏡手術等に於いて術野
に露出した臓器７５に表在する癌７０の鑑別を行う組織
鑑別用超音波プローブの例である。臓器の表面等に傷を
つけないようプローブの先端は丸みを帯びている。プロ
ーブは超音波変換器１０を搭載した直径１ｍｍ程度の内
針２０とこれを保持するシース３０からなる。超音波変
換器はサファイア１を基板とし，圧電振動子として金
（Ａｕ）の電極に挟まれた酸化亜鉛（ＺｎＯ）２を成膜
し，その反対面に凹面の音響レンズ３を加工したもので
ある。送受波する超音波の中心周波数は１２０ＭＨｚ，
音響レンズの焦点距離は５００μｍ，レンズのＦ値は１
とする。以上は一例であって材質や数値はこれに限定さ
れるものではない。このプローブは軸周囲の回転方向，
及び軸方向に機械的に走査され，これに伴って走査音響
レンズ面から５００μｍ離れた円筒形の焦点面の撮像を
行う。１００は走査を行う駆動部，１１０から１５０は
撮像に必要な送受波器と信号処理装置，及びこれらを制
御する制御部である。

【０００９】図１に於いて，内針２０の超音波変換器の
搭載部分がシース３０から露出している。この超音波変
換器の近傍には造影剤を放出する孔４０とフラッシング
用の生理食塩水を放出する孔５０が開口している。図２
で示すように造影剤はガラスの微粉末である基材１１に
癌特異性抗体１２を付けたものを生理食塩水に懸濁した
ものである。ここで基材１１は無害である必要がある。
ここでは直径１００ｎｍ程度のガラス（ＳｉＯ₂）の微
粉末を用いるものとしている。直径１００ｎｍであれば
毛細血管も通過できる大きさである。シリコンウエハの
研磨用として市販されているため，製造可能な大きさで
ある。抗体が１０ｎｍ角の面積に１個づつ付くと考えて
も，直径１００ｎｍの球体には５０個程度接着できる。
基材としては，ガラスの他，一般に超音波造影剤として
用いられる材料であってもよい。これらの材料としては
蛋白質共有結合体の集合体（商品名アルブネクス）や，
手術時の接着剤としても用いられるシアノアクリレート
（商品名アロンアルファ）等がある。通常の撮像では孔
５０から生理食塩水のみを放出し，これを超音波媒体と
して周囲の組織を撮像する。癌か否かを鑑定すべき関心
部位に於いて造影剤を放出すると，癌組織がある場合は
抗体の作用によってガラスの微粉末が癌組織に接着す
る。単なる付着と区別するため，生理食塩水でフラッシ
ングした後に超音波で撮像すると，癌組織だけが強い反
射を生じる。超音波プローブ自体の空間分解能も癌の組
織構造を描出できるほど高いため，癌組織の鑑別が可能
となる。

【００１０】次に基材に接着する癌特異性抗体について
述べる。癌特異性抗体は，癌の細胞や組織に特異的に存
在する（あるいは正常組織に比べ有意に高密度に存在す
る）糖蛋白や受容体，接着因子等を抗原とする抗体であ
る。抗体はいわゆるモノクローナル抗体が用いられるの
が一般的であるが，ヒトモノクローナル抗体は大量生産
が困難であることから，マウスのモノクローナル抗体を
用いてもよい。

【００１１】図１，図２に於いて使用した参照番号を次
に説明する。１はサファイア基板，２は圧電振動子及び
電極，３は音響レンズ，４は信号線，１０は超音波変換
器，１１は基材，１２は抗体，２０は内針，３０はシー
ス，４０は造影剤放出孔，４２は造影剤導出管，４５は
造影剤槽，５０は生理食塩水放出孔，５２は生理食塩水
導出管，５５は生理食塩水槽，７０は癌細胞，７５は臓
器，１００は駆動部，１１０は送波器，１２０は受波
器，１３０は信号処理装置，１４０は超音波像を表示す
る表示装置，１５０は制御装置である。

