JPH10507741A - エストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体を含有する医薬製剤 - Google Patents

エストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体を含有する医薬製剤

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JPH10507741A JP8506899A JP50689996A JPH10507741A JP H10507741 A JPH10507741 A JP H10507741A JP 8506899 A JP8506899 A JP 8506899A JP 50689996 A JP50689996 A JP 50689996A JP H10507741 A JPH10507741 A JP H10507741A
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Abstract

(57)【要約】 この発明は、有効成分として、C3位に、一般式 式中、Rは基R12Nであり、ここで、R1およびR2は互いに独立し、水素原子、C1−C5アルキル基またはN原子と一緒になってC原子4ないし6個を含むポリメチレンイミノ基もしくはモルホリノ基を示すで示される基を有するエストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体を含有する医薬製剤に関するものである。この発明の製剤は、ホルモン性避妊およびホルモン代償療法(HRT)に使用すすることができる。これらは低い肝エストロゲン性しか示さない。

Description

【発明の詳細な説明】 エストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体を含有する医薬製剤 この発明は、C3位に基R−SO2−Oを有するエストラ−1,3,5(10 )−トリエン誘導体有効成分を含有する医薬製剤に関するものである。 エストロゲン類は、ホルモン避妊法において、更年期ホルモン代償療法(HR T)において、並びに婦人病(例えば乳癌)および男性病(例えば前立腺癌)の 処置用として、大きな役割を果たしている。 HRTおよび避妊については、エストロゲン類は主としてゲスタゲン、例えば レボルノゲストレル、デソゲストレル、ゲストデン、ドロスピロレノン、ノルエ チステロン、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、ジエノゲストと共に使用 されている。 避妊に使用する場合、エストロゲン類は卵胞の成熟と排卵を安全に抑制するた めに必要とされるが、それらはさらに、大きな度合いで抑制されているエストラ ジオールの内因性卵巣性分泌を代償する。この代償は、人工的月経周期とその他 の生殖機能の維持に重要であり、それはゲスタゲンの使用だけでは充分得られな かったものである。 その上、内因性エストロゲン類は、女性器官において重要な中枢神経および代 謝作用を有する。 正常なエストロゲン濃度は、ひとの安寧に極めて大きく寄与する(エル・ジチ ェラ;更年期女性の臨床管理;インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファー ティリティー・アンド・メノポーザル・スタディーズ、38巻補遺1(1993 年)、15−22頁)。エストロゲン類は、種々の機構、すなわち「好ましい」 血中リポ蛋白パターンの創生により(ジー・サムショー;ホルモン代償と心臓血 管疾患;インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーティリティー・アンド ・メノポーザル・スタディーズ、38巻補遺1(1993年)、23−29頁) 、血管壁に対する脂質沈着の阻害により(ビー・クラークソン;動脈壁に対する プロゲステロンとプロゲスチン類の実験的効果の対比;ガイネコロジック・エン ド クリノロジー、6巻補遺1(1992年)、15頁)、血管緊張に好ましい影響 を与え、それにより血圧を減少させることにより(アール・エイ・ロボ;エスト ロゲンと心臓血管疾患;アナルス・オブ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サ イエンシズ、592巻(1990年)、286−294頁)、大きな血管断面に おける灌流抵抗を減少し、血管筋肉に対する収縮性刺激を鎮静することにより( シー・ジァンら;エンドセリン−1への家兎冠動脈の収縮応答に対する17β− エストラジオールの急性効果;アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー 、263巻(1992年)H271−H275頁)、心臓血管疾患の進展に拮抗 する。血管の内壁は、エストロゲン類の影響下に血液凝塊の発達に拮抗する因子 類(プロスタサイクリン)を放出する。 エストロゲン類は、婦人の骨の構造の保存に不可欠である。もしそれらがなく なると、骨の分解を起こす(骨粗しょう症)(シー・クリスチャンセン;ホルモ ン代償療法による骨粗しょう症の予防と処置;インターナショナル・ジャーナル ・オブ・ファーティリティー・アンド・メノポーザル・スタディーズ、38巻補 遺1(1993年)、45−54頁))。この後者の、エストロゲン類の「中枢 神経」および「代謝」作用は、HRTの主要な特徴である。 エストロゲン療法のあらゆるプラス面にも拘わらず、エストロゲン類の治療的 使用を制限し、または望ましくない作用をもたらす未解決の問題もまた存在する 。 天然のエストロゲン類(エストラジオール、エストロン、硫酸エストロン、エ ストラジオールエステル類、エストリオール)は、経口摂取では極めて低い程度 でしか生物学的に利用されない(ケイ・ビー・ロキンドら;ラットにおける17 β−エストラジオールおよび種々のエステル性プロドラッグの経口による生物学 的利用能;インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシュウティックス 、76巻(1991年)、177−182頁)。この程度はひとにより著しく異 なるので、一般的用量勧告を与えることができない。これらの薬物動態因子は、 避妊に対する天然エストロゲンの評価を否定的にした(ダブリュウ・クーンツら ;17β−エストラジオールの1回静注および経口投与後の若年婦人におけるエ ストラジオール、遊離および総エストロンの薬物動態;アルツナイミッテル・フ ォルシュンク/ドラッグ・リサーチ、43巻(II)9号(1993年)、96 6 −973頁)。血液からのこの物質の迅速な排除が、別の問題である。HRT中 のエストロゲン代償は、個人毎に調節しなければならない。それ故、生物学的利 用能を改善するために設計したエストラジオールのプロドラッグの開発は、不成 功に終わった(ケイ・ビー・ロキンドら;前掲)。 合成エストロゲン類もまた、かなりの欠点を持つ。最も重要な合成的改変エス トロゲン系ステロイドは、エチニルエストラジオール(EE)である。このエス トロゲンは、経口避妊法において優位を占めている。EEとは別に、メストラノ ールが若干の例で使用されている;これは生体中でEEに代謝される「プロドラ ッグ」である(ジェイ・ダブリュー・ゴールドチーアー;エチニルエストロゲン 類の薬物動態と代謝の特性抜粋およびその臨床との関連性;アメリカン・ジャー ナル・オブ・オブステトリックス・アンド・ガイネコロジー、163巻(199 0年)、318−322頁)。ひとに経口適用すると、EEは上記天然エストロ ゲン類より著しく良好な生物学的利用能を示すが、その経口生物学的利用能は個 人によって極端に異なる。ゴールドチーアーは、薬物動態的観点から、曲線下面 積(AUC)並びに半減期および血中最高濃度達成時間の変動をマイナスの意味 合いで指摘した。投与後0ないし24時間測定におけるこの研究で見られた最高 AUCは、2121pg×h/mlであった。最低AUCは284pg×h/m lであった。6または7倍付近の同様なAUCの変動が、ヒュンペルらにより報 告されている(エム・ヒュンペルら;2種の低用量併用経口避妊剤使用女性にお ける血清エチニルエストラジオール、性ホルモン結合グロブリン、コルチコイド 結合グロブリンおよびコルチゾールレベルの比較、ホルモン・リサーチ、33巻 (1990年)、35ー39頁)。 腸管腔からの吸収後、経口投与した有効成分は肝臓を経て生物体内に移行する 。肝臓はエストロゲン類の標的器官であるから、このことはエストロゲン性薬剤 にとって極めて重要である。ひとの肝臓でエストロゲン類により調節される分泌 活性には、輸送蛋白CBG、SHBG、TBG、アンギオテンシノーゲン、血液 凝結の生理に重要な数種の因子およびリポ蛋白類が含まれる。 天然エストロゲン類を、肝臓通過を避けて女性器官に(例えば経皮投与により )導入すると、上記肝臓機能は殆ど変化しないままである(ユウ・ラーソン−コ ー ンら、更年期ホルモン代償処置後の若干の生化学的帰結、ピー・エイ・バン・キ ープら編、MTP・プレス・リミテッド(1982年)、ザ・コントロバーシア ル・クリマクテリック中)。天然エストロゲンの治療的均等量を経口投与すると 、肝臓パラメーターに明確な応答をもたらす:すなわち、SHBG、CBG、ア ンギオテンシノーゲン、HDL(高密度リポ蛋白)の増加である(ジェイ・シー ・スチブンソンら、経口および経皮的ホルモン代償療法の比較;インターナショ ナル・ジャーナル・オブ・ファーティリティー・アンド・メノポーザル・スタデ ィーズ、38巻補遺1(1993年)、30−35頁)。エストロゲンのこれら の肝臓作用は、天然エストロゲンの代わりにうまエストロゲン製剤(いわゆる抱 合エストロゲン製剤)を使用した場合、明らかに強い(シー・エイ・マシュチャ クら;種々のエストロゲン製剤の薬力学的性質の比較;アメリカン・ジャーナル ・オブ・オブステトリックス・アンド・ガイネコロジー、144巻(1982年 )、511−518頁)。エチニルエストラジオールとDESは、同程度の強い 肝臓エストロゲン性を示す。抗ゴナドトロピン性については、EEは、経口投与 した天然エストロゲンより肝臓におけるエストロゲン性が8ないし10倍高い。 これは、非常に不利な特性乖離である(ビー・フォン・ショウルツら;エストロ ゲン療法と肝臓機能−経口および腸管外投与の代謝効果;ザ・プロステート、1 4巻(1989年)、389−395頁)。 下に述べる観察結果は、エストロゲンに対する望ましくない肝臓作用が、避妊 薬におけるEE用量の減少によって回避できないことを示す。各回同一のゲスタ ゲン150μと併用したときのEEを30μgから20μgに減少しても、3か 月後のアンギオテンシンレベルのかなりの増加が全く減少せず、6か月後にやっ と僅かばかり値が減少した(エー・バードバンら;デソゲストレル含有経口避妊 薬におけるエチニルエストラジオール用量の30mcgから20mcgへの減少 による止血および代謝効果;コントラセプション、48巻(1993年)、19 3−204頁)。 前立腺癌に罹っている男性に対する高用量のエストロゲン投与後に起こりうる 既知の合併症に、致死的な血栓栓塞症がある(ビー・フォン・ショウルツら;上 記参照)。 幾分弱い形ではあるが、EEの肝臓副作用を起こす能力は、経口ホルモン剤避 妊法の戦略を決定する。 一方では目的とする避妊効果と月経過程の維持と、他方ではかなりの副作用能 力を考慮する必要性から考えて、血中EEレベルの調節は綱渡り歩行に比較する ことができる。月経出血の異常または認容域を超えるエストロゲン関連副作用の ため、経口避妊薬を大きな割合の女性に対して適用できないことは大いにあり得 ることである。 