JPH10505597A - 興奮性アミノ酸レセプターアンタゴニスト - Google Patents

興奮性アミノ酸レセプターアンタゴニスト

Info

Publication number
JPH10505597A
JPH10505597A JP8509494A JP50949496A JPH10505597A JP H10505597 A JPH10505597 A JP H10505597A JP 8509494 A JP8509494 A JP 8509494A JP 50949496 A JP50949496 A JP 50949496A JP H10505597 A JPH10505597 A JP H10505597A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mmol
water
mixture
compound
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP8509494A
Other languages
English (en)
Inventor
アーノルド，マックリン・ブライアン
ブレイスク，トーマス・ジェイ
ヘルトン，デイビッド・リード
カルマン，メアリー・ジーン
オルンスタイン，ポール・レスリー
スコープ，ダリル・ダーウィン
ティザノ，ジョゼフ・パトリック
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/500,303 external-priority patent/US5717109A/en
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JPH10505597A publication Critical patent/JPH10505597A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/08—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C62/12—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
    • C07C62/22—Saturated compounds containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
    • C07C62/26—Saturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、メタロトロピック興奮性アミノ酸レセプターでのＬ−グルタメートの１またはそれ以上の作用に対するアンタゴニストとして有用な式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは明細書に定義した通りである）、または薬学的に許容し得るその代謝的に不安定なエステルまたはアミド、またはそれらの塩を提供するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 興奮性アミノ酸レセプターアンタゴニスト 哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）では、神経刺激の伝達は、伝送ニューロンに より放出される神経伝達物質、および、受容ニューロンの興奮を惹起する受容ニ ューロン上の表面レセプターの間の相互作用によって制御される。ＣＮＳ中最も 多量にある神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸塩は、哺乳動物における主要な 興奮性経路を仲介し、よって興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）と呼ばれる。グルタミン 酸塩に応答するレセプターは興奮性アミノ酸レセプター（ＥＡＡレセプター）と 呼ばれる。ワトキンスおよびエヴァンス、Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.、２１、 １６５（１９８１）；モナガン、ブリッジズ、およびコットマン、Ann.Rev.Phar macol.Toxicol.、２９、３６５（１９８９）；ワトキンス、クログスガード−ラ ーセン、およびホノア、Trans.Pharm.Sci.、１１、２５（１９９０）を参照され たい。興奮性アミノ酸は、長期増強（学習および記憶）、シナプスの可塑性の発 達、運動調節、呼吸、心臓血管の調節、および知覚認識といったような様々な生 理的プロセスにおける役割を有し、生理学上極めて重要である。 興奮性アミノ酸レセプターは大きく二つの型に分類される。ニューロンの細胞 膜にある陽イオンチャンネルの開放に直接結びついているレセプターを「イオノ トロピック」と称する。この型のレセプターは少なくとも三つの亜型に細分され ており、それは選択的アゴニストＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩(ＮＭＤＡ) 、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオン酸 （ＡＭＰＡ）およびカイニン酸（ＫＡ）の脱分極作用により定義されている。第 二の一般的レセプター型は、Ｇ蛋白または第二仲介物質に連結した「メタボトロ ピック」興奮性アミノ酸レセプターである。この二番目の型は、ホスホイノシチ ド加水分解の亢進、ホスホリパーゼＤの活性化、ｃ−ＡＭＰ形成の増大または低 下、およびイオンチャンネル機能の変化につながる、複数の第二仲介物質系と結 びついている。ショエプおよびコン、Trends in Pharmacol.Sci.、１４、１３（ １９ ９３）。いずれの型のレセプターも、興奮性経路に沿った正常なシナプス伝達を 仲介するのみならず、発生の間および全生涯を通じてシナプス結合の修飾に参加 しているようにも見受けられる。ショエプ、ボッカート、およびスレイドチェク 、Trends in Pharmacol.Sci.、１１、５０８（１９９０）；マクドナルドおよび ジョンソン、Brain Research Reviews、１５、４１（１９９０）。 興奮性アミノ酸レセプターの過度のまたは不適当な刺激は、興奮毒性として知 られる機序により神経細胞の損傷または喪失をもたらす。このプロセスは、様々 な状態におけるニューロンの変性を仲介すると示唆されている。係るニューロン 変性の医学的重要性の故に、これら変性的神経学的プロセスの低減は、重要な治 療上の目標となる。 メタボトロピックなグルタミン酸レセプターは、複数の第二仲介物質経路に連 結する、極めて不均質なグルタミン酸レセプターのファミリーである。これらの レセプターは、グルタミン酸塩のシナプス前放出、およびグルタミン酸興奮に対 する神経細胞のシナプス後感受性を調節するよう機能する。これらのレセプター のアンタゴニストは、急性および慢性神経変性状態の処置に、そして抗精神病薬 、抗痙攣薬、鎮痛薬、抗不安薬、抗うつ薬、および制吐薬として有用である。 米国特許第４９５９４９３号は、（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ）−カルボキシシクロプロ ピルグリシンと、ＮＭＮＤＡレセプターにおけるグルタミン酸塩のアゴニストと してのその作用を開示している。ジェイン等、Br.J.Pharmacol．（１９９４）、 １１２、８０９−８１６は、２−アミノ−２−（２−カルボキシシクロプロパン −１−イル）プロパン酸およびメタボトロピックグルタミン酸レセプターにおけ るグルタミン酸塩のアンタゴニストとしてのその作用を開示している。 本発明は、式 ［式中、Ｒは式−Ｌ−Ｑ ［式中、Ｌは、結合または式−（ＣＨ2）m（Ｚ1）p（ＣＨ2）n− ［式中、 ｍは１ないし１０であり； ｐは０または１であり； ｎは０ないし６であり；そして、 Ｚ1は酸素、硫黄、または式ＮＲa［式中、Ｒaは水素、（１−６Ｃ）アルキル またはフェニル（１−３Ｃ）アルキルを表す］で示される基である］で示される ジラジカルを表し；そして、 Ｑは、水素、所望により置換されていてよいヘテロ芳香族基、所望により置換 されていてよい芳香族基、非芳香族炭素環式基、非芳香族ヘテロ環基、または１ もしくは２個の単環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基と融合した非芳香族単環炭 素環式基、１もしくは２個の単環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基と融合した非 芳香族単環式ヘテロ環基；または式−Ｃ（Ｒ1Ｒ2Ｒ3） ［式中、Ｒ1は（１−６Ｃ）アルキル、所望により置換されていてよいヘテロ芳 香族基、所望により置換されていてよい芳香族基、非芳香族炭素環式基、非芳香 族ヘテロ環基、または１もしくは２個の単環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基と 融合した非芳香族単環式炭素環式基、１もしくは２個の単環式芳香族もしくはヘ テロ芳香族基と融合した非芳香族単環式ヘテロ環基を表し； Ｒ2およびＲ3の一方または両方は、Ｒ1と同意義であるかまたは式−Ｚ2−Ｒ4 ［式中、Ｚ2は結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2または−ＮＲb−［式中、Ｒbは水素、（１− ６Ｃ）アルキルまたはフェニル（１−３Ｃ）アルキルである］を表し、そしてＲ4 は、所望により置換されていてよいヘテロ芳香族基または所望により置換され ていてよい芳香族基を表す］で示される基を表し； そしてＲ2およびＲ3の残りは水素を表す］で示される基であるが、 但し、Ｑが水素を表す時、Ｌは結合またはメチレンを表さない］で示される基 を表す］で示される化合物； またはその薬学上許容し得る代謝的に不安定なエステルもしくはアミド； またはその薬学上許容し得る塩を提供するものである。 式Ｉの化合物において、シクロプロピル環上の置換基はトランスコンフィギュ レーションをとっている。 式Ｉの化合物は少なくとも３個の不斉炭素原子を含み、その２個はシクロプロ パン環にあり、１個はそれに結合していることが理解できるであろう。したがっ て、本発明に係る化合物は、２種の異なるジアステレオマー対（各々が２種のエ ナンチオマーの１：１混合物）および４種の異性体の形で存在し単離され得る。 Ｓ，Ｓ，Ｓ異性体が好ましい。 本明細書中使用される語ヘテロ芳香族基とは、酸素、硫黄および窒素から選ば れる１ないし４個のヘテロ原子を含む芳香族５−６員環、および、ベンゼン環ま たは、酸素、硫黄および窒素から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５− ６員環と融合した、酸素、硫黄および窒素から選ばれる１ないし４個のヘテロ原 子を含む５−６員環より成る二環式基を包含する。ヘテロ芳香族基の例は、フリ ル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ ル、イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、 ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよひインドリルである。 芳香族基という語は、フェニルおよび多環式芳香族炭素環式環、例えばナフチ ルを包含する。 本明細書中、「所望により置換されていてよいヘテロ芳香族または芳香族基」 という語に使用される「所望により置換されていてよい」という語は、１または それ以上の置換基が存在していてよく、当該置換基は、式Ｉの化合物中に存在す る時、式Ｉの化合物がメタボトロピックグルタミン酸レセプターにおけるＬ−グ ルタミン酸塩の作用のアンタゴニストとして機能することを妨げない原子および 基から選ばれることを意味する。 所望により置換されていてよいヘテロ芳香族または芳香族基中に存在し得る原 子および基の例は、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アル キル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、カルボキシ、（１ −６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミ ノ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ 、所望により置換されていてよいフェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニ ルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ、および （１−６Ｃ）フルオロアルキルである。特に価値のあるものの例は、アミノ、ヒ ドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、メチルチオ 、カルボキシ、アセチルアミノ、メタンスルホニル、ニトロ、アセチル、フェノ キシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、メタンスルホニルアミノおよびトリ フルオロメチルである。 所望により置換されていてよい芳香族基の意義の例は、１−ナフチル、２−ナ フチル、フェニル、２−ビフェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル、２−ヒ ドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−フ ルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２,４−ジフ ルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、２− クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２,４−ジクロロ フェニル、３,４−ジクロロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、２−ブロモフ ェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３− メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフ ェニル、４−メトキシフェニル、２,３−ジメトキシフェニル、２,５−ジメトキ シフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、３,５−ジメトキシフェニル、２−ト リフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオ ロメチルフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリ フルオロメチル−４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチル−５−フルオ ロフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−フェノキシ フェニル、３−フェノキシフェニル、３−カルボキシフェニル、および４−カル ボキシフェニルである。 「非芳香族炭素環式基」という語は、単環式基、例えば（３−１０Ｃ）シクロ アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシル、 および融合した多環式基、例えば１−アダマンチルまたは２−アダマンチル、１ −デカリル、２−デカリル、４ａ−デカリル、ビシクロ［３,３,０］オクタ−１ −イル、−２−イルまたは−３−イル、ビシクロ［４,３,０］ノナ−１−イル、 −２−イル、−３−イルまたは−７−イル、ビシクロ［５,３,０］デカ−１−イ ル、−２−イル、−３−イル、−４−イル、−８−イルまたは−９−イルおよび ビシクロ［３.３.１］ノナ−１−イル、−２−イル、−３−イルまたは−９−イ ルを包含する。 「非芳香族ヘテロ環基」という語は、酸素、硫黄および窒素から選ばれる１ま たは２個のヘテロ原子を含む４ないし７員環、例えばアゼチジン−１−イルまた は−２−イル、ピロリジン−１−イル、−２−イルまたは−３−イル、ピペリジ ン−１−イル、−２−イル、−３−イルまたは−４−イル、ヘキサヒドロアゼピ ン−１−イル、−２−イル、−３−イルまたは−４−イル、オキセタン−２−イ ルまたは−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イルまたは−３−イル、テトラ ヒドロピラン−２−イル、−３−イルまたは−４−イル、ヘキサヒドロオキセピ ン−２−イル、−３−イルまたは−４−イル、チエタン−２−イルまたは−３− イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、または−３−イル、テトラヒドロチ オピラン−２−イル、−３−イルまたは−４−イル、ヘキサヒドロチエピン−２ −イル、−３−イルまたは−４−イル、ピペラジン−１−イルまたは−２−イル 、モルホリン−１−イル、−２−イルまたは−３−イル、チオモルホリン−１− イル、−２−イルまたは−３−イル、テトラヒドロピリミジン−１−イル、−２ −イル、−４−イルまたは−５−イル、イミダゾリン−１−イル、−２−イルま たは−４−イル、イミダゾリジン−１−イル、−２−イルまたは−４−イル、オ キサゾリン−２−イル、−３−イル、−４−イルまたは−５−イル、オキサゾリ ジン−２−イル、−３−イル、−４−イルまたは−５−イル、チアゾリン−２− イル、−３−イル、−４−イルまたは−５−イル、またはチアゾリジン−２−イ ル、−３−イル、−４−イルまたは−５−イルを包含する。 「１または２個の単環式芳香族またはヘテロ芳香族基と融合した非芳香族単環 式炭素環式基」という語は、ベンゼン環または酸素、硫黄および窒素から選ばれ る１ないし４個のヘテロ原子を含む芳香族５−６員環と融合した（３−１０Ｃ） シクロアルキル基、例えばインダニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１ −イルまたは−２−イル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−イル、− ６−イル、−７−イルまたは−８−イル、５,６,７,８−テトラヒドロイソキノ リン−５−イル、−６−イル、−７−イルまたは−８−イル、４,５,６,７−テ トラヒドロベンゾチオフェン−４−イル、−５−イル、−６−イルまたは−７− イル、ジベンゾ［２,３,６,７］シクロヘプタン−１−イルまたは−４−イル、 ジベンゾ［２,３,６,７］シクロヘプタ−４−エン−１−イルまたは−４−イル 、または９−フルオレニルを包含する。 「１または２個の単環式芳香族またはヘテロ芳香族基と融合した非芳香族単環 式ヘテロ環基」という語は、ベンゼン環または酸素、硫黄および窒素から選ばれ る１ないし４個のヘテロ原子を含む芳香族５−６員環と融合した、酸素、硫黄お よび窒素から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む４ないし７員環、例えば ２,３−ジヒドロベンゾピラン−２−イル、−３−イルまたは−４−イル、キサ ンテン−９−イル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−１−イル、−２−イ ル、−３−イルまたは−４−イル、９,１０−ジヒドロアクリジン−９−イルま たは−１０−イル、２,３−ジヒドロベンゾチオピラン−２−イル、−３−イル または−４−イル、またはジベンゾチオピラン−４−イルを包含する。 別途記載のない限り、「アルキル」という語は直鎖または分枝アルキル基を意 味する。（１−６Ｃ）アルキル基の意義の例には、（１−４Ｃ）アルキル、例え ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルが包含さ れる。 ｍの特別な値は１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０である。好ま しくはｍは１、２、３、４、５または６である。 ｎの特別な値は０、１、２、３、４、５および６である。好ましくはｎは０で ある。 Ｚ1の特別な意義はＯ、ＳおよびＮＨである。 Ｌの特別な意義は結合、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチ レンおよびメチレンオキシである。 Ｑが所望により置換されていてよいヘテロ芳香族基を表す場合のＱの意義の例 は、１−メチルインドール−３−イル、２−チオフェニルおよび３−チオフェニ ルである。 Ｑが所望により置換されていてよい芳香族基を表す場合のＱの意義の例は、１ −ナフチル、２−ナフチル、フェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル、２− ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２− フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２,４−ジ フルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、２ −クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２,４−ジクロ ロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、２−ブロモ フェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３ −メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシ フェニル、４−メトキシフェニル、２,３−ジメトキシフェニル、２,５−ジメト キシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、３,５−ジメトキシフェニル、２− トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフル オロメチルフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−ト リフルオロメチル−４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチル−５−フル オロフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−フェノキ シフェニル、３−フェノキシフェニル、３−カルボキシフェニルおよび４−カル ボキシフェニルである。 Ｑが非芳香族炭素環式基を表す場合のＱの意義の例は、シクロブチル、シクロ ペンチル、シクロヘキシル、１−アダマンチルおよびビシクロ［３,３,１］ノナ −９−イルである。 Ｑが非芳香族ヘテロ環基を表す場合のＱの意義の例は、ピペリジン−４−イル である。 Ｑが１または２個の単環式芳香族またはヘテロ芳香族基と融合した非芳香族単 環式炭素環式基を表す場合のＱの意義の例は、インダニル、例えばインダン−２ −イルである。 １または２個の単環式芳香族またはヘテロ芳香族基と融合した非芳香族単環式 ヘテロ環基の例は、キサンテン−９−イル(ジベンゾピラン−４−イル)である。 Ｒ1が（１−６Ｃ）アルキル基を表す場合のＲ1の意義の例は、メチルである。 Ｒ1が所望により置換されていてよい芳香族基を表す場合のＲ1の意義の例は、 フェニルである。 Ｒ2が式−Ｚ2−Ｒ4で示される基を表す場合のＲ2の特別な意義は、フェニル、 ベンジル、フェノキシ、アニリノまたはフェニルチオである。 Ｒ2およびＲ3の意義の例は、水素およびメチルである。 Ｑが式−Ｃ（Ｒ1Ｒ2Ｒ3）で示される基を表す場合のＱの特別な意義は、イソ プロピル、１−フェニルエチル、ジベンジルメチル、ジフェニルメチルおよびジ −（４−クロロフェニル）メチルである。 Ｒ1およびＲ2がそれぞれ（１−６Ｃ）アルキル基を表す時、Ｒ1およびＲ2の特 別な意義はメチルである。 Ｒは好ましくは（ジベンゾピラン−４−イル）メチル、（２,２−ジフェニル ）エチル、２−（３−メチルフェニル）エチル、２−（４−フルオロフェニル） エチル、２−（３,５−ジクロロフェニル）エチルまたは２−（３,４−ジフルオ ロフェニル）エチルを表す。 Ｑは好ましくは水素；１−メチルインドール−３−イル；２−チオフェニル； ３−チオフェニル；ナフト−１−イル；ナフト−２−イル；置換されていないま たは１もしくは２個のヒドロキシ、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６ Ｃ）アルコキシ、カルボキシ、フェニル、フェノキシまたは（１−６Ｃ）フルオ ロアルキルにより置換されているフェニル；ペンタフルオロフェニル；シクロブ チル；シクロペンチル；シクロヘキシル；１−アダマンチル；ピペリジン−４− イル；インダン−２−イル；キサンテン−９−イル；イソプロピル；１−フェニ ルエチル；ジベンジルメチルまたはジフェニルメチルを表す。 より好ましくはＱは水素、１−メチルインドール−３−イル、２−チオフェニ ル、３−チオフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェニル、３−ビフェニ ル、４−ビフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４− ヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フル オロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、ペン タフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフ ェニル、２,４−ジクロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３,５−ジクロ ロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、 ２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシ フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２,３−ジメトキシ フェニル、２,５−ジメトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、３,５− ジメトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチ ルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオ ロメチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、３−トリ フルオロメチル−５−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチ ルフェニル、２−フェノキシフェニル、３−フェノキシフェニル、３−カルボキ シフェニル、４−カルボキシフェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ ヘキシル、１−アダマンチル、ビシクロ［３,３,１］ノナ−９−イル、ピペリジ ン−４−イル、インダン−２−イル、キサンテン−９−イル、イソプロピル、１ −フェニルエチルまたはジフェニルメチルを表す。 より好ましくはＱは３−メチルフェニル、ジフェニルメチル、キサンテン−９ −イル、４−フルオロフェニル、３,５−ジクロロフェニルまたは３，４−ジフ ルオロフェニルを表す。 本発明に係る特に好ましい化合物は、本明細書中実施例２、３、５、１５、１ ７、１８、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２９、３０、３ １、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４１、４４、４６、４７、４ ８、５０、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６ ４、６８、７１、７２、７３、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８ ２および８４に記載の化合物である。実施例５、２１、２７、２９、３０、３５ 、 ３７、３８、４６、４８、５３、５４、６４、６８、７２、７５、７７、７８、 ７９および８１の化合物がより好ましい。これらの中でも実施例６４、６８およ び７２の化合物が特に好ましい。 本発明は、式Ｉの化合物の薬学上許容し得る塩を包含する。これらの塩は、当 該分子の酸性または塩基性部分と結びついて存在することができ、酸付加、一級 、二級、三級、または四級アンモニウム、アルカリ金属、またはアルカリ土類金 属塩として存在することができる。一般に、酸付加塩は、酸と式Ｉの化合物との 反応によって製造される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩は一般に、所 望金属塩のヒドロキシド型と式Ｉの化合物との反応によって製造される。 このような塩を形成させるために一般的に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸 、ヨウ化水素酸、硫酸、および燐酸といったような無機酸、ならびにｐ−トルエ ンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸 、琥珀酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸のような有機酸、ならびに関連する 無機および有機酸を包含する。したがってこのような薬学上許容し得る塩には、 硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、アンモニウム 塩、燐酸一水素塩、燐酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、 ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩 、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、蓚酸 塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸 塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキサン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ 安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、 メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェ ニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、 α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、林檎酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン 酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２ −スルホン酸塩、マンデル酸塩、マグネシウム塩、テトラメチルアンモニウム塩 、カリウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ナトリウム塩、メチルアンモニウム 塩、カルシウム塩等の塩が包含される。 式Ｉの化合物の薬学上許容し得る代謝的に不安定なエステルおよびアミドとは 、インビボで加水分解されて式Ｉの当該化合物および薬学上許容し得るアルコー ルまたはアミンを与える式Ｉの化合物のエステルまたはアミド誘導体である。不 安定なエステルの例は、アルカノール部分が所望により（１−８Ｃ）アルコキシ 基により置換されていてよい（１−６Ｃ）アルカノール、例えばメタノール、エ タノール、プロパノールおよびメトキシエタノールにより形成されるエステルを 包含する。代謝的に不安定なアミドの例は、メチルアミンのようなアミンにより 形成されるアミドを包含する。 別の態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学上許容し得る代 謝的に不安定なエステルもしくはアミド、またはその薬学上許容し得る塩の製造 方法であって、 （ａ）式 で示される化合物を加水分解し、または、 （ｂ）式 で示される化合物を脱保護し ［式中、Ｒ12は水素、（１−４Ｃ）アルキル基、フェニル（１−４Ｃ）アルキル 基［ここでフェニル基は、置換されていないか、またはハロゲノ、（１−４Ｃ） アルキルもしくは（１−４Ｃ）アルコキシにより置換されている］、または（３ −４Ｃ）アルケニル基を表し；Ｒ6およびＲ7の一方または両方はカルボキシ保護 基を表し；そして残りは水素を表し；そしてＲ10は水素またはアミン保護基を表 す］、 必要ならばそして／または所望ならば、その後、式Ｉの当該化合物の一つのジ アステレオマーまたは一つの異性体を回収し、そして／または、 その薬学上許容し得る代謝的に不安定なエステルまたはアミドを形成させ、そ して／または、 その薬学上許容し得る塩を形成させる、 ことを含む方法を提供する。 カルボン酸およびアミン基の保護は、マコーミー、プロテクティング・グルー プス・イン・オーガニック・ケミストリー、プレナム・プレス、ＮＹ、１９７３ 、およびグリーンおよびワッツ、プロテクティング・グループス・イン・オーガ ニック・シンセシス、第２版、ジョン・ウィレイ・アンド・サンズ、ＮＹ、１９ ９１に一般的に記載されている。カルボキシ保護基の例には、メチル、エチル、 ｔ−ブチルおよびｔ−アミルのようなアルキル基；ベンジル、４−ニトロベンジ ル、４−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、２,４−ジメトキシベ ンジル、２,４,６−トリメトキシベンジル、２,４,６−トリメチルベンジル、ベ ンズヒドリルおよびトリチルのようなアラルキル基；トリメチルシリルおよびｔ −ブチルジメチルシリルのようなシリル基；ならびにアリルおよび１−（トリメ チルシリルメチル）プロプ−１−エン−３−イルのようなアリル基が包含される 。アミン保護基の例には、式Ｒ11ＣＯ［式中、Ｒ11は、（１−６Ｃ）アルキル、 （３−１０Ｃ）シクロアルキル、フェニル（１−６Ｃ）アルキル、フェニル、（ １−６Ｃ）アルコキシ、フェニル（１−６Ｃ）アルコキシ、または（３−１０Ｃ ）シクロアルコキシ［ここで、フェニル基は所望により、アミノ、ヒドロキシ、 ニトロ、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボキ シ、 （１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルカノイル アミノ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、 トルエンスルホニルアミノ、および（１−６Ｃ）フルオロアルキルから独立して 選ばれる１または２個の置換基により置換されていてよい］を表す］で示される 基のようなアシル基が包含される。 式IIの化合物は好ましくは、塩基、例えば水酸化リチウム、ナトリウムもしく はカリウムのような水酸化アルカリ金属、または水酸化バリウムのような水酸化 アルカリ土類金属の存在下で加水分解する。