CN1160404A - 含有雌-1，3，5(10)-三烯衍生物的药物制剂 - Google Patents

含有雌-1，3，5(10)-三烯衍生物的药物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含有在C3位带有通式R-SO2-O-基团的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物为活性成分的药物制剂，所述通式中R是R1R2N基团其中R1和R2各自独立地代表氢，C1-C5烷基或，与N原子一起为含4-6个碳原子的聚亚甲基亚氨基或者吗啉代基团。本发明的制剂可用于激素避孕和激素替代疗法(HRT)。它们表现出较低的肝雌激素效应。

Description

含有雌-1，3，5(10)-三烯衍生物的药物制剂
本发明涉及含有活性成分是C3位上带有R-SO2-O基团的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物的药物制剂。
雌激素在激素避孕，绝经激素替代疗法(HRT)中及治疗妇科疾病(如乳腺癌)和男科疾病(如前列腺癌)中起主要作用。
在HRT和避孕中，雌激素主要与孕激素(gestagen)一起使用，所述孕激素是例如左炔诺孕酮，去氧孕烯，孕二烯酮，drospirorenone，炔诺酮，环丙孕酮乙酸酯，氯地孕酮和地诺孕素。
当用于避孕时，雌激素应能安全地抑制卵泡成熟和排卵，但此外它们还替代在很大程度上被抑制的雌二醇的内源性卵巢分泌作用。这种替代作用对于维持人工经期和其它生育功能具有重要意义，但仅使用孕激素还不能得到令人满意的程度。
另外，在女性体内内源性雌激素还具有重要的中枢神经和代谢功能。
正常的雌激素水平主要有助于一个人的健康(L.Zichella；绝经妇女的临床管理；国际受精与绝经研究杂志(Int.J.of Fertil.and Menop.Studies)；38，增补第1期(1993)，第15-22页)。雌激素通过各种机理对抗心血管疾病的发展，即通过在血液中产生“有益”类型的脂蛋白(G.Samsioe；激素替代疗法与心血管疾病；国际受精与绝经研究杂志；38，增补第1期(1993)，第23-29页)，通过抑制脂质在血管壁的沉积(B.Clarkson；孕酮与孕激素对动脉壁的实验效果；妇科内分泌学(Gynecol.Endocrinol.)，6，增补第1期(1992)，第15页)，通过对血管紧张施加有益的影响，由此降低血压(R.A.Lobo；雌激素与心血管疾病；纽约科学院年报(Ann.New York Acad.Sciences)，592(1990)，第286-294页)，通过降低对在重要血管段灌注的阻力并缓和对血管肌的收缩刺激(C.Jiang等，17β-雌二醇在兔对内皮素-1的冠状动脉收缩的急性作用，美国生理学杂志(Am.J.Physiol.)，263(1992)，H271-H275)。在对抗血块形成的雌激素影响下，血管内壁释放因子(前列环素)。
雌激素对于维持女性的骨骼结构是必不可少的。如果它们不存在，则会引起骨的破坏(骨质疏松)(C.Christiansen；使用激素替代疗法预防和治疗骨质疏松，国际受精与绝经研究杂志，38，增补第1期(1993)，第45-54页)。这些后面的雌激素的“中枢神经”和“代谢”作用是HRT的主要方面。
尽管雌激素治疗具有积极性的一面，但也存在着一些没有解决的问题，这些问题限制了雌激素的治疗使用或给患者带来所不希望的副作用。
当口服时，天然雌激素(雌二醇，雌酮，硫酸雌酮，雌二醇酯，雌三醇)的生物利用率很低(K.B.Lokind等，17β-雌二醇及各种酯类前药在大鼠中的口服生物利用率，国际药物杂志(Int.J.Pharmaceutics)，76(1991)，第177-182页)。该生物利用率的个体差异很大以致无法给出建议剂量。这些药代动力学因素导致天然雌激素对避孕的不良评价(W.Kuhnz等，年轻女性单次静脉和口服施用17β-雌二醇后的雌二醇，游离和总雌酮的药代动力学；Arzneimittel-Forschung/药物研究，43(II)，9(1993)，第966-973页)。该物质从血液中快速消除是另一个问题。HRT下的雌激素替代治疗不得不经常针对个体进行调整。据证明为提高生物利用率进行雌二醇前药的开发未获得成功(K.B.Lokind等；见上)。
合成雌激素也具有不容忽视的缺点。最重要的合成改进的雌激素甾体是乙炔雌二醇(EE)。该雌激素在口服避孕中占主导地位。除EE外，在少数情况下也使用美雌醇；它是一种“前药”，在体内代谢为EE(J.W.Goldzieher；乙炔雌激素的药代动力学和代谢的某些方面及其临床并发症，美国妇产科学杂志(Am.J.Obstet.Gynecol.)，163(1990)，第318-322页)。当口服应用于人时，EE与上述天然雌激素相比，具有好得多的生物利用率，但其口服生物利用率随个体的变化达到超常的程度。Goldzieher从药效学的观点指出了曲线下面积(AUC)的变化，半衰期和达到血液最大浓度的时间的负性意义。在该研究中，用药后0-24小时测得的最大AUC是2121pg xh/ml。最小AUC是284pg xh/ml。Hümpel等也描述了6或7倍附近的AUC的相似变化(M.Hümpel等，在女性采用两种低剂量联合的口服避孕药中血清乙炔雌二醇，性激素结合的球蛋白，类皮质激素结合的球蛋白和皮质醇水平的比较，激素研究(Horm.Res.)，33(1990)，第35-39页)。
口服应用的活性成分由肠腔吸收后经肝脏进入机体。这一事实对于雌激素药物来说尤其重要，因为肝脏是雌激素的靶器官；口服摄入雌激素在肝中产生较强的雌激素效应。在人的肝脏中受雌激素控制的分泌活动包括转运蛋白CBG，SHBG，TBG，血管紧张素原，几种与血液凝固生理学有重要关系的因子和脂蛋白的合成。
如果将天然雌激素引入女性体内，同时避免使其通过肝脏(如通过经皮施用)，则所述肝功能基本上仍不改变(U.Larsson-Cohn等，绝经后激素替代治疗的某些生化结果，多疑更年期(The ControversialClimateric)，编辑：P.A.van Keep等；MPT出版有限公司(1982))。当口服施用治疗当量的天然雌激素时，导致肝参数的明显变化：SHBG，CBG，血管紧张素原，HDL(高密度脂蛋白)的升高(J.C.Stevenson等，口服与经皮激素替代疗法；国际受精与绝经研究杂志；38，增补第1期(1993)，第30-35页)。当用马雌激素制剂(所谓的结合雌激素)代替天然雌激素时，雌激素的这些肝效应明显增强(C.A.Mashchak等，各种雌激素制剂的药效学特性比较；美国妇产科学杂志，144(1982)，第511-518页)。乙炔雌二醇和DES甚至具有更强的肝雌激素效应。就抗促性腺激素性能而言，EE的肝雌激素效应约为口服使用的天然雌激素的8-10倍。这是一个极不利的性能分离(B.von Schoultz等，雌激素治疗与肝功能-口服和经非胃肠道给药的代谢作用；前列腺(The Prostate)，14(1989)，第389-395页)。
