JPH10511423A - 架橋ポリアスパラギン酸及びその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ポリスクシンイミドとトリアミノノナン（ＴＡＮ）との反応の生成物である新規な架橋ポリアンヒドロアスパラギン酸を開示する。用いられる架橋剤の量に応じて、架橋度が異なる組成物が生成する。３：１のようなポリスクシンイミド：ＴＡＮのモル比では水不溶性物質が得られるが、１０２：１のモル比では、２８重量％で水溶性の物質が得られる。そのような化合物は、増粘剤、解こう剤、凝集剤及び吸水剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 架橋ポリアスパラギン酸及びその塩 本発明は、当業界ではポリアンヒドロアスパラギン酸として知られているポリ スクシンイミドから誘導された新規なポリマーに関する。ポリスクシンイミドは 、１−アスパラギン酸を公知手段を用いて熱縮合することにより得られる。より 特定的に言えば、本発明は、分子量に応じて種々の用途に極めて有用な架橋ポリ アスパラギン酸及びその塩に関する。 発明の背景 ポリスクシンイミドのようなポリイミドの初期誘導体は、簡単な開環及びカル ボキシル基のアミド置換を必要とした。典型的には、第１級アミン又は第２級ア ミンを用いてカルボキシル基をアミド化した。置換度及びアミン反応体中の他の 反応性基に応じて、親水性又は疎水性の化合物が生成された。その典型的な例が 、Ｆｕｊｉｍｏｔｏらに付与された米国特許第３，８４６，３８０号に見出され る。該特許においては、ポリスクシンイミドを種々の官能基を含む適切なアミン と反応させ、次いで、加水分解して、アミン反応体と反応していないスクシンイ ミド環を開裂する。 得られたポリマーは界面活性剤として有用な多様な特性を有していた。ポリマー の形成に用いられる長鎖アミンの種類及び量を選択することにより、種々の物理 的・化学的性質が容易に得られた。 Ｊａｃｑｕｅｔらに付与された仏国特許出願ＦＲ７８１２５１６号及び同７７ ２７７６９号に示されているように、アミンは、ポリアスパラギン酸、又はそ の無水物であるポリアンヒドロアスパラギン酸のカルボキシル基と反応すること が知られている。該イミド又は無水物の反応部位のいくつかをアミド化すると、 続いて１つ又はそれ以上のアミンが追加されるか、又は塩基で加水分解され得る 。そのようなアミドは、アミド化反応に用いられるアミンの種類及び量に応じて 、ヘアシャンプー、セットローション、ブラッシングローション又はヘアダイの ような化粧品組成物に有用であることが示唆されている。これらのタイプの化合 物の殆どは、アルコールのような有機溶媒に溶解し得る。 Ｎｅｕｓｅ、Ｐｅｒｌｗｉｔｚ及びＳｃｈｍｉｔｔによりＤｉｅ Ａｎｇｅｗ ａｎｄｔｅ Ｍａｋｒｏｍｏｌｅｋｕｌａｒｅ Ｃｈｅｍｉｅ，１９２，３５−５ １ページ（１９ ９１）に記載されているように、水溶性ポリアミドは、薬剤担体の候補として研 究されてきた。ポリスクシンイミドの求核的開環により、１２の水溶性Ｎ−置換 ポリアスパルタミドが合成された。該化合物は、薬剤定着部位を有するさらなる 反復単位を含む可溶化セグメントを含んでいた。側鎖上のアミン官能基は、１， ４−ジアミノヘプタン、１−アミノブタン、１−アミノオクタン、１−（２−ア ミノエチル）ピペラジンなどのようなアルキルジアミンを用いることにより得ら れた。該ポリマーは、６，０００〜８，０００の範囲の分子量を有していた。