この加水分解は、密閉容器に入れた 水中で、１５０ないし３００℃の温度範囲で簡便に実施される。 Ｒ12の特別な意義は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、ベン ジル、４−メトキシベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルである。 式IIIの化合物は常法により脱保護することができる。即ち、アルキルカルボ キシ保護基を加水分解により除去することができる。この加水分解は、式IIIの 化合物を、塩基、例えば水酸化リチウム、ナトリウムもしくはカリウムのような 水酸化アルカリ金属、または水酸化バリウムのような水酸化アルカリ金属、また は、塩酸のような酸の存在下で加熱することにより簡便に実施することができる 。加水分解は１０ないし３００℃の温度範囲で簡便に実施される。アラルキルカ ルボキシ保護基は水素化により簡便に除去することができる。この水素化は、式 IIIの化合物を第VIII群金属触媒、例えば木炭上パラジウムのようなパラジウム 触媒の存在下で水素と反応させることにより簡便に実施することができる。この 反応に好適な溶媒にはエタノールのようなアルコールが包含される。この反応は ０ないし１００℃の温度範囲で簡便に実施される。 アシル、アミン保護基もまた、例えばアルキルカルボキシ保護基の除去につい て記載したように、水素化によって簡便に除去される。 式IIの化合物は、式IV ［式中、Ｒ8は水素原子または（１−６Ｃ）アルキル基を表す］ で示される化合物を、シアン化リチウム、ナトリウムまたはカリウムのようなシ アン化アルカリ金属、および炭酸アンモニウムと、水性エタノールのような水性 アルコール中で反応させることにより製造することができる。簡便には、この反 応は３５ないし１５０℃の温度範囲で実施する。所望ならば次いで式IIの化合物 を、例えば式Ｒ12Ｃｌで示される化合物を用いてアルキル化することができる。 下記により詳細に記載されるように、アルキル化された化合物はそれらのジアス テレオマーへと容易に分離される。 式IVの化合物は式Ｖ ［式中、Ｘ1は脱離原子または脱離基を表し、そしてＲ8は（１−６Ｃ）アルキル を表す］ で示される化合物を、所望によりパラジウム(０)またはパラジウム（II）触媒の 存在下で、適当な有機金属試薬と反応させることにより製造することができる。 適当な有機金属試薬の例は、有機カドミウム、有機スズ、有機亜鉛および有機 銅試薬である。有機亜鉛試薬は、式ＲＸ［式中、Ｘは臭化物またはヨウ化物を表 す］で示される化合物を、亜鉛／銅の対（例えば、硫酸銅（II）の２％水溶液と 亜鉛末から製造［スミス、Org.Syn.、１９６１、４１、７２］）、または亜鉛箔 (ゴードマー、Bull.Soc.Chem.Fr.、１９６２、９７４)または活性化亜鉛末（１, ２−ジブロモエタン［ノッチェル、J.Org.Chem.、１９８８、５３、２３９０］ もしくはクロロトリメチルシラン［ピコティン、J.Org.Chem.、１９８７、５２ 、４７９６］のような試薬を用いて製造）と反応させることにより簡便に製造す ることができる。有機スズ試薬は、例えば、式（Ｒ9）3ＳｎＲ［式中、Ｒ9はｎ −ブチル基を表す］で示される化合物であってよい。有機銅試薬は、式ＲＬｉで 示される化合物を、臭化銅（Ｉ）・ジメチルスルフィド、ヨウ化銅（Ｉ）または シアン化銅（Ｉ）のような銅（Ｉ）塩と反応させることにより製造することがで きる。式ＲＬｉの化合物は、式ＲＸ［式中、Ｘは臭化物またはヨウ化物を表す］ で示される化合物を、１％ナトリウムで処理した金属リチウムと反応させること により、または、ｎ−ブタルリチウムもしくはｔ−ブチルリチウムのいずれかを 用いる金属ハロゲン交換により、製造することができる。 Ｘがヨウ化物であるとき、式ＲＸの化合物は、市販品が入手可能であるか、ま たは当業者に知られる典型的な方法を用いることにより、対応する商業的に入手 し得るアルコールから容易に製造される。例えばこのアルコールは、トリエチル アミンのような塩基を伴う無水メタンスルホン酸またはメタンスルホニルクロリ ドを用い、ジクロロメタンもしくはエーテルのような溶媒中で、対応するメシラ ートに変換し、その後このメシラートをアセトンのような溶媒中でヨウ化ナトリ ウム、カリウムまたはリチウムと反応させることができる。別法としてこのアル コールは、ジクロロメタンまたはベンゼンのような溶媒中、トリフェニルホスフ ィン、ヨウ素およびイミダゾールを用いる処理により；クロロホルム、アセトニ トリルまたはジクロロメタンのような溶媒中、ヨードトリメチルシランを用いる 処理により；またはアセトニトリルのような溶媒中、クロロトリメチルシランお よびヨウ化ナトリウムを用いる処理により、ヨウ化物に変換することができる。 幾つかの場合には、カルボン酸は市販品が入手可能であり、これを、テトラヒド ロフランまたはエーテルのような溶媒中、ボランまたは水素化アルミニウムリチ ウムのような還元剤を用いる処理によって、対応するアルコールに変換すること ができる。幾つかの場合には、カルボン酸エステルは市販品が入手可能であり、 これを、テトラヒドロフランまたはエーテルのような溶媒中、水素化アルミニウ ム リチウム、水素化硼素リチウムまたは水素化硼素亜鉛のような還元剤を用いる処 理によって、対応するアルコールに変換することができる。 Ｘ1で表される脱離原子または脱離基は、例えば塩素原子のようなハロゲン原 子であってよい。 式Ｖの化合物と有機亜鉛および有機スズ試薬との反応には、パラジウム触媒が 必要であるかも知れない。パラジウム触媒の例には、テトラキス（トリフェニル ホスフィン）パラジウム（０）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ム（II）ジクロリドが包含される。 式Ｖの化合物と有機金属試薬との反応は、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロ フラン、エーテル、ジオキサンおよび１，２−ジメトキシエタンのような有機溶 媒中、−７８℃ないし溶媒の還流温度の範囲で簡便に実施される。 式IV［式中、Ｒは基−（ＣＨ2）mＱ［式中、ｍは２ないし１０であり、Ｑは前 記と同意義である］を表す］の化合物は、式VII で示される化合物を水素化することによって製造することもできる。 この水素化は、エタノールのような有機溶媒中、木炭上パラジウムのようなパ ラジウム触媒の存在下で簡便に実施される。 式VIIの化合物は、式VIII ［式中、Ｒ13はメチルのような（１−４Ｃ）アルキル基を表す］ で示される化合物を、水素化ナトリウムまたはビス（トリメチルシリル）アミド ナトリウムのような強塩基の存在下に、式 ＯＣＨ−（ＣＨ2）m-2−Ｑ VIII で示されるアルデヒドと反応させることにより製造することができる。この反応 は、テトラヒドロフランのような有機溶媒の存在下に周囲温度で簡便に実施され る。 式VIIIの化合物は、メチルホスホン酸ジメチルのようなメチルホスホン酸（１ −４Ｃ）ジアルキルを、ブチルリチウムのような強塩基、次いでヨウ化銅（Ｉ） 、その後式Ｖの化合物と反応させることにより製造することができる。 Ｒ7が水素原子を表す式IIIの化合物は、式VI ［式中、Ｒ6はカルボキシ保護基を表す］ で示される化合物を加水分解することにより製造することができる。 この加水分解は、本明細書の上記工程（ａ）の方法に従って実施することがで きる。保護基Ｒ6および／または反応条件は、基Ｒ6が除去されないように選択す べきであることが理解できるであろう。 別法として、式IIIの化合物は、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナ トリウムまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下に、水のような溶媒中、 式Ｉの化合物と適当なハロゲン化アシルまたは塩化カルボニルとの反応により製 造することができる。対応する置換アミンを、次いでジメチルホルムアミド、ジ メチルスルホキシドまたはアセトニトリルのような溶媒中、炭酸カリウム、重炭 酸ナトリウム、トリエチルアミンまたはジ−ｉ−プロピル−Ｎ−エチルアミンの ような塩基の存在下に、ハロゲン化（１−６Ｃ）アルキルと反応させることがで きる。別法として、式IIIの化合物は、塩化水素または硫酸のような酸触媒、ま たは塩化チオニルのような脱水剤の存在下で、式Ｉの化合物と（１−６Ｃ）アル コールとの反応により製造することができる。次いで、この誘導されたジエステ ルは、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルア ミン、ジ−ｉ−プロピル−Ｎ−エチルアミン、ピリジンまたは４−Ｎ,Ｎ−ジメ チルアミノピリジンのような塩基の存在下で、ジシクロヘキシルカルボジイミド 、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、またはクロロ蟻酸ｉ−ブチルのような試薬に よって活性化されるハロゲン化アシル、塩化カルボニルまたはカルボン酸と反応 させることができる。 式Ｖの化合物は、式IIの化合物の製造について記載された方法と同様の方法に より、Ｒ8が適当なカルボキシ保護基を表す式IVの化合物から出発して製造する ことができる。 式Ｉの化合物の異性体が所望である場合、これは式Ｖの化合物の異性体から出 発して簡便に製造することができる。従って、例えば、１Ｓ,２Ｓ−シクロプロ パン−１,２−ジカルボン酸 ジ（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ−メチル）および１Ｒ,２Ｒ− シクロプロパン−１,２−ジカルボン酸ジ（１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ−メチル）は、Ｋ． フルタ、Ｋ．イワナガおよびＨ．ヤマモト、Organic Synthesis、１９８８、６ ７、７６−８５の方法に従って製造することができる。これらの化合物は、イソ プロピルアルコール中の水酸化ナトリウム水を用いて部分的に加水分解し、次い で塩化チオニルと反応させて、それぞれ１Ｓ,２Ｓ−２−（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ−カ ルボメンチルオキシ）シクロプロパン−１−カルボニルクロリドおよび１Ｒ,２ Ｒ−２−（１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ カルボメンチルオキシ）シクロプロパン−１−カル ボニルクロリドを得ることができる。次に式Ｖの化合物を、ジアステレオマーの ヒダントインを分離する工程を入れることにより改変した上記の方法により、式 Ｉの化合物へと変換することができる。ジアステレオマーのヒダントインは、例 えばクロマトグラフィー、結晶化、またはハロゲン化（１−４Ｃ）アルキル、ハ ロゲン化フェニル（１−４Ｃ）アルキルまたはハロゲン化（３−４Ｃ）アルケニ ル、例えば４−メトキシベンジルクロリドとの反応により分離して、Ｒ12が（１ −４Ｃ）アルキル、フェニル（１−４Ｃ）アルキルまたは（３−４Ｃ）アルケニ ルである式IIの化合物を得、得られたジアステレオマーを続いてクロマトグラフ ィーにより分離し、次いで、例えば硝酸アンモニウムセリウムとの反応により、 または水酸化ナトリウムの存在下に密封容器中約２００℃に加熱するといったよ うなヒダントインの直接加水分解により、アルキル、フェニルアルキルまたはア ルキル基群を除去することができる。 本発明に従って投与される化合物の個々の用量は、無論、投与される化合物、 投与経路、処置される個々の状態、および類似の考察を包含する、その症例を取 り巻く個々の状況によって決定されるであろう。この化合物は、経口、直腸内、 経皮、皮下、静脈内、筋肉内、または経鼻経路を包含する様々な経路によって投 与することができる。別法としてこの化合物は持続注入によって投与することも できる。典型的な日用量は、本発明に係る活性化合物約０．０１ｍｇ／ｋｇない し約１００ｍｇ／ｋｇを含むであろう。好ましくは、日用量は約０．０５ｍｇ／ ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇないし約２５ ｍｇ／ｋｇとなろう。 興奮性アミノ酸伝達の過度のまたは不適当な刺激により、様々な生理機能が影 響を受けることが示されている。本発明に係る式Ｉの化合物は、この状態に伴う 哺乳動物の様々な神経学的疾患（心バイパス手術および移植後の脳の欠陥といっ たような急性神経疾患、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、 心停止、および低血糖性神経損傷を包含する）を処置する能力があると信じられ る。式Ｉの化合物は、様々な慢性の神経学的疾患、例えばアルツハイマー病、ハ ンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳにより誘発される痴呆症、眼 球損傷および網膜症、認識障害、ならびに特発性および薬物誘発性パーキンソン 病を処置する能力があると信じられる。さらに本発明は、式Ｉの化合物またはそ の薬学上許容し得る代謝的に不安定なエステルもしくはアミド、またはその薬学 上許容し得る塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、これ らの疾患を処置する方法を提供する。 本発明に係る式Ｉの化合物はまた、筋攣縮、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン 離脱症状、精神病（例えば分裂病）、阿片剤耐性および離脱症状、不安、嘔吐、 脳の浮腫、慢性疼痛、および遅発性ジスキネジーを包含する、グルタミン酸塩機 能異常に伴う哺乳動物のその他の様々な神経学的疾患を処置する能力があると信 じられている。式Ｉの化合物はさらに抗うつ薬および鎮痛薬としても有用である 。故に、本発明はさらに、式Ｉの化合物またはその薬学上許容し得る代謝的に不 安定なエステルもしくはアミド、またはその薬学上許容し得る塩の有効量を、そ れを必要とする患者に投与することを含む、これらの疾患を処置する方法を提供 する。 式Ｉの化合物が興奮性アミノ酸レセプターに作用する能力を証明するための実 験を行った。ラット脳細胞膜に対する１Ｓ,３Ｒ−ＡＣＰＤ感受性［3Ｈ］グルタ ミン酸塩結合の選択的置換によって、メタボトロピックグルタミン酸レセプター に対する親和性を立証した。ショエプおよびトゥルーにより記載されたように、 ラット前脳部の粗製の膜を用いて［3Ｈ］グルタミン酸塩の結合を行った。ショ エプおよびトゥルー、Neuroscience Lett.、１４５巻１００−１０４頁（１９９ ２）およびトゥルーおよびショエプ、Society for Neuroscience Abstracts、１ ９巻４７０頁（１９９３）。式Ｉの化合物の、［3Ｈ］グルタミン酸塩結合の阻 害に関するＩＣ50値、または１０μＭ濃度における［3Ｈ］グルタミン酸塩結合 の置換パーセントを第II表に示す。 実施例 ＡＣＰＤ感受性［3Ｈ］グルタミン酸塩結合b ＩＣ50（μＭ）または （１０μＭにおける置換％） １ （６１％） ２ ０．３２ ３ ０．６３ ４ ２．３ ５ ０．０７６ ６ ７．１ ７ ７．０ ８ ６．２ ９ ２．２ １０ ２．１ １１ １．４ １２ １．８ １３ １．７ １４ （１７％） １５ ０．７０ １６ １．１ １７ ０．８５ １８ ０．１４ １９ ２．８ ２０ ０．５７ ２１ ０．０３８c ２２ ０．５９ ２３ ０．２６ ２４ ０．１１ ２５ ０．４１ ２６ ０．１７c ２７ ０．０４２ ２８ １．４ ２９ ０．１０ ３０ ０．０８０ ３１ ０．３０ ３２ ０．１７ ３３ ０．４６ ３４ ０．１２ ３５ ０．００９ ３６ ０．２０ ３７ ０．０６４ ３８ ０．０５５ ３９ １１．２c ４０ ２９．５ ４１ １．４ ４２ （３９％） ４３ （３２％） ４４ ０．３８ ４５ （４２％） ４６ ０．０７７ ４７ ０．２２ ４８ ０．０３８ ４９ １．５ ５０ ０．３７ ５１ （１５％＠１μＭ） ５２ ４．９ ５３ ０．０９５c ５４ ０．０２３ ５５ ０．１２ ５６ ０．６１ ５７ ０．４８ ５８ ０．５８ ５９ ０．２１ ６０ ０．１７ ６１ ０．２８ ６２ ０．２３ ６３（Ｒ,Ｓ,Ｓ） ２．０c ６４（Ｓ,Ｓ,Ｓ） ０．０３５±０．００５d ６５（Ｒ,Ｒ,Ｒ） （４５％） ６６（Ｓ,Ｒ,Ｒ） （３６％） ６７（Ｒ,Ｓ,Ｓ） （２２％）b ６８（Ｓ,Ｓ,Ｓ） ０．０１２±０．００３d ６９（Ｒ,Ｒ,Ｒ） （１３％）d ７０（Ｓ,Ｒ,Ｒ） ８．１ ７１（Ｒ,Ｓ,Ｓ） ０．５３ ７２（Ｓ,Ｓ,Ｓ） ０．０１４c ７３（Ｓ,Ｒ,Ｒ） ０．８６c ７４（Ｒ,Ｒ,Ｒ） ４．２ ７５ ０．０２５ ７６ ０．５１ ７７ ０．０６０ ７８ ０．０３７ ７９ ０．０４９ ８０ ０．３７ ８１ （５７％＠０．１μＭ） ８２ ０．６８ ８３ ２．６ ８４ ０．３６ a別途記載のない限り、全ての化合物は４種の立体異性体（Ｓ,Ｓ,Ｓ；Ｒ,Ｓ, Ｓ；Ｓ,Ｒ,Ｒ；Ｒ,Ｒ,Ｒ；最初の文字はアミノ酸炭素の立体化学を表し、次の二 つの文字はシクロプロパン炭素の立体化学を表す）の混合物である。c２個の測 定値の平均。d３個の測定値の平均。 レセプターの仲介する、細胞内第二伝達物質の変化の研究に基づくと、メタボ トロピックグルタミン酸レセプターは、ホスホイノシチド加水分解の亢進または フォルスカリンにより刺激されたｃＡＭＰの形成の低下に結びつく。したがって 、化合物のｍＧｌｕＲアンタゴニスト活性は、Ｄ．Ｄ．ショエプ等、Journal of Neurochemistry、６３巻７６９−７７２頁、１９９４、により記載されるよう に、ラット海馬切片における、ｍＧｌｕＲアゴニスト（１Ｓ,３Ｒ−ＡＣＰＤ、 １００μＭ）により喚起される燐酸3Ｈ−イノシトールの形成を逆転させる能力 によって測定することができる。化合物はさらに、Ｄ．Ｄ．ショエプおよびＢ． Ｇ．ジョンソン、Neurochemistry International、２２巻２７７−２８３頁（１ ９９３）により記載されるようにラット海馬切片を使用して、そしてヒトｍＧｌ ｕＲ２発現非神経細胞を使用して（Ｄ．Ｄ．ショエプ等、Neuropharmacology、 印刷中、１９９５）、ｍＧｌｕＲアゴニスト（１Ｓ,３Ｒ−ＡＣＰＤ、２０μＭ ）によるフォルスカリン（３０μＭ）により刺激されたｃＡＭＰ形成の阻害を妨 げる能力について試験することができる。 本発明に係る化合物の抗精神病活性は、良く知られた条件的能動的回避モデル を用いて証明することができる。このモデルは５０年代および６０年代初期に開 発され（プファイファーおよびジェニー、Ann.N.Y.Acad.Sci.、６６巻２９３− ２４６頁、１９５７；マフィー、J.Pharm.Pharmacol.、１１巻１２９−１３９頁 、１９５９；クックおよびウェイドレイ、Ann.N.Y.Acad.Sci.、６６巻７９０− ７５２頁、１９５７；ジャンク、ハンドブック・オブ・エクスペリメンタル・フ ァーマコロジー、５５／Ｉ巻、ニューヨーク：プレナム・プレス、１９７８）、 今なお抗精神病的有効性について化合物をスクリーニングするために用いられる 主たるモデルである。 ラットを、防音した二部屋の試験箱に個別的に入れた。能動的回避試験は一日 につき２０試行で構成された。各々の試行時に光（１３０Ｖ）および音（８５ｄ ｂＡ）を同時に提示し、５秒後に５ｍＡのショックを箱の床に与えた。５秒後に 、足部ショック、光、および音を止めた。動物は、光および音の合図が提示され る時、ショックを回避するために箱の一方の側から他方の側へと動くことを学習 し（回避反応）、またはラットはショックが与えられ時に動いた（逃避）。デー タを各試験日について逃避の平均パーセントまたは回避の平均パーセントとして 作表した。薬物試験に先立ち、全動物を、試行の９０％でショックをうまく回避 するよう訓練した。 試験の２０分前に実施例７２の化合物を０、１、３、１０および３０ｍｇ／ｋ ｇ ｉ.ｐ.投与すると、用量に関係した回避反応の低下をもたらしたが、逃避反 応には影響を及ぼさなかった。条件的回避に関するこのプロフィルは抗精神病的 有効性を示している。 実施例７２の化合物が条件的能動的回避モデルにおいて活性であるという発見 は、メタボトロピックグルタミン酸レセプターにおけるアンタゴニストである化 合物は抗精神病薬として有用であるという初めての提示を示すものであると信じ られる。 故に別の態様によれば、本発明は、メタボトロピックグルタミン酸レセプター において作用するアンタゴニストの有効量を、それを必要とする温血哺乳動物に 投与することを含む、精神病を処置する方法を提供する。 本発明に係る化合物は好ましくは投与前に調合される。よって、本発明の別の 態様は、１またはそれ以上の薬学上許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤と組 み合わせた式Ｉの化合物を含む薬用製剤である。この薬用製剤は、良く知られる 且つ容易に入手し得る成分を用いて既知の方法により製造される。本発明に係る 組成物の製造にあたり、通常、活性成分を担体と混合し、または担体により希釈 し、または担体中に封入し、そしてカプセル、サシェー、紙またはその他の入れ 物の形とすることができる。担体が希釈剤としての役割を有する時、これは活性 成分のための媒質、賦形剤、または媒体として働く固体、半固体、または液体材 料であってよい。組成物は、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する錠剤 、 丸剤、散剤、トローチ剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳 剤、溶液、シロップ、エアゾール、軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤 、無菌注射溶液、ならびに無菌包装粉末の形とすることができる。 好適な担体、賦形剤、および希釈剤の幾つかの例には、乳糖、デキストロース 、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、ゴム、アラビアゴム、燐酸カル シウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性 セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、シロップ水、メチルセルロー ス、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシ ウム、および鉱油が包含される。製剤はさらに、潤滑剤、湿潤剤、乳化および懸 濁化剤、保存剤、甘味料、または香料を含有させることができる。本発明に係る 組成物は、当分野でよく知られる方法を用いることにより、患者への投与後に、 迅速な、持続的な、または遅延させた活性成分の放出を提供するよう調合するこ とができる。 この組成物は、好ましくは活性成分約５ｍｇないし約５００ｍｇ、より好まし くは約２５ｍｇないし約３００ｍｇをそれぞれ含有する単位投薬型に調合される 。「単位投薬型」という語は、人間の対象およびその他の哺乳動物のための一回 の投薬量として適切な、物理的に別々の単位を指し、各々の単位は、所望の治療 効果を生むよう計算された前もって定められた量の活性成分を、適当な薬用担体 、希釈剤、または賦形剤と共に含有する。以下の製剤例は例示的であるに過ぎず 、いかなるやり方によっても本発明の範囲を限定する意図はない。 製剤例１ 以下の成分を使用して硬ゼラチンカプセル剤を製造する： 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ２５０ 乾燥澱粉 ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 計 ４６０ｍｇ 上の成分を混合し、４６０ｍｇの量で硬ゼラチンカプセルに充填する。 製剤例２ 下の成分を用いて錠剤を製造する： 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ２５０ 微結晶性セルロース ４００ 二酸化珪素、フュームド １０ ステアリン酸 ５ 計 ６６５ｍｇ 成分を混和し、圧縮して各々の重量が６６５ｍｇの錠剤を形成する。 製剤例３ 以下の成分を含有するエアゾール溶液を製造する： 重量％ 活性成分 ０．２５ エタノール ２９．７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７０．００ 計 １００．００ 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加 え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。次いで必要量をステンレススチール容 器に入れ、プロペラントの残量で希釈する。次にこの容器にバルブユニットを装 填する。 製造例４ 活性成分を各々６０ｍｇ含有する錠剤を以下のように製造する： 活性成分 ６０ｍｇ 澱粉 ４５ｍｇ 微結晶性セルロース ３５ｍｇ ポリビニルピロリドン ４ｍｇ カルボキシメチル澱粉ナトリウム ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １ｍｇ 計 １５０ｍｇ 活性成分、澱粉、およびセルロースをNo.４５メッシュＵ.Ｓ.篩で篩過し、完 全に混合する。得られた粉末とポリビニルピロリドンの溶液を混合し、次いでこ れをNo.１４メッシュＵ.Ｓ.篩で篩過する。このようにして生産された顆粒を５ ０℃で乾燥し、No.１８メッシュＵ.Ｓ.篩で篩過する。前もってNo.６０メッシュ Ｕ.Ｓ.篩で篩過しておいたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグ ネシウム、およびタルクを次にこの顆粒に加え、混合後、打錠機で圧縮して各々 １５０ｍｇ重量の錠剤を得る。 製剤例５ 各々８０ｍｇの薬物を含有するカプセル剤を以下のように製造する： 活性成分 ８０ｍｇ 澱粉 ５９ｍｇ 微結晶性セルロース ５９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 計 ２００ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉、およびステアリン酸マグネシウムを混和し、No .４５メッシュＵ.Ｓ.篩で篩過し、２００ｍｇの量を硬ゼラチンカプセルに充填 する。 製剤例６ 活性成分各２２５ｍｇを含有する坐剤を以下のように製造することができる： 活性成分 ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ 計 ２２２５ｍｇ 活性成分をNo.６０メッシュＵ.Ｓ.篩で篩過し、予め必要最小限の熱を用いて 融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次にこの混合物を、公称２ｇ 容量の坐剤鋳型中に注ぎ、放冷する。 製剤例７ 用量５mlあたり薬物５０mgを各々含有する懸濁剤を以下のように製造する： 活性成分 ５０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｌ 安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ 香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５ｍｌとする 薬物をNo.４５メッシュＵ.Ｓ.篩で篩過し、カルボキシメチルセルロースナト リウムおよびシロップと混合して滑らかなペーストを生成する。安息香酸溶液、 香料および着色料を幾らかの水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで必要な容 量とするに充分な水を加える。 製剤例８ 静脈内製剤を以下のように製造することができる： 活性成分 １００ｍｇ マンニトール １００ｍｇ ５Ｎ水酸化ナトリウム ２００μｌ 精製水を加えて５ｍｌとする 以下の実施例は本発明に係る化合物およびそれらの合成方法をさらに説明する ものである。実施例は使用の範囲を限定する意図はない。実施例８の化合物は、 ジェイン等、Br.J.Pharmacol．（１９９４）、１１２、８０９−８１６として知 られており、比較例としてのみ記載している。 一般的実験 ベンゼンは共沸蒸留により乾燥した。テトラヒドロフランはナトリウムからの 蒸留により乾燥した。その他の溶媒および試薬は全て入手した状態のまま使用し た。フィールドデソープション質量分析法（ＦＤＭＳ）は、ＶＧ ７０ＳＥまた はヴァリアンＭＡＴ ７３１装置のいずれかを使用して実施した。反応の完結は 一般に薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて監視した。薄層クロマトグラ フイーは、Ｅ．メルク・キーセルゲル６０Ｆ254プレート、５ｃｍＸ１０ｃｍ、 ０．２５ｍｍ厚を用いて実施した。スポットはＵＶおよび化学的検出（プレート をモリブデン酸アンモニウムセリウム溶液［１０％水性硫酸５００ｍｌ中モリブ デン酸アンモニウム７５ｇおよび硫酸セリウム（IV）４ｇ］に浸漬し、次いでホ ットプレート上で加熱）の組み合わせを用いて検出した。炭素、水素および窒素 についての元素分析は、コントロール・イクイップメント・コーポレーション４ ４０元素分析機で測定した。「クロマトグラフィー」とは、明細書中、括弧内に 言及した溶離溶媒およびシリカゲル量を使用する、２３０−４００メッシュシリ カゲル６０上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＷＣスティル；Ｍ．カーン； Ａ．ミトラ、J.Org.Chem.、１９７８年、４３、２９２３）を指す。「陽イオン 交換クロマトグラフィー」とは、ダウエックス５０Ｘ−８（１００−２００）樹 脂（Ｈ+型）によるイオン交換を指す。この樹脂は、水、次いでメタノール、次 いで水、次いで３Ｎ水酸化アンモニウム（ｐＨ≧１２）、次いで水、次いで１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ≦１）、次いでｐＨが中性となるまで水で洗浄（粗な多孔度の半 融ガラス漏斗中）することにより製造した。樹脂を水中でガラスカラム中に詰め 、化合物（ｐＨ２および７の間で水に溶解する）を徐々に樹脂上で溶出し、次い でこのカラムをｐＨが中性となるまで水で、次いで５０％水性ＴＨＦ、次いで水 で洗浄した。当該化合物は１０％水性ピリジンで樹脂から溶離し、生成物含有画 分（これはＴＬＣプレート上でニンヒドリン染色により検出される）を合し、減 圧濃縮する。この操作をさらに２回反復し、ピリジンの完全な除去を確実にする 。「陰イオン交換クロマトグラフィー」とは、バイオラドＡＧ１−Ｘ８陰イオン 交換樹脂（ヒドロキシド型）による陰イオン交換を指す。この樹脂（アセタート 型で取得）は、水、次いでメタノール、次いで水、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム で２回（ヒドロキシド型に変換）、次いでｐＨ７となるまで水で洗浄（粗な多孔 度の半融ガラス漏斗中）することにより製造した。樹脂を水中でガラスカラム中 に詰め、化合物（ｐＨ９および１２の間で水に溶解する）を徐々に樹脂上で溶出 し、次いでこのカラムをｐＨが中性となるまで水で、次いで５０％水性ＴＨＦ、 次いで水で洗浄した。当該化合物は３Ｎ水性酢酸で樹脂から溶離し、生成物含有 画分（これ はＴＬＣプレート上でニンヒドリン染色により検出される）を合し、減圧濃縮す る。 製造例１ １ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロパン−１−カルボニル クロリド エタノール５００ｍＬに入れた１ＳＲ,２ＳＲ−trans−シクロプロパン−１, ２−ジカルボン酸ジエチル５０ｇ（２６８ｍｍｏｌ）および５Ｎ水性水酸化ナト リウム５４ｍＬ（２６８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を６時間攪拌し、次いで減圧濃 縮した。残留物を水３００ｍＬに溶解し、エーテル各２００ｍＬで２回洗浄し、 次に水層を濃塩酸の添加によりｐＨ１に酸性化した。この溶液をエーテル各２０ ０ｍＬで４回抽出し、次いで合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し 減圧濃縮した。この残留物を塩化チオニル１７０ｍＬ（２７７ｇ、１７０ｍｍｏ ｌ）に溶解し、室温で一夜攪拌し、次いで減圧濃縮すると、標記化合物３２．５ ｇ（６９％）が得られた。 製造例２ 対応するアルコールからのヨウ化物の典型的な製造方法：１−ヨード −２,２−ジフェニルエタン ジクロロメタン１６０ｍＬに入れたトリフェニルホスフィン１９．８ｇ（７５ ．７ｍｍｏｌ）およびヨウ素１９．２ｇ（７５．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１ ０分間攪拌し、次にイミダゾール８．６ｇ（１２６ｍｍｏｌ）で処理し、さらに １０分間攪拌し、次いでジクロロメタン３０ｍＬ中の２,２−ジフェニルエタノ ール１０ｇ（５０．４ｍｍｏｌ）で処理した。室温でさらに１時間後、混合物を １０％重硫酸ナトリウム水１６０ｍＬで洗浄し、有機層を分離し、水層をエーテ ル各１００ｍＬで３回抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し 減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル６００ｇ、１０％酢酸 エチル／ヘキサン）は標記化合物９．７ｇ（６２％）を与えた。 製造例３ 対応するカルボン酸からのアルコールの典型的な製造方法：２− （２,５−ジメトキシフェニル）エタノール テトラヒドロフラン２５０ｍＬ中の２,５−ジメトキシフェニル酢酸１５ｇ（ ７６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、１０．０Ｍボランメチルスルフィド１５．３ｍ Ｌで一滴ずつ処理した。添加が完了した後、混合物を０℃で１時間攪拌し、室温 まで２時間加温した。飽和重炭酸ナトリウム２５０ｍＬで反応を停止させ、有機 層を分離し水層をエーテル各７０ｍＬで４回抽出した。合した有機物を乾燥（Ｍ ｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮すると標記化合物１３．１ｇ（９５％）が得られ た。 製造例４ （１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）−２ −オキソエチルホスホン酸ジメチル ＴＨＦ５６０ｍＬに入れたメチルホスホン酸ジメチル３６．１ｇ（２９０．９ ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ブチルリチウム２００ｍＬ（３２０ｍｍｏｌ、 ヘキサン中１．６Ｍ）をカニューレで加えた。−７８℃で３０分後、ヨウ化銅（ Ｉ）６０．９ｇ（３２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−４５℃で１時間攪拌し、 次いでＴＨＦ２００ｍＬに入れた製造例１由来の物質５６．５ｇ（３２０ｍｍｏ ｌ）を中等度の速度で加えた。−４５℃でさらに２時間、そして室温で一夜攪拌 した後、反応を０．５Ｍ（水中）エチレンジアミン四酢酸（沈澱）２５０ｍＬ、 続いて水２５０ｍＬおよびジクロロメタン６００ｍＬで停止させた。混合物を珪 藻土で濾過（２Ｌ半融ガラス漏斗中０．７５インチの層）し、次いで有機層を分 離し、水層をジクロロメタン各３００ｍＬで２回抽出した。合した有機抽出物を 乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。調製用ＨＰＬＣにより標記化合物 ３３．１ｇ（３９％）が得られた。 