JPH10511948A - 新規なトリエンレチノイド化合物および方法 - Google Patents
新規なトリエンレチノイド化合物および方法Info
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Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式: または または または または [式中、 R1、R2およびR4はそれぞれ独立に水素、アリール、ヘテロアリール、CF3 またはC2〜C6アルキル、フルオロアルキルまたはペルフルオロアルキル(これ らは14CH3、13CH3、CD3、C3H3および/または13CD3で任意に置換され ている)である; R3およびR5はそれぞれ独立に水素、CF3、C1〜C3アルキル、C1〜C3フ ルオロアルキルまたはペルフルオロアルキル、またはOR6(式中、R6は水素、 CF3、C1〜C2アルキルまたはC1〜C2フルオロアルキルまたはペルフルオロ アルキル)である;ただし、R3がCF3またはアルキル、フルオロアルキルまた はペルフルオロアルキルである場合はR1およびR5はCF3またはアルキル、フ ルオロアルキルまたはペルフルオロアルキルではありえない; R7は、14CH3、13CH3、CD3、C3H3および/または13CD3で任意に置 換されたC1〜C4アルキル、またはCH2OR8(式中、R8は水素、C1〜C6ア ルキル、任意に置換されたC3〜C7飽和または不飽和シクロアルキル(置換基は C1〜C4アルキル、F、Cl、Br、I、OH、CF3、OR6、NR6、ここで R6は前記と同じ))である; R9はC1〜C4アルキルである; R10〜R15はそれぞれ独立に水素、C1〜C6アルキルまたはCF3である; XはCOOR16、CONR17またはCONR17R18(式中、R16は水素または C1〜C6アルキル、R17およびR18はそれぞれ独立にC1〜C6アルキル、または 任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリール(置換基はOH、F、Br、 ClまたはI)である、ただし、R17とR18とは同時にアリールまたはヘテロア リールではない); YはC、O、SまたはNである、ただし、YがOである場合はR14とR15とは 存在せず、YがNである場合はR14とR15とはCF3ではありえず、YがSであ る場合はR14とR15とはそれぞれ独立にまたは一緒になってOであるかまたはと もに存在しない; WはNまたはCR16(式中、R16は前記と同じ)である; R19は1またはそれ以上の置換基で任意に置換されたアリールまたはヘテロア リール(置換基は、水素、F、Cl、Br、IまたはC1〜C6アルキル)である 、ここでXは前記と同じ; nは0、1または2である; 破線は任意の二重結合を示す; 波線はシスまたはトランス配置のいずれかで存在する炭素−炭素結合を示す; ただしR1、R2、R4およびR5がすべて水素である場合はR3はアリールでは ない] で示される化合物。 2.R1、R2およびR4がそれぞれ独立にC3〜C6分岐鎖アルキル、フルオロ アルキルまたはペルフルオロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 3.R2およびR4がそれぞれ独立にC3〜C6分岐鎖アルキル、フルオロアルキ ルまたはペルフルオロアルキルであり、R1、R3およびR5がすべて水素である 、請求項1に記載の化合物。 4.R2およびR4がそれぞれ独立にイソプロピル、t−ブチルまたはCF3で あり、R1、R3およびR5がすべて水素である、請求項1に記載の化合物。 5.(2E,4E,6E)−7−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−3−メ チルオクタ−2,4,6−トリエン酸エチル;(2E,4E,6Z)−7−(3,5 −ジ−t−ブチルフェニル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸エチル ;(2E,4E,6E)−7−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−3−メチル オクタ−2,4,6−トリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−(3,5−ジ−t− ブチルフェニル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸;(2E,4E) −7−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−3−メチルオクタ−2,4−ジエン 酸エチル;(2E,4E)−7−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−3−メチ ルオクタ−2,4−ジエン酸;(2E,4E,6E)−7−(3,5−ジ−t−ブチ ルフェニル)−3−メチルデカ−2,4,6−トリエン酸エチル;(2E,4E,6 E)−7−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−3−メチルデカ−2,4,6− トリエン酸エチル;(2E,4E,6E)−7−(3,5−ジ−t−ブチルフェニ ル)−3−メチルデカ−2,4,6−トリエン酸;(2E,4E,6Z)−7−(3 ,5−ジ−t−ブチルフェニル)−3−メチルデカ−2,4,6−トリエン酸;( 2E,4E,6E)−6−(6,8−ジ−t−ブチルクロマン−4−イリデン)− 3−メチルヘキサ−2,4,6−トリエン酸エチル;(2E,4E,6Z)−6−( 6,8−ジ−t−ブチルクロマン−4−イリデン)−3−メチルヘキサ−2,4, 6−トリエン酸エチル;(2E,4E,6E)−6−(6,8−ジ−t−ブチルク ロマン−4−イリデン)−3−メチルヘキサ−2,4,6−トリエン酸;(2E, 4E,6Z)−6−(6,8−ジ−t−ブチルクロマン−4−イリデン)−3−メ チルヘキサ−2,4,6−トリエン酸;(2E,4E,6E)−7−(3,5−ジ− トリフルオロメチルフェニル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸;( 2E,4E,6Z)−7−(3,5−ジ−トリフルオロメチルフェニル)−3−メ チルオクタ−2,4,6−トリエン酸;(2E,4E,6E)−7−(3,5−ジ− イソプ ロピルフェニル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸;(2E,4E,6 Z)−7−(3,5−ジ−イソプロピルフェニル)−3−メチルオクタ−2,4, 6−トリエン酸;(2E,4E,6E)−7−(4−t−ブチルフェニル)−3− メチルオクタ−2,4,6−トリエン酸;(2E,4E,6E)−7−(3,5−ジ −t−ブチル−4−メトキシフェニル)−3−メチルオクタ−2,4,6−トリエ ン酸;(2E,4E,6E)−3−メチル-7−(3,5−ジ−t−ブチル−4−メ トキシフェニル)オクタ−2,4,6−トリエン酸;(2E,4E,6E)−3−メ チル−7−(3,4−ジエチルフェニル)オクタ−2,4,6−トリエン酸;(2 E,4E,6Z)−3−メチル−7−(3,4−ジエチルフェニル)オクタ−2,4 ,6−トリエン酸;(2E,4E,6E)−3−メチル−7−(3,5−ジ−t−ブ チル−4−エトキシフェニル)オクタ−2,4,6−トリエン酸;(2E,4E,6 E)−3−メチル−7−(3,4−ジ−t−ブチルフェニル)オクタ−2,4,6 −トリエン酸;(2E,4E,6E)−3−メチル−7−シクロヘキシル−(3, 5−ジ−t−ブチルフェニル)ヘプタ−2,4,6−トリエン酸;(2E,4E,6 E)−3−メチル−7−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)ノナ−2,4,6− トリエン酸;および(2E,4E,6Z)−3−メチル−7−(3,4−ジエチル −6−メチルフェニル)ノナ−2,4,6−トリエン酸よりなる群から選ばれる、 請求項1に記載の化合物。 6.レチノイド化合物を含む、請求項1に記載の化合物。 7.100nM未満の濃度で1またはそれ以上のレチノイド受容体の50%最 大活性化を示す、請求項6に記載の化合物。 8.50nM未満の濃度で1またはそれ以上のレチノイド受容体の50%最大 活性化を示す、請求項6に記載の化合物。 9.20nM未満の濃度で1またはそれ以上のレチノイド受容体の50%最大 活性化を示す、請求項6に記載の化合物。 10.10nM未満の濃度で1またはそれ以上のレチノイド受容体の50%最 大活性化を示す、請求項6に記載の化合物。 11.選択的RARアゴニストとしての活性を示す、請求項6に記載の化合物 。 12.RXRよりもRARに対して少なくとも2倍強力なアクチベーターであ る、請求項11に記載の化合物。 13.RXRよりもRARに対して少なくとも5倍強力なアクチベーターであ る、請求項11に記載の化合物。 14.RXRよりもRARに対して少なくとも10倍強力なアクチベーターで ある、請求項11に記載の化合物。 15.RXRよりもRARに対して少なくとも100倍強力なアクチベーター である、請求項11に記載の化合物。 16.選択的RXRアゴニストとしての活性を示す、請求項6に記載の化合物 。 17.RARよりもRXRに対して少なくとも2倍強力なアクチベーターであ る、請求項16に記載の化合物。 18.RXRよりもRARに対して少なくとも5倍強力なアクチベーターであ る、請求項16に記載の化合物。 19.RXRよりもRARに対して少なくとも10倍強力なアクチベーターで ある、請求項16に記載の化合物。 20.RXRよりもRARに対して少なくとも100倍強力なアクチベーター である、請求項16に記載の化合物。 