最 近になって、ブロックコポリマー又はポリエチレングリコール及びポリアスパラ ギン酸を含む高分子ミセルが、特に腫瘍の治療における薬剤担体の候補として研 究されている。この研究については、Ｋ．Ｋａｔａｏｋａらによる、Ｍａｃｒｏ ｍｏｌ．１９９２，Ｉｎｖｉｔｅｄ Ｌｅｃｔ．ＩＵＰＡＣ Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ．，第３４巻（１９９３），Ｍｅｅｔｉｎｇ ｄａｔｅ １９９ ２，２６７−２７６ページに記載されている。 アミンを用いてポリアスパラギン酸及びその塩を架橋することは公知である。 そのような化合物の例は、Ｄｏｎ ａｃｈｙらに付与された米国特許第５，２８４，９３６号に見出される。該開示 は、ポリアスパラギン酸と、リシン、アルガニン、セリン、チロシンなどのよう なアミノ酸との反応による架橋ポリマーの製造を示している。これらの化合物は 、水不溶性であり且つ乾燥ポリマーの重量の２０〜９０倍の範囲の量の水を吸収 し得ることが知見された。関連特許である米国特許第５，２４７，０６８号には 、それぞれ種々のモル比のリシン及びグルタミン酸から誘導された水不溶性架橋 ポリペプチドが開示されている。 上記刊行物からわかるように、種々の官能基を有する多くの異なるアミンを用 いて多様な機能を有するポリマーが製造されている。ポリスクシンイミドの架橋 については、比較的高価で且つ有用な最終生成物が限られている、アミノ酸を用 いたもののみが報告されている。 発明の簡単な説明 ポリアンヒドロアスパラギン酸の単一の比較的安価な架橋剤が見出された。該 架橋剤は、ポリアンヒドロアスパラギン酸と反応させる物質の量を調節するだけ で、多様な特性を有する種々のポリマーを与える能力を有している。本発明によ り、以下トリアミノノナンと称される、略号「Ｔ ＡＮ」の４−アミノメチル−１，８−ジアミノオクタンが、ポリスクシンイミド から誘導された多様な架橋ポリマーを与えることが見出された。以下に示す反応 図式において、反応Ｉは、アミンとポリスクシンイミドの反応の典型例である。 しかし、ポリスクシンイミドの未開裂環はさらに、反応IIに示されているような ＴＡＮの他のアミン基と容易に反応することが知見された。反応IIは、そのよう な開環反応によるポリマーの架橋を示している。例示のために、反応IIの反応生 成物中にはＴＡＮ残基（ａ）のみを示すが、ＴＡＮのアミノ基が反応IIのポリス クシンイミドとの開環反応に用いられるＴＡＮ残基（ｂ）及び（ｃ）は容易に想 像し得る。 （ここで、ｎ、ｘ及びｙは正の整数であり、Ｒは独立に以下のＴＡＮ残基： から選択される） （ここで、ｎ、ｘ及びｙは上記定義の通りである） 本発明のポリマーは、上記ＴＡＮ残基（ａ）〜（ｃ）のそれぞれについて分子 中に多くの架橋結合の可能性を有しているので、上記反応IIの生成物はその一部 を示すに過ぎない。 発明の詳細な説明 典型的には、ＴＡＮとの反応には４，０００〜５，０００又は８，０００〜１ ０，０００の範囲の分子量を有するポリスクシンイミドを用いる。そのようなポ リマーは、米国特許第５，０５７，５９７号、同第５，３１５，０１０号及び同 第５，３１９，１４５号（これらの特許は本明細書に参照として組み込むものと する）に記載されているような公知手段によって製造する。これらの特許のいず れにおいても、アスパラギン酸を熱縮合によりポリアスパラギン酸に転換する反 応には、種々のタイプの乾燥機を用いる。