下列研究表明在避孕药中通过降低EE剂量不能避免肝对雌激素的不良反应。EE的剂量从30μg降低到20μg(每次都与同样的150μg孕激素合用)显示出三个月后明显升高的血管紧张素水平没有下降，而六个月后也仅是有限的降低(A.Basdevant等，在包含去氧孕烯的口服避孕药中乙炔雌二醇剂量由30mcg降到20mcg的止血和代谢作用；避孕(Contraception)，48(1993)，第193-204页)。
给前列腺癌男性患者施用高剂量雌激素后发生的一种已知并发症是致命性血栓栓塞(B.von Schoultz等，见上)。
EE在肝内产生副作用的可能，尽管可在一定程度上减弱这种副作用，确定了口服激素避孕的策略。
一方面要考虑理想的避孕效果并维持经期，另一方面还需考虑可能的副作用，因此要控制血液中的EE水平如同走钢丝。由于月经出血的异常或与雌激素有关的副作用超出耐受的限度，有许多女性很有可能无法采用口服避孕药。
激素避孕药明显增高了患某些心血管疾病的危险性和因此的死亡率(V.Wynn；口服避孕药与冠脉疾病；生殖医学杂志(J.Reprod.Med.)，36，增补第3期(1991)，第219-225页)。由于这种危险性是年龄依赖性的(J.I.Mann；年轻女性口服避孕药与心肌梗塞；甾体避孕药的药理学(Pharmacol.Steroid.Contracept.Drugs)；编辑S.Garrattini和H.W.Berendes，Raven出版社，纽约(1977)，第289-296页)，数家卫生局已警告超过35岁的妇女不要采用激素避孕药。年龄超过35岁且使用激素避孕药的吸烟妇女具有突出的心血管危险性(F.A.Leidenberger；妇科医生的临床内分泌学(Klinische Endokrinologie für Frauenrzte)，第382-383页；J.I.Mann；见上)。与对照人群相比，采用口服避孕药妇女的致命性心血管疾病的危险性增加5-6倍(F.A.Leidenberger；见上)。这些发现证明大量的育龄妇女根本无法采用口服避孕药，或仅处于不合理的高危险性之中。
根据本领域的状况，这一问题要归因于激素避孕药中的雌激素成分，而不是孕激素成分(Skouby等，妇产科学杂志(J.Obstet.Gynekol.)；(1990)，第1535-1537页)。一次“舆论性会议”发现致命性心肌梗塞与使用周期无关。这一发现证明造成死亡的血块形成不因动脉壁缺损(动脉粥样硬化)而发生于心脏，而是因对止血功能的影响发生于肝中(R.A.Lobo，见上)。因此降低肝脏的雌激素效应似乎是一种消除激素避孕危险性和所述应用限制的恰当方法。所述的EE危险性对天然雌激素，即与EE相比具有较低的肝脏雌激素效应的雌激素来说明显得以消除(R.A.Lobo；见上)。
基于天然激素的HRT通常需采用现代技术调整个体剂量。这种治疗具有许多无法正确估量性；在超剂量和剂量不足时都具有明显的危险性。
因此本发明的问题是提供不具有所述不利效应和副作用的药物制剂。
本发明通过提供含有雌-1，3，5(10)-三烯衍生物作为活性成分的药物制剂解决了该问题，该活性成分在C3位带有通式
R-SO2-O-的基团，其中R是R1R2N基团其中R1和R2各自独立地代表氢，C1-C5烷基或与N原子一起为含4-6个碳原子的聚亚甲基亚氨基或者吗啉代基团。
本发明药物制剂中含有的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物在C3位带有通式R-SO2-O的基团，并且R具有上述指出的含义，该衍生物可任选地在C6和7，7和8，8和9，9和11，8和14，14和15和/或15和16之间含有额外双键。
本发明的药物制剂中含有的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物在C3位带有通式R-SO2-O的基团，并且R具有上述指出的含义，该衍生物可任选地在6，7，11，15，16和/或17位碳原子带有氧代基团。
本发明的药物制剂中含有的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物在C3位带有通式R-SO2-O的基团，并且R具有上述指出的含义，该衍生物可在6，7，9，11，14，16和/或17位碳原子上带有另外的任选地被酯化或醚化的羟基。这些羟基的酯化可采用常用的生理可接受的无机酸和有机酸衍生物，所述酸是例如磷酸，硫酸，草酸，马来酸，富马酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，水杨酸，戊酸，己二酸和苯甲酸。其它可采用的酸例如说明在药物研究进展(Fortschritte der Arzneimittelforschung)，vol.10，pp224-225；Birkhauser Verlag，Basel和Stuttgart，1996及药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Sciences)，第66卷，第1-5页(1977)中。
羟基的醚化可采用含至多6个碳原子的脂族醇衍生物。
本发明的药物制剂中含有的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物在C3位带有通式R-SO2-O的基团，并且R具有上述指出的含义，该衍生物可任选地在6，7，11，14，15，16和/或17位碳原子上带有其它含至多5个碳原子的烷基，亚烷基，链烯基和炔基，所述基团自身可任选地带有类似基团或氢。
本发明的药物制剂中含有的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物在C3位带有通式R-SO2-O的基团，并且R具有上述指出的含义，该衍生物可任选地在14和15或14和17位碳原子之间带有至多3个碳原子的其他亚烷基或亚链烯基。