ホルモン避妊法は、ある種の心臓血管疾患に罹り死亡する危険性を顕著に増加 する(ブイ・ウイン;経口避妊薬と冠状動脈疾患;ジャーナル・オブ・レプロダ クション・アンド・メディシン、36巻補遺3(1991年)、219−225 頁)。このような危険性は年齢依存性であるので(ジェイ・アイ・マン;若年女 性における経口避妊と心筋梗塞;ファーマコロジー・オブ・ステロイド・コント ラセプチブ・ドラッグス;エス・ガラティニおよびエイチ・ダブリュー・ベレン デス編、ニューヨーク、レイブン・プレス(1977年),289−296頁) 、若干の健康当局は35才を超える女性にホルモン避妊薬を投与しないよう警告 した。喫煙者で且つホルモン避妊薬を使用する35歳以上の女性は、心臓血管発 作の危険にさらされている(エフ・アー・ライデンバーガー;クリニッシェ・エ ンドクリノロギー・フュール・フラウエンアルツェ、382−383頁;ジェイ ・アイ・マン;上記参照)。致死的心臓血管疾患の危険性は、対照集団に比較し て経口避妊薬使用女性で5ないし6倍増加する(エフ・アー・ライデンバーガー ;上記参照)。このような知見は、妊娠可能な女性の大部分で経口避妊薬を全く 使用できないかまたは許容できないほどの危険性下でしか使用できないことを、 証明している。 当業界の技術水準によると、この問題は、ゲスタゲン成分ではなくエストロゲ ン性分を、ホルモン避妊に使用することによるとされる(スコウビーら;ジャー ナル・オブ・オブステトリックス・アンド・ガイネコロジー、(1990年)、 1535−1537頁)。「コンセンサス」会議は、致死的心筋梗塞の危険性が 投与期間と無関係なことを明らかにした。この知見は、死を招く血栓形成が、動 脈壁の欠陥(アテローム性動脈硬化)によって心臓で起こるのではなく、止血機 能に対する急性作用により肝臓で起こることを明らかにした(アール・エイ・ラ ボ;上記参照)。 天然ホルモンによるHRTは、現在の技術を使用する場合、一般に個人毎の用 量調節を必要とする。このような処置は、多くの不可知性をもたらす;過容量ま たは不足容量の危険性が明らかに存在する。 従って、この発明の課題は、上記の不利な作用および副作用を示さない医薬製 剤を提供することにある。 この課題は、この発明によると、有効成分として、C3位に、一般式 R−SO2−O− 式中、Rは基R12Nであり、ここで、 R1およびR2は互いに独立し、水素原子、C1−C5アルキル基またはN原子と一 緒になってC原子4ないし6個を含むポリメチレンイミノ基もしくはモルホリノ 基を示す で示される基を有するエストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体を含有す る医薬製剤を提供することにより解決された。 この発明の医薬製剤に含有され、C3位に基R−SO2−Oを有し、Rが上記 の意味を持つエストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体は、所望によりさ らに二重結合を、6および7、7および8、8および9、9および11、8およ び14、14および15、並びに/または15および16位の炭素原子間に含む ことができる。 この発明の医薬製剤に含有され、C3位に基R−SO2−Oを有し、Rが上記 の意味を持つエストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体は、所望によりオ キソ基を6、7、11、15、16および/または17位の炭素原子上に有する ことができる。 この発明の医薬製剤に含有され、C3位に基R−SO2−Oを有し、Rが上記 の意味を持つエストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体は、所望によりエ ステル化またはエーテル化されたヒドロキシ基を、所望によりさらに6、7、9 、11、14、16および/または17位の炭素原子上に有することができる。 エステル基は、生理学的に許容される一般的な無機および有機酸、例えば燐酸、 硫 酸、蓚酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、りんご酸、くえん酸、サリチ ル酸、吉草酸、アジピン酸、および安息香酸の誘導体を用いてエステル化される 。使用できるその他の酸は、例えば、フォルトシュリッテ・デル・アルツナイミ ッテルフォルシュンク、10巻、224−225頁、バーゼルおよびシュツッツ ガルト、ビルクホイゼル・フェルラーク、1966年、およびジャーナル・オブ ・ファーマシューティカル・サイエンス、66巻、1−5頁(1977年)に記 載されている。 ヒドロキシ基は、炭素原子6個以下を含む脂肪族アルコールの一般的な誘導体 を用いてエーテル化される。 この発明の医薬製剤に含有され、C3位に基R−SO2−Oを有し、Rが上記 の意味を持つエストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体は、所望によりさ らに炭素原子5個以下を含むアルキル基、アルキリデン基、アルケニル基および アルキニル基を、6、7、11、14、15、16および/または17位の炭素 原子上に有することができ、これらの基は、所望により、自身が同様な基または ハロゲンを有していてもよい。 この発明の医薬製剤に含有され、C3位に基R−SO2−Oを有し、Rが上記 の意味を持つエストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体は、所望によりさ らに炭素原子3個以下を含むアルキレン基またはアルケニレン基を、14および 15、または14および17位の炭素原子間に有することができる。 この発明の医薬製剤に含有され、C3位に基R−SO2−Oを有し、Rが上記 の意味を持つ3−スルファメート−エストラ−1,3,5(10)−トリエン誘 導体中には、例えば次のものがある: 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル ス ルファメート、 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N ,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N ,N−ジメチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10),7−テトラエン−3−イ ル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10),6,8−ペンタエン−3 −イル N,N−ジメチルスルファメート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル スルファ メート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ジメチルスルファメート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ジエチルスルファメート、 16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3 −イル スルファメート、 16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3 −イル N,N−ジメチルスルファメート、 16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3 −イル N,N−ジエチルスルファメート、 2,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イ ル N,N−ジメチルスルファメート、 2−メトキシ−17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン −3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル スルファメート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N−メチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル ピロリジノスルホネート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル ピロリジノスルホネート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イルモルホリノスルホネート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル N−メチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 ),7−テトラエン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 ),6,8−ペンタエン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 ),8−テトラエン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 11β−クロロメチル−17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)− トリエン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,17α−ビニレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 14α,17α−エチレン−17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル ピロリジノスルホネート、 16α,17β−ジヒドロキシ−14α,17α−エチレン−エストラ−1,3 ,5(10)−トリエン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−7α−メチル−エストラ−1,3,5(10)−トリエン −3,11β−ジイル 3−N,N−ジメチルスルファメート−11−ニトレー ト、および 17β−ヒドロキシ−11β−メトキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1, 3,5(10)−トリエン−20イン−3−イル N,N−ジメチルスルファメ ート。 好ましいこの発明の医薬製剤は、一般式I: 式中、Rは基R12Nであり、ここで、 R1およびR2は互いに独立し、水素原子、C1−C5アルキル基またはN原子と一 緒になってC原子4ないし6個を含むポリメチレンイミノ基もしくはモルホリノ 基を示し、 R3は水素原子、ヒドロキシ基またはC原子1ないし5個を含むアルコキシ基で あり、 R4は水素原子またはC1−C5アルキル基であり、 R5は水素原子、ヒドロキシ基、エステル化されたヒドロキシ基、1ないし5C 原子を含むハロアルキルまたはアルコキシ基であり、 R6およびR7は水素原子であるか、または一緒になってメチレン基を形成し、 R8、R9およびR10は、互いに独立し、水素原子またはヒドロキシ基であり、 B環は所望により1または2個の二重結合を含み、または、所望により、 R9は炭素原子5個以下を含むアルキニル基であり、または R9およびR10は一緒になって酸素原子を形成し、または R6およびR9はビニレンまたはエチレン基を示す で示されるエストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体を含有する。 特に好ましいものは、式(I)で示されR5およびR6がヒドロキシ基を示すエ ストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体を含有するこの発明の医薬製剤で ある。 