公知方法で加熱及び水を除去しながら １−アスパラギン酸を縮合するのに要する時間を短縮するには、リン酸のような 触媒を用い得る。熱縮合反応から得られたポリスクシンイミドをそのままＴＡＮ との反応に用いて、本発明の架橋ポリマーを得る。 本発明の架橋ポリマーは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又は水のような溶 媒又は液体媒体中でポリスクシンイミドとＴＡＮを反応させて製造する。該反応 は室温でも生起するし、該方法を還流下に行ってもよい。生成物は、反応媒体に 応じて種々の手段を用いて回収する。例えば、Ｄ ＭＦを用いる場合、該媒体を蒸留して除去し、次いで、得られた架橋ポリマーを 塩基で加水分解して、ＴＡＮと反応していない残留スクシンイミド環を開裂する 。 本発明により、多様な特性を有する架橋ポリマーが製造される。本発明の架橋 ポリマーは、ポリスクシンイミドとＴＡＮとの反応中に達成される架橋度に応じ て著しく異なる。架橋度は、ポリスクシンイミドとの反応に用いられるＴＡＮの 量に大きく支配される。例えば、ＴＡＮに対するポリスクシンイミドの比率を調 節することにより、水への溶解度及び他の特性が異なる生成物が得られる。その ような化合物の水への溶解度に関するデータをまとめたものを以下の表に示す。 該表には、ＴＡＮに対するポリスクシンイミドのモル比と共に該反応の生成物に 関する水への溶解度の情報が示されている。いずれの場合においても、架橋ポリ マーはアルカリで加水分解される。 上記の多様な特性は、分子中の３つの部位で異なるポリマー鎖と結合し得る、 ＴＡＮ中の３種の第１級アミンの存在によるものと考えられる。好都合なことに は、本発明は、反応体のモル比を変えるだけで多様な生成物を与える単一の比較 的安価な架橋剤を提供する。 本発明の化合物は、増粘剤、解こう剤、凝集剤及び吸水剤を含む多様な用途に 有用である。ＴＡＮ中のアミン基の数のために、未反応アミノ基を残しながら架 橋が行われ、さらに、該未反応アミノ基が、側鎖中にアミン基を有するアミン官 能化ポリマーを得る機会を与える。そのような分子は、上記に引用したＮｅｕｓ ｅら及びＭａｃｒｏｍｏｌ．の刊行物に記載のような薬剤担体となり得る。 好ましい実施態様の説明 以下の実施例において、特に断りのない限り、全ての％値は重量％である。 実施例１ ５００ｍｌ容量のフラスコに、３４．２４ｇ（０．３５２７ｍｏｌ）のポリス クシンイミド及び６８．４１ｇの水を加えた。次いで、２１．７７ｇの水中、１ ４．９５ｇの５０％水酸化ナトリウム及び１．７３ｇ（０．００９９２ｍｏｌ） のＴＡＮを加えた。中和を完全なものとするために、１０．５７ｇの水酸化ナト リウムを追加した。溶液を１時間加熱還流させた。次いで、２６．５ｇの水を追 加して架橋ポリマーの２８．３ｗ／ｗ％溶液を得た。該ポリマーをＰＳＣにより 分析結果は以下の通りである：Ｍ_h＝１，６９０；Ｍ_w＝６９０６；Ｍ_z＝２６， ９２１。このデータは、分子量が約７０％増大したことを示している。 実施例２ ５００ｍｌ容量のフラスコに、３４．２４ｇ（０．３５２７ｍｏｌ）のポリス クシンイミド及び８６．１２ｇの水を加えた。これに、１０．５８ｇの５０％水 酸化ナトリウム、次いで、３．４５ｇ（０．０１９７９ｍｏｌ）のＴＡ Ｎを加えた。溶液を１時間加熱還流させた。冷却後、１２．７２ｇの５０％水酸 化ナトリウムを加えて、完全に中和し、次いで、２４．９８ｇの水を加えて、２ ８ｗ／ｗ％溶液を形成した。