【００１２】癌組織に特異的な抗原（癌特異性抗原）と
して，例えばドラッグデリバリーシステム誌，１１巻，
３号，１５５−１６０頁（Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ
ｓｙｓｔｅｍ Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．３，ｐｐ．１５
５−１６０）等に記載されている如くＣＥＡ（ｃａｒｔ
ｉｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ）やＡＦＰ
（ａ−ｆｅｔｏｐｒｏｔｅｉｎ）が著名である。これら
に対してＡ７や１７−１Ａ等多くの抗体が知られてい
る。一方，癌組織に特異的な受容体としてはＥＧＦ（ｅ
ｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）受容
体やｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ受容体等がある。これらの
受容体は癌組織のみならず正常組織にも広く分布する
が，癌細胞の増殖性等を反映して特定の癌組織に高密度
に存在することが知られている。これらを抗原とする抗
体の例を，カレントセラピー誌，１０巻，６号，９６５
−９７０頁（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｖｏ
ｌ．１０，Ｎｏ．６，ｐｐ．９６５−９７０（１９９
２））から転載して図４に示す。抗体としては目的に応
じてこれらの何れかを用るが，ＣＥＡは消化器癌に広く
存在し，また細胞膜上に存在することから，抗ＣＥＡ抗
体が有効である。

【００１３】一般に癌治療等の目的で抗体，特にマウス
のモノクローナル抗体を体内に導入して全身循環させる
と，さなざまな問題が生ずることが知られている。第１
には投与した抗体が血中遊離抗原と結合して網内系に取
り込まれる等して，癌組織への到達率が下がることであ
る。第２には投与する抗体がマウスの抗体であるため，
これを抗原とする抗体ＨＡＭＡ（ｈｕｍａｎ ａｎｔｉ
−ｍｏｕｓｅ−ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｕｌｉｎ ａｎｔｉ
ｂｏｄｙ）が出現し，特に２回目以降の投与では癌組織
への到達率が低下することである。更に，アナフィラキ
シーショックが起こる可能性もある。第３には癌組織へ
の到達率が低いため，ショックの危険を勘案しつつも大
量に使用しないと効果がないことである。

【００１４】本発明の構成では抗体を局所的に用いるた
め，抗体の量は微量でよい。全身に循環させるのと異な
り，網内系への取り込みは問題にならない。ＨＡＭＡや
アナフィラキシーショックの問題も起こりにくいためマ
ウスのモノクローナル抗体がそのまま使用できる。従来
のマイクロバブルを用いた超音波造影剤は，その寿命が
短いという欠点があるが，基材としてガラスを用いた場
合は寿命も全く問題にならない。

【００１５】図３は，１００ｎｍのガラス（ＳｉＯ₂）
微粉末の造影効果（超音波反射率の向上効果）を示した
図である。死亡直後のラット（ＳＤラット，雌）から肝
臓を摘出し，中心周波数１２０ＭＨｚの超音波を照射し
て，超音波ゼリーと肝臓の界面における反射信号を計測
した時間波形である。表在する癌組織にガラスの微粉末
が接着したものと想定して肝臓の表面に塗布すると，反
射信号強度は約２倍に向上し，この微粉末に十分な造影
効果があることがわかる。なお，図３に於いて，横軸は
時間軸（１００ｎｓ／ｄｉｖ．）縦軸は反射超音波信号
の強度（相対強度（Ａ．Ｕ．））を示す。

【００１６】癌の化学療法に於いて，上で述べたような
抗体と細胞障害性物質を重合したものを体内に注入し，
癌組織にターゲティングする手法が知られている。この
ような重合体をこれまでに述べたプローブを用いて局所
的に投与すれば，癌組織に高確率に接着して特異的に細
胞障害が起こるため，そのまま治療を実行できる。この
場合は重合体を生理食塩水に懸濁させた懸濁液を別に用
意しておく。上記の癌造影により，関心部位が癌である
こと，また，用いた抗体が関心部位の癌に対して接着性
が良好であることを確認した上で，懸濁液を放出し，癌
を治療する。細胞障害性物質としてはＭＴＸ（メトトレ
キセート），ＭＭＣ（マイトマイシンＣ），ＡＤＭ（ア
ドリアマイシン）等の抗癌剤の他，癌治療に使用される
放射性物質，重金属等を目的に応じて選択する。また，
体内に放出する物質としては，Ｐ５３等アポトーシスを
発現させる因子を持つＤＮＡであってもよい。超音波を
照射することによりＤＮＡを細胞内に導入する手法が，
例えばジャーナルオブウルトラソニクス誌，２４巻，９
号，１１９３頁（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｌｔｒａｓ
ｏｎｉｃｓ Ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．９，ｐ．１１９３）
等に記載されている。上記の組織鑑別用超音波プローブ
を用いて組織をモニターし，癌組織にターゲットを絞っ
てアポトーシス因子を持つＤＮＡを導入する。これによ
って，癌を死滅又は縮小できる。正常細胞はアポトーシ
ス因子を持っているため，周辺の正常細胞にＤＮＡが導
入されても問題はない。