依据本发明，药物制剂中含有的在C3位带有R-SO2-O基团并且其中R具有上述含义的3-氨基磺酸酯-雌-1，3，5(10)-三烯衍生物可以是，例如17β-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，17β-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羟基-雌-1，3，5(10)，7-四烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羟基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，16α，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，16α，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，16α，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，2，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，2-甲氧基-17β-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基氨基磺酸酯，17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N-甲基氨基磺酸酯，17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基吡咯烷基(pyrrolidino)磺酸酯，17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基吡咯烷基磺酸酯，17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基吗啉代磺酸酯，17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N-甲基氨基磺酸酯，17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)，7-四烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)，8-四烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，11β-氯甲基-17β-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羟基-14α，17α-亚乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，14α，17α-亚乙基-17β-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基吡咯烷基磺酸酯，16α，17β-二羟基-14α，17α-亚乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羟基-7α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，11β-二基3-N，N-二甲基-氨基磺酸酯-11-硝酸酯，及17β-羟基-11β-甲氧基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯。
优选的本发明药物制剂含有通式I的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物
Figure A9519500100111
其中R是R1R2N基团其中R1和R2各自独立地代表氢，C1-C5烷基或与N原子一起为含4-6个碳原子的聚亚甲基亚氨基或者吗啉代基团，R3是氢原子，羟基或含1-5个碳原子的烷氧基，R4是氢或C1-C5烷基，R5是氢，羟基，酯化的羟基，含1-5个碳原子的卤代烷基或烷氧基，R6和R7是氢原子或者一起形成亚甲基，R8，R9和R10各自独立地代表氢原子或羟基，B环任选地含有一根或两根双键，或任选地R9是含至多5个碳原子的炔基或者R9和R10一起形成氧原子或R6和R9表示1，2-亚乙烯基或1，2-亚乙基。
尤其优选的本发明药物制剂含有其中R5和R6表示羟基的通式I的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物。
另外，特别优选的本发明药物制剂含有其中R3和R4一起表示亚甲基的通式I的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物。
更为优选的药物制剂含有17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基吡咯烷基磺酸酯，17β-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，16α，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，和16α，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯。
本发明药物制剂含有的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物可采用通常已知的方法，通过将雌-1，3，5(10)-三烯衍生物与相应取代的氨基磺酰氯反应，由此将雌-1，3，5(10)-三烯衍生物的3-OH基团酯化而制备。
该反应通常采用两相体系，在相转移催化剂季铵盐的存在下进行。反应温度在室温至100℃范围内。使用的溶剂是典型的两相体系如氯仿-水，二氯甲烷-水，甲苯-水等。
本发明制剂含有的某些化合物是已知的。
WO93/05064描述了雌酮-3-氨基磺酸酯作为甾族硫酸酯酶抑制剂的用途。
DD207447描述了乙炔雌二醇的N，N-二烷基氨基磺酸酯衍生物作为治疗侵蚀性溃疡药物的用途。
再有，DE-OS 2426779，DE-OS2426778和DE-OS2426777描述了雌三烯的在其1位带有另一羟基的3-氨基磺酸酯衍生物。
此外，DD77709和DD114806描述了本发明药物制剂含有的活性成分的制备方法。
尽管如此，含有雌-1，3，5(10)-三烯衍生物的3-氨基磺酸酯作为活性成分并可用于避孕，HRT和癌症治疗的药物制剂是未知的。
本发明的另一个目的是在C3位带有通式
R-SO2-O-基团的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物在生产用于激素避孕，更年期激素替代疗法及治疗妇科和男科疾病，如乳腺癌和前列腺癌的药物中的用途，所述通式中R是R1R2N基团其中R1和R2各自独立地代表氢，C1-C5烷基或与N原子一起为含4-6个碳原子的聚亚甲基亚氨基或者吗啉代基团。
生产用于激素避孕，更年期激素替代疗法及治疗妇科和男科疾病，如乳腺癌和前列腺癌的药物的优选化合物是通式I的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物
Figure A9519500100131