さらに、特に好ましいこの発明の医薬製剤は、式(I)で示されR3およびR4 が一緒になってメチレン基を示すエストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導 体を含有する。 極めて好ましいものは、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル ピロリジノスルホネート、 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N ,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3 −イル N,N−ジメチルスルファメート、 エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン−3−イル N,N−ジ エチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 ),7−テトラエン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 および 16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3 −イル N,N−ジエチルスルファメート を含む医薬製剤である。 この発明の医薬製剤に含まれるエストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導 体は、エストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体をしかるべく置換された アミドスルホニルクロライドと反応させて、エストラ−1,3,5(10)−ト リエン誘導体の3−OH基をエステル化することにより、一般的に知られた方法 で製造される。 反応は、相関移動触媒として第4級アンモニウム塩の存在下に2相系を用いて 常法により行われる。反応温度は、室温から100℃の範囲である。使用する溶 媒は、クロロホルム−水、ジクロロメタン−水、トルエン−水等のような典型的 2相系である。 この発明の製剤に含まれる化合物の幾つかは公知である。 すなわち、WO93/05064は、ステロイドスルファターゼ阻害剤として のエストロン−3−スルファメート類の使用を記載している。 DD207447は、篭歯類駆除剤としてのエチニルエストラジオールのN, N−ジアルキルスルファメート誘導体の使用を記載している。 さらに、DE−OS2426779、DE−OS2426778およびDE− OS2426777は、1位にさらにヒドロキシ基を有するエストラトリエン類 の3−スルファメート誘導体を記載している。 その上、DD77709およびDD114806は、この発明の医薬製剤に含 まれる有効製剤の製造を記載している。 しかし、従来、エストラ−1,3,5(110)−トリエン誘導体の3−スル ファメート類を含有し、避妊、HRTおよび癌の処置に使用できる医薬製剤は知 られていなかった。 この発明の別の目的は、C3位に、一般式 R−SO2−O− 式中、Rは基R12Nであり、ここで、 R1およびR2は互いに独立し、水素原子、C1−C5アルキル基またはN原子と一 緒になってC原子4ないし6個を含むポリメチレンイミノ基もしくはモルホリノ 基を示す で示される基を有するエストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体の、ホル モン避妊法、更年期ホルモン代償療法並びに乳癌および前立腺癌のような婦人病 および男性病の処置用医薬の製造における使用である。 ホルモン避妊法、更年期ホルモン代償療法並びに乳癌および前立腺癌のような 婦人病および男性病の処置用医薬の製造に好ましいものは、一般式I: 式中、Rは基R12Nであり、ここで、 R1およびR2は互いに独立し、水素原子、C1−C5アルキル基またはN原子と一 緒になってC原子4ないし6個を含むポリメチレンイミノ基もしくはモルホリノ 基を示し、 R3は水素原子、ヒドロキシ基またはC原子1ないし5個を含むアルコキシ基で あり、 R4は水素原子またはC1−C5アルキル基であり、 R5は水素原子、ヒドロキシ基、エステル化されたヒドロキシ基、1ないし5C 原子を含むハロアルキルまたはアルコキシ基であり、 R6およびR7は水素原子であるか、または一緒になってメチレン基を形成し、 R8、R9およびR10は、互いに独立し、水素原子またはヒドロキシ基であり、 B環は所望により1または2個の二重結合を含み、または、所望により、 R9は炭素原子5個以下を含むアルキニル基であり、または R9およびR10は一緒になって酸素原子を形成し、または R6およびR9はビニレンまたはエチレン基を示す で示されるエストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体である。 例えば、 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル ス ルファメート、 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N ,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N ,N−ジメチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10),7−テトラエン−3−イ ル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10),6,8−ペンタエン−3 −イル N,N−ジメチルスルファメート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル スルファ メート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ジメチルスルファメート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ジエチルスルファメート、 16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3 −イル スルファメート、 16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3 −イル N,N−ジメチルスルファメート、 16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3 −イル N,N−ジエチルスルファメート、 2,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イ ル N,N−ジメチルスルファメート、 2−メトキシ−17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン −3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル スルファメート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N−メチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル ピロリジノスルホネート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル ピロリジノスルホネート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル モルホリノスルホネート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル N−メチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル スルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 ),7−テトラエン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 ),6,8−ペンタエン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 ),8−テトラエン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 11β−クロロメチル−17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)− トリエン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,17α−ビニレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 14α,17α−エチレン−17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10 ) −トリエン−3−イル ピロリジノスルホネート、 16α,17β−ジヒドロキシ−14α,17α−エチレン−エストラ−1,3 ,5(10)−トリエン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−7α−メチル−エストラ−1,3,5(10)−トリエン −3,11β−ジイル 3−N,N−ジメチルスルファメート−11−ニトレー ト、および 17β−ヒドロキシ−11β−メトキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1, 3,5(10)−トリエン−20−イン−3−イル N,N−ジメチルスルファ メート が、ホルモン避妊法、更年期ホルモン代償療法並びに乳癌および前立腺癌のよう な婦人病および男性病の処置用のこの発明の医薬の製造に使用される。 この発明による医薬製剤は、さらに、レボノルゲステレル、デソゲステレル、 ゲストデン、ドロスピロレノン、ノルエチステロン、酢酸シプロテロン、酢酸ク ロルマジノン、ジエノゲストのような上記ゲスタゲン類の1種または数種を含有 する。 さらに、この発明の医薬製剤は、多段または複合製剤の形であってもよい。 この発明の複合製剤は、例えば、数種の成分、すなわち、天然エストロゲン、 合成エストロゲン、プロゲスチンおよび/またはエストラ−1,3,5(10) −トリエン誘導体であって、それぞれC3位にR−SO2−O基をもち、ここで Rが上記の意味を有するものの組み合わせを含む最初の段階、、並びに、所望に より、医薬的に安全なプラセボまたは天然もしくは合成プロゲスチンまたは生物 由来もしくは合成エストロゲンまたはエストラ−1,3,5(10)−トリエン 誘導体であって、それぞれC3位にR−SO2−O基をもち、ここでRが上記の 意味を有するもの、または数種の成分、すなわち生物由来エストロゲン、合成エ ストロゲン、ゲスタゲン、エストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体であ って、それぞれC3位にR−SO2−O基をもち、ここでRが上記の意味を有す るものの組み合わせ、または合成エストロゲン類またはエストラ−1,3,5( 10)−トリエン誘導体であって、それぞれC3位にR−SO2−O基をもち、 ここでRが上記の意味を有するものとゲスタゲンの組み合わせを含む1個または 数個の別の段階から構成される。 生物由来エストロゲンは、例えば、エストラジオール、エストロン、エストラ ン、エストリオール群およびその他の生物由来エストロゲン類の成分、または摂 取後素早く上記のエストロゲン成分の1種を分離する少なくとも1種の化合物を 含む。 