製造例５ １Ｓ,２Ｓ−２−（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ−カルボメンチルオキシ）シクロ プロパン−１−カルボニルクロリド イソプロピルアルコール１５０ｍＬに入れた１Ｓ,２Ｓ−シクロプロパン−１, ２−ジカルボン酸ジ（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ−メンチル）２０ｇ（４９．２ｍｍｏｌ） （Ｋ．フルタ、Ｋ．イワナガおよびＨ．ヤマモト、Organic Synthesis、１９８ ８年、６７、７６−８５）および５Ｎ水性水酸化ナトリウム１０．８ｍＬ（５４ ．１ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃で１８時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物 を水１５０ｍＬに溶解し、エーテル各５０ｍＬで３回洗浄し、次に水層を濃塩酸 の添加によりｐＨ１に酸性化した。この溶液をエーテル各５０ｍＬで３回抽出し 、次いで合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。この 残留物を塩化チオニル１００ｍＬ（１６６ｇ、１．４ｍｏｌ）に溶解し、室温で 一夜攪拌し、次いで減圧濃縮すると標記化合物１０．９ｇ（９４％）が得られた 。 製造例６ １Ｒ,２Ｒ−２−（１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ−カルボメンチルオキシ）シクロ プロパン−１−カルボニルクロリド イソプロピルアルコール１３５ｍＬに入れた１Ｒ,２Ｒ−シクロプロパン−１, ２−ジカルボン酸ジ（１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ−メンチル）１８ｇ（４４．３ｍｍｏｌ） （Ｋ．フルタ、Ｋ．イワナガおよびＨ．ヤマモト、Organic Synthesis、１９８ ８年、６７、７６−８５）および５Ｎ水性水酸化ナトリウム９．８ｍＬ（４８． ７ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で一夜攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水１ ３５ｍＬに溶解し、エーテル各５０ｍＬで３回洗浄し、次に水層を１０％重硫酸 ナトリウム水の添加によりｐＨ１に酸性化した。この溶液を酢酸エチル各５０ｍ Ｌで４回抽出し、次いで合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧 濃縮した。この残留物を塩化チオニル３６ｍＬ（５８．７ｇ、０．４９ｍｏｌ） に溶解し、室温で一夜攪拌し、次いで減圧濃縮すると標記化合物１０．１ｇ（８ ０％）が得られた。 実施例１ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２− カルボキシシクロプロパン−１−イル）−３−フェニルプロパン酸 の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）ベンジル ケトン：ベンゼン３６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド４ｍＬに入れた 臭化ベンジル３．０ｇ（１８ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対１．８ｇ（２７．６ ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホス フィン）パラジウム（０）０．５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、製造例１由来の物質２ ．１ｇ（１２ｍｍｏｌ）で処理し、室温に加温した。３０分後、反応を酢酸エチ ル４０ｍＬで希釈し、１０％重硫酸ナトリウム水２５ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウ ム水２５ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水２５ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲ ル２００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、標記化合物１．９ｇ（６８ ％）が得られた。 元素分析（Ｃ14Ｈ16Ｏ3） 理論値：％Ｃ、７２．３９；％Ｈ、６．９４ 実測値：％Ｃ、７２．３０；％Ｈ、６．７４ Ｂ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−ベンジルイミダゾリジン−２,４−ジオン：エタノー ル１３ｍＬに入れた実施例１Ａ由来の化合物１．９ｇ（８ｍｍｏｌ）の溶液を、 水１３ｍＬ中のシアン化カリウム１．３ｇ（２０ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニ ウム２．８ｇ（３６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いでこの混合物を３．５Ｘ２０ ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロンねじ式栓で密封し、９０℃で２４時間加熱 した。混合物を冷却し、排気し、１０％重硫酸ナトリウム水１００ｍＬに加え、 エーテル各４０ｍＬで３回抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾 過し減圧濃縮すると、標記化合物２．２ｇ（１００％）が得られた。 Ｃ．５Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬに入れた実施例１Ｂ由来の化合物０．５７ ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の溶液を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロ ンねじ式栓で密封し、１２５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、 濃塩酸でｐＨ４に酸性化し、次いで濾過し、沈澱を水で３回洗浄した。濾液の陽 イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁して濾過し、水 、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０． ０７３ｇ（１６％）が得られた。 元素分析（Ｃ13Ｈ15ＮＯ4・０．５Ｈ2０） 理論値：％Ｃ、６０．４６；％Ｈ、６．２４；％Ｎ、５．４２ 実測値：％Ｃ、６０．４５；％Ｈ、６．１５；％Ｎ、５．２７ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝２５０。 実施例２ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−フェニルブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ フェニル）エト−１−イル）ケトン：ベンゼン４０ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチル アセトアミド４ｍＬに入れた（２−ヨードエチル）ベンゼン４．２ｇ（１８ｍｍ ｏｌ）および亜鉛／銅の対１．８ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時 間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０． ５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した。加熱浴を除去し、製 造例１由来の物質２．１ｇ（１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌 した。混合物を酢酸エチル４０ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１０％ 重硫酸ナトリウム水７５ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水７５ｍＬおよび飽和塩化 ナトリウム水７５ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧 濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、１０％酢酸エチ ル／ヘキサン）は標記化合物２．０ｇ（６８％）を与えた。 元素分析（Ｃ15Ｈ18Ｏ3） 理論値：％Ｃ、７３．１５；％Ｈ、７．３７ 実測値：％Ｃ、７２．９０；％Ｈ、７．２６ Ｂ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−２,４−ジ オン：エタノール１２ｍＬに入れた実施例２Ａ由来の化合物２．０ｇ（８ｍｍｏ ｌ）の溶液を、水１２ｍＬ中のシアン化カリウム１．３ｇ（２０ｍｍｏｌ）およ び炭酸アンモニウム２．８ｇ（３６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を ３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロンねじ式栓で密封し、９０℃で ２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、１０％重硫酸ナトリウム水１００ ｍＬに加え、酢酸エチル各４０ｍＬで３回抽出した。合した有機物を乾燥（Ｍｇ ＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。この残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍＬ に溶解し、一夜加熱還流し、次いで冷却し、ｐＨ７に酸性化した。得られた固体 を濾過し、水洗し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物２．０ｇ（９４％）が 得られた。 Ｃ．５Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬに入れた実施例２Ｂ由来の化合物２．０ｇ （６．９ｍｍｏｌ）の溶液を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロン ねじ式栓で密封し、１２５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、濃 塩酸でｐＨ７に酸性化し、次いで濾過し、沈澱を１０％ピリジン／水で３回洗浄 した。濾液を減圧濃縮し、水に再溶解し、再度減圧濃縮した。水への再溶解およ び減圧濃縮をさらに２回反復した。濾液の陽イオン交換クロマトグラフィーによ り固体を得、これを水に懸濁して濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し 、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．８８ｇ（４８％）が得られた。 元素分析（Ｃ14Ｈ17ＮＯ4） 理論値：％Ｃ、６３．８７；％Ｈ、６．５１；％Ｎ、５．３２ 実測値：％Ｃ、６３．８０；％Ｈ、６．３７；％Ｎ、５．４９ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝２６４。 実施例３ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−５−フェニルペンタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（３−（ フェニル）プロプ−１−イル）ケトン：ベンゼン４０ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチ ルアセトアミド４ｍＬに入れた（３−ヨードプロプ−１−イル）ベンゼン５．６ ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対１．８ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）の溶 液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ ジウム（０）０．５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した。加 熱浴を除去し、製造例１由来の物質２．１ｇ（１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を 室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル４０ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過し た。 濾液を１０％重硫酸ナトリウム水２５ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水２５ｍＬお よび飽和塩化ナトリウム水２５ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し 、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、１ ０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物２．７ｇ（８６％）を与えた。 Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（３−（フ ェニル）プロプ−１−イル）ケトン：エタノール２６ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナト リウム１１．４ｍＬに入れた実施例３Ａ由来の化合物２．７ｇ（１０．４ｍｍｏ ｌ）の溶液を室温で一夜攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を１Ｎ水酸化ナト リウム１０ｍＬに溶解し、エーテル各２０ｍＬで２回抽出し、水層を１０％重硫 酸ナトリウム水でｐＨ１に酸性化し、次にエーテル各２０ｍＬで４回抽出した。 合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮すると、標記化合物１． ６ｇ（６８％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（３−フェニルプロプ−１−イル）イミダゾリジン− ２,４−ジオン：エタノール１２ｍＬに入れた実施例３Ｂ由来の化合物１．６ｇ （６．９ｍｍｏｌ）の溶液を、水１２ｍＬ中のシアン化カリウム１．１ｇ（１７ ．２ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム２．４ｇ（３１ｍｍｏｌ）の溶液に加え 、次にこの混合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロンねじ式栓 で密封し、１００℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、１０％重硫 酸ナトリウム水１００ｍＬに加えた。得られた固体を濾過し、水洗し、６０℃で 減圧乾燥すると、標記化合物１．７ｇ（８０％）が得られた。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬに入れた実施例３Ｃ由来の化合物１．７ｇ （５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレススチール高圧反応機中、２５０℃で２ ４時間加熱した。混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ７に酸性化した。残留物の陽イ オン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁して濾過し、水、 アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．５ ０ｇ（３３％）が得られた。 元素分析（Ｃ15Ｈ19ＮＯ4） 理論値：％Ｃ、６４．９７；％Ｈ、６．９１；％Ｎ、５．０５ 実測値：％Ｃ、６４．７２；％Ｈ、６．９９；％Ｎ、４．９１ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２７７。 実施例４ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−６−フェニルヘキサン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（４−（ フェニル）ブト−１−イル）ケトン：ベンゼン４０ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチル アセトアミド４ｍＬに入れた１−ヨード−４−フェニルブタン４．６ｇ（１８ｍ ｍｏｌ）および亜鉛／銅の対１．８ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３ 時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０ ．５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した。加熱浴を除去し、 製造例１由来の物質２．１ｇ（１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪 拌した。混合物を酢酸エチル４０ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１０ ％重硫酸ナトリウム水２５ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水２５ｍＬおよび飽和塩 化ナトリウム水２５ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減 圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、１０％酢酸エ チル／ヘキサン）は標記化合物２．１ｇ（６４％）を与えた。 元素分析（Ｃ17Ｈ22Ｏ3） 理論値：％Ｃ、７４．４２；％Ｈ、８．０８ 実測値：％Ｃ、７４．６７；％Ｈ、８．０６ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（４−（フ ェニル）ブト−１−イル）ケトン：エタノール１８ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリ ウム７．８ｍＬに入れた実施例４Ａ由来の化合物２．０ｇ（７．１ｍｍｏｌ）の 溶液を室温で一夜攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム １０ｍＬに溶解し、エーテル各２０ｍＬで２回抽出し、水層を１０％重硫酸ナト リウム水でｐＨ１に酸性化し、次にエーテル各２０ｍＬで４回抽出した。合した 有 機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮すると、標記化合物１．５ｇ（８ ５％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（４−フェニルブト−１−イル）イミダゾリジン−２ ,４−ジオン：エタノール１０ｍＬに入れた実施例４Ｂ由来の化合物１．５ｇ（ ６ｍｍｏｌ）の溶液を、水１０ｍＬ中のシアン化カリウム１．０ｇ（１５ｍｍｏ ｌ）および炭酸アンモニウム２．１ｇ（２７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこの 混合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロンねじ式栓で密封し、 １００℃で２４時間加熱し、この時点でさらにシアン化カリウム１．０ｇおよび 炭酸アンモニウム２．１ｇを加え、１００℃での加熱をさらに２４時間継続した 。混合物を冷却し、排気し、１０％重硫酸ナトリウム水１００ｍＬに加えた。得 られた固体を濾過し、水洗し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物１．７ｇ（ ８９％）が得られた。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬに入れた実施例４Ｃ由来の化合物１．７ｇ （５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレススチール高圧反応機中、２５０℃で２ ４時間加熱した。混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ７に酸性化した。残留物の陽イ オン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁して濾過し、水、 アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．７ ２ｇ（４５％）が得られた。 元素分析（Ｃ16Ｈ21ＮＯ4） 理論値：％Ｃ、６５．９６；％Ｈ、７．２７；％Ｎ、４．８１ 実測値：％Ｃ、６５．７０；％Ｈ、７．２４；％Ｎ、４．７２ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２９１。 実施例５ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４,４−ジフェニルブタン酸 の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２,２− （ジフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン３６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセ トアミド４ｍＬに入れた２,２−ジフェニル−１−ヨードエタン５．５ｇ（１８ ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対１．８ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で ３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） ０．５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した。加熱浴を除去し 、製造例１由来の物質２．１ｇ（１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間 攪拌した。混合物を酢酸エチル４０ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１ ０％重硫酸ナトリウム水２５ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水２５ｍＬおよび飽和 塩化ナトリウム水２５ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し 減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、２０％酢酸 エチル／ヘキサン）は標記化合物３．４ｇ（８８％）を与えた。 元素分析（Ｃ21Ｈ22Ｏ3） 理論値：％Ｃ、７８．２３；％Ｈ、６．８８ 実測値：％Ｃ、７８．３３；％Ｈ、６．８４ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２,２−（ ジフェニル）エチル）ケトン：エタノール２５ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム １１．２ｍＬに入れた実施例５Ａ由来の化合物３．３ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）の 溶液を室温で一夜攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を１０％重硫酸ナトリウ ム水１０ｍＬに溶解し、次にエーテル各２０ｍＬで３回抽出した。合した有機物 を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮すると、標記化合物３．０ｇ（１００ ％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２,２−（ジフェニル）エチル）イミダゾリジン− ２,４−ジオン：エタノール１６ｍＬに入れた実施例５Ｂ由来の化合物２．９ｇ （９．９ｍｍｏｌ）の溶液を、水１６ｍＬ中のシアン化カリウム１．６ｇ（２４ ．７ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム３．５ｇ（４４．５ｍｍｏｌ）の溶液に 加え、次にこの混合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロンねじ 式栓で密封し、９０℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、１０％重 硫 酸ナトリウム水１００ｍＬに加え、次いでエーテル各４０ｍＬで３回抽出した。 合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合物２ ．０ｇ（５６％）が得られた。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬに入れた実施例５Ｃ由来の化合物２．０ｇ （５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロ ンねじ式栓で密封し、１２５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃塩酸で ｐＨ７に酸性化した。得られた固体を濾過し、１０％ピリジン／水各１０ｍＬで ３回洗浄した。得られた固体を１Ｎ塩酸およびアセトンから再結晶して固体１． ４ｇを得、これを５Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬに溶解し、３．５Ｘ２０ｃｍの 加圧管に入れ、＃１５テフロンねじ式栓で密封し、１２５℃で２４時間加熱した 。混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ７に酸性化した。この溶液の陽イオン交換クロ マトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁して濾過し、水、アセトンおよ びエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．６７ｇ（３５％ ）が得られた。 元素分析（Ｃ20Ｈ21ＮＯ4・０．５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６８．９５；％Ｈ、６．３６；％Ｎ、４．０２ 実測値：％Ｃ、６８．９２；％Ｈ、６．２０；％Ｎ、３．９５ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３３９。 実施例６ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−５,５−ジフェニルペンタン 酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（３,３− （ジフェニル）プロプ−１−イル）ケトン：ベンゼン３６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジ メチルアセトアミド４ｍＬに入れた３,３−ジフェニル−１−ヨードプロパン６ ｇ（１８ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対１．８ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）の溶液を 室温で１時間、そして６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニル ホスフィン）パラジウム（０）０．５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５ 分間加熱した。加熱浴を除去し、製造例１由来の物質２．１ｇ（１２ｍｍｏｌ） を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル４０ｍＬで希釈し 、珪藻土で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水２５ｍＬ、飽和重炭酸ナ トリウム水２５ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水２５ｍＬで洗浄した。有機層を 乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シ リカゲル２００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物３．１ｇ（７７ ％）を与えた。 元素分析（Ｃ22Ｈ24Ｏ3） 理論値：％Ｃ、７８．５４；％Ｈ、７．１９ 実測値：％Ｃ、７８．７８；％Ｈ、７．１４ Ｂ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（３,３−（ジフェニル）プロプ−１−イル）イミダ ゾリジン−２,４−ジオン：エタノール１２ｍＬに入れた実施例６Ａ由来の化合 物２．６ｇ（７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、水１２ｍＬ中のシアン化カリウム１． ２ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム２．７ｇ（３４．６ｍｏｌ） の溶液に加え、次にこの混合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフ ロンねじ式栓で密封し、５０℃で７２時間、そして８０℃で２４時間加熱した。 混合物を冷却し、１０％重硫酸ナトリウム水１００ｍＬに加え、次いで酢酸エチ ル各４０ｍＬで３回抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、 減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、２％酢酸／ ５０％酢酸エチル／ヘキサン）は、５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２Ｓ Ｒ−２−カルベトキシシクロプロパン−１−イル）−５−（３,３−（ジフェニ ル）プロプ−１−イル）イミダゾリジン−２,４−ジオン２．０ｇ（６４％）お よび標記化合物１．０ｇ（３４％）を与えた。 Ｃ．１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍＬに入れた５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロパン−１−イル）−５−（３,３−（ ジフェニル）プロプ−１−イル）イミダゾリジン−２,４−ジオン２．０ｇ（４ ．９ｍｍｏｌ）および実施例６Ｃ由来の化合物１．０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の溶 液 を、１００℃で２４時間加熱し、さらに２５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨで処理し、次 いで還流下に２４時間攪拌した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。残留物の陰イ オン交換クロマトグラフィーにより０．８２ｇ（２８％）の固体を得たが、これ は大部分出発物質であると判定された。この物質を５Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍ Ｌ中で４８時間加熱還流し、次いで冷却し、濃塩酸でｐＨ７に酸性化した。残留 物を濾過し水洗した。濾液の陰イオン交換クロマトグラフィーにより固体０．３ ４ｇ（１２％）を得、これを水およびアセトンから再結晶すると、標記化合物０ ．２１ｇ（８％）が得られた。 元素分析（Ｃ21Ｈ23ＮＯ4・０．７５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６８．７４；％Ｈ、６．７３；％Ｎ、３．８２ 実測値：％Ｃ、６８．９３；％Ｈ、６．５８；％Ｎ、４．０２ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３５３。 実施例７ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−６,６−ジフェニルヘキサン 酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（３,３− （ジフェニル）プロプ−１−イル）ケトン：ベンゼン３６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジ メチルアセトアミド４ｍＬに入れた４,４−ジフェニル−１−ヨードブタン６ｇ （１８ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対１．８ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）の溶液を６ ０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （０）０．５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した。加熱浴を 除去し、製造例１由来の物質２．１ｇ（１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で ２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル４０ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過し、濾液 を減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、２０％酢 酸エチル／ヘキサン）は標記化合物３．１ｇ（７３％）を与えた。 元素分析（Ｃ23Ｈ26Ｏ3・０．３５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、７７．４３；％Ｈ、７．５４ 実測値：％Ｃ、７７．４０；％Ｈ、７．５０ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（４,４−（ ジフェニル）ブト−１−イル）ケトン：エタノール１９ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナ トリウム９．４ｍＬに入れた実施例７Ａ由来の化合物３．０ｇ（８．６ｍｍｏｌ ）の溶液を室温で一夜攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を１Ｎ水酸化ナトリ ウム１０ｍＬに溶解し、エーテル各２０ｍＬで２回抽出した。水層を１０％重硫 酸ナトリウム水でｐＨ１に酸性化し、次いでエーテル各２０ｍＬで４回抽出した 。