其中R是R1R2N基团其中R1和R2各自独立地代表氢，C1-C5烷基或与N原子一起为含4-6个碳原子的聚亚甲基亚氨基或者吗啉代基团，R3是氢原子，羟基或含1-5个碳原子的烷氧基，R4是氢或C1-C5烷基，R5是氢，羟基，酯化的羟基，含1-5个碳原子的卤代烷基或烷氧基，R6和R7是氢原子或者一起形成亚甲基，R8，R9和R10各自独立地代表氢原子或羟基，B环任选地含有一根或两根双键，或任选地R9是含至多5个碳原子的炔基或者R9和R10一起形成氧原子或R6和R9表示1，2-亚乙烯基或1，2-亚乙基。
例如，使用17β-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，17β-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羟基-雌-1，3，5(10)，7-四烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羟基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，16α，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，16α，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，16α，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，2，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，2-甲氧基-17β-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基氨基磺酸酯，17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N-甲基氨基磺酸酯，17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基吡咯烷基(pyrrolidino)磺酸酯，17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基吡咯烷基磺酸酯，17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基吗啉代磺酸酯，17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N-甲基氨基磺酸酯，17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)，7-四烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)，8-四烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，11β-氯甲基-17β-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羟基-14α，17α-亚乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，14α，17α-亚乙基-17β-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基吡咯烷基磺酸酯，16α，17β-二羟基-14α，17α-亚乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羟基-7α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，11β-二基3-N，N-二甲基-氨基磺酸酯-11-硝酸酯，及17β-羟基-11β-甲氧基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯生产本发明的药物，用于激素避孕，更年期激素替代疗法及治疗妇科和男科疾病，如乳腺癌和前列腺癌。
本发明的药物制剂还含有一种或数种上述的孕激素，如左炔诺孕酮，去氧孕烯，孕二烯酮，drospirorenone，炔诺酮，环丙孕酮乙酸酯，氯地孕酮和地诺孕素。
此外，本发明药物制剂可以是多级或组合制剂形式。
例如，本发明组合制剂可以包含第一级，该级包含几种组分的组合，即天然雌激素，合成雌激素，孕激素和/或雌-1，3，5(10)-三烯衍生物，各衍生物都在其C3位置携带R-SO2-O基团，其中R具有上述指定的含义，以及任意性可有可无的一个或几个其它级，该级包含药学上安全的安慰剂或天然或合成孕激素或生物所产生的或合成的雌激素或雌-1，3，5(10)-三烯衍生物，各衍生物都在其C3位置携带R-SO2-O基团，其中R具有上述指定的含义，或者几种组分的组合，即生物所产生的雌激素，合成的雌激素，孕激素，雌-1，3，5(10)-三烯衍生物，各衍生物都在其C3位置携带R-SO2-O基团，其中R具有上述指定的含义，或者合成雌激素或雌-1，3，5(10)-三烯衍生物，各衍生物都在其C3位置携带R-SO2-O基团，其中R具有上述指定的含义，和孕激素的组合。
例如，生物所产生的雌激素包含下列组分：雌二醇，雌酮，雌烷，雌三醇和其它生物所产生的雌激素，或至少一种在摄入后不久即分离出一种上述雌激素组分的化合物。
本发明合成雌激素包含至少一种下列组分：乙炔基雌二醇，美雌醇和其它合成雌激素，或至少一种在摄入后不久即分离出一种上述雌激素组分的化合物。
本发明孕激素包含至少一种下列组分：左炔诺孕酮，去氧孕烯，地诺孕素，黄体酮，醋酸炔诺酮，氯地孕酮，孕二烯酮，环丙孕酮醋酸酯和其它天然和/或合成的孕激素，或至少一种在摄入后不久即分离出一种上述孕激素组分的化合物。
本发明的另一目的是提供用于激素避孕，更年期激素替代治疗和妇科和男科疾病，如乳腺癌和前列腺癌的治疗的药物制剂。
本发明的另一目的是提供药物制剂，其形式为片剂，控释片剂，锭剂，丸剂，胶囊剂，包膜片剂和控释的包膜片剂。
在已知的方法中，用通常的固体或液体基质或稀释剂和一般在药物生产工艺中所使用的助剂来生产本发明药物并且适宜的剂量依赖于应用方式。优选的配方是那些适于口服给药的形式，例如片剂，包膜片剂，锭剂，胶囊剂，丸剂，粉剂，溶液，悬浮液或储存形式。
例如，可通过将活性物质与已知的助剂，例如惰性稀释剂，如葡萄糖，糖，山梨糖醇，甘露糖醇，聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂如玉米淀粉或藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石粉和/或产生储存作用的物质，如羧基聚亚甲基，羧甲基纤维素，乙酸邻苯二甲酸纤维素或聚乙酸乙烯酯混合来获得片剂。片剂可由几层组成。
相应地，通过用锭剂包衣中通常使用的包衣剂，例如聚乙烯吡咯烷酮或片紫胶，阿拉伯胶，滑石粉，二氧化钛或糖包衣按与片剂生产类似的方法生产的核来生产锭剂。锭剂的包衣也可以包含几层，其中可使用在关于片剂的段落所提到的助剂。