合成エストロゲンは、この発明によると、エチニルエストラジオール、メスト ラノール群およびその他の合成エストロゲン類の少なくとも1種の成分、または 摂取後素早く上記のエストロゲン成分の1種を分離する少なくとも1種の化合物 を含む。 ゲスタゲンは、この発明によると、レボノルゲストレル、デソゲストレル、ジ エノゲスト、プロゲステロン、酢酸ノルエチステロン、酢酸クロルマジノン、ゲ ストデン、酢酸シプロテロン並びにその他の天然および/または合成ゲスタゲン 類の少なくとも1種の成分、または摂取後素早く上記のゲスタゲン成分の1種を 分離する少なくとも1種の化合物を含む。 この発明の別の目的は、ホルモン避妊法、更年期ホルモン代償療法並びに乳癌 および前立腺癌のような婦人病および男性病の処置に使用できる医薬製剤を提供 することである。 この発明の別の目的は、錠剤、制御放出性錠剤、ロゼンジ、丸剤、カプセル剤 、フィルム錠および制御放出性フィルム錠の形の医薬製剤である。 この発明の医薬は、常用の固体または液体基質または希釈剤および医薬技術に おいて使用される一般的補助剤を使用し、目的とする投与形態に応じた適当用量 を用いて、既知の方法により製造される。好ましい製剤は、経口投与に適した形 態、例えば錠剤、フィルム錠、ロゼンジ、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤、けん だく剤またはデポ剤の形態である。 錠剤は、例えば、有効成分を公知の補助剤、例えばぶどう糖、蔗糖、ソルビト ール、マンニット、ポリビニルピロリドン、のような不活性な希釈剤、とうもろ こしでんぷんまたはアルギン酸のような崩壊剤、でんぷんまたはゼラチンのよう な結合剤、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクのような滑沢剤および/また はカルボキシルポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテ ートフタレートまたはポリビニルアセテートのようなデポ効果を生ずる物質と混 合することにより得ることができる。 ロゼンジは、錠剤の製造と同様にして得た核を、ロゼンジ被覆に一般に用いら れる薬剤、例えばポリビニルピロリドンまたはシェラック、アラビアゴム、タル ク、2酸化チタンまたは蔗糖を用いて被覆することにより製造しうる。また、ロ ゼンジの被覆は数種の層からなることができ、それらには錠剤の項で述べた補助 剤を使用することができる。 有効成分を含むカプセル剤は、例えば、有効物質を乳糖またはソルビトールの ような不活性物質と混合し、この混合物をゼラチンカプセルに封入することによ り製造しうる。 医薬に使用されてきた従来のエストロゲン誘導体に重大な欠点があったため、 この欠点をもたない適当な医薬製剤に対する緊急の要望があった。 この発明の医薬製剤の有効成分の幾つかはしばらく前から公知であり薬理学者 により充分検討されているにも拘わらず、肝臓機能に関係した有利な性質は今ま で報告されなかった。 驚くべきことに、この発明により使用される有効成分は、エストロゲン効果に おいてEEより良好であり、子宮に対して最大のエストロゲン効果を示すと共に 、肝臓に対して天然エストロゲンであるエストラジオールよりエストロゲン作用 性でない。 エストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体であって、それぞれC3位に R−SO2−O基をもち、ここでRが上記の意味を有するものを含有するこの発 明の避妊薬は、止血系に殆どまたは全く作用をもたないので、ホルモン避妊にお ける適用制限について全く新しい規定を必要とする。 エストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体であって、それぞれC3位に R−SO2−O基をもち、ここでRが上記の意味を有するものを含有するこの発 明の避妊薬は、劇的に低減したエストロゲン作用のおかげで高用量で投与できる ので、月経周期の調節もまた従来のEE誘導体より改善される。 ホルモン代償療法におけるエチニルエストラジオール(EE)の適用は、副作 用の可能性のため現在厳しく拒まれている。エストラ−1,3,5(10)−ト リエン誘導体であって、それぞれC3位にR−SO2−O基をもち、ここでRが 上記の意味を有するものを使用すると、非天然(生物由来)エストロゲンに存在 する危険性が排除される。現在ホルモン代償療法によく使用されている天然エス トロゲンと比較すると、経口生物学的利用能が示すように標的性が著しく改善さ れ、生物由来エストロゲンのように人により変化しない。 肝臓エストロゲン作用性が卵巣摘出ラットにおいて証明された。実験動物であ る成熟雌性ラット(ブリーダー:HSD/WIN:WU)を第14日に卵巣摘出 した。2週間後に、各試験物質を1日1回経口投与することにより処置を開始し た。エステルの投与量は、物質のステロイド部分を示す。実験動物の実験群と数 は、表1に示す。試験は、3群(A,B,C)について種々の時点で実施した。 これは、対照群の値に変動があったためである。従って、A、BおよびC系統の 試験は、各対照群の値を考慮すれば互いに比較することができる。 動物をグループ分けする方法はランダム化した。実験はブロック試験として行 った。動物を実験開始時および終了時に秤量した。 処置の開始時を第1日(=d1)と定義し、処置は第7日(=d7)に終了し た;動物を第8日に殺し、種々の器官(子宮、副腎、肝臓)を摘出し、秤量し、 さらに試験するため急速冷凍(−196℃)した。 血液をエーテル麻酔下に球後叢から処置前(d0)、(d4)および(d8)に 採取した。IGF1、アンギオテンシンI、コレステロールおよびHDLを、得 られた血清について測定した。 測定法: IGF1:ビオメリュー・コンパニーによるRIAo アンギオテンシン:ソリン・カンパニーによるレニン活性用修正RIAo コレステロール/HLD:酵素試験、光度法測定、試薬はブルーノ・ランゲ・ゲ ゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツンクによる。 実験結果を下記表2ないし7に示す。 子宮成長に対する効果(表2参照) 実施例2の化合物は、経口用量0.01mg/動物/日でプラトーに達した。 EEに対する明確な卓越性およびエストラジオールに対する大きな卓越性が見ら れた。 副腎に対する効果(表3) 副腎重量の増加は、用量に依存して認められた。例外:エストラジオールは、 EEに比較して明らかに増加率が低下していた。 IGF1に対する効果(表4参照) すべての試験物質が、実験中、100μg/動物の用量でIGF1を減少した 。 例外:エストラジオール アンギオテンシンI(AI)(表5aおよび5b参照) 種々の用量(1.0または10.0または100.0μg/動物/日、選択した 物質)におけるAI値: 最小用量では、J824の作用下においてのみAI値の増加が見られた。エス トラジオールは、全実験中、すべての用量で作用が認められなかった。EEおよ びJ824は、10および100μgの用量で、処置第4日に早くも検出できる 急激な増加をもたらした。J271は、10μg/日の用量でAIに明確な作用 を示さなかった。100μg/日の用量では、AI値の増加があったが、それは 同用量のEEまたはJ824より顕著に低かった。 アンギオテンシンI,総コレステロールおよびHDLコレステロールに関する 第4および8日の用量−作用関係(表5a、5b、6a、6b、7aおよび7b 参照): アンギオテンシンI(表5aおよび5b): 最良のエストラジオールはアンギオテンシンIレベルにぎりぎりの刺激作用を 示した。実施例2の化合物に対する値は、明らかにEEに対するものより低かっ た。 総コレステロールレベル(表6aおよび6b参照)、およびHDLコレステロ ールレベル(表7aおよび7b参照): ラットにおいて、エストロゲン類は血中コレステロールレベルを極めて大きく 用量依存的に下げる。観察された傾向は、HDLと総コレステロールレベルにつ いて同一の傾向を示す。10および100μgの用量は、殆どの試験物質につい て極めて低い血中コレステロール濃度をもたらす。数種の物質は、1マイクロg /動物の用量で既に著しい変化を起こす。エストラジオール(すべての用量)と 実施例2の化合物(10μg以下)のみは、血中コレステロールレベルを下げな かった。実施例2の化合物の最高用量を適用しても、血中総コレステロールおよ びHDLコレステロールレベルの低下は、なおEEのそれより確認できるほど低 かった。 以下に示す実施例は、この発明を説明するものである。 実施例1: エストラ−1,3,5(10)−誘導体の3−アミドスルホニルオキシ誘導体 製造に関する一般的指示 エステル化すべきエストラ−1,3,5(10)−誘導体、アミドスルホニル クロライド、水酸化アルカリまたはアルカリ土類および相間移動触媒としての第 4級塩を、適当な溶媒と水の混合物に、激しく攪拌しながら加える。 バッチを、エステル化完了の分析的証拠(薄層クロマトグラフィー使用)が得 られるまで攪拌し続ける。所望により、反応時間を短縮するために50℃ないし 100℃で行うのが有用なことがある。その後、2相を分離し、水層を再抽出し 、有機層を合わせて、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水の順に洗浄 する。ついで抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残 留物を適当な溶媒から再結晶する。 実施例2(=J271) 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)− トリエン−20−イン−3−イル N,N−ジエチルスルファメートの製造 17α−エチニルエストラジオール1g)水酸化ナトリウム0.4g、ベンジ ルトリエチルアンモニウムクロライド0.08g、およびN,N−ジエチルアミ ドスルホニルクロライド1.16gを、ジクロロメタン5mlおよび水2.5m lの混合物中で、実施例1記載のように反応させる。 後処理および粗製物のジイソプロピルエーテル再結晶後、標記化合物が得られ る。 融点:113−115℃:[α]D:+3度(クロロホルム、c=1) 実施例3(=J272) 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)− トリエン−20−イン−3−イル N,N−ピロリジノスルホネートの製造 17α−エチニルエストラジオール1g、水酸化カリウム0.57g、ベンジ ルトリエチルアンモニウムクロライド0.08g、およびピロリジノスルホニル クロライド1.15gを、ジクロロメタン5mlおよび水2.5mlの混合物中 で、実施例1記載のように反応させる。 後処理および粗製物のジイソプロピルエーテル再結晶後、標記化合物が得られ る。 融点:121−122℃;[α]D:+10度(クロロホルム、c=1) 実施例4(=J981) 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルN ,N−ジエチルスルファメートの製造 エストラジオール0.92g、水酸化ナトリウム0.4g、ベンジルトリエチ ルアンモニウムクロライド0.08g、およびN,N−ジエチルアミドスルホニ ルクロライド1.16gを、ジクロロメタン5mlおよび水2.5mlの混合物 中で、実施例1記載のように反応させる。 後処理および粗製物のメタノール再結晶後、標記化合物が得られる。 