試料をＰＳＣにより分析すると、以下の分子量を有 することが判明した：Ｍ_h＝２，０８４；Ｍ_w＝１０，５６４；Ｍ_z＝４４，７５ ８。このデータは、分子量が１４６％増大したことを示している。 実施例３ ＤＭＦ中のポリスクシンイミド（０．４７８５ｍｏｌ）の１４％溶液に、２７ ．３７ｇ（０．１５７９ｍｏｌ）のＴＡＮを加えた。該反応は発熱性であり、す ぐに赤色固体が形成された。約３〜４分かけて混合物の温度を３５℃から４５℃ に上昇させ、４６ｇのＤＭＦを追加した。混合物をフラスコから取り出した。真 空乾燥すると、固体の重量は７１．７ｇ（Ｎ．Ｂ．５３９１９３６）となり、収 率は９７．１％であった。固体を毛管に入れ、融点測定装置中に置いた。固体は ３２０℃までは融解しなかった。生成物の元素分析は以下の通りである： 実施例４ １６．９１％の固体を含むポリスクシンイミドのＤＭＦ溶液を調製した。５０ ０ｍｌ容量のフラスコに、６４．４６ｇのＤＭＦに溶解した該溶液１９１．６ｇ （０．３３３ｍｏｌ）及びＴＡＮ６．４３ｇ（０．０３７１ｍｏｌ）を加えた。 ３分後、温度は２６℃から３１℃に上昇し、２つの相が形成された。反応物をロ ータリーエバポレーターに入れ、ＤＭＦを除去した。得られた７７．７７ｇの湿 潤固体ポリマー物質を１１０℃で減圧下に１６時間真空オーブン中で乾燥した。 乾燥したポリマーは重量３７．０９ｇの茶色の固体であった。＋１００ｇビンに 、１０.０４ｇ(０．０９１５ｍｏｌ)の乾燥物質、１１ｇの水及び４．８８ｇの ５０％水酸化ナトリウムを加え、２７．８２％のポリマーのナトリウム塩を含む 溶液を得た。液体は完全にポリマーに吸収された。２１．２８ｇの水を追加する と、わずか に発熱したが、ポリマーは溶解しなかった。 実施例５ ５００ｍｌ容量のフラスコに、９０．６５ｇのＤＭＦ中２０．８２ｇ（０．２ １４５ｍｏｌ）のポリマー及び１．８７ｇ（０．０１０８ｍｏｌ）のＴＡＮを含 むポリスクシンイミド水溶液１２３．１ｇを加えた。混合物を２時間２５〜３０ ℃の温度に維持し、次いで、ロータリーエバポレーターに入れてＤＭＦを除去し た。重量２８．４４ｇの茶色のポリマーを回収し、これを減圧下に１１０℃で６ 時間真空オーブン中でさらに乾燥し、重量２４．５９ｇのポリマーを得た。該オ ーブン中でさらに一晩乾燥して、２４．１５ｇのポリマーを得た。このようにし て生成されたポリマー１２．７４ｇを水４２．６４ｇ及び５０％水酸化ナトリウ ム８．９２ｇと共にビンに加えた。液体は完全にポリマーに吸収された。約１０ 〜１１ｇの増分を５回行って都合５４ｇの水を追加したが、加えた水は全てポリ マーに吸収された。８．０８ｇの水を追加すると、ゲルが形成された。５１．１ ４ｇの水を追加すると粘性の液体が形成された。２１．５６ｇの水を追加すると 、水中で９．７５％ポリマー濃度が得られた。 この実施例において、架橋ポリアスパラギン酸ポリマーは、その乾燥重量の約 ８倍の水を加えた後では固体のままであったが、その乾燥重量の８．６倍の水を 加えるとゲルが形成された。その乾燥重量の約１２．５倍の水を加えると粘性の コロイド分散系が形成され、その乾燥重量の約１４倍の水を加えると、より粘度 の低いコロイド分散系が形成された。 実施例６ ８０ｇのＤＭＦ中、１２５．８ｇ（０．２１９ｍｏｌ）のポリスクシンイミド と０．００２１５１ｍｏｌのＴＡＮを合わせて、実施例５の手順を繰り返した。 反応の結果、２２．８３ｇの乾燥した固体架橋ポリマーが得られた。１１．