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮すると、標記化合物２ ．７ｇ（１００％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（４,４−（ジフェニル）ブト−１−イル）イミダゾ リジン−２,４−ジオン：エタノール１４ｍＬに入れた実施例７Ｂ由来の化合物 ２．７ｇ（８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、水１４ｍＬ中のシアン化カリウム１．３ ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム２．９ｇ（３７．３ｍｍｏｌ） の溶液に加え、次にこの混合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフ ロンねじ式栓で密封し、９０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、 １０％重硫酸ナトリウム水１００ｍＬに加え、次いで酢酸エチル各４０ｍＬで３ 回抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、 標記化合物２．７ｇ（８３％）が得られた。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬに入れた実施例７Ｃ由来の化合物２．７ｇ （６．９ｍｍｏｌ）の溶液を、３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロ ンねじ式栓で密封し、１５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃塩酸で ｐＨ４に酸性化した。得られた固体を濾過し、水各１０ｍＬで３回、１０％ピリ ジン／水で１回、そして再度水で１回洗浄し、次いで濾液を減圧濃縮した。残留 物の陽イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、濾過 し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄すると、標記化合物０．９５ｇ（３７％ ）が得られた。第二の収量は濾液から分離され、標記化合物０．２８ｇ（１１％ ）が得られた。 元素分析（Ｃ22Ｈ25ＮＯ4・０．５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、７０．１９；％Ｈ、６．９６；％Ｎ、３．７２ 実測値：％Ｃ、６９．７５；％Ｈ、６．６３；％Ｎ、３．９９ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３６７。 実施例８ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）プロパン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）メチルケ トン：ＴＨＦ７５ｍＬ中のヨウ化銅（Ｉ）４．７ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）の０℃ の懸濁液にメチルリチウム３５．５ｍＬ（４９．７ｍｍｏｌ、エーテル中１．４ Ｍ）を加えた。混合物を−７８℃に冷却し、その温度で３０分間攪拌し、次いで 製造例１由来の物質４．０ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）で処理し、さらに１時間攪拌 した。飽和塩化アンモニウム水１００ｍＬで反応を停止させ、有機層を分離し、 水層をエーテル４０ｍＬで３回抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し 、濾過し、減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、 ３５％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物１．６ｇ（４６％）を与えた。 元素分析（Ｃ8Ｈ12Ｏ3・０．２５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、５９．８０；％Ｈ、７．８４ 実測値：％Ｃ、５９．８２；％Ｈ、７．６５ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）メチルケト ン：エタノール２０ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム１０．６ｍＬに入れた実施 例８Ａ由来の化合物１．５ｇ（９．６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で２時間攪拌し 、次いで減圧濃縮した。残留物を１Ｎ塩酸２０ｍＬに溶解し、次いで酢酸エチル 各２０ｍＬで３回抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減 圧濃縮して標記化合物１．２ｇ（１００％）を得た。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン：エタノール １５ｍＬに入れた実施例８Ｂ由来の化合物１．２ｇ（９．６ｍｍｏｌ）の溶液を 、 水１５ｍＬ中のシアン化カリウム３．１ｇ（４８．０ｍｍｏｌ）および炭酸アン モニウム６．７ｇ（８６．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を５０℃ で２４時間加熱した。混合物を冷却し、１０％重硫酸ナトリウム水１５０ｍＬに 加え、次いでエーテル各１００ｍＬで３回、酢酸エチル各１００ｍＬで３回、そ してアセトニトリル各１００ｍＬで３回抽出した。合した有機物を乾燥（ＮａＳ Ｏ4）し、濾過し、減圧濃縮して標記化合物１．０ｇ（５０％）を得た。 Ｄ．水２０ｍＬに入れた実施例８Ｃ由来の化合物３．９ｇ（１０．６ｍｍｏｌ ）および水酸化バリウム７．３ｇ（２３ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレススチー ル高圧反応機中、２５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸１．３ ｍＬ（２３ｍｍｏｌ）でｐＨ７に酸性化した。得られた固体を濾過し水各１０ｍ Ｌで３回洗浄した。濾液の陽イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、こ れをアセトンに懸濁して濾過し、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減 圧乾燥すると、標記化合物０．２８ｇ（３５％）が得られた。 元素分析（Ｃ7Ｈ11ＮＯ4） 理論値：％Ｃ、４８．５５；％Ｈ、６．４０；％Ｎ、８．０９ 実測値：％Ｃ、４８．６９；％Ｈ、６．４１；％Ｎ、７．９６ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝１７４。 実施例９ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）エチルケ トン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド８ｍＬに入れたヨ ードエタン５．１ｇ（３３ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対３．３ｇ（５０．６ｍ ｍｏｌ）の溶液を５０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホス フィン）パラジウム（０）１．０ｇ（０．９ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間 加熱した。加熱浴を除去し、製造例１由来の物質３．８ｇ（２２ｍｍｏｌ）を加 え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル８０ｍＬで希釈し、珪 藻土で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリ ウム水５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥 （ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカ ゲル２００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物２．０ｇ（５３％） を与えた。 元素分析（Ｃ9Ｈ14Ｏ3・０．２５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６１．８７；％Ｈ、８．３７ 実測値：％Ｃ、６１．７３；％Ｈ、８．０８ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）エチルケト ン：エタノール２８ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム１２．３ｍＬに入れた実施 例９Ａ由来の化合物１．９ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一夜攪拌し、 次いで減圧濃縮した。残留物を１０％重硫酸ナトリウム水１００ｍＬに溶解し、 エーテル各５０ｍＬで３回抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾 過し減圧濃縮すると、標記化合物１．３ｇ（７７％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−エチルイミダゾリジン−２,４−ジオン：エタノール ２０ｍＬに入れた実施例９Ｂ由来の化合物１．３ｇ（８．６ｍｍｏｌ）の溶液を 、水２０ｍＬ中のシアン化カリウム１．４ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）および炭酸ア ンモニウム３．０ｇ（３８．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を３． ５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロンねじ式栓で密封し、１００℃で２ ４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、１０％重硫酸ナトリウム水１５０ｍ Ｌに加え、次いでエーテル各６０ｍＬで３回抽出した。合した有機層を乾燥（Ｍ ｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して標記化合物１．１ｇ（６２％）を得た。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬに入れた実施例９Ｃ由来の化合物１．１ｇ （５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロ ンねじ式栓で密封し、１６０℃で７２時間加熱した。混合物を冷却し、濃塩酸で ｐＨ７に酸性化した。得られた固体を濾過し、１０％ピリジン／水で３回洗浄し 、次いで濾液を減圧濃縮した。残留物の陽イオン交換クロマトグラフィーにより 固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、 ６ ０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．１８ｇ（１８％）が得られた。 元素分析（Ｃ8Ｈ13ＮＯ4） 理論値：％Ｃ、５１．３３；％Ｈ、７．００；％Ｎ、７．４８ 実測値：％Ｃ、５１．０５；％Ｈ、６．８８；％Ｎ、７．４５ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝１８８。 実施例１０ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）ペンタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）ｎ−プロ ピルケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド８ｍＬに入 れた１−ヨードプロパン６．０ｇ（３３ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対３．３ｇ （５０．６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（０）１．０ｇ（０．９ｍｍｏｌ）で処理し、 さらに５分間加熱した。加熱浴を除去し、製造例１由来の物質３．８ｇ（２２ｍ ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル８０ｍＬ で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水５０ｍＬ、飽和 重炭酸ナトリウム水５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。 有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフ ィー（シリカゲル２００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物２．９ ｇ（７３％）を与えた。 Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）ｎ−プロピ ルケトン：エタノール４０ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム１６．７ｍＬに入れ た実施例１０Ａ由来の化合物２．８ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一夜 攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を１０％重硫酸ナトリウム１００ｍＬに溶 解し、エーテル各５０ｍＬで３回抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4） し、濾過し減圧濃縮すると、標記化合物２．１ｇ（８７％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−ｎ−プロピルイミダゾリジン−２,４−ジオン：エタ ノール２０ｍＬに入れた実施例１０Ｂ由来の化合物２．１ｇ（１３．２ｍｍｏｌ ）の溶液を、水２０ｍＬ中のシアン化カリウム２．１ｇ（３３ｍｍｏｌ）および 炭酸アンモニウム４．６ｇ（５９．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合物 を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロンねじ式栓で密封し、１００ ℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、１０％重硫酸ナトリウム水１ ００ｍＬに加え、次いでエーテル各７５ｍＬで４回抽出した。合した有機物を乾 燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して標記化合物２.４ｇ（８１％）を得た 。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍＬに入れた実施例１０Ｃ由来の化合物２．４ ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テ フロンねじ式栓で密封し、１３０℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、濃塩 酸でｐＨ７に酸性化した。得られた固体を濾過し、１０％ピリジン／水で３回洗 浄し、次いで濾液を減圧濃縮した。残留物の陽イオン交換クロマトグラフィーに より固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄 し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物１．３ｇ（６１％）が得られた。 元素分析（Ｃ9Ｈ15ＮＯ4） 理論値：％Ｃ、５３．７２；％Ｈ、７．５１；％Ｎ、６．９６ 実測値：％Ｃ、５３．４６；％Ｈ、７．５０；％Ｎ、６．９７ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝２０２。 実施例１１ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）ヘキサン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）ｎ−ブチ ルケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド８ｍＬに入れ た１−ヨードブタン６．０ｇ（３３ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対３．３ｇ（５ ０．６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェ ニルホスフィン）パラジウム（０）１．０ｇ（０．９ｍｍｏｌ）で処理し、さら に５分間加熱した。加熱浴を除去し、製造例１由来の物質３．８ｇ（２２ｍｍｏ ｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル８０ｍＬで希 釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水５０ｍＬ、飽和重炭 酸ナトリウム水５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。有機 層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー （シリカゲル２００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物３．２ｇ（ ７３％）を与えた。 元素分析（Ｃ11Ｈ18Ｏ3） 理論値：％Ｃ、６６．６４；％Ｈ、９．１５ 実測値：％Ｃ、６６．６９；％Ｈ、８．８８ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）ｎ−ブチ ルケトン：エタノール４０ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム１７．２ｍＬに入れ た実施例１１Ａ由来の化合物３．１ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一夜 攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を１０％重硫酸ナトリウム１００ｍＬに溶 解し、エーテル各５０ｍＬで３回抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4） し、濾過し減圧濃縮すると、標記化合物２．４ｇ（９０％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−ｎ−ブチルイミダゾリジン−２,４−ジオン：エタノ ール２０ｍＬに入れた実施例１１Ｂ由来の化合物２．４ｇ（１４ｍｍｏｌ）の溶 液を、水２０ｍＬ中のシアン化カリウム２．３ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）および炭 酸アンモニウム５．０ｇ（６３．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を ３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロンねじ式栓で密封し、１００℃ で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、１０％重硫酸ナトリウム水１０ ０ｍＬに加え、次いでエーテル各７５ｍＬで４回抽出した。合した有機物を乾燥 （ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して標記化合物２.３ｇ（６７％）を得た。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍＬに入れた実施例１１Ｃ由来の化合物２．３ ｇ（９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフ ロンねじ式栓で密封し、１３０℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、濃塩酸 でｐＨ７に酸性化した。得られた固体を濾過し、１０％ピリジン／水で３回洗浄 し、次いで濾液を減圧濃縮した。残留物の陽イオン交換クロマトグラフィーによ り固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し 、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物１．２ｇ（５９％）が得られた。 元素分析（Ｃ10Ｈ17ＮＯ4） 理論値：％Ｃ、５５．８０；％Ｈ、７．９６；％Ｎ、６．５１ 実測値：％Ｃ、５６．９６；％Ｈ、７．９３；％Ｎ、６．２８ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝２１６。 実施例１２ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）ヘプタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）ｎ−ペン チルケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド８ｍＬに入 れた１−ヨードブタン６．５ｇ（３３ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対３．３ｇ（ ５０．６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（０）１．０ｇ（０．９ｍｍｏｌ）で処理し、さ らに５分間加熱した。加熱浴を除去し、製造例１由来の物質３．８ｇ（２２ｍｍ ｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル８０ｍＬで 希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水５０ｍＬ、飽和重 炭酸ナトリウム水５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。有 機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィ ー（シリカゲル２００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物４．０ｇ （８６％）を与えた。 Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）ｎ−ペンチ ルケトン：エタノール４５ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム２０．２ｍＬに入れ た実施例１２Ａ由来の化合物３．９ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一夜 攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を１０％重硫酸ナトリウム１００ｍＬに溶 解し、エーテル各５０ｍＬで３回抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4） し、濾過し減圧濃縮すると、標記化合物２．６ｇ（７７％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−ｎ−ペンチルイミダゾリジン−２,４−ジオン：エタ ノール２０ｍＬに入れた実施例１２Ｂ由来の化合物２．６ｇ（１４．１ｍｍｏｌ ）の溶液を、水２０ｍＬ中のシアン化カリウム２．３ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）お よび炭酸アンモニウム５．０ｇ（６３．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこの混 合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロンねじ式栓で密封し、１ ００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、１０％重硫酸ナトリウム 水１００ｍＬに加え、次いでエーテル各７５ｍＬで４回抽出した。合した有機物 を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して標記化合物３．０ｇ（８８％） を得た。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍＬに入れた実施例１２Ｃ由来の化合物３．０ ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレススチール高圧反応機中、２５０℃ で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ７に酸性化した。得られた 固体を濾過し、１０％ピリジン／水で３回洗浄し、次いで濾液を減圧濃縮した。 残留物の陽イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、 濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記 化合物０．３９ｇ（１３％）が得られた。 元素分析（Ｃ11Ｈ19ＮＯ4・０．３Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、５６．３０；％Ｈ、８．４２；％Ｎ、５．９７ 実測値：％Ｃ、５５．９９；％Ｈ、８．０４；％Ｎ、６．５２ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝２３０。 実施例１３ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）デカン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）ｎ−オク チルケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド８ｍＬに入 れた１−ヨードオクタン７．９ｇ（３３ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対３．３ｇ （５０．６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（０）１．０ｇ（０．９ｍｍｏｌ）で処理し、 さらに５分間加熱した。加熱浴を除去し、製造例１由来の物質３．８ｇ（２２ｍ ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル８０ｍＬ で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水５０ｍＬ、飽和 重炭酸ナトリウム水５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。 有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフ ィー（シリカゲル２００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物４．９ ｇ（８８％）を与えた。 元素分析（Ｃ15Ｈ26Ｏ3） 理論値：％Ｃ、７０．８３；％Ｈ、１０．３０ 実測値：％Ｃ、７０．５４；％Ｈ、１０．２４ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）ｎ−オク チルケトン：エタノール４５ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム２０．７ｍＬに入 れた実施例１３Ａ由来の化合物４．８ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一 夜攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を１０％重硫酸ナトリウム１００ｍＬに 溶解し、エーテル各５０ｍＬで３回抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し減圧濃縮すると、標記化合物３．１ｇ（７２％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−ｎ−オクチルイミダゾリジン−２,４−ジオン：エタ ノール２０ｍＬに入れた実施例１３Ｂ由来の化合物３．１ｇ（１３．７ｍｍｏｌ ）の溶液を、水２０ｍＬ中のシアン化カリウム２．２ｇ（３４．２ｍｍｏｌ）お よび炭酸アンモニウム４．８ｇ（６１．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこの混 合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロンねじ式栓で密封し、１ ００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、１０％重硫酸ナトリウム 水１５０ｍＬに加え、次いでエーテル各７５ｍＬで４回抽出した。合した有機物 を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して標記化合物３．４ｇ（８４％） を得た。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬに入れた実施例１３Ｃ由来の化合物３．４ ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テ フロンねじ式栓で密封し、１５０℃で７２時間加熱した。混合物を冷却し、濃塩 酸でｐＨ７に酸性化した。得られた固体を濾過し、１０％ピリジン／水で３回洗 浄し、次いで濾液を減圧濃縮した。残留物の陽イオン交換クロマトグラフィーに より固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄 し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．３７ｇ（１２％）が得られた。 元素分析（Ｃ14Ｈ25ＮＯ4） 理論値：％Ｃ、６１．９７；％Ｈ、９．２９；％Ｎ、５．１６ 実測値：％Ｃ、６２．１７；％Ｈ、９．０４；％Ｎ、５．３９ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝２７２。 実施例１４ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−３−メチルブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−プ ロピル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド８ｍＬ に入れた２−ヨードプロパン５．６ｇ（３３ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対３． ３ｇ（５０．６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（ トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．０ｇ（０．９ｍｍｏｌ）で処理 し、さらに５分間加熱した。加熱浴を除去し、製造例１由来の物質３．８ｇ（２ ２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル８０ ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水５０ｍＬ、 飽和重炭酸ナトリウム水５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄し た。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグ ラフィー（シリカゲル２００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物３ ．０ｇ（７３％）を与えた。 元素分析（Ｃ10Ｈ16Ｏ3） 理論値：％Ｃ、６５．１９；％Ｈ、８．７５ 実測値：％Ｃ、６５．１５；％Ｈ、８．５１ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−プロ ピル）ケトン：エタノール３３ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム１６．７ｍＬに 入れた実施例１４Ａ由来の化合物２．８ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で 一夜攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水４０ｍＬに溶解し、エーテル２５ ｍＬで１回抽出し、水相を１０％重硫酸ナトリウム５０ｍＬでｐＨ２とし、次い でエーテル各５０ｍＬで３回抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、 濾過し減圧濃縮すると、標記化合物２．０ｇ（８４％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（１−メチルエチル）イミダゾリジン−２,４−ジオ ン：エタノール２０ｍＬに入れた実施例１４Ｂ由来の化合物２．０ｇ（１２．８ ｍｍｏｌ）の溶液を、水２０ｍＬ中のシアン化カリウム２．１ｇ（３２ｍｍｏｌ ）および炭酸アンモニウム４．５ｇ（５７．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこ の混合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロンねじ式栓で密封し 、９０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、１０％重硫酸ナトリウ ム水１５０ｍＬに加え、次いでエーテル各７５ｍＬで４回抽出した。合した有機 物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して標記化合物３．４ｇ（８４％ ）を得た。 Ｄ．１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍＬに入れた実施例１４Ｃ由来の化合物２．２ ｇ（９．７ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間加熱還流し、次いで５Ｎ水酸化ナトリウ ム２５ｍＬを加え、還流をさらに２４時間継続した。混合物を冷却し、濃塩酸で ｐＨ７に酸性化した。得られた固体を濾過し、水で３回洗浄した。濾液の陽イオ ン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水、ア セトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．３７ ｇ（１２％）が得られた。 元素分析（Ｃ9Ｈ15ＮＯ4・０．７５ＮＨ4ＯＨ） 理論値：％Ｃ、４７．５１；％Ｈ、８．３１；％Ｎ、１０．