融点:175−176℃;[α]D:+57度(クロロホルム、c=1) 実施例5(=J983) 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(1 0)−トリエン−3−イル N,N−ジエチルスルファメートの製造 14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5−トリエン−3,17β− ジオール2gをトルエン30ml、水4ml、ベンジルトリエチルアンモニウム クロライド0.32g、およびN,N−ジエチルアミドスルホニルクロライド2 .94gおよび40%水酸化ナトリウム2.1mlに懸濁し、内温80℃で攪拌 しながら2時間加熱する。 バッチを室温まで放冷し、実施例1記載のように後処理する。得られた粗製物 をシリカゲル(粒径0.063ないし0.2mm)でクロマトグラフィー処理す る。クロロホルム/酢酸エチルで溶離しメタノール再結晶後、標記化合物が得ら れる。 融点:68−73℃;[α]D:+98度(クロロホルム、c=1) 実施例6(=J989) 16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン− 3−イル N,N−ジメチルスルファメートの製造 水120ml、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド1.58g、およ びN,N−ジメチルアミドスルホニルクロライド7.44gおよび40%水酸化 ナトリウム4mlを、攪拌下トルエン800ml中エストリオール2gの溶液と 、80℃の温度で混合する。バッチを80℃に加熱する。この間、反応液のpH を、40%水酸化ナトリウム水溶液の添加により10に保つ。母体化合物が完全 に反応したとき、バッチを室温まで放冷し、実施例1記載のように後処理する。 得られた残留物をアセトン/n−ヘキサンから再結晶し、標記化合物を得る。 融点:180−181℃;[α]D:+48度(クロロホルム、c=1) 実施例7(=J804) エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン−3−イル N,N− ジエチルスルファメートの製造 エストロン0.91g、水酸化バリウム1.73g、シクロヘキシルトリエチ ルアンモニウムクロライド0.089g、およびN,N−ジエチルアミドスルホ ニルクロライド1.16gを、第3級アミルアルコール5mlおよび水2.5m lの混合物中で、実施例1記載のように反応させる。 後処理および粗製物のメタノール再結晶後、標記化合物が得られる。 融点:176−180℃;[α]D:+109度(クロロホルム、c=1) 実施例8(=J665) 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)− トリエン−20−イン−3−イル N,N−ジメチルスルファメートの製造 17α−エチニルエストラジオール1g、水酸化ナトリウム2.4g、トリエ チルベンジルアンモニウムクロライド0.24g、およびN,N−ジメチルアミ ドスルホニルクロライド3.6mlgを、ジクロロメタン30mlおよび水6. 6mlの混合物中で、実施例1記載のように反応させる。 後処理、クロマトグラフィー精製および反応生成物のアセトン/n−ヘキサン 再結晶後、標記化合物が得られる。 融点:157−160℃;[α]D:+4度(クロロホルム、c=1) 実施例9(=J982) 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(1 0)−トリエン−3−イル N,N−ジメチルスルファメートの製造 14α,15α−メチレン−エストラ1,3,5−トリエン−3,17β−ジ オール1g、水酸化ナトリウム2.4g、トリエチルベンジルアンモニウムクロ ライド0.24g、およびN,N−ジメチルアミドスルホニルクロライド3.6 mlをジクロロメタン30mlおよび水6.6mlの混合物中で、実施例1記載 のように反応させる。 後処理、クロマトグラフィー精製および反応生成物のアセトン再結晶後、標記 化合物が得られる。 融点:193−196℃;[α]D:+108度(クロロホルム、c=1) 実施例10(=J984) 16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン− 3−イル N,N−ジエチルスルファメートの製造 エストリオール2g、水酸化ナトリウム5.2g、トリエチルベンジルアンモ ニウムクロライド1.72g、およびN,N−ジエチルアミドスルホニルクロラ イド9.75mlをトルエン800mlおよび水128mlの混合物中で、実施 例1記載のように反応させる。後処理、クロマトグラフィー精製およびアセトン 再結晶後、標記化合物が得られる。 融点:121−124℃;[α]D:+44度(クロロホルム、c=1)
【手続補正書】特許法第184条の8第1項 【提出日】1996年9月6日 【補正内容】 能に対する急性作用により肝臓で起こることを明らかにした(アール・エイ・ラ ボ;上記参照)。 天然ホルモンによるHRTは、現在の技術を使用する場合、一般に個人毎の用 量調節を必要とする。このような処置は、多くの不可知性をもたらす;過容量ま たは不足容量の危険性が明らかに存在する。 FR−2133484、GB−1317373、DD−114806、DE− 1949095、DD−201143、DD−207447、GB−13980 26およびFR−2429797更に同様にSchwarzら、Pharmaz ie 30、(1975)17−21、Stolznerら、Pharmazi e 30、(1975)52−53及びSchwarzら、Z.Chem.(1 970)229−300には、3位に水酸基にアミドスルホネート基を有したエ ストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体が記載されている。 WO/94/01450及びEP−0430386は、14,17−架橋16 −ヒドロキシ−エストラートリエンを記載している。3位にアミドスルホネート 基を有した化合物は全く開示されていない。 Howarthらは、J.Med.Chem.(1994)37、219−2 21においてエストロン−スルファメートおよびその医薬の可能性を記載してい る。 Kalvodaら、Helvetica Chemica Acta(196 7)50,281−288、Uberoiら、Steroids(1985)4 5、325−340、Petersら、J.med.Chem.(1989)3 2、1642−1652、Bhavnaniら、Steroids(1991) 、201−210及びケミカルアブストラクト第91巻,97頁、No.2048 45t(1979)は、エストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体を開示 し、該3−OH基にエステル置換を有したものを開示している。これらの化合物 に関連して薬理学的効果も記載されている。最後に、Merriamら、Ste roids(1980)1−11は、2−及び4−ヒドロキシ化及びエーテル化 エストロゲン結合のリセプターを各々開示している。 従って、この発明の課題は、上記の不利な作用および副作用を示さない医薬製 剤を提供することにある。 この課題は、この発明によると、有効成分として、C3位に、一般式 R−SO2−O− 式中、Rは基R12Nであり、ここで、 R1およびR2は互いに独立し、水素原子、C1−C5アルキル基またはN原子と一 緒になってC原子4ないし6個を含むポリメチレンイミノ基もしくはモルホリノ 基を示す で示される基を有するエストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体(ただし 、17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル アミド スルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ジメチルアミドスルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ジエチルアミドスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジメチルアミドスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジエチルアミドスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル ピロリジノスルホネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−(ビス−β−クロロエチル)−アミド スルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジイソプロピルアミドスルフォネート 、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジイソブチルアミドスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ピペリジノスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−モルホリノスルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル ピペリジ ノスルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ピロリジノスルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ピペリジノスルフォネート、 および 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− モルホリノスルフォネートを除く)を含有する医薬製剤を提供することにより解 決された。 この発明の医薬製剤に含有され、C3位に基R−SO2−Oを有し、Rが上記 の意味を持つエストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体は、所望によりさ らに二重結合を、6および7、7および8、8および9、9および11、8およ び14、14および15、並びに/または15および16位の炭素原子間に含む ことができる。 この発明の医薬製剤に含有され、C3位に基R−SO2−Oを有し、Rが上記 の意味を持つエストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体は、所望によりオ キソ基を6、7、11、15、16および/または17位の炭素原子上に有する ことができる。 この発明の医薬製剤に含有され、C3位に基R−SO2−Oを有し、Rが上記 の意味を持つエストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体は、所望によりエ ステル化またはエーテル化されたヒドロキシ基を、所望によりさらに6、7、9 、11、14、16および/または17位の炭素原子上に有することができる。 