21.RARとRXRとの両者のアクチベーターとして汎アゴニスト活性を示 す、請求項6に記載の化合物。 22.患者に投与単位の形態として約1μg/kg体重〜約500mg/kg 体重にて投与する、請求項1に記載の化合物。 23.患者に投与単位の形態として約10μg/kg体重〜約250mg/k g体重にて投与する、請求項1に記載の化合物。 24.患者に投与単位の形態として約20μg/kg体重〜約100mg/k g体重にて投与する、請求項1に記載の化合物。 25.皮膚関連疾患および状態の治療、癌状態および前癌状態の治療、目の疾 患の治療、心血管系疾患の治療、炎症性疾患の治療、神経変性疾患の治療、アポ トーシスの変調が関与する疾患の治療、免疫系疾患の治療、異常な下垂体機能の 治療、ヒトパピローマウイルスが関与する疾患の治療、損傷治癒または毛髪増殖 の回復に有効な、請求項1に記載の化合物。 26.請求項1に記載の化合物と薬理学的に許容しうる担体とを含む医薬組成 物。 27.経口、局所、静脈内、坐剤または非経口投与用に調合してある、請求項 26に記載の医薬組成物。 28.該化合物を患者に投与単位として約1μg/kg体重〜約500mg/ kg体重にて投与する、請求項26に記載の医薬組成物。 29.該化合物を患者に投与単位として約10μg/kg体重〜約250mg /kg体重にて投与する、請求項26に記載の医薬組成物。 30.該化合物を患者に投与単位として約20μg/kg体重〜約100mg /kg体重にて投与する、請求項26に記載の医薬組成物。 31.該化合物が、皮膚関連疾患および状態の治療、癌状態および前癌状態の 治療、目の疾患の治療、心血管系疾患の治療、炎症性疾患の治療、神経変性疾患 の治療、アポトーシスの変調が関与する疾患の治療、免疫系疾患の治療、異常な 下垂体機能の治療、ヒトパピローマウイルスが関与する疾患の治療、損傷治癒ま たは毛髪増殖の回復に有効な、請求項26に記載の医薬組成物。 32.請求項1に記載の化合物をインビボで投与することからなる、RARお よび/またはRXRの活性に影響を及ぼす方法。 33.有効量の請求項6に記載の化合物を患者に投与することからなる、RA R受容体および/またはRXR受容体により媒体されるプロセスを調節する方法 。 34.レチノイド療法を必要とする患者の治療方法であって、該患者に薬理学 的有効量の請求項6に記載の化合物を投与することからなる方法。 35.該化合物が、皮膚関連疾患および状態の治療、癌状態および前癌状態の 治療、目の疾患の治療、心血管系疾患の治療、炎症性疾患の治療、神経変性疾患 の治療、アポトーシスの変調が関与する疾患の治療、免疫系疾患の治療、異常な 下垂体機能の治療、ヒトパピローマウイルスが関与する疾患の治療、損傷治癒ま たは毛髪増殖の回復に有効な、請求項34に記載の患者の治療方法。 36.レチノイド療法を必要とする患者の治療方法であって、該患者に薬理学 的有効量の請求項26に記載の医薬組成物を投与することからなる方法。 37.該組成物が、皮膚関連疾患および状態の治療、癌状態および前癌状態の 治療、目の疾患の治療、心血管系疾患の治療、炎症性疾患の治療、神経変性疾患 の治療、アポトーシスの変調が関与する疾患の治療、免疫系疾患の治療、異常な 下垂体機能の治療、ヒトパピローマウイルスが関与する疾患の治療、損傷治癒ま たは毛髪増殖の回復に有効な、請求項36に記載の患者の治療方法。 38.請求項1に記載の化合物を1またはそれ以上の未知のレチノイド受容体 を含有する試料と混合し、ついで該化合物が該試料中の受容体に結合するか否か を決定することからなる、試料中の1またはそれ以上のRAR受容体および/ま たはRXR受容体の存在の決定方法。 39.請求項1に記載の化合物がRAR受容体および/またはRXR受容体に 結合することによって形成されるリガンド−レチノイド受容体複合体。 40.請求項1に記載の化合物をRAR受容体および/またはRXR受容体を 含有する試料と混合し、該化合物を該受容体に結合させ、ついで該化合物と該R AR受容体および/またはRXR受容体との結合体を分離することからなる、レ チノイド受容体の精製方法。 41.(a)式: で示されるトリエノエートアルデヒドをアリールスルホニルヒドラジドと反応さ せて対応ヒドラゾンを生成させ、ついで (b)該ヒドラゾンをトリチドで還元して対応トリチウム標識トリエノエート( 式中、R1およびR2〜R10は請求項1と同じ)を得る ことを特徴とする、請求項1に記載のトリチウム標識化合物の製造方法。 42.該トリチウム標識トリエノエートを鹸化して式: (式中、R1およびR2〜R10は請求項1と同じ)で示される対応トリエン酸を得 ることをさらに含む、請求項41に記載の方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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