７７ 実測値：％Ｃ、４７．１０；％Ｈ、７．８２；％Ｎ、１０．５０ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝２０２。 実施例１５ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−メチルペンタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−メ チルプロピル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド ８ｍＬに入れた１−ヨード−２−メチルプロパン６．０ｇ（３３ｍｍｏｌ）およ び亜鉛／銅の対３．３ｇ（５０．６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、 次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．０ｇ（０． ９ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した。加熱浴を除去し、製造例１由来 の物質３．８ｇ（２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合 物を酢酸エチル８０ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナト リウム水５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム 水５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。 残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサ ン）は標記化合物３．６ｇ（８３％）を与えた。 元素分析（Ｃ11Ｈ18Ｏ3・０．２５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６５．１６；％Ｈ、９．２０ 実測値：％Ｃ、６５．１２；％Ｈ、８．８２ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−メチ ルプロピル）ケトン：エタノール４０ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム１９．９ ｍＬに入れた実施例１５Ａ由来の化合物３．６ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）の溶液を 室温で一夜攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を１０％重硫酸ナトリウム５０ ｍＬに溶解し、次いでエーテル各２５ｍＬで３回抽出した。合した有機物を乾燥 （ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮すると、標記化合物２．３ｇ（７３％）が得 られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−メチルプロピル）イミダゾリジン−２,４−ジ オン：エタノール２２ｍＬに入れた実施例１５Ｂ由来の化合物２．３ｇ（１３． ２ｍｍｏｌ）の溶液を、水２２ｍＬ中のシアン化カリウム２．１ｇ（３２ｍｍｏ ｌ）および炭酸アンモニウム４．６ｇ（５９．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次に この混合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロンねじ式栓で密封 し、９０℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、１０％重硫酸ナトリ ウム水１５０ｍＬに加え、次いでエーテル各７５ｍＬで４回抽出した。合した有 機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して標記化合物２．２ｇ（７７ ％）を得た。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍＬに入れた実施例１５Ｃ由来の化合物２．２ ｇ（８．２ｍｍｏｌ）の溶液を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロ ンねじ式栓で密封し、１００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃塩酸で ｐＨ４に酸性化した。得られた固体を濾過し、水で３回洗浄した。濾液の陽イオ ン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水、ア セトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．３４ ｇ（１９％）が得られた。 元素分析（Ｃ10Ｈ17ＮＯ4） 理論値：％Ｃ、５５．８０；％Ｈ、７．９６；％Ｎ、６．５１ 実測値：％Ｃ、５５．５７；％Ｈ、８．０３；％Ｎ、６．５０ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝２１６。 実施例１６ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−３−メチルヘキサン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（３−メ チルブチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド８ ｍＬに入れた１−ヨード−３−メチルブタン５．３ｇ（２６．８ｍｍｏｌ）およ び亜鉛／銅の対２．６ｇ（４１．０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、 次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．８ｇ（０． ７ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した。加熱浴を除去し、製造例１由来 の物質３．１ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。 混合物を酢酸エチル８０ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１０％重硫酸 ナトリウム水５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリ ウム水５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮し た。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘ キサン）は標記化合物３．０ｇ（７９％）を与えた。 Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（３−メチ ルブチル）ケトン：エタノール２７ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム１３．５ｍ Ｌに入れた実施例１６Ａ由来の化合物２．６ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を室 温で一夜攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水４０ｍＬに溶解し、エーテル ２５ｍＬで２回抽出し、水相を濃塩酸でｐＨ２とし、次いでエーテル各５０ｍＬ で４回抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮すると 、標記化合物１．８ｇ（８１％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（３−メチルブチル）イミダゾリジン−２,４−ジオ ン：エタノール１７ｍＬに入れた実施例１６Ｂ由来の化合物１．９ｇ（１０．３ ｍｍｏｌ）の溶液を、水１７ｍＬ中のシアン化カリウム１．７ｇ（２５．８ｍｍ ｏｌ）および炭酸アンモニウム３．６ｇ（４６．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次 にこの混合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロンねじ式栓で密 封し、１５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、１０％重硫酸ナ トリウム水２００ｍＬに加え、次いでエーテル各７５ｍＬで４回抽出した。合し た有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して標記化合物２．３ｇ（ ８８％）を得た。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍＬに入れた実施例１６Ｃ由来の化合物２．３ ｇ（９．０ｍｍｏｌ）の溶液をステンレススチール高圧反応機中、２５０℃で２ ４時間加熱した。混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ７に酸性化した。この物質の陽 イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水 、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０． ３６ｇ（１３％）が得られた。 元素分析（Ｃ11Ｈ19ＮＯ4） 理論値：％Ｃ、５７．６３；％Ｈ、８．３５；％Ｎ、６．１１ 実測値：％Ｃ、５７．５０；％Ｈ、８．２９；％Ｎ、６．１０ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝２３０。 実施例１７ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−６−メチルヘプタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（４−メ チルペンチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド ８ｍＬに入れた１−ヨード−４−メチルペンタン４．９ｇ（２３ｍｍｏｌ）およ び亜鉛／銅の対２．２ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、 次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．７ｇ（０． ６ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した。加熱浴を除去し、製造例１由来 の物質２．７ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。 混合物を酢酸エチル８０ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１０％重硫酸 ナトリウム水５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリ ウム水５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮し た。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘ キサン）は標記化合物２．０ｇ（５８％）を与えた。 元素分析（Ｃ13Ｈ22Ｏ3・０．２５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６７．６５；％Ｈ、９．８３ 実測値：％Ｃ、６８．０６；％Ｈ、９．６０ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（４−メチ ルペンチル）ケトン：エタノール１９ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム９．２ｍ Ｌに入れた実施例１７Ａ由来の化合物１．９ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温 で一夜攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水４０ｍＬに溶解し、エーテル２ ５ｍＬで２回抽出し、水相を濃塩酸でｐＨ２とし、次いでエーテル各５０ｍＬで ３回抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮すると、 標記化合物１．５ｇ（８８％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（４−メチルペンチル）イミダゾリジン−２,４−ジ オン：エタノール１２ｍＬに入れた実施例１７Ｂ由来の化合物１．５ｇ（７．４ ｍｍｏｌ）の溶液を、水１２ｍＬ中のシアン化カリウム１．２ｇ（１８．４ｍｍ ｏｌ）および炭酸アンモニウム２．６ｇ（３３．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次 にこの混合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロンねじ式栓で密 封し、１５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、１０％重硫酸ナ トリウム水２００ｍＬに加え、次いでエーテル各７５ｍＬで４回抽出した。合し た有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して標記化合物１．７ｇ（ ８４％）を得た。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬに入れた実施例１７Ｃ由来の化合物１．７ ｇ（６ｍｍｏｌ）の溶液をステンレススチール高圧反応機中、２５０℃で２４時 間加熱した。混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ７に酸性化した。この物質の陽イオ ン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水、ア セトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．８５ ｇ（５８％）が得られた。 元素分析（Ｃ12Ｈ21ＮＯ4・０．５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、５７．１２；％Ｈ、８．７９；％Ｎ、５．５５ 実測値：％Ｃ、５７．５３；％Ｈ、８．４４；％Ｎ、５．８８ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝２４４。 実施例１８ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（ナフト−１−イル） ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ナフト−１−イル）エチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチル アセトアミド８ｍＬに入れた１−ヨード−２−（ナフト−１−イル）エタン５． ７ ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．０ｇ（３１ｍｍｏｌ）の溶液を ６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ム（０）０．６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した。加熱浴 を除去し、製造例１由来の物質２．４ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を 室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル８０ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過し た。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水５０ｍ Ｌおよび飽和塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ 、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物３．０ｇ（７５％）を与えた。 元素分析（Ｃ19Ｈ20Ｏ3） 理論値：％Ｃ、７７．００；％Ｈ、６．８０ 実測値：％Ｃ、７６．９３；％Ｈ、７．０３ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ナ フト−１−イル）エチル）ケトン：エタノール２２ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリ ウム１０．８ｍＬに入れた実施例１８Ａ由来の化合物２．９ｇ（９．８ｍｍｏｌ ）の溶液を室温で一夜攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水４０ｍＬに溶解 し、濃塩酸でｐＨ２とし、得られた固体を濾過し、水各１０ｍＬで３回洗浄し、 次いで６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物２．５ｇ（９６％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（ナフト−１−イル）エチル）イミダゾリジン −２,４−ジオン：エタノール１５ｍＬに入れた実施例１８Ｂ由来の化合物２． ５ｇ（９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、水１２ｍＬ中のシアン化カリウム１．５ｇ（ ２３．６ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム３．３ｇ（４２．４ｍｍｏｌ）の溶 液に加え、次にこの混合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロン ねじ式栓で密封し、１５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、１ ０％重硫酸ナトリウム水２００ｍＬに加え、次いでエーテル各７５ｍＬで４回抽 出した。エーテルから沈澱した生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥し て標記化合物１．４ｇ（４４％）を得た。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬに入れた実施例１８Ｃ由来の化合物１．４ ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の溶液をステンレススチール高圧反応機中、２５０℃で２ ４時間加熱した。混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ７に酸性化した。この物質の陽 イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水 、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０． ６６ｇ（５１％）が得られた。 元素分析（Ｃ18Ｈ19ＮＯ4） 理論値：％Ｃ、６９．００；％Ｈ、６．１１；％Ｎ、４．４７ 実測値：％Ｃ、６９．８４；％Ｈ、６．２９；％Ｎ、４．０４ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３１３。 実施例１９ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（ナフト−２−イル） ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ナフト−２−イル）エチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチル アセトアミド８ｍＬに入れた１−ヨード−２−（ナフト−２−イル）エタン５． ７ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．０ｇ（３１ｍｍｏｌ）の溶液 を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ ウム（０）０．６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した。加熱 浴を除去し、製造例１由来の物質２．４ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物 を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル８０ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過 した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水５０ ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２００ ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物３．２ｇ（８０％）を与えた。 元素分析（Ｃ19Ｈ20Ｏ3） 理論値：％Ｃ、７７．００；％Ｈ、６．８０ 実測値：％Ｃ、７６．７６；％Ｈ、６．７１ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−ナ フト−１−イル）エチル）ケトン：エタノール２４ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリ ウム１１．９ｍＬに入れた実施例１９Ａ由来の化合物３．２ｇ（１０．８ｍｍｏ ｌ）の溶液を室温で一夜攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水２５ｍＬに溶 解し、エーテル２５ｍＬで１回抽出し、次いで濃塩酸でｐＨ２とした。得られた 固体を濾過し、水各１０ｍＬで３回洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合 物２．４ｇ（８３％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（ナフト−２−イル）エチル）イミダゾリジン −２,４−ジオン：エタノール１５ｍＬに入れた実施例１９Ｂ由来の化合物２． ４ｇ（８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、水１２ｍＬ中のシアン化カリウム１．５ｇ（ ２３．６ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム３．１ｇ（４０．２ｍｍｏｌ）の溶 液に加え、次にこの混合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロン ねじ式栓で密封し、１２０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、１ ０％重硫酸ナトリウム水１５０ｍＬに加え、得られた沈澱を濾過し、水で３回洗 浄し、６０℃で減圧乾燥して標記化合物２．９ｇ（９７％）を得た。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬに入れた実施例１９Ｃ由来の化合物２．９ ｇ（８．６ｍｍｏｌ）の溶液をステンレススチール高圧反応機中、２５０℃で２ ４時間加熱した。混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ７に酸性化した。この物質の陽 イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水 、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物１． ５ｇ（５４％）が得られた。 元素分析（Ｃ18Ｈ19ＮＯ4） 理論値：％Ｃ、６９．００；％Ｈ、６．１１；％Ｎ、４．４７ 実測値：％Ｃ、６８．７０；％Ｈ、６．１１；％Ｎ、４．３４ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３１３。 実施例２０ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（２−メチルフェニル） ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ２−メチルフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチ ルアセトアミド８ｍＬに入れた１−ヨード−２−（２−メチルフェニル）エタン ５．０ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．０ｇ（３１ｍｍｏｌ）の 溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウム（０）０．６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した。 加熱浴を除去し、製造例１由来の物質２．４ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を加え、混 合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル８０ｍＬで希釈し、珪藻土で 濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水 ５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（Ｍｇ ＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２ ００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物３．４ｇ（９７％）を与え た。 Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（２ −メチルフェニル）エチル）ケトン：エタノール２９ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナト リウム１４．３ｍＬに入れた実施例２０Ａ由来の化合物３．４ｇ（１３．０ｍｍ ｏｌ）の溶液を室温で一夜攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水２５ｍＬに 溶解し、濃塩酸でｐＨ２とした。得られた溶液をエーテル各２５ｍＬで３回抽出 し、次いで合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、６０℃で減圧濃縮す ると、標記化合物２．５ｇ（８３％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（２−メチルフェニル）エチル）イミダゾリジ ン−２,４−ジオン：エタノール１７ｍＬに入れた実施例２０Ｂ由来の化合物２ ．４ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、水１７ｍＬ中のシアン化カリウム１．７ ｇ（２６．０ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム３．７ｇ（４７ｍｍｏｌ）の溶 液に加え、次にこの混合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロン ね じ式栓で密封し、１２０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、１０ ％重硫酸ナトリウム水１５０ｍＬに加え、得られた沈澱を濾過し、水で３回洗浄 した。アセトン／水から再結晶すると、標記化合物２．５ｇ（８３％）が得られ た。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬに入れた実施例２０Ｃ由来の化合物１．２ ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の溶液をステンレススチール高圧反応機中、２５０℃で２ ４時間加熱した。混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ４に酸性化した。得られた固体 を濾過した。濾液の陽イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水 に懸濁し、濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥す ると、標記化合物０．１ｇ（１０％）が得られた。 元素分析（Ｃ15Ｈ19ＮＯ4） 理論値：％Ｃ、６４．９７；％Ｈ、６．９１；％Ｎ、５．０５ 実測値：％Ｃ、６５．１６；％Ｈ、６．６７；％Ｎ、４．９６ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２７７。 実施例２１ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（３−メチルフェニル） ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ３−メチルフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチ ルアセトアミド８ｍＬに入れた１−ヨード−２−（３−メチルフェニル）エタン ５．０ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．０ｇ（３１ｍｍｏｌ）の 溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウム（０）０．６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した。 加熱浴を除去し、製造例１由来の物質２．４ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を加え、混 合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル８０ｍＬで希釈し、珪藻土で 濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水 ５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（Ｍｇ ＳＯ4 ）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２００ ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物１．１ｇ（３１％）を与えた。 元素分析（Ｃ16Ｈ20Ｏ3） 理論値：％Ｃ、７３．８２；％Ｈ、７．７４ 実測値：％Ｃ、７４．１０；％Ｈ、７．９２ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（３ −メチルフェニル）エチル）ケトン：エタノール１０ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナト リウム４．６ｍＬに入れた実施例２１Ａ由来の化合物１．１ｇ（４．２ｍｍｏｌ ）の溶液を５０℃で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水１０ｍＬに 溶解し、エーテル１０ｍＬで１回抽出し、次に濃塩酸でｐＨ１とした。得られた 溶液をエーテル各２５ｍＬで３回抽出し、次いで合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、６０℃で減圧濃縮すると、標記化合物０．８ｇ（８２％）が得 られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（３−メチルフェニル）エチル）イミダゾリジ ン−２,４−ジオン：エタノール５ｍＬに入れた実施例２１Ｂ由来の化合物０． ８ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、水５ｍＬ中のシアン化カリウム０．５ｇ（８ ．５ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム１．２ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に 加え、次にこの混合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロンねじ 式栓で密封し、１２０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、１Ｎ塩 酸１５０ｍＬに加え、得られた沈澱を濾過し、水で３回洗浄した。アセトン／水 から再結晶すると、標記化合物０．４ｇ（４０％）が得られた。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬに入れた実施例２１Ｃ由来の化合物０．４ ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の溶液をステンレススチール高圧反応機中、２５０℃で２ ４時間加熱した。混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ２に酸性化した。この溶液の陽 イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水 、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０． １６ｇ（４１％）が得られた。 元素分析（Ｃ15Ｈ19ＮＯ4・０．９Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６１．３８；％Ｈ、７．１４；％Ｎ、４．７７ 実測値：％Ｃ、６１．４４；％Ｈ、６．６８；％Ｎ、４．８１ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２７７。 実施例２２ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（４−メチルフェニル） ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ４−メチルフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチ ルアセトアミド８ｍＬに入れた１−ヨード−２−（４−メチルフェニル）エタン ５．０ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．０ｇ（３１ｍｍｏｌ）の 溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウム（０）０．６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した。 加熱浴を除去し、製造例１由来の物質２．４ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を加え、混 合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル８０ｍＬで希釈し、珪藻土で 濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水 ５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（Ｍｇ ＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２ ００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物３．２ｇ（９１％）を与え た。 元素分析（Ｃ16Ｈ20Ｏ3） 理論値：％Ｃ、７３．８２；％Ｈ、７．７４ 実測値：％Ｃ、７４．０４；％Ｈ、７．７２ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（４ −メチルフェニル）エチル）ケトン：エタノール２７ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナト リウム１３．５ｍＬに入れた実施例２２Ａ由来の化合物３．２ｇ（１２．３ｍｍ ｏｌ）の溶液を室温で一夜攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水２５ｍＬに 溶解し、濃塩酸でｐＨ２とした。得られた沈澱を濾過し、水で３回洗浄し、６０ ℃で減圧乾燥すると、標記化合物１．７ｇ（５９％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（４−メチルフェニル）エチル）イミダゾリジ ン−２,４−ジオン：エタノール１２ｍＬに入れた実施例２２Ｂ由来の化合物１ ．７ｇ（７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、水１２ｍＬ中のシアン化カリウム１．２ｇ （１８．２ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム２．６ｇ（３２．８ｍｍｏｌ）の 溶液に加え、次にこの混合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロ ンねじ式栓で密封し、１２０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、 １０％重硫酸ナトリウム水１５０ｍＬに加え、水層をアセトニトリル各６０ｍＬ で３回抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した 。アセトン／水から再結晶すると、標記化合物１．８ｇ（８１％）が得られた。 Ｄ．５ＳＲ−および５ＲＳ−２,４−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル-５−（１Ｓ Ｒ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロパン−１−イル）−５−（２−（４−メ チルフェニル）エチル）イミダゾリジン−２,４−ジオン：アセトニトリル１０ ｍＬに入れた実施例２２Ｃ由来の化合物０．８ｇ（２．６ｍｍｏｌ）、トリエチ ルアミン０．５ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート１．７ｇ （７．７ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．０２５ｇ（ ０．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間攪拌した。混合物を１０％重硫酸ナトリ ウム水２０ｍＬで洗浄し、有機層を分離し、水層をエーテル２５ｍＬで３回抽出 した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、標記化合 物１．２ｇ（１００％）を得た。 Ｅ．１Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬに入れた実施例２２Ｄ由来の化合物１．２ ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間加熱還流し、次いで冷却し、濃塩酸２５ ｍＬに溶解した。得られた溶液を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフ ロンねじ式栓で密封し、１５０℃で８時間加熱した。この溶液を冷却し、エーテ ル５０ｍＬで１回抽出し、次いで減圧濃縮した。残留物の陽イオン交換クロマト グラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水、アセトンおよびエ ーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．２３ｇ（３２％）が 得られた。 元素分析（Ｃ15Ｈ19ＮＯ4） 理論値：％Ｃ、６４．９７；％Ｈ、６．９１；％Ｎ、５．０５ 実測値：％Ｃ、６４．９１；％Ｈ、６．９１；％Ｎ、４．９７ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２７７。 実施例２３ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（２−クロロフェニル） ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ２−クロロフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチ ルアセトアミド８ｍＬに入れた１−ヨード−２−（２−クロロフェニル）エタン ５．３ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．０ｇ（３１ｍｍｏｌ）の 溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウム（０）０．６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した。 加熱浴を除去し、製造例１由来の物質２．４ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を加え、混 合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル８０ｍＬで希釈し、珪藻土で 濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水 ５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（Ｍｇ ＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２ ００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物２．８ｇ（７３％）を与え た。 元素分析（Ｃ15Ｈ17ＣｌＯ3） 理論値：％Ｃ、６４．１７；％Ｈ、６．１０ 実測値：％Ｃ、６３．９３；％Ｈ、６．１４ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（２ −クロロフェニル）エチル）ケトン：エタノール２０ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナト リウム１０．１ｍＬに入れた実施例２３Ａ由来の化合物２．６ｇ（９．２ｍｍｏ ｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水１０ｍＬ に溶解し、エーテル２０ｍＬで２回抽出し、次に濃塩酸でｐＨ１とした。得られ た溶液をエーテル各２５ｍＬで４回抽出し、次いで合した有機物を乾燥（ＭｇＳ Ｏ4）し、濾過し、６０℃で減圧濃縮すると、標記化合物２．０ｇ（８６％）が 得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（２−クロロフェニル）エチル）イミダゾリジ ン−２,４−ジオン：エタノール１３ｍＬに入れた実施例２３Ｂ由来の化合物１ ．９ｇ（７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、水１３ｍＬ中のシアン化カリウム１．２ｇ （１９．２ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム２．７ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）の 溶液に加え、次にこの混合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロ ンねじ式栓で密封し、１２０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、 １Ｎ塩酸２００ｍＬに加え、得られた沈澱を濾過し、水で３回洗浄し、メタノー ル２５ｍＬに溶解し、減圧濃縮し、次いでクロロホルム２５ｍＬに溶解し、そし て減圧濃縮すると、標記化合物２．５ｇ（１００％）が得られた。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬに入れた実施例２３Ｃ由来の化合物２．５ ｇ（７．７ｍｍｏｌ）の溶液をステンレススチール高圧反応機中、２５０℃で２ ４時間加熱した。混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ２に酸性化した。この溶液の陽 イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水 、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０． ８１ｇ（３５％）が得られた。 元素分析（Ｃ14Ｈ16ＮＯ4Ｃｌ） 理論値：％Ｃ、５６．４８；％Ｈ、５．４２；％Ｎ、４．７０ 実測値：％Ｃ、５６．７６；％Ｈ、５．４８；％Ｎ、４．７６ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝２９８。 実施例２４ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（３−クロロフェニル） ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ３−クロロフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチ ルアセトアミド８ｍＬに入れた１−ヨード−２−（３−クロロフェニル）エタン ５．３ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．０ｇ（３１ｍｍｏｌ）の 溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウム（０）０．６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した。 加熱浴を除去し、製造例１由来の物質２．４ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を加え、混 合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル８０ｍＬで希釈し、珪藻土で 濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水 ５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（Ｍｇ ＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２ ００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物２．８ｇ（７５％）を与え た。 元素分析（Ｃ15Ｈ17ＣｌＯ3） 理論値：％Ｃ、６４．１７；％Ｈ、６．１０ 実測値：％Ｃ、６３．９６；％Ｈ、６．２８ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（３ −クロロフェニル）エチル）ケトン：エタノール２２ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナト リウム１１ｍＬに入れた実施例２４Ａ由来の化合物２．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の 溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水１０ｍＬに溶解 し、エーテル各２０ｍＬで２回抽出し、次に濃塩酸でｐＨ１とした。得られた溶 液をエーテル各２５ｍＬで４回抽出し、次いで合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、６０℃で減圧濃縮すると、標記化合物２．２ｇ（８７％）が得ら れた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（３−クロロフェニル）エチル）イミダゾリジ ン−２,４−ジオン：エタノール１４ｍＬに入れた実施例２４Ｂ由来の化合物２ ．１ｇ（８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、水１４ｍＬ中のシアン化カリウム１．３ｇ （２０．８ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム２．９ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）の 溶液 に加え、次にこの混合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロンね じ式栓で密封し、１２０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、１Ｎ 塩酸２００ｍＬに加え、得られた沈澱を濾過し、水で３回洗浄し、６０℃で減圧 乾燥すると、標記化合物２．５ｇ（９１％）が得られた。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬに入れた実施例２４Ｃ由来の化合物２．４ ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の溶液をステンレススチール高圧反応機中、２５０℃で２ ４時間加熱した。混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ７に酸性化して固体を得、これ を濾過し、水で３回、アセトンで２回洗浄した。この固体をｐＨ９で水に溶解し 、この溶液を陽イオン交換クロマトグラフィーに付して固体を得、これを水に懸 濁し、濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると 、標記化合物０．９１ｇ（４１％）が得られた。 元素分析（Ｃ14Ｈ16ＮＯ4Ｃｌ） 理論値：％Ｃ、５６．４８；％Ｈ、５．４２；％Ｎ、４．７０ 実測値：％Ｃ、５６．３４；％Ｈ、５．４２；％Ｎ、４．４９ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２９７。 実施例２５ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（４−クロロフェニル） ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ４−クロロフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチ ルアセトアミド８ｍＬに入れた１−ヨード−２−（４−クロロフェニル）エタン ５．３ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．０ｇ（３１ｍｍｏｌ）の 溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウム（０）０．６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した。 加熱浴を除去し、製造例１由来の物質２．４ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を加え、混 合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル８０ｍＬで希釈し、珪藻土で 濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水 ５０ ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２００ ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物２．３ｇ（６０％）を与えた。 元素分析（Ｃ15Ｈ17ＣｌＯ3） 理論値：％Ｃ、６４．１７；％Ｈ、６．１０ 実測値：％Ｃ、６４．３８；％Ｈ、６．２２ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（４ −クロロフェニル）エチル）ケトン：エタノール１８ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナト リウム８．９ｍＬに入れた実施例２５Ａ由来の化合物２．３ｇ（８．１ｍｍｏｌ ）の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水１０ｍＬに 溶解し、エーテル２０ｍＬで２回抽出し、次に濃塩酸でｐＨ１とした。得られた 溶液をエーテル各２５ｍＬで４回抽出し、次いで合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、６０℃で減圧濃縮すると、標記化合物１．８ｇ（９０％）が得 られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（４−クロロフェニル）エチル）イミダゾリジ ン−２,４−ジオン：エタノール１３ｍＬに入れた実施例２５Ｂ由来の化合物１ ．８ｇ（７ｍｍｏｌ）の溶液を、水１３ｍＬ中のシアン化カリウム１．１ｇ（１ ７．５ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム２．５ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）の溶液 に加え、次にこの混合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロンね じ式栓で密封し、１２０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、１Ｎ 塩酸２００ｍＬに加え、得られた沈澱を濾過し、水で３回洗浄し、メタノール２ ５ｍＬに溶解し、減圧濃縮し、次いでクロロホルム２５ｍＬに溶解し、減圧濃縮 すると、標記化合物２．０ｇ（８８％）が得られた。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬに入れた実施例２５Ｃ由来の化合物２．０ ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の溶液をステンレススチール高圧反応機中、２５０℃で２ ４時間加熱した。この溶液を陽イオン交換クロマトグラフィーに付して固体を得 、これを水に懸濁し、濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で 減 圧乾燥すると、標記化合物０．８１ｇ（３５％）が得られた。 元素分析（Ｃ14Ｈ16ＮＯ4Ｃｌ） 理論値：％Ｃ、５６．４８；％Ｈ、５．４２；％Ｎ、４．７０ 実測値：％Ｃ、５６．３７；％Ｈ、５．４９；％Ｎ、４．４５ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２９７。 実施例２６ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（２−メトキシフェニル） ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ２−メトキシフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメ チルアセトアミド８ｍＬに入れた１−ヨード−２−（２−メトキシフェニル）エ タン５．３ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．０ｇ（３１ｍｍｏｌ ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン ）パラジウム（０）０．６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱し た。加熱浴を除去し、製造例１由来の物質２．４ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を加え 、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル８０ｍＬで希釈し、珪藻 土で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウ ム水５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲ ル２００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物１．１ｇ（３０％）を 与えた。 元素分析（Ｃ16Ｈ20Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６５．１８；％Ｈ、７．０１ 実測値：％Ｃ、６４．８７；％Ｈ、６．８４ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（２ −メトキシフェニル）エチル）ケトン：エタノール９ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナト リウム４．４ｍＬに入れた実施例２６Ａ由来の化合物２．３ｇ（８．１ｍｍｏｌ ） の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を濃塩酸１０ｍＬ に溶解し、エーテル各２５ｍＬで４回抽出し、次いで合した有機物を乾燥（Ｍｇ ＳＯ4）し、濾過し、６０℃で減圧濃縮すると、標記化合物１．１ｇ（１００％ ）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）イミダゾリ ジン−２,４−ジオン：エタノール７ｍＬに入れた実施例２６Ｂ由来の化合物１ ．０ｇ（４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、水７ｍＬ中のシアン化カリウム０．７ｇ（ １０．８ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム１．５ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）の溶 液に加え、次にこの混合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロン ねじ式栓で密封し、１２５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、１ Ｎ塩酸７５ｍＬに加え、次いで０℃で一夜冷却した。得られた沈澱を濾過し、水 で３回洗浄し、次に水およびアセトンから再結晶すると、標記化合物０．８ｇ（ ５８％）が得られた。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬに入れた実施例２６Ｃ由来の化合物０．８ ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の溶液をステンレススチール高圧反応機中、２５０℃で２ ４時間加熱した。この混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ２に酸性化した。この溶液 を陽イオン交換クロマトグラフィーに付して固体を得、これを水に懸濁し、濾過 し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合 物０．２９ｇ（４０％）が得られた。 元素分析（Ｃ15Ｈ19ＮＯ5・０．２５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６０．４９；％Ｈ、６．６０；％Ｎ、４．７０ 実測値：％Ｃ、６０．７１；％Ｈ、６．３９；％Ｎ、４．７８ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２９３。 実施例２７ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（３−メトキシフェニル） ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ３−メトキシフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメ チルアセトアミド８ｍＬに入れた１−ヨード−２−（３−メトキシフェニル）エ タン３．８ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．０ｇ（３１ｍｍｏｌ ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン ）パラジウム（０）０．６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱し た。加熱浴を除去し、製造例１由来の物質２．４ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を加え 、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル８０ｍＬで希釈し、珪藻 土で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウ ム水５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲ ル２００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物２．６ｇ（７０％）を 与えた。 元素分析（Ｃ16Ｈ20Ｏ4） 理論値：％Ｃ、６９．５５；％Ｈ、７．３０ 実測値：％Ｃ、６９．２８；％Ｈ、７．３９ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（３ −メトキシフェニル）エチル）ケトン：エタノール２０ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナ トリウム１０．３ｍＬに入れた実施例２７Ａ由来の化合物２．６ｇ（９．４ｍｍ ｏｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水２０ｍ Ｌに溶解し、エーテルで１回抽出した。水相を濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、エー テル各２５ｍＬで３回抽出し、次いで合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾 過し、６０℃で減圧濃縮すると、標記化合物１．９ｇ（８０％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（３−メトキシフェニル）エチル）イミダゾリ ジン−２,４−ジオン：エタノール１３ｍＬに入れた実施例２７Ｂ由来の化合物 １．９ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、水１３ｍＬ中のシアン化カリウム１．２ ｇ（１９ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム２．６ｇ（３３．９ｍｍｏｌ）の溶 液に加え、次にこの混合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロン ねじ式栓で密封し、１２５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、１ ０％重硫酸ナトリウム水１５０ｍＬに加え、得られた沈澱を濾過し、水で３回洗 浄し、次に水およびアセトンから再結晶すると、標記化合物１．７ｇ（７２％） が得られた。 Ｄ．水２０ｍＬに入れた実施例２７Ｃ由来の化合物０．８ｇ（２．６ｍｍｏｌ ）および水酸化バリウム４．１ｇ（１３ｍｍｏｌ）の溶液を、７２時間加熱還流 した。混合物を冷却し、濃硫酸０．７ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）で中和し、次いで濾 過し、濾過ケーキを沸騰している１０％ピリジン／水各１０ｍＬで２回洗浄した 。濾液の陽イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁して 濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記 化合物０．１１ｇ（１４％）が得られた。 元素分析（Ｃ15Ｈ19ＮＯ5・０．２５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６０．４９；％Ｈ、６．６０；％Ｎ、４．７０ 実測値：％Ｃ、６０．３４；％Ｈ、６．４０；％Ｎ、４．６５ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２９３。 実施例２８ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（４−メトキシフェニル） ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ４−メトキシフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメ チルアセトアミド８ｍＬに入れた１−ヨード−２−（４−メトキシフェニル）エ タ ン３．８ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．０ｇ（３１ｍｍｏｌ） の溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン） パラジウム（０）０．６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した 。加熱浴を除去し、製造例１由来の物質２．４ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を加え、 混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル８０ｍＬで希釈し、珪藻土 で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム 水５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（Ｍ ｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル ２００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物２．９ｇ（７８％）を与 えた。 元素分析（Ｃ16Ｈ20Ｏ4） 理論値：％Ｃ、６９．５５；％Ｈ、７．３０ 実測値：％Ｃ、６９．３６；％Ｈ、７．４７ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（４ −メトキシフェニル）エチル）ケトン：エタノール１７ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナ トリウム８．４ｍＬに入れた実施例２８Ａ由来の化合物２．１ｇ（７．６ｍｍｏ ｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を１Ｎ塩酸２ ０ｍＬに溶解し、エーテル各２５ｍＬで３回抽出し、次いで合した有機物を乾燥 （ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合物１．５ｇ（８３％）が 得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）イミダゾリ ジン−２,４−ジオン：エタノール１１ｍＬに入れた実施例２８Ｂ由来の化合物 １．５ｇ（６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、水１１ｍＬ中のシアン化カリウム１．０ ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム２．２ｇ（２８．３ｍｍｏｌ） の溶液に加え、次にこの混合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフ ロンねじ式栓で密封し、１２５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し 、１Ｎ塩酸１５０ｍＬに加え、次いで０℃で一夜冷却した。得られた沈澱を濾過 し、 水で３回洗浄し、次に水およびアセトンから再結晶すると、標記化合物１．６ｇ （７７％）が得られた。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬに入れた実施例２８Ｃ由来の化合物１．５ ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の溶液をステンレススチール高圧反応機中、２５０℃で２ ４時間加熱した。混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ４に酸性化した。得られた固体 を濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標 記化合物０．７２ｇ（５２％）が得られた。 元素分析（Ｃ15Ｈ19ＮＯ5） 理論値：％Ｃ、６１．４２；％Ｈ、６．５３；％Ｎ、４．７８ 実測値：％Ｃ、６１．１５；％Ｈ、６．３４；％Ｎ、４．５５ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２９３。 実施例２９ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（２−ヒドロキシフェニ ル）ブタン酸の製造 Ａ．４８％水性臭化水素酸５ｍＬに入れた実施例２６Ｄ由来の化合物０．１８ ｇ（０．７ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で２４時間加熱し、次いで冷却し減圧濃 縮した。残留物を水５ｍＬに溶解し、減圧濃縮し、そしてこの操作を反復した。 残留物の陽イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、 濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記 化合物０．０９２ｇ（４７％）が得られた。 元素分析（Ｃ14Ｈ17ＮＯ5・０．７５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、５７．４３；％Ｈ、６．３７；％Ｎ、４．７８ 実測値：％Ｃ、５７．０７；％Ｈ、５．８７；％Ｎ、４．６７ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２７９。 