例如，可通过将活性物质与惰性基质，如乳糖或山梨糖醇混合并将该混合物包封在明胶胶囊中来生产含活性组分的胶囊剂。
由于在药物中使用的常规雌激素衍生物存在严重的不利因素，因此，目前迫切需要适宜的、不含所述不利因素的药物制剂。
尽管本发明药物制剂中的某些活性组分在很早就是已知的并且已由药理学家仔细研究过，但关于它对肝功能的有利性尚未有人描述。
意外地发现，本发明所使用的活性剂的雌激素功效比EE好，尽管该活性剂在子宫中所显示的雌激素效应最大，但它在肝中的雌激素效应不如天然雌激素雌二醇。与天然或合成雌激素相比，治疗性能的这一结合是本发明活性剂的决定性改善。
本发明含有雌-1，3，5(10)-三烯衍生物(在其C3位上携有R-SO2-O基团，其中R定义同上)的避孕药物对于激素避孕上的应用限制需要进行全新的定义，因为它们对止血系统很少或没有作用。
本发明含有雌-1，3，5(10)-三烯衍生物(在其C3位上携有R-SO2-O基团，其中R定义同上)的避孕药物可以如此高的剂量给药，这是因为显著地减少的雌激素效应，以致于与常规EE衍生物相比也改善了月经周期的控制。
由于其可能的副作用，目前在激素替代治疗中严格拒绝乙炔雌二醇(EE)的应用。使用本发明雌-1，3，5(10)-三烯衍生物(在其C3位上携有R-SO2-O基团，其中R定义同上)时，消除了非天然(来源于生物的)雌激素存在的危险。如果与现在激素替代治疗中主要使用的天然雌激素相比，极大地改善了靶向性，因为口服生物利用率被界定并且与生物来源的雌激素相比没有个体上的变化。
在卵巢切除的大鼠中证明了肝的雌激素效应。在第14天切除实验动物(成熟雌性大鼠，种畜：HSD/WIN：WU)的卵巢。通过每天口服一次各个试验物质来在两周后开始治疗。给予酯的剂量指物质的甾族部分。表1给出了实验组和实验动物数。在各个时间点上进行三组(A、B、C)试验。这就是在对照组值中有偏差的原因。所以，如果考虑各个对照组的值，A、B、C的系列试验是可以相互比较的。表1：概述所进行的试验、所试验的物质、动物数和剂量
                   实验A 实验B 实验C
 物质                                剂量(μg/动物/天/p.o.d1-d7)
0 0.1  1  10  100  0 10  0 10
 对照 16  14  8
 E2(1) 6  6  6  6 8
 EE(1) 6  6  6  6 8
 J824(1) 6  6  6  6 8
 J271(B2) 6  6  6  6 8
 J981(B4) 8
 J272(B3) 8
 J665(B8) 8
 J982(B9) 8
 J983(B5) 8
 J893(1) 8
 E1(1) 8
 J804(B7) 8
 E3(1) 8
 J984(B6)？ 7
 J989(B6)？ 8
(1)参照物(BX)本发明使用的化合物，X为实施例号E2(雌二醇)，EE(乙炔雌二醇)，E1(雌酮)，E3(雌三醇)
分配动物组的过程是随机的。按批进行试验。实验开始和结束时将动物称重。
定义治疗开始为第一天(＝d1)，治疗结束为第七天(＝d7)；在第八天处死动物，取出各个器官(子宫、肾上腺、肝)、称重和速冻(-196℃)以供进一步检验。
在治疗前(d0)和(d4)及(d8)，乙醚麻醉下从眼球后血管丛取血。测定所获得的血清中的IGF1、血管紧张素I、胆固醇和HDL胆固醇。
测定方法：
IGF1：通过bioMérieux Co.的RIA；
血管紧张素：Sorin Co.的肾素活性的改良RIA；
胆固醇/HDL：酶试验，光度法，使用Dr.Bruno Lange GmbH的试剂。
表2-7给出了实验结果：
对子宫生长的作用(见表2)
在口服剂量0.01mg/动物/天时，实施例2的化合物的作用达到了平台。比EE有明显的优势且比雌二醇有很大的优势。表2：口服的雌激素作用：对性功能的影响
随剂量变化的子宫重量(mg，平均值±标准偏差)
实验A 实验B 实验C
  物质      剂量(μg/动物/天/p.o.d1-d7)
  0   0，1   1   10   100   0   10   0   10
  对照   149，07±17，52   164，08±13，5   185，4±27，0
  E2   123，3±21，2   128，9±9，8   130，7±11，7   285，4±68，2   182，3±16，78
  EE   152，2±20，8   195，8±31，1   282，4±42，2   441，2±46，3   352，59±37，54
  J824   147，9±14，4   220，1±48，4   435，3±76，9   559，1±83，6   537，5±102，7
  J271   144，2±19，6   289，9±22，3   605，1±118，5   563，6±44，3   540，8±56，1
  J981   225，34±37，3
  J272   620，7±104，3
  J665   639，48±82，83
  J982   193，4±20，1
  J983   34 8，6±78，8
  J893   524，5±65，8
E1   170，63±22，8
  J804   166，0±22，5
  E3   301，94±58，5
  J984   245，63±57，0
  J989   182，79±20，5
表3：口服的雌激素作用：对肾上腺功能的影响
随剂量变化的肾上腺重量(mg，平均值±标准偏差)
                        实验A 实验B 实验C
 物质               剂量(μg/动物/天/p.o.d1-d7)
  0   0，1   1   10   100   0   10   0   10
 对照   59，99±8，8   53，0±3，9   53，1±4，2
 E2   49，3±4，3   57，9±6，52   61，6±7，8   54，4±9，1   54，4±2，7
 EE   53，7±8，6   58，9±8，0   59，0±5，8   80，8±7，3   56，6±6，6
 J824   54，5±8，4   56，7±6，7   74，8±12，2   76，1±9，7   63，77，3
 J271   57，1±7，6   57，4±7，9   63，1±6，3   66，5±8，9   57，9±6，0
 J981   50，5±3，9
 J272   57，5±8，2
 J665   58，0±7，8
 J982   55，3±5，8
 J983   53，9±4，0
 J893   53，5±6，3
 E1   49，8±5，0
 J804   53，9±8，1
 E3   52，2±8，4