エステル基は、生理学的に許容される一般的な無機および有機酸、例えば燐酸、 硫 ル N,N-ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10),6,8−ペンタエン−3 −イル N,N−ジメチルスルファメート、 16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3 −イル スルファメート、 16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3 −イル N,N−ジメチルスルファメート、 16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3 −イル N,N−ジエチルスルファメート、 2,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イ ル N,N−ジメチルスルファメート、 2−メトキシ−17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン −3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル スルファメート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N−メチルスルファメート、 で示されるエストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体(ただし、17−オ キソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル アミドスルフォネ ート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ジメチルアミドスルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ジエチルアミドスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジメチルアミドスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジエチルアミドスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル ピロリジノスルホネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−(ビス−β−クロロエチル)−アミド スルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジイソプロピルアミドスルフォネート 、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジイソブチルアミドスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ピペリジノスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−モルホリノスルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル ピペリジ ノスルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ピロリジノスルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ピペリジノスルフォネート、 および 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− モルホリノスルフォネートを除く)を含有する。 特に好ましいものは、式(I)で示されR5およびR6がヒドロキシ基を示すエ ストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体を含有するこの発明の医薬製剤で ある。 さらに、特に好ましいこの発明の医薬製剤は、式(I)で示されR3およびR4 が一緒になってメチレン基を示すエストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導 体を含有する。 極めて好ましいものは、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル ピロリジノスルホネート、 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N ,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3 −イル N,N−ジメチルスルファメート、 エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン−3−イル N,N−ジ エチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 ),7−テトラエン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 および 16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3 −イル N,N−ジエチルスルファメート を含む医薬製剤である。 この発明の医薬製剤に含まれるエストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導 体は、エストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体をしかるべく置換された アミドスルホニルクロライドと反応させて、エストラ−1,3,5(10)−ト リエン誘導体の3−OH基をエステル化することにより、一般的に知られた方法 で製造される。 反応は、相関移動触媒として第4級アンモニウム塩の存在下に2相系を用いて 常法により行われる。反応温度は、室温から100℃の範囲である。使用する溶 媒は、クロロホルム−水、ジクロロメタン−水、トルエン−水等のような典型的 2相系である。 この発明の製剤に含まれる化合物の幾つかは公知である。 すなわち、WO93/05064は、ステロイドスルファターゼ阻害剤として のエストロン−3−スルファメート類の使用を記載している。 DD207447は、篭歯類駆除剤としてのエチニルエストラジオールのN, N−ジアルキルスルファメート誘導体の使用を記載している。 さらに、DE−OS2426779、DE−OS2426778およびDE− OS2426777は、1位にさらにヒドロキシ基を有するエストラトリエン類 の3−スルファメート誘導体を記載している。 その上、DD77709およびDD114806は、この発明の医薬製剤に含 まれる有効製剤の製造を記載している。 しかし、従来、エストラ−1,3,5(110)−トリエン誘導体の3−スル ファメート類を含有し、避妊、HRTおよび癌の処置に使用できる医薬製剤は知 られていなかった。 この発明の別の目的は、C3位に、一般式 R−SO2−O− 式中、Rは基R12Nであり、ここで、 R1およびR2は互いに独立し、水素原子、C1−C5アルキル基またはN原子と一 緒になってC原子4ないし6個を含むポリメチレンイミノ基もしくはモルホリノ 基を示す で示される基を有するエストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体(ただし 、17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル アミド スルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ジメチルアミドスルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ジエチルアミドスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジメチルアミドスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジエチルアミドスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル ピロリジノスルホネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−(ビス−β−クロロエチル)−アミド スルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジイソプロピルアミドスルフォネート 、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジイソブチルアミドスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ピペリジノスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−モルホリノスルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル ピペリジ ノスルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ピロリジノスルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ピペリジノスルフォネート、 および 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− モルホリノスルフォネートを除く)の、ホルモン避妊法、更年期ホルモン代償療 法並びに乳癌および前立腺癌のような婦人病 および男性病の処置用医薬の製造における使用である。 ホルモン避妊法、更年期ホルモン代償療法並びに乳癌および前立腺癌のような 婦人病および男性病の処置用医薬の製造に好ましいものは、一般式I: 式中、Rは基R12Nであり、ここで、 R1およびR2は互いに独立し、水素原子、C1−C5アルキル基またはN原子と一 緒になってC原子4ないし6個を含むポリメチレンイミノ基もしくはモルホリノ 基を示し、 R3は水素原子、ヒドロキシ基またはC原子1ないし5個を含むアルコキシ基で あり、 R4は水素原子またはC1−C5アルキル基であり、 R5は水素原子、ヒドロキシ基、エステル化されたヒドロキシ基、1ないし5C 原子を含むハロアルキルまたはアルコキシ基であり、 R6およびR7は水素原子であるか、または一緒になってメチレン基を形成し、 R8、R9およびR10は、互いに独立し、水素原子またはヒドロキシ基であり、 B環は所望により1または2個の二重結合を含み、または、所望により、 R9は炭素原子5個以下を含むアルキニル基であり、または R9およびR10は一緒になって酸素原子を形成し、または R6およびR9はビニレンまたはエチレン基を示す で示されるエストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体(ただし、17−オ キソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル アミドスルフォネ ート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ジメチルアミドスルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ジエチルアミドスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジメチルアミドスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジエチルアミドスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル ピロリジノスルホネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−(ビス−β−クロロエチル)−アミド スルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジイソプロピルアミドスルフォネート 、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジイソブチルアミドスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ピペリジノスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−モルホリノスルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル ピペリジ ノスルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ピロリジノスルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ピペリジノスルフォネート、 および 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− モルホリノスルフォネートを除く)である。 