実施例３０ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（３−ヒドロキシフェニ ル）ブタン酸の製造 Ａ．２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボ キシシクロプロパン−１−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ブタン酸およ び２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシ シクロプロパン−１−イル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）ブタン酸：５Ｎ 水酸化ナトリウム２５ｍＬに入れた実施例２７Ｃ由来の化合物１．２ｇ（４．７ ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレススチール高圧反応機中、２５０℃で２４時間加 熱した。混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ３に酸性化した。この溶液を陽イオン交 換クロマトグラフィーに付して固体を得、これを濾過し、水、アセトンおよびエ ーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトル分 析により、ヒドロキシおよびメトキシ化合物の混合物０．５０ｇ（４４％）が得 られた。 Ｂ．４８％水性臭化水素酸５ｍＬに入れた実施例３０Ａ由来の化合物０．４３ ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で２４時間加熱し、次いで冷却し減圧濃 縮した。残留物を水５ｍＬに溶解し、減圧濃縮し、そしてこの操作を反復した。 残留物の陽イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、 濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記 化合物０．１９ｇ（４６％）が得られた。 元素分析（Ｃ14Ｈ17ＮＯ5・０．５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、５８．３３；％Ｈ、６．２９；％Ｎ、４．８６ 実測値：％Ｃ、５８．２９；％Ｈ、６．１３；％Ｎ、４．８３ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２７９。 実施例３１ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（４−ヒドロキシフェ ニル）ブタン酸の製造 Ａ．４８％水性臭化水素酸５ｍＬに入れた実施例２８Ｄ由来の化合物０．３６ ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で２４時間加熱し、次いで冷却し減圧濃 縮した。残留物を水５ｍＬに溶解し、減圧濃縮し、そしてこの操作を反復した。 残留物の陽イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、 濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記 化合物０．１７ｇ（５２％）が得られた。 元素分析（Ｃ14Ｈ17ＮＯ5・０．７５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、５７．４３；％Ｈ、６．３７；％Ｎ、４．７８ 実測値：％Ｃ、５７．１８；％Ｈ、５．８５；％Ｎ、４．５６ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝２８０。 実施例３２ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（２,５−ジメトキシフェ ニル）ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ２,５−ジメトキシフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ− ジメチルアセトアミド８ｍＬに入れた１−ヨード−２−（２,５−ジメトキシフ ェニル）エタン４．２ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．０ｇ（３ １ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニル ホスフィン）パラジウム（０）０．３ｇ（０．３ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５ 分間加熱した。加熱浴を除去し、製造例１由来の物質２．４ｇ（１３．５ｍｍｏ ｌ）を加え、混合物を室温で７２時間攪拌した。混合物をエーテル８０ｍＬで希 釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水５０ｍＬ、飽和重炭 酸ナトリウム水５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。有機 層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー （シリカゲル２００ｇ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物１．７ｇ（ ４１％）を与えた。 元素分析（Ｃ17Ｈ22Ｏ4） 理論値：％Ｃ、６６．６５；％Ｈ、７．２４ 実測値：％Ｃ、６６．４２；％Ｈ、７．２１ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（２, ５−ジメトキシフェニル）エチル）ケトン：エタノール１２ｍＬおよび１Ｎ水酸 化ナトリウム５．７ｍＬに入れた実施例３２Ａ由来の化合物１．６ｇ（５．２ｍ ｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を１０％ 重硫酸ナトリウム水５０ｍＬに溶解し、エーテル各３５ｍＬで３回抽出し、次い で合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合物 １．１ｇ（７６％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（２,５−ジメトキシフェニル）エチル）イミ ダゾリジン−２,４−ジオン：エタノール１０ｍＬに入れた実施例３２Ｂ由来の 化合物１．１ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、水１０ｍＬ中のシアン化カリウム １．３ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム２．８ｇ（３５．６ｍｍ ｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷 却し、１０％重硫酸ナトリウム水１５０ｍＬに加えた。得られた沈澱を濾過し、 水で３回洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物１．０ｇ（７４％）が得 られた。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍＬに入れた実施例３２Ｃ由来の化合物１．０ ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の溶液をステンレススチール高圧反応機中、２５０℃で２ ４時間加熱した。混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ７に酸性化した。この溶液を陽 イオン交換クロマトグラフィーに付して固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、 水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０ ．２８ｇ（３０％）が得られた。 元素分析（Ｃ16Ｈ21ＮＯ6） 理論値：％Ｃ、５９．４３；％Ｈ、６．５５；％Ｎ、４．３３ 実測値：％Ｃ、５９．６０；％Ｈ、６．４６；％Ｎ、４．５２ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３２３。 実施例３３ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（３,４−ジメトキシ フェニル）ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ３,４−ジメトキシフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ− ジメチルアセトアミド８ｍＬに入れた１−ヨード−２−（３,４−ジメトキシフ ェニル）エタン４．２ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．０ｇ（３ １ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニル ホスフィン）パラジウム（０）０．３ｇ（０．３ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５ 分間加熱した。加熱浴を除去し、製造例１由来の物質２．４ｇ（１３．５ｍｍｏ ｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をエーテル８０ｍＬで希釈 し、珪藻土で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水５０ｍＬ、飽和重炭酸 ナトリウム水５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。有機層 を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（ シリカゲル２００ｇ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物２．７ｇ（６ ５％）を与えた。 元素分析（Ｃ17Ｈ22Ｏ4） 理論値：％Ｃ、６６．６５；％Ｈ、７．２４ 実測値：％Ｃ、６７．１７；％Ｈ、７．１５ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（３, ４−ジメトキシフェニル）エチル）ケトン：エタノール２０ｍＬおよび１Ｎ水酸 化ナトリウム９．３ｍＬに入れた実施例３３Ａ由来の化合物２．６ｇ（８．５ｍ ｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を１０％ 重硫酸ナトリウム水５０ｍＬに溶解し、エーテル各３５ｍＬで３回抽出し、次い で合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合物 ２．４ｇ（１００％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル）イミ ダゾリジン−２,４−ジオン：エタノール１４ｍＬに入れた実施例３３Ｂ由来の 化合物２．３ｇ（８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、水１４ｍＬ中のシアン化カリウム ２．７ｇ（４１．３ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム５．８ｇ（７４．４ｍｍ ｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷 却し、１０％重硫酸ナトリウム水１５０ｍＬに加えた。得られた固体を濾過し、 水で３回洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物１．７ｇ（５９％）が得 られた。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬに入れた実施例３３Ｃ由来の化合物１．７ ｇ（４．８ｍｍｏｌ）の溶液をステンレススチール高圧反応機中、２５０℃で２ ４時間加熱した。混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ７に酸性化した。この溶液を陽 イオン交換クロマトグラフィーに付して固体を得、これをアセトンに懸濁し、２ 時間還流し、次いで冷却し濾過し、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で 減圧乾燥すると、標記化合物０．７２ｇ（４６％）が得られた。 元素分析（Ｃ16Ｈ21ＮＯ6・０．２５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、５８．６２；％Ｈ、６．６１；％Ｎ、４．２７ 実測値：％Ｃ、５８．４８；％Ｈ、６．１８；％Ｎ、４．４０ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３２３。 実施例３４ ２ＳＲ,５ＳＲ−、２ＳＲ,５ＲＳ−、２ＲＳ,５ＳＲ−および２ＲＳ, ５ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロ プロパン−１−イル）−４−メチル−４−フェニルブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２ＳＲ −および２ＲＳ−２−メチル−２−フェニルエチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬ およびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド８ｍＬに入れた２ＳＲ−および２ＲＳ−１ −ヨード−２−メチル−２−フェニルエタン５．０ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）およ び亜鉛／銅の対２．０ｇ（３１ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、次い でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．３ｇ（０．３ｍ ｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した。加熱浴を除去し、製造例１由来の物 質２．４ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合 物を酢酸エチル１５０ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナ トリウム水１００ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水１００ｍＬおよび飽和塩化ナト リウム水１００ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃 縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、１０％酢酸エチル ／ヘキサン）は標記化合物３．３ｇ（９４％）を与えた。 元素分析（Ｃ16Ｈ20Ｏ3） 理論値：％Ｃ、７３．８２；％Ｈ、７．７４ 実測値：％Ｃ、７４．０９；％Ｈ、７．６２ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２ＳＲ− および２ＲＳ−２−メチル−２−フェニルエチル）ケトン：エタノール２８ｍＬ および１Ｎ水酸化ナトリウム１４ｍＬに入れた実施例３４Ａ由来の化合物３．３ ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した 。残留物を水２５ｍＬに溶解し、エーテル２５ｍＬで２回抽出し、次いで水層を １０％重硫酸ナトリウム水５０ｍＬでｐＨ１に酸性化し、エーテル各３５ｍＬで ３回抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると 、標記化合物１．９ｇ（６４％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（（２ＳＲ−および２ＲＳ−２−メチル−２−フェニ ル）エチル）イミダゾリジン−２,４−ジオン：エタノール１４ｍＬに入れた実 施例３４Ｂ由来の化合物１．９ｇ（８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、水１４ｍＬ中の シアン化カリウム２．７ｇ（４１．３ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム５．７ ｇ（７３．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を８０℃で２４時間加熱 した。混合物を冷却し、１０％重硫酸ナトリウム水１５０ｍＬに加えた。得られ た固体を濾過し、水で３回洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物１．８ ｇ（７４％）が得られた。 Ｄ．水２０ｍＬに入れた実施例３４Ｃ由来の化合物１．８ｇ（６ｍｍｏｌ）お よび水酸化バリウム９．５ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、７２時間加熱還流 した。混合物を冷却し、濃硫酸１．７ｍＬ（３０．３ｍｍｏｌ）で処理した。得 られた固体を濾過し、水で３回洗浄した。放置すると濾液から固体が沈澱し、こ れを濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄した。この濾液の陽イオン交換 クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁して濾過し、水、アセトン およびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．２８ｇ（１ ７％）が得られた。 元素分析（Ｃ15Ｈ19ＮＯ4） 理論値：％Ｃ、６４．９７；％Ｈ、６．９１；％Ｎ、５．０５ 実測値：％Ｃ、６５．１０；％Ｈ、６．８２；％Ｎ、５．１５ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２７７。 実施例３５ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−３−（ジベンゾピラン−４− イル）プロパン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（（ジベ ンゾピラン−４−イル）メチル）ケトン：ベンゼン６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチ ルアセトアミド８ｍＬに入れたヨウ化（ジベンゾピラン−４−イル）メチル４． ７ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．０ｇ（３１ｍｍｏｌ）の溶液 を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ ウム（０）０．３ｇ（０．３ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した。加熱 浴を除去し、製造例１由来の物質２．４ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物 を室温で１時間攪拌した。混合物をエーテル１５０ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過 した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水１００ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水１ ００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水１００ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（Ｍ ｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル ２００ｇ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物２．９ｇ（６４％）を与 えた。 元素分析（Ｃ16Ｈ20Ｏ3） 理論値：％Ｃ、７４．９８；％Ｈ、５．９９ 実測値：％Ｃ、７５．０２；％Ｈ、５．８４ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（（ジベン ゾピラン−４−イル）メチル）ケトン：エタノール２０ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナ トリウム９．５ｍＬに入れた実施例３５Ａ由来の化合物２．９ｇ（８．６ｍｍｏ ｌ）の溶液を５０℃で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を１０％重 硫酸ナトリウム水５０ｍＬに溶解し、エーテル各３５ｍＬで３回抽出した。合し た有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合物２．０ ｇ（７５％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（（ジベンゾピラン−４−イル）メチル）イミダゾリ ジン−２,４−ジオン：エタノール１１ｍＬに入れた実施例３５Ｂ由来の化合物 ２．０ｇ（６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、水１１ｍＬ中のシアン化カリウム２．１ ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム４．６ｇ（５８．４ｍｍｏｌ） の溶液に加え、次にこの混合物を５５℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、 １０％重硫酸ナトリウム水１５０ｍＬに加えた。得られた混合物を室温で一夜放 置し、次いで固体を濾過し、アセトンおよび水から再結晶すると、標記化合物１ ．１ｇ（４１％）が得られた。 Ｄ．水１０ｍＬに入れた実施例３５Ｃ由来の化合物１．０ｇ（２．６ｍｍｏｌ ）および水酸化バリウム４．２ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、４８時間加熱 還流した。混合物を冷却し、濃硫酸０．７ｍＬ（１３．２ｍｍｏｌ）で処理した 。得られた固体を濾過し、水で３回洗浄した。濾液の陽イオン交換クロマトグラ フィーにより固体を得、これを水に懸濁して濾過し、水、アセトンおよびエーテ ルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．０３ｇ（３％）が得られ た。 元素分析（Ｃ20Ｈ19ＮＯ5・０．４Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６６．６２；％Ｈ、５．５３；％Ｎ、３．８８ 実測値：％Ｃ、６６．５４；％Ｈ、５．１９；％Ｎ、４．２９ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３５３。 実施例３６ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−３−（アダマント−１−イル） プロパン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ アダマント−１−イル）エチル）ケトン：ベンゼン４７ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメ チルアセトアミド５ｍＬに入れた１−ヨード−２−（アダマント−１−イル）エ タン４．９ｇ（１７ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．１ｇ（３２．７ｍｍｏｌ ）の溶液を６０℃で２時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン ）パラジウム（０）０．３ｇ（０．３ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱し た。加熱浴を除去し、製造例１由来の物質２．５ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）を加え 、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、珪藻 土で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水１００ｍＬ、飽和重炭酸ナトリ ウム水１００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水１００ｍＬで洗浄した。有機層を 乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シ リカゲル２５０ｇ、５％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物３．３ｇ（７７％ ）を与えた。 Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ア ダマント−１−イル）エチル）ケトン：エタノール３５ｍＬおよび２Ｎ水酸化ナ トリウム６ｍＬに入れた実施例３６Ａ由来の化合物３．３ｇ（１０．９ｍｍｏｌ ）の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水４０ｍＬに 溶解し、酢酸エチル各２５ｍＬで３回抽出し、次に１０％重硫酸ナトリウム水５ ０ｍＬでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル各５０ｍＬで４回抽出した。合した有機 物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合物２．８ｇ（９ ４％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（アダマント−１−イル）エチル）イミダゾリ ジン−２,４−ジオン：エタノール１０ｍＬに入れた実施例３６Ｂ由来の化合物 ２．７ｇ（９．９ｍｍｏｌ）の溶液を、水１０ｍＬ中のシアン化カリウム１．６ ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム４．３ｇ（４４．５ｍｍｏｌ） の溶液に加え、次にこの混合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフ ロンねじ式栓で密封し、１２５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し 、１０％重硫酸ナトリウム水１２５ｍＬに加え、得られた沈澱を濾過し、水で３ 回洗浄し、水およびアセトンから再結晶すると、標記化合物２．１ｇ（６０％） が得られた。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬに入れた実施例３６Ｃ由来の化合物２．０ ｇ（５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレススチール高圧反応機中、２５０℃で ２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、次いでアセト ン３５０ｍＬで希釈した。この二相溶液の上層を１００ｍＬまで減圧濃縮し、得 られた沈澱を濾過し、水およびアセトンで洗浄した。この物質を水１０ｍＬに懸 濁し、この物質が溶解するまで充分な５Ｎ水酸化ナトリウムを加え、次いで５Ｎ 塩酸でｐＨを２に調節した。得られた固体を濾過し、水洗し、６０℃で減圧乾燥 すると、標記化合物０．６４ｇ（３５％）が得られた。 元素分析（Ｃ18Ｈ27ＮＯ4・０．７Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６４．５５；％Ｈ、８．５８；％Ｎ、４．１８ 実測値：％Ｃ、６４．５８；％Ｈ、８．４４；％Ｎ、４．２８ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝３２２。 実施例３７ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメ チル）フェニル）ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ケトン：ベンゼン６５ｍＬおよ びＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド７ｍＬに入れた１−ヨード−２−（３−（トリ フルオロメチル）フェニル）エタン７．１ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）および亜鉛／ 銅の対３．０ｇ（４５．５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテ トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．５ｇ（０．４ｍｍｏ ｌ） で処理し、さらに５分間加熱した。加熱浴を除去し、製造例１由来の物質３．５ ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸 エチル８０ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１Ｎ塩酸５０ｍＬ、飽和重 炭酸ナトリウム水５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。有 機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィ ー（シリカゲル２５０ｇ、１５％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物４．１ｇ （６５％）を与えた。 元素分析（Ｃ16Ｈ17Ｆ2Ｏ3） 理論値：％Ｃ、６１．１４；％Ｈ、５．４５ 実測値：％Ｃ、６１．３８；％Ｈ、５．４４ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（３ −トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ケトン：エタノール４０ｍＬおよび ５Ｎ水酸化ナトリウム３．８ｍＬに入れた実施例３７Ａ由来の化合物３．７ｇ（ １２．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留 物を１０％重硫酸ナトリウム５０ｍＬに溶解し、酢酸エチル各２５ｍＬで４回抽 出し、次いで合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、 標記化合物３．７ｇ（１００％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチ ル）イミダゾリジン−２,４−ジオン：エタノール１５ｍＬに入れた実施例３７ Ｂ由来の化合物３．７ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、水１５ｍＬ中のシアン 化カリウム４．２ｇ（６４．５ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム１１．２ｇ（ １１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を５５℃で２４時間加熱し た。混合物を冷却し、１０％重硫酸ナトリウム水３００ｍＬに加え、得られた沈 澱を濾過し、水で３回洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物４．６ｇ（ １００％）が得られた。 Ｄ．水２０ｍＬに入れた実施例３７Ｃ由来の化合物４．６ｇ（１２．９ｍｍｏ ｌ）および水酸化バリウム２０．４ｇ（６４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレ ススチール高圧反応機中、２５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫 酸でｐＨ５に酸性化して固体を得、これを濾過し水洗した。濾液を減圧濃縮して 固体を得、これを水に懸濁して濾過した。濾液の陽イオン交換クロマトグラフィ ーにより固体を得、これを水に懸濁して濾過し、水、アセトンおよびエーテルで 洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物１．３ｇ（３０％）が得られた。 元素分析（Ｃ15Ｈ16ＮＯ4・０．５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、５２．９４；％Ｈ、５．０４；％Ｎ、４．１２ 実測値：％Ｃ、５３．０１；％Ｈ、４．８１；％Ｎ、４．００ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝３３２。 実施例３８ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（３−ブロモフェニル） ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ３−ブロモフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン４７ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチ ルアセトアミド５ｍＬに入れた１−ヨード−２−（３−ブロモフェニル）エタン ５．３ｇ（１７ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．１ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）の 溶液を６０℃で２時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウム（０）０．５ｇ（０．４ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した。 加熱浴を除去し、製造例１由来の物質２．５ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）を加え、混 合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル８０ｍＬで希釈し、珪藻土で 濾過した。濾液を１Ｎ塩酸５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水５０ｍＬおよび飽 和塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過 し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、１５％酢 酸エチル／ヘキサン）は標記化合物２．８ｇ（６５％）を与えた。 元素分析（Ｃ15Ｈ17ＢｒＯ3） 理論値：％Ｃ、５５．４０；％Ｈ、５．２７ 実測値：％Ｃ、５５．６９；％Ｈ、５．２６ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（３ −ブロモフェニル）エチル）ケトン：エタノール２５ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナト リウム９．５ｍＬに入れた実施例３８Ａ由来の化合物２．８ｇ（８．