 J984   59，3±7，6
 J989   52，8±6，4
对肾上腺重量的影响(见表3)
观察到肾上腺重量的增加与剂量有关。例外：雌二醇，与EE相比，具有明显较低的增长速度。
对IGF1(见表4)的作用
在100ug/动物的剂量下，所有试验物质都减少实验过程中的IGF1。雌二醇除外。表4：口服雌激素治疗：按R.Krattenmacher等(甾族生化分子生物学杂志(J.Steroid.Biochem.Molec.Biol.)；48(23)，pp.207-214(1994))将IGF1(＝生长调节素(somatomedin)C)作为生长激素的垂体分泌的表达
 物质  剂量(100μg/动物/天p.o.d1-d7)
 实验A  d0  d4  d8
 对照  825.7±56.5  811.4±77.3  774.8±82.5
 E2  717.4±80.8  623.6±100.0  601.1±108.8
 EE  704.6±70.4  547.0±88.7  393.6±71.1
 J271  826.4±96.7  593.7±57.0  351.5±32.6
 J824  733.0±136.6  504.3±131.8  341.4±100.0
血管紧张素I(AI)(见表5a和5b)
各剂量(1.0或10.0或100.0ug/动物/天，所选择的物质)下的AI值：
最低剂量时，仅观察到J824影响下增加的AI值。在整个实验中，任何剂量下未观察到雌二醇的作用。EE和J824导致AI的明显增加，在以10或100ug剂量下治疗的第4天时即可检测到。J271在10ug/天的剂量时对AI没有明显的作用。在100ug/天剂量时，AI值有所增加但明显低于相同剂量EE或J824作用下所观察的结果。表5a：口服雌激素治疗对肝参数血管紧张素I的影响：第四天时的剂量-作用关系
 物质  剂量(μg/  动物/天p.o.d1-d7)
 实验A  0，1  1  10  100
 对照  426，4±20，6  424，9±33，1  403，6±24，4  406，1±65，4
 E2  376，2±48，3  359，8±53，4  412，8±66，6  497，7±69，0
 EE  408，2±31，2  402，2±30，3  572，2±35，0  930，1±146，2
 J271  380，8±35，8  383，8±47，1  435，2±53，8  734，0±75，7
 J824  434，3±65，5  355，2±29，5  658，9±18，8  1029，7±174，7
表5b：口服雌激素治疗对肝参数血管紧张素I的影响：第八天时的剂量-作用关系
 物质  剂量(μg/ 动物/天p.o.d1-d7)
 实验A  0，1  1  10  100
 对照  436，2±11，9  447，1±30，0  346，6±50，5  353，1±42，1
 E2  449，5±55，1  392，9±32，0  335，5±24，9  464，3±16，7
 EE  473，7±19，7  492，6±29，1  498，7±26，1  833，1±137，2
 J271  462，2±71，3  425，9±43，9  373，4±42，3  668，2±68，6
 J824  482，2±39，8  606，7±188，2  655，0±64，7  958，3±207，6
表6a：口服雌激素治疗对肝参数总胆固醇水平(mg/dl，平均值±标准偏
差)的影响：第四天时的剂量-作用关系
 物质  剂量(μg/动物/天p.o.d1-d7)
 实验A  0.1  1  10  100
 对照  113，4±21，8  113，7±12，5  94，9±12，6  85，2±13，3
 E2  91，4±10，6  94，2±16，8  94，9±10，2  74，3±10，7
 EE  81，0±3，3  82，4±15，8  30，3±9，6  6，8±3，2
 J271  96，0±15，0  108，5±10，3  92，4±12，1  24，5±14，4
 J824  94，2±14，6  68，5±7，1  16，6±2，8  6，9±7，5
表6b：口服雌激素治疗对肝参数总胆固醇水平(mg/dl，平均值±标准偏
差)的影响：第八天时的剂量-作用关系
 物质  剂量(μg/动物/天p.o.d1-d7)
 实验A  0，1  1  10  100
 对照物  111，7±20，9  113，6±17，7  93，0±13，2  93，4±10，3
 E2  92，7±7，6  88，8±7，5  98，5±5，9  68，4±12，7
 EE  86，5±9，6  80，2±14，4  39，8±10，2  5，5±3，3
 J271  91，1±18，3  101，4±6，3  81，9±12，6  18，6±8，3
 J824  92，3±12，6  70，0±9，0  18，1±3，3  8，4±10，7
表7a：口服雌激素治疗对肝参数HDL胆固醇水平(mg/dl，平均值±标准
偏差)的影响：第四天时的剂量-作用关系
 物质  剂量(μg/动物/天p.o.d1-d7)
 实验A  0，1  1  10  100
 对照  61，7±5，7  58，4±7，0  60，5±11，3  51，2±4，9
 E2  49，1±7，8  50，9±6，1  55，0±6，9  43，7±7，6
 EE  49，6±2，9  47，1±8，5  19，5±8，4  3，6±1，3
 J271  57，6±6，5  57，1±7，1  54，6±5，7  13，2±14，0
 J824  52，5±7，4  40，3±8，0  7，1±2，0  4，7±5，4
表7b：口服雌激素治疗对肝参数HDL胆固醇水平(mg/dl，平均值±标准
    偏差)的影响：第八天时的剂量-作用关系
 物质  剂量(μg/动物/天p.o.d1-d7)
 实验A  0，1  1  10  100
 对照  62，9±13，2  60，2±2，5  55，9±10，2  58，8±10，9
 E2  51，0±4，6  52，3±4，1  51，5±3，9  46，0±9，2
 EE  52，2±4，1  49，5±6，9  26，5±7，8  2，4±0，9
 J271  57，3±6，0  59，6±6，8  49，9±6，0  10，7±8，2
 J824  55，3±8，8  48，2±6，1  7，2±2，4  5，0±7，9
血管紧张素I、总胆固醇和HDL胆固醇在第四天和第八天的剂量-作用关系(参见表5a，5b，6a，6b，7a和7b)：
血管紧张素I(参见表5a和5b)：
最好时的雌二醇对血管紧张素I的水平略有刺激影响。实施例2中化合物的值明显比EE的值低。