０４ ｇ（０．１１３７ｍｏｌ）のポリマーに、３５．５ｇの水及び９．１２ｇの５０ ％水酸化ナトリウムを加えて、２８％溶液を得た。 実施例７ ＤＭＦ中、２２．０７ｇ（０．２２７３ｍｏｌ）のポリスクシンイミドと０． ６７０３ｇ（０．８０３９ｍｏｌ）のＴＡＮを合わせて、実施例５の手順を繰り 返した。反応させ、乾燥した後で、２４．１８ｇのポリマーを得た。１ ３．２４ｇのポリマーを４１．０１ｇの水及び１０．３７ｇの５０％水酸化ナト リウムと合わせて、２８％溶液を得た。ポリマーは急速且つ完全に溶解した。 実施例８ １００．０５ｇのＤＭＦ中、１８．２４ｇ（０．１８８ｍｏｌ）の固体を含む ポリスクシンイミドの水溶液１０７．９ｇと、０．８２９７ｇ（０．００４７８ ７ｍｏｌ）のＴＡＮを合わせて、実施例５の手順を繰り返した。反応させ、乾燥 した後で、２６ｇのポリマーを得た。１０．１１ｇのポリマーと３６．９３ｇの 水及び１３．９１ｇの５０％水酸化ナトリウムを合わせて、２８％水溶液を得た 。 実施例９ ＤＭＦ中、２０．８５ｇ（０．２１２４８ｍｏｌ）の固体を含むポリスクシン イミドの水溶液１３２．４ｇと、１．２６６２ｇ（０．００７３０１ｍｏｌ）の ＴＡＮを合わせて、実施例５の手順を繰り返した。反応は３時間にわたって生起 し、２３．３６ｇのドライポリマーが生成した。水及び８．１４ｇの５０％水酸 化ナトリウムに十分なポリマーを加え、２８％溶液を得た。しかし、ミセルの存 在から、架橋度のせいで不完全な溶液が生成したことが示された。 本発明を、特定の実施態様に関してかなり詳細に記載したが、該記載は例示に 過ぎず、この開示を考慮すれば、当業者には代替の実施態様及び操作法が明らか であろうから、本発明は必ずしも該記載には限定されないものと理解されたい。 従って、本発明の精神を逸脱せずに行われ得る変更も本発明に包含されるものと する。

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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ポリスクシンイミドから誘導された架橋ポリアスパラギン酸又はその塩で あって、架橋剤が４−アミノメチル−１，８−ジアミノオクタンであり、該架橋 剤に対する前記ポリスクシンイミドのモル比が約３〜約１００の範囲である前記 架橋ポリアスパラギン酸又はその塩。 ２． 前記架橋剤に対する前記ポリスクシンイミドのモル比が２０〜約１００の 範囲である、請求項１に記載の２８重量％で水溶性の架橋ポリアスパラギン酸又 はその塩。 ３． 平均分子量が約７，０００である、請求項２に記載の架橋ポリマー。 ４． 平均分子量が約１０，０００である、請求項２に記載の架橋ポリマー。 ５． ポリスクシンイミドの分子量が約４，０００〜約５，０００の範囲である 、請求項１に記載のポリマー。 ６． モル比が約１００である、請求項１に記載のポリマー。 ７． 架橋剤が４−アミノメチル−１，８−ジアミノオクタンであり、前記架橋 剤に対する前記ポリスクシンイミド のモル比が約３〜約２０の範囲である、ポリスクシンイミドから誘導された水不 溶性架橋ポリアスパラギン酸又はその塩。 ８． モル比が約９である、請求項６に記載のポリマー。 ９． ポリスクシンイミドの分子量が約８，０００〜約１０，０００の範囲であ る、請求項７に記載のポリマー。 １０． モル比が約３である、請求項９に記載のポリマー。 １１． モル比が２０である、請求項６に記載のポリマー。