【００１７】本発明の構成の概要は以下の通りである。
ガラスの微粉末に癌特異性抗体を接着させ，生理食塩水
に懸濁させたものを超音波造影剤として用い，超音波造
影剤と体内挿入型高分解能超音波プローブとを組み合わ
せて使用し局所のリアルタイム組織鑑別を行う。

【００１８】本発明の超音波造影体は，癌組織に特異的
に，又は正常組織に比べて癌組織に有意に高確率に接着
する癌特異性抗体を基材に接着して構成され，癌特異性
抗体は，癌組織に特異的に，又は正常組織に比べて癌組
織に有意に高密度に存在する糖蛋白，受容体，又は接着
因子の何れかを抗原とする抗体である。基材は二酸化珪
素，蛋白質又はその結合体，又はアクリル化合物の何れ
かであり，基材の最大寸法は１０ｎｍ以上１μｍ以下で
あることが好ましい。

【００１９】上記の超音波造影体を生理食塩水等の液体
に懸濁して超音波造影剤として使用することにより，超
音波診断装置により癌組織を特異的に高輝度に描画でき
る。超音波診断装置で使用する組織鑑別用超音波プロー
ブは，生体内に挿入又は刺入して周囲の生体組織を超音
波により計測する超音波プローブであり，超音波プロー
ブは体内に挿入又は刺入する部分に超音波変換器を有
し，超音波変換器の近傍に開口部を設け，この開口部か
ら上記の超音波造影剤を放出する。

【００２０】また，本発明の針状体又は棒状体は，直径
１０ｍｍ以下の棒状又は針状をなす針状体又は棒状体で
あり，針状体又は棒状体は生体内に挿入又は刺入する部
位に開口部を有し，癌組織に特異的に，又は正常組織に
比べて癌組織に有意に高確率に接着する癌特異性抗体と
細胞障害性物質との重合体を懸濁した液体，又はＤＮＡ
を開口部から放出する。更に，本発明の体内挿入型超音
波プローブは，生体内に挿入又は刺入して周囲の生体組
織を超音波により計測する超音波プローブであり，体内
に挿入又は刺入する部分に超音波変換器を有し，超音波
変換器の近傍に開口部を有し，癌組織に特異的に，又は
正常組織に比べて癌組織に有意に高確率に接着する癌特
異性抗体と細胞障害性物質との重合体を懸濁した液体，
又はＤＮＡを，開口部から放出する。上記の本発明の針
状体，棒状体，又は体内挿入型超音波プローブで使用さ
れる重合体に於いて，癌特異性抗体は，癌組織に特異的
に，又は正常組織に比べて癌組織に有意に高密度に存在
する糖蛋白，受容体，又は接着因子の何れかを抗原とす
る抗体であり，細胞障害性物質は抗癌剤，放射性物質，
又は重金属の何れかであ，上記ＤＮＡはアポトーシスを
発現させる因子を有するものとする。

【００２１】

【発明の効果】癌特異性抗体の作用により，ガラスの微
粉末が専ら癌組織に接着するため，癌組織が高輝度に表
示画面に描画され，容易に手術中に於いてリアルタイム
の組織鑑別，組織診断ができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の実施例の組織鑑別用超音波プローブの
全体の構成例を示す図。