总胆固醇水平(参见表6a和6b)，和HDL胆固醇水平(参见表7a和7b)：
在大鼠中，依赖于剂量，雌激素可在很大程度上减小血中胆固醇水平。所观察到的趋势表明，HDL和总胆固醇水平的趋势是相同的。对于大多数试验化合物来说，10-100μg的剂量使得血中胆固醇的浓度很低。有几种物质在1μg/动物的剂量下即可引起显著的改变。只有雌二醇(在所有剂量下)和实施例2中的化合物(不超过10μg)不减小血中胆固醇的水平。即使应用最高剂量的实施例2化合物，仍然可见血中总胆固醇和HDL胆固醇水平的下降低于由EE引起的下降。
下列实施例将说明本发明：实施例1：
制备雌-1，3，5(10)-三烯衍生物的3-氨基磺酰氧基衍生物的一般方法
将待酯化的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物，氨基磺酰氯，碱金属或碱土金属的氢氧化物和作为相转移催化剂的季盐加到适宜溶剂和水的混合物中，同时用力搅拌。
保持搅拌直到通过分析(利用薄层色谱法)证明酯化作用已完成。任意性可有可无地，可在50℃-100℃的温度下操作来减少反应时间。然后，将两相分离。将水相再萃取，以下列顺序用稀盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤合并的有机相。然后将萃取液用无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发至干。将残余物从适宜的溶剂中重结晶。实施例2(＝J271)制备17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-二乙基-氨基磺酸酯
如实施例1所述，在5ml二氯甲烷和2.5ml水的混合物中，将1g17α-乙炔基雌二醇，0.4g氢氧化钠，0.08g苄基三乙基氯化铵，和1.16gN，N-二乙基-氨基磺酰氯反应。将粗产品处理并在二异丙醚中重结晶后得到标题化合物。
Fp.：113-115℃；〔α〕D：+3℃(氯仿，c＝1)实施例3(＝J272)
制备17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-吡咯烷基磺酸酯
如实施例1所述，在5ml二氯甲烷和2.5ml水的混合物中，将1g17α-乙炔基雌二醇，0.57g氢氧化钾，0.08g苄基三乙基氯化铵，和1.15g吡咯烷基磺酰氯反应。
将粗产品处理并在二异丙醚中重结晶后得到标题化合物。
Fp.：121-122℃；〔α〕D：+10℃(氯仿，c＝1)实施例4(＝J981)
制备17β-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基-氨基磺酸酯
如实施例1所述，在5ml二氯甲烷和2.5ml水的混合物中，将0.92g雌二醇，0.4g氢氧化钠，0.08g苄基三乙基氯化铵，和1.16g N，N-二乙基-氨基磺酰氯反应。
将粗产品处理并在甲醇中重结晶后得到标题化合物。
Fp.：175-176℃；〔α〕D：+57℃(氯仿，c＝1)实施例5(＝J983)
制备17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基-氨基磺酸酯
将2g14，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇与30ml甲苯，4ml水，0.32g苄基三乙基氯化铵，2.94g N，N-二乙基-氨基磺酰氯和2.1ml氢氧化钠水溶液悬浮并在搅拌下加热2小时至内部温度为80℃。
在悬浮液冷却至室温后，将其如实施例1所述处理。在硅胶(粒度为0.063-0.2mm)上色谱分离所得粗产品。用氯仿/乙酸乙酯洗脱并在甲醇中重结晶后得到标题化合物。Fp.：68-73℃；〔α〕D：+98℃(氯仿，c＝1)实施例6(＝J989)
制备16α，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基-氨基磺酸酯
在80℃搅拌下，将120ml水，1.58g苄基三乙基氯化铵，7.44mlN，N-二甲基-氨基磺酰氯和4ml40％氢氧化钠水溶液与2g雌三醇在800ml甲苯中的溶液混合。将混合物加热至80℃。在此期间，通过加入40％氢氧化钠水溶液将反应溶液的pH值保持在10。当起始化合物完全反应时，将反应混合物冷却至室温并如实施例1所述处理。将得到的残余物在丙酮/正己烷中重结晶，得到标题化合物。
Fp.：180-181℃；〔α〕D：+48℃(氯仿，c＝1)实施例7(＝J804)
制备雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-基N，N-二乙基-氨基磺酸酯
如实施例1所述，在5ml叔戊醇和2.5ml水的混合物中，将0.91g雌酮，1.73g氢氧化钡，0.089g环己基三乙基氯化铵，和1.16g N，N-二乙基-氨基磺酰氯反应。
将粗产品处理并在甲醇中重结晶后得到标题化合物。
Fp.：176-180℃；〔α〕D：+109℃(氯仿，c＝1)实施例8(＝J665)
制备17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三-20-炔-3-基N，N-二甲基-氨基磺酸酯
如实施例1所述，在30ml二氯甲烷和6.6ml水的混合物中，将1g17α-乙炔基雌二醇，2.4g氢氧化钠，0.24g三乙基苄基氯化铵，和3.6mlN，N-二甲基-氨基磺酸氯反应。
将反应产物处理，色谱纯化并在丙酮/正己烷中重结晶后得到标题化合物。
Fp.：157-160℃；〔α〕D：+4℃(氯仿，c＝1)实施例9(＝J982)
制备17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基-氨基磺酸酯
如实施例1所述，在30ml二氯甲烷和6.6ml水的混合物中，将1g14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，2.4g氢氧化钠，0.24g三乙基苄基氯化铵和3.6ml N，N-二甲基-氨基磺酰氯反应。
将反应产物处理，色谱纯化并在丙酮中重结晶后得到标题化合物。
Fp.：193-196℃；〔α〕D：+108℃(氯仿，c＝1)实施例10(＝J984)
制备16α，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基-氨基磺酸酯
如实施例1所述，在800ml甲苯和128ml水的混合物中，将2g雌三醇，5.2g氢氧化钠，1.72g三乙基苄基氯化铵和9.75ml N，N-二乙基-氨基磺酰氯反应。再处理，色谱纯化并在丙酮中重结晶后得到标题化合物。
Fp.：121-124℃；〔α〕D：+44℃(氯仿，c＝1)

Claims (5)

1.含有在C3位带有通式
R-SO2-O-