この一般式Iで表されるエストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体は、 ホルモン性避妊、更年期ホルモン代償療法並びに乳癌および前立腺癌のような婦 人病および男性病のために本発明に従って医薬の製造に使用される。 例えば、 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル ス ルファメート、 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N ,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N ,N−ジメチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10),7−テトラエン−3−イ ル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10),6,8−ペンタエン−3 −イル N,N−ジメチルスルファメート、 16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3 −イル スルファメート、 16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3 −イル N,N−ジメチルスルファメート、 16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3 −イル N,N−ジエチルスルファメート、 2,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イ ル N,N−ジメチルスルファメート、 2−メトキシ−17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン −3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル スルファメート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N−メチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル ピロリジノスルホネート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル モルホリノスルホネート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル N−メチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル スルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 ),7−テトラエン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 ),6,8−ペンタエン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 ),8−テトラエン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 11β−クロロメチル−17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)− トリエン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,17α−ビニレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 14α,17α−エチレン−17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10 ) 請求の範囲 1.有効成分として、C3位に、一般式 R−SO2−O− 式中、Rは基R12Nであり、ここで、 R1およびR2は互いに独立し、水素原子、C1−C5アルキル基またはN原子と一 緒になってC原子4ないし6個を含むポリメチレンイミノ基もしくはモルホリノ 基を示す で示される基を有するエストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体(ただし 、17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル アミド スルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ジメチルアミドスルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ジエチルアミドスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジメチルアミドスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジエチルアミドスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル ピロリジノスルホネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−(ビス−β−クロロエチル)−アミド スルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジイソプロピルアミドスルフォネート 、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジイソブチルアミドスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ピペリジノスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−モルホリノスルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル ピペリジ ノスルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ピロリジノスルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ピペリジノスルフォネート、 および 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− モルホリノスルフォネートを除く) を含有する医薬製剤。 2.一般式I: 式中、Rは基R12Nであり、ここで、 R1およびR2は互いに独立し、水素原子、C1−C5アルキル基またはN原子と一 緒になってC原子4ないし6個を含むポリメチレンイミノ基もしくはモルホリノ 基を示し、 R3は水素原子、ヒドロキシ基またはC原子1ないし5個を含むアルコキシ基で あり、 R4は水素原子またはC1−C5アルキル基であり、 R5は水素原子、ヒドロキシ基、エステル化されたヒドロキシ基、1ないし5C 原子を含むハロアルキルまたはアルコキシ基であり、 R6およびR7は水素原子であるか、または一緒になってメチレン基を形成し、 R8、R9およびR10は、互いに独立し、水素原子またはヒドロキシ基であり、 B環は所望により1または2個の二重結合を含み、または、所望により、 R9は炭素原子5個以下を含むアルキニル基であり、または R9およびR10は一緒になって酸素原子を形成し、または R6およびR9はビニレンまたはエチレン基を示す で示される有効成分(ただし、17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)− トリエン−3−イル アミドスルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ジメチルアミドスルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ジエチルアミドスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジメチルアミドスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジエチルアミドスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル ピロリジノスルホネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−(ビス−β−クロロエチル)−アミド スルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジイソプロピルアミドスルフォネート 、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジイソブチルアミドスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ピペリジノスルフォネート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−モルホリノスルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル ピペリジ ノスルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ピロリジノスルフォネート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ピペリジノスルフォネート、 および 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− モルホリノスルフォネートを除く)を含有することを特徴とする、請求項1記載 の医薬製剤。 