【図２】本発明の実施例に於いて癌細胞に超音波造影体
が付着する様子を模式的に示す図。

【図３】本発明の実施例でのガラス微粉末の造影効果
（超音波反射率の向上効果）を示す図。

【図４】癌組織に特異的な公知の抗体の例を示す図。

【符号の説明】

１…サファイア基板，２…圧電振動子及び電極，３…音
響レンズ，４…信号線，１０…超音波変換器，１１…基
材，１２…抗体，２０…内針，３０…シース，４０…造
影剤放出孔，４２…造影剤導出管，４５…造影剤槽，５
０…生理食塩水放出孔，５２…生理食塩水導出管，５５
…生理食塩水槽，７０…癌細胞，７５…臓器，１００…
駆動部，１１０…送波器，１２０…受波器，１３０…信
号処理装置，１４０…表示装置，１５０…制御装置。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】癌組織に特異的に，又は正常組織に比べて
   癌組織に有意に高確率に接着する癌特異性抗体を，基材
   に接着してなることを特徴とする超音波造影体。
2. 【請求項２】請求項１に記載の超音波造影体に於いて，
   前記癌特異性抗体は，癌組織に特異的に，又は正常組織
   に比べて癌組織に有意に高密度に存在する糖蛋白，受容
   体，又は接着因子の何れかを抗原とする抗体であること
   を特徴とする超音波造影体。
3. 【請求項３】請求項１に記載の超音波造影体に於いて，
   前記基材は二酸化珪素，蛋白質又はその結合体，又はア
   クリル化合物の何れかであることを特徴とする超音波造
   影体。
4. 【請求項４】請求項１から請求項３の何れかに記載の超
   音波造影体に於いて，前記基材は，最大寸が１０ｎｍ以
   上１μｍ以下であることを特徴とする超音波造影体。
5. 【請求項５】請求項１から請求項４の何れかに記載の超
   音波造影体を液体に懸濁してなることを特徴とする超音
   波造影剤。
6. 【請求項６】請求項５に記載の超音波造影剤を用いて，
   癌組織を特異的に高輝度に描画することを特徴とする超
   音波診断装置。
7. 【請求項７】生体内に挿入又は刺入して周囲の生体組織
   を超音波により計測する超音波プローブに於いて，体内
   に挿入又は刺入する部分に超音波変換器を有し，その近
   傍に開口部を設け，前記開口部から請求項６に記載の超
   音波造影剤を放出することを特徴とする組織鑑別用超音
   波プローブ。
8. 【請求項８】直径１０ｍｍ以下の棒状，又は針状をな
   し，生体内に挿入又は刺入する部位に開口部を有し，癌
   組織に特異的に，又は正常組織に比べて癌組織に有意に
   高確率に接着する癌特異性抗体と細胞障害性物質との重
   合体を懸濁した液体，又はＤＮＡを前記開口部から放出
   することを特徴とする針状体又は棒状体。
9. 【請求項９】生体内に挿入又は刺入して周囲の生体組織
   を超音波により計測する超音波プローブに於いて，体内
   に挿入又は刺入する部分に超音波変換器を有し，その近
   傍に開口部を有し，癌組織に特異的に，又は正常組織に
   比べて癌組織に有意に高確率に接着する癌特異性抗体と
   細胞障害性物質との重合体を懸濁した液体，又はＤＮＡ
   を，前記開口部から放出することを特徴とする体内挿入
   型超音波プローブ。
10. 【請求項１０】請求項８又は請求項９に記載の重合体に
    於いて，前記癌特異性抗体は，癌組織に特異的に，又は
    正常組織に比べて癌組織に有意に高密度に存在する糖蛋
    白，受容体，又は接着因子の何れかを抗原とする抗体で
    あることを特徴とする針状体，棒状体，又は体内挿入型
    超音波プローブ。
11. 【請求項１１】請求項８又は請求項９に記載の重合体に
    於いて前記細胞障害性物質は抗癌剤，放射性物質，又は
    重金属の何れかであることを特徴とする針状体，棒状
    体，又は体内挿入型超音波プローブ。
12. 【請求項１２】請求項８又は請求項９に記載のＤＮＡは
    アポトーシスを発現させる因子を有することを特徴とす
    る針状体，棒状体，又は体内挿入型超音波プローブ。