基团的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物为活性成分的药物制剂，所述通式中
R是R1R2N基团
其中R1和R2各自独立地代表氢，C1-C5烷基或，与N原子一起为含4
-6个碳原子的聚亚甲基亚氨基或者吗啉代基团。
2.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于它们含有通式I的活性成分
其中
R是R1R2N基团
其中R1和R2各自独立地代表氢，C1-C5烷基或与N原子一起为含4-6
个碳原子的聚亚甲基亚氨基或者吗啉代基团，
R3是氢原子，羟基或含1-5个碳原子的烷氧基，
R4是氢或C1-C5烷基，
R5是氢，羟基，酯化的羟基，含1-5个碳原子的卤代烷基或烷氧基，
R6和R7是氢原子或者一起形成亚甲基，
R8，R9和R10各自独立地代表氢原子或羟基，
B环任选地含有一根或两根双键，或任选地
R9是含至多5个碳原子的炔基
或者
R9和R10一起形成氧原子或
R6和R9表示1，2-亚乙烯基或1，2-亚乙基。
3.根据权利要求1或2的药物制剂，其特征在于它们含有
17β-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，
17β-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，
17β-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，
17β-羟基-雌-1，3，5(10)，7-四烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，
17β-羟基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，
17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，
17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，
17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，
16α，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，
16α，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，
16α，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，
2，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，
2-甲氧基-17β-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，
17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基氨基磺酸酯，
17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N-甲基氨基磺酸
酯，
17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-二甲基氨基磺
酸酯，
17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-二乙基氨基磺
酸酯，
17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基吡咯烷基磺酸酯，
17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸
酯，
17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸
酯，
17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基吡咯烷基磺酸酯，
17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基吗啉代磺酸酯，
17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N-甲基氨基磺酸酯，
17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，
17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)，7-四烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸
酯，
17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸
酯，
17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)，8-四烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸
酯，
11β-氯甲基-17β-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，
17β-羟基-14α，17α-亚乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸
酯，
14α，17α-亚乙基-17β-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基吡咯烷基磺酸酯，
16α，17β-二羟基-14α，17α-亚乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基
磺酸酯，
17β-羟基-7α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，11β-二基3-N，N-二甲基-氨基磺酸
酯-11-硝酸酯，及
17β-羟基-11β-甲氧基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-二
甲基氨基磺酸酯。
4.根据权利要求1-3的含有雌-1，3，5(10)-三烯衍生物的药物制剂，呈片
剂，控释片剂，锭剂，丸剂，胶囊剂，包膜片剂和控释包膜片剂形式。
5.根据上述任一项权利要求的药物制剂，用于激素避孕，绝经期激素替代
疗法及治疗妇科和男科疾病，如乳腺癌和前列腺癌。
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