3.17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イ ルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N ,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N ,N−ジメチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10),7−テトラエン−3−イ ル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10),6,8−ペンタエン−3 −イル N,N−ジメチルスルファメート、 16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3 −イル スルファメート、 16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3 −イル N,N−ジメチルスルファメート、 16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3 −イル N,N−ジエチルスルファメート、 2,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イ ル N,N−ジメチルスルファメート、 2−メトキシ−17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン −3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル スルファメート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N−メチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル ピロリジノスルホネート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル モルホリノスルホネート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル N−メチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル スルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 ),7−テトラエン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 ),6,8−ペンタエン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 ),8−テトラエン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 11β−クロロメチル−17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)− トリエン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,17α−ビニレン−エストラ−1,3,5(10 ) −トリエン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 14α,17α−エチレン−17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル ピロリジノスルホネート、 16α,17β−ジヒドロキシ−14α,17α−エチレン−エストラ−1,3 ,5(10)−トリエン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−7α−メチル−エストラ−1,3,5(10)−トリエン −3,11β−ジイル 3−N,N−ジメチルスルファメート−11−ニトレー ト、および 17β−ヒドロキシ−11β−メトキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1, 3,5(10)−トリエン−20−イン−3−イル N,N−ジメチルスルファ メート を含有することを特徴とする、請求項1または2記載の医薬製剤。 4.錠剤、制御放出性錠剤、ロゼンジ、丸剤、カプセル剤、フィルム錠および 制御放出性フィルム錠の形である、請求項1ないし3の何れか1項に記載のエス トラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体を含有する医薬製剤。 5.ホルモン性避妊、更年期ホルモン代償療法、並びに乳癌および前立腺癌の ような婦人病および男性病の処置用のものである、上記請求項の何れか1項に記 載の医薬製剤。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M C,NL,PT,SE),AU,BG,BR,BY,C A,CN,CZ,FI,HU,JP,KP,KR,KZ ,LK,LV,MN,NO,NZ,PL,RO,RU, SK,UA,US,UZ,VN (72)発明者 シュヴァルツ,ジクフリト ドイツ連邦共和国 イェーナ デー− 07743、オットーゲルト−ミュールマン− シュトラーセ 17 (72)発明者 ジーマン,ハンス−ヨーアヒム ドイツ連邦共和国 イェーナ デー− 07747、フリッツ−リッター−シュトラー セ 6 (72)発明者 レーダーセン,グードルーン ドイツ連邦共和国 イェーナ デー− 07749、ヒーゲルシュトラーセ 25 (72)発明者 シュナイダー,バーギト ドイツ連邦共和国 イェーナ デー− 07745、ダマシュクヴェク 19

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.有効成分として、C3位に、一般式 R−SO2−O− 式中、Rは基R12Nであり、ここで、 R1およびR2は互いに独立し、水素原子、C1−C5アルキル基またはN原子と一 緒になってC原子4ないし6個を含むポリメチレンイミノ基もしくはモルホリノ 基を示す で示される基を有するエストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体を含有す る医薬製剤。 2.一般式I: 式中、Rは基R12Nであり、ここで、 R1およびR2は互いに独立し、水素原子、C1−C5アルキル基またはN原子と一 緒になってC原子4ないし6個を含むポリメチレンイミノ基もしくはモルホリノ 基を示し、 R3は水素原子、ヒドロキシ基またはC原子1ないし5個を含むアルコキシ基で あり、 R4は水素原子またはC1−C5アルキル基であり、 R5は水素原子、ヒドロキシ基、エステル化されたヒドロキシ基、1ないし5C 原子を含むハロアルキルまたはアルコキシ基であり、 R6およびR7は水素原子であるか、または一緒になってメチレン基を形成し、 R8、R9およびR10は、互いに独立し、水素原子またはヒドロキシ基であり、 B環は所望により1または2個の二重結合を含み、または、所望により、 R9は炭素原子5個以下を含むアルキニル基であり、または R9およびR10は一緒になって酸素原子を形成し、または R6およびR9はビニレンまたはエチレン基を示す で示される有効成分を含有することを特徴とする、請求項1記載の医薬製剤。 3.17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イ ルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N ,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N ,N−ジメチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10),7−テトラエン−3−イ ル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10),6,8−ペンタエン−3 −イル N,N−ジメチルスルファメート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル スルファ メート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ジメチルスルファメート、 17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イル N,N− ジエチルスルファメート、 16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3 −イル スルファメート、 16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3 −イルN,N−ジメチルスルファメート、 16α,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3 −イル N,N−ジエチルスルファメート、 2,17β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イ ル N,N−ジメチルスルファメート、 2−メトキシ−17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン −3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル スルファメート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N−メチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1,3,5(10)−ト リエン−20−イン−3−イル ピロリジノスルホネート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル ピロリジノスルホネート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル モルホリノスルホネート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル N−メチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル スルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 ),7−テトラエン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 ) ,6,8−ペンタエン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5(10 ),8−テトラエン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 11β−クロロメチル−17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)− トリエン−3−イル N,N−ジメチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−14α,17α−ビニレン−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 14α,17α−エチレン−17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10 )−トリエン−3−イル ピロリジノスルホネート、 16α,17β−ジヒドロキシ−14α,17α−エチレン−エストラ−1,3 ,5(10)−トリエン−3−イル N,N−ジエチルスルファメート、 17β−ヒドロキシ−7α−メチル−エストラ−1,3,5(10)−トリエン −3,11β−ジイル 3−N,N−ジメチルスルファメート−11−ニトレー ト、および 17β−ヒドロキシ−11β−メトキシ−19−ノル−17α−プレグナ−1, 3,5(10)−トリエン−20−イン−3−イル N,N−ジメチルスルファ メート を含有することを特徴とする、請求項1または2記載の医薬製剤。 4.錠剤、制御放出性錠剤、ロゼンジ、丸剤、カプセル剤、フィルム錠および 制御放出性フィルム錠の形である、請求項1ないし3の何れか1項に記載のエス トラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体を含有する医薬製剤。 5.ホルモン性避妊、更年期ホルモン代償療法、並びに乳癌および前立腺癌の ような婦人病および男性病の処置用のものである、上記請求項の何れか1項に記 載の医薬製剤。
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