６ｍｍｏｌ ）の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を１０％重硫酸 ナトリウム５０ｍＬに溶解し、酢酸エチル各５０ｍＬで４回抽出し、次いで合し た有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合物２．３ ｇ（８９％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（３−ブロモフェニル）エチル）イミダゾリジ ン−２,４−ジオン：エタノール１０ｍＬに入れた実施例３８Ｂ由来の化合物２ ．３ｇ（７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、水１０ｍＬ中のシアン化カリウム２．５ｇ （３８．４ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム６．７ｇ（６９．２ｍｍｏｌ）の 溶液に加え、次にこの混合物を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、１ ０％重硫酸ナトリウム水１５０ｍＬに加え、得られた沈澱を濾過し、水で３回洗 浄し、水およびアセトンから再結晶すると、標記化合物２.３ｇ(８３％)が得ら れた。 Ｄ．水５０ｍＬに入れた実施例３８Ｃ由来の化合物２．３ｇ（６．２ｍｍｏｌ ）および水酸化バリウム９．８ｇ（３０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレスス チール高圧反応機中、２５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸で ｐＨ２に酸性化して固体を得、これを濾過し水洗した。濾液の陽イオン交換クロ マトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁して濾過し、水、アセトンおよ びエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．４ｇ（１９％） が得られた。 元素分析（Ｃ15Ｈ16ＢｒＮＯ4・０．２５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、４８．５０；％Ｈ、４．８０；％Ｎ、４．０４ 実測値：％Ｃ、４８．５２；％Ｈ、４．８５；％Ｎ、３．８７ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝３４２。 実施例３９ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−３−フェノキシプロパン酸 の製造 Ａ．（フェノキシメチル）トリ−ｎ−ブチルスタンナン：ＴＨＦ７５ｍＬに入 れた（ヨードメチル）トリ−ｎ−ブチルスタンナン１１．４ｇ（２６．５ｍｍｏ ｌ）、フェノール２．５ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム４．４ｇ（ ３１．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いでさらに炭酸カリウム ３．５ｇ（２５．３ｍｍｏｌ）およびフェノール１ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）を加 え、次いで混合物を２４時間加熱還流した。混合物を冷却し、エーテル１５０ｍ Ｌで希釈し、水７５ｍＬで１回洗浄した。有機層を分離し水相をエーテル各２５ ｍＬで３回抽出し、次いで合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃 縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル４００ｇ、ヘキサン）は標記 化合物４．７ｇ（４４％）を与えた。 Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（フェノ キシメチル）ケトン：ＴＨＦ３５ｍＬに入れた製造例１由来の物質２．１ｇ（１ １．８ｍｍｏｌ）、実施例３９Ａ由来の化合物４．７ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）お よびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．０５ｇ（０． ０４ｍｍｏｌ）の溶液を４．５時間加熱還流し、次にビス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム（II）ジクロリド５０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）で処理し、混 合物を一夜加熱還流した。さらに５０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のビス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリドおよび０．６ｇ（３．４ｍｍｏ ｌ）の製造例１由来の物質を加え、混合物を５時間還流した。混合物を冷却し、 エーテル８０ｍＬで希釈し、１０％重硫酸ナトリウム水５０ｍＬ、飽和重炭酸ナ トリウム水５０ｍＬおよび５０％弗化カリウム水５０ｍＬで洗浄した。有機層を 乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シ リカゲル１２５ｇ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物２．７ｇ（９２ ％）を与えた。 Ｃ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（３ −ブロモフェニル）エチル）ケトン：エタノール３５ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナト リウム１２．１ｍＬに入れた実施例３９Ｂ由来の化合物２．７ｇ（１１ｍｍｏｌ ）の溶液を室温で４８時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水２５ｍＬに 溶解し、エーテル２５ｍＬで２回抽出し、次いで１０％重硫酸ナトリウム２５ｍ Ｌで酸性化し、酢酸エチル各５０ｍＬで４回抽出した。合した有機物を乾燥（Ｍ ｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合物１．６ｇ（６０％）が得ら れた。 Ｄ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（フェノキシメチル）イミダゾリジン−２,４−ジオ ン：エタノール８ｍＬに入れた実施例３９Ｃ由来の化合物１．６ｇ（７ｍｍｏｌ ）の溶液を、水８ｍＬ中のシアン化カリウム２．３ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）およ び炭酸アンモニウム６．１ｇ（６３．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合 物を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、１０％重硫酸ナトリウム水１ ５０ｍＬに加え、次いで酢酸エチル各５０ｍＬで５回抽出した。合した有機物を 乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。水およびアセトンより再結晶し て標記化合物０．９ｇ（４３％）を得た。 Ｅ．水２５ｍＬに入れた実施例３９Ｄ由来の化合物０．９ｇ（３ｍｍｏｌ）お よび水酸化バリウム４．８ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレススチー ル高圧反応機中、２５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸でｐＨ ３に酸性化して固体を得、これを濾過し水洗した。濾液を〜５ｍＬまで減圧濃縮 し、得られた固体を濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減 圧乾燥した。水から再結晶すると標記化合物０．２２ｇ（２８％）が得られた。 元素分析（Ｃ13Ｈ15ＮＯ5） 理論値：％Ｃ、５８．８６；％Ｈ、５．７０；％Ｎ、５．２８ 実測値：％Ｃ、５８．６７；％Ｈ、５．７７；％Ｎ、５．１３ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２６５。 実施例４０ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−３−シクロブチルプロパン酸 の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（（シク ロブチル）メチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトア ミド８ｍＬに入れたヨウ化（シクロブチル）メチル４．７ｇ（２４．２ｍｍｏｌ ）および亜鉛／銅の対３．３ｇ（５０．６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で３時間攪 拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．６ｇ （０．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した。加熱浴を除去し、製造例 １由来の物質３．８ｇ（２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した 。混合物を酢酸エチル６６ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１０％重硫 酸ナトリウム水１５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水１５０ｍＬおよび飽和塩化 ナトリウム水１５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減 圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、１０％酢酸エ チル／ヘキサン）は標記化合物３．３ｇ（７１％）を与えた。 元素分析（Ｃ12Ｈ18Ｏ3） 理論値：％Ｃ、６８．５５；％Ｈ、８．６３ 実測値：％Ｃ、６８．４０；％Ｈ、８．５５ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（（シクロ ブチル）メチル）ケトン：エタノール３５ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム１７ ．２ｍＬに入れた実施例４０Ａ由来の化合物３．３ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）の溶 液を室温で２４時間、そして７５℃で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残 留物を１Ｎ塩酸３５ｍＬに溶解し、エーテル各３５ｍＬで４回抽出した。合した 有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合物２．４ｇ （８２％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（（シクロブチル）メチル）イミダゾリジン−２,４ −ジオン：エタノール２０ｍＬに入れた実施例４０Ｂ由来の化合物２．４ｇ（１ ２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、水２０ｍＬ中のシアン化カリウム２．１ｇ（３２． ４ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム４．５ｇ（５８．３ｍｍｏｌ）の溶液に加 え、次にこの混合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロンねじ式 栓で密封し、１５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、１Ｎ塩酸 １５０ｍＬに加え、混合物を０℃で一夜冷却した。得られた固体を濾過し、水で ３回洗浄した。アセトン／水から再結晶すると、標記化合物０．８ｇ（２４％） が得られた。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬに入れた実施例４０Ｃ由来の化合物０．８ ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の溶液をステンレススチール高圧反応機中、２５０℃で２ ４時間加熱した。この混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ６に酸性化した。この溶液 を陽イオン交換クロマトグラフィーに付して固体を得、これを水に懸濁し、濾過 し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合 物０．０９ｇ（１０％）が得られた。 元素分析（Ｃ11Ｈ17ＮＯ4） 理論値：％Ｃ、５８．１４；％Ｈ、７．５４；％Ｎ、６．１６ 実測値：％Ｃ、５７．８９；％Ｈ、７．６０；％Ｎ、６．０４ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝２２８。 実施例４１ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−３−シクロペンチルプロパン 酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（（シク ロペンチル）メチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセト アミド８ｍＬに入れたヨウ化（シクロペンチル）メチル５．１ｇ（２４．２ｍｍ ｏｌ）および亜鉛／銅の対３．３ｇ（５０．６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で３時 間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０． ５ｇ（０．４ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した。加熱浴を除去し、製 造例１由来の物質３．８ｇ（２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌 した。混合物を酢酸エチル６６ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１０％ 重硫酸ナトリウム水１５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水１５０ｍＬおよび飽和 塩化ナトリウム水１５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過 し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、１０％酢 酸エチル／ヘキサン）は標記化合物２．４ｇ（４９％）を与えた。 元素分析（Ｃ13Ｈ20Ｏ3） 理論値：％Ｃ、６９．６１；％Ｈ、８．９９ 実測値：％Ｃ、７０．０６；％Ｈ、８．６９ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（（シクロ ペンチル）メチル）ケトン：エタノール２５ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム１ １．８ｍＬに入れた実施例４１Ａ由来の化合物２．４ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）の 溶液を室温で２４時間、そして７５℃で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。 残留物を水４０ｍＬに溶解し、エーテル各２５ｍＬで２回抽出し、次いで１０％ 重硫酸ナトリウム水５０ｍＬでｐＨ１に酸性化し、エーテル各３５ｍＬで３回抽 出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、標記 化合物１．５ｇ（７１％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（（シクロペンチル）メチル）イミダゾリジン−２， ４−ジオン：エタノール１２ｍＬに入れた実施例４１Ｂ由来の化合物１．５ｇ（ ７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、水１２ｍＬ中のシアン化カリウム２．５ｇ（３８． ２ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム５．４ｇ（６８．８ｍｍｏｌ）の溶液に加 え、次にこの混合物を２４時間加熱還流した。この時点でさらにシアン化カリウ ム２．５ｇ（３８．２ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム５．４ｇ（６８．８ｍ ｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、１０％ 重硫酸ナトリウム水１５０ｍＬに加えた。得られた混合物を室温で一夜放置し、 次いでこの固体を濾過し、水洗し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物１．０ ｇ（５０％）が得られた。 Ｄ．水１３ｍＬに入れた実施例４１Ｃ由来の化合物１．０ｇ（３．８ｍｍｏｌ ）および水酸化バリウム５．９ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）の溶液を７２時間加熱還 流した。混合物を冷却し、濃硫酸１ｍＬ（１８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた 固体を濾過し水で３回洗浄した。濾液の陽イオン交換クロマトグラフィーにより 固体を得、これを水に懸濁して濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、 ６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．１６ｇ（１８％）が得られた。 元素分析（Ｃ12Ｈ19ＮＯ3） 理論値：％Ｃ、５９．７３；％Ｈ、７．９４；％Ｎ、５．８０ 実測値：％Ｃ、５９．７４；％Ｈ、８．０８；％Ｎ、５．９０ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝２４２。 実施例４２ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−３−（（４−カルボキシ） フェニル）プロパン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（（４− シアノフェニル）メチル）ケトン：ベンゼン３６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルア セトアミド４ｍＬに入れた臭化（４−シアノフェニル）メチル３．５ｇ（１８ｍ ｍｏｌ）および亜鉛／銅の対１．８ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を３時 間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０． ５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、製造例１由来の物質２．１ｇ（１２ｍｍｏｌ）で処理 し、室温まで加温した。３０分後、反応を酢酸エチル４０ｍＬで希釈し、１０％ 重硫酸ナトリウム水２５ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水２５ｍＬおよび飽和塩化 ナトリウム水２５ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧 濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、２５％酢酸エチ ル／ヘキサン）は標記化合物２．４ｇ（７７％）を与えた。 元素分析（Ｃ15Ｈ15ＮＯ3） 理論値：％Ｃ、７０．０２；％Ｈ、５．８８；％Ｎ、５．４４ 実測値：％Ｃ、６９．７４；％Ｈ、５．７２；％Ｎ、５．１４ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（（４−シ アノフェニル）メチル）ケトン：エタノール２０ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウ ム９．９ｍＬに入れた実施例４２Ａ由来の化合物２．３ｇ（９．０ｍｍｏｌ）の 溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水４０ｍＬに溶解 し、エーテル各２５ｍＬで２回抽出し、次いで１０％重硫酸ナトリウム水５０ｍ ＬでｐＨ２に酸性化し、そして酢酸エチル各３５ｍＬで３回抽出した。合した有 機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮し、次いで残留物を５０％酢酸 エチル／ヘキサンに懸濁し、濾過すると、標記化合物１．３ｇ（６１％）が得ら れた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（（４−カルボキシフェニル）メチル）イミダゾリジ ン−２,４−ジオン：エタノール１０ｍＬに入れた実施例４２Ｂ由来の化合物１ ．３ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、水１０ｍＬ中のシアン化カリウム０．９ｇ （１３．７ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム１．９ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）の 溶液に加え、次にこの混合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロ ンねじ式栓で密封し、９０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、１ ０％重硫酸ナトリウム水１００ｍＬに加え、酢酸エチル各７５ｍＬで３回抽出し た。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。１Ｎ水酸化ナ トリウム５０ｍＬに入れたこの残留物の溶液を４８時間加熱還流し、次いで冷却 し、濃塩酸でｐＨ７に酸性化し、この溶液を陰イオン交換クロマトグラフィーに 付すと標記化合物０．１８ｇ（１１％）が得られた。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍＬに入れた実施例４２Ｃ由来の化合物０．１ ８ｇ（０．６ｍｍｏｌ）の溶液を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフ ロンねじ式栓で密封し、１５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し 、濃塩酸でｐＨ４に酸性化し、次いで濾過し、沈澱を１０％ピリジン／水で３回 洗浄し、濾液を減圧濃縮した。この残留物の陽イオン交換クロマトグラフィーに より固体を得、これを水に懸濁し濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し 、６０℃で減圧乾燥すると標記化合物０．０４ｇ（２２％）が得られた。 元素分析（Ｃ14Ｈ15ＮＯ6・０．５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、５５．６３；％Ｈ、５．３４；％Ｎ、４．６３ 実測値：％Ｃ、５５．６５；％Ｈ、５．０５；％Ｎ、４．６４ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝２９４。 実施例４３ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−２−（インダン−２−イル） エタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（インダ ン−２−イル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド ８ｍＬに入れた２−ヨードインダン４．９ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）および亜鉛／ 銅の対２．０ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３０分間攪拌し、次いで テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．６ｇ（０．５ｍｍ ｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した。加熱浴を除去し、製造例１由来の物質 ２．４ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物 を酢酸エチル６６ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリ ウム水１００ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水１００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウ ム水１００ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮し た。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘ キサン）は標記化合物２．８ｇ（８１％）を与えた。 Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（インダン −２−イル）ケトン：エタノール２３ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム１１．４ ｍＬに入れた実施例４３Ａ由来の化合物２．７ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を 室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水２５ｍＬに溶解し、エ ーテル各２５ｍＬで２回抽出し、次いで水層を濃塩酸でｐＨ２に調節し、エーテ ル各３５ｍＬで４回抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、 減圧濃縮すると、標記化合物１．９ｇ（７９％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（インダン−２−イル）イミダゾリジン−２,４−ジ オン：エタノール１５ｍＬに入れた実施例４３Ｂ由来の化合物２．４ｇ（１２． ９ｍｍｏｌ）の溶液を、水１５ｍＬ中のシアン化カリウム１．４ｇ（２１．７ｍ ｍｏｌ）および炭酸アンモニウム３．０ｇ（３９．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、 次にこの混合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ、＃１５テフロンねじ式栓で 密封し、１５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、排気し、１Ｎ塩酸２０ ０ｍＬに加え、次いでエーテル各７５ｍＬで４回抽出した。合した有機物を乾燥 （ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物をメタノール５０ｍＬに溶解し 、減圧濃縮し、次いでクロロホルム５０ｍＬに溶解し減圧濃縮すると標記化合物 ２．６ｇ（１００％）が得られた。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍＬに入れた実施例４３Ｃ由来の化合物０．８ ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の溶液をステンレススチール高圧反応機中、２５０℃で２ ４時間加熱した。混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ７に酸性化した。この溶液の陽 イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し濾過し、水、 アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると標記化合物０．５ｇ （２１％）が得られた。 元素分析（Ｃ15Ｈ17ＮＯ4） 理論値：％Ｃ、６５．４４；％Ｈ、６．２２；％Ｎ、５．０９ 実測値：％Ｃ、６５．４７；％Ｈ、６．０７；％Ｎ、５．１７ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２７５。 実施例４４ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（シクロヘキシル）ブ タン酸の製造 Ａ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（シクロヘキシル）エチル）イミダゾリジン− ２,４−ジオン：エタノール１４５ｍＬに入れた実施例２Ｂ由来の化合物２．５ ｇ（８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、５％炭素上ロジウム２．５ｇを用いて６０℃お よび６０ｐｓｉで２４時間水素化した。混合物を冷却し、珪藻土で濾過し、減圧 濃縮した。残留物を、溶液とするに充分なエタノールを用いて酢酸エチルに溶解 し、次いで珪藻土で濾過した。濾液の減圧濃縮により標記化合物２．１ｇ（８２ ％）を得た。 Ｂ．水３０ｍＬに入れた実施例４４Ａ由来の化合物２．５ｇ（８．４ｍｍｏｌ ）および水酸化バリウム１３．２ｇ（４１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレス スチール高圧反応機中、２５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸 ２．３ｍＬ（４１．８ｍｍｏｌ）で酸性化して固体を得、これを濾過し、水およ び１０％ピリジン／水で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、次いで残留物を陽イオン 交換クロマトグラフィーに付して固体を得、これを水に懸濁して濾過し、水、ア セトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥した。水から再結晶すると、 標記化合物１．０ｇ（４４％）が得られた。 元素分析（Ｃ14Ｈ23ＮＯ4・０．２５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６１．４１；％Ｈ、８．６５；％Ｎ、５．１１ 実測値：％Ｃ、６１．３２；％Ｈ、８．７９；％Ｎ、４．９５ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝２７０。 実施例４５ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−２−（ピペリジン−４−イ ル）ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（（Ｎ− ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル）ケトン：ベンゼン６６ ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド８ｍＬに入れた４−（ヨードエチル） −Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン６．８ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）（ ヴィラロボス等、J.Med.Chem.、１９９４年、３７、２７２１）および亜鉛／銅 の対２．０ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテト ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．６ｇ（０．５ｍｍｏｌ ）で処理し、さらに５分間加熱した。加熱浴を除去し、製造例１由来の物質２． ４ ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間、次いで６０℃で２４ 時間、次いで室温で７２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル６６ｍＬで希釈し、 珪藻土で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水１００ｍＬ、飽和重炭酸ナ トリウム水１００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水１００ｍＬで洗浄した。有機 層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー （シリカゲル２００ｇ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物１．０ｇ（ ２１％）を与えた。 Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（（Ｎ−ｔ −ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル）ケトン：エタノール６ｍ Ｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム３ｍＬに入れた実施例４５Ａ由来の化合物１．０ ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残 留物を水１０ｍＬに溶解し、エーテル１０ｍＬで抽出し、次いで水層を濃塩酸で ｐＨ２に調節し、エーテル各２０ｍＬで３回抽出した。合した有機物を乾燥（Ｍ ｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合物１．０ｇ（１００％）が得 られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ ル）エチル）イミダゾリジン−２,４−ジオン：エタノール９ｍＬに入れた実施 例４５Ｂ由来の化合物１．０ｇ（３ｍｍｏｌ）の溶液を、水９ｍＬ中のシアン化 カリウム０．５ｇ（７．７ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム１．１ｇ（１３． ８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を３．５Ｘ２０ｃｍの加圧管に入れ 、＃１５テフロンねじ式栓で密封し、１２０℃で２４時間加熱した。混合物を冷 却し、排気し、１０％重硫酸ナトリウム水１５０ｍＬに加え、次いでエーテル各 ５０ｍＬで４回抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃 縮して標記化合物０．６ｇ（５２％）を得た。 Ｄ．水１０ｍＬに入れた実施例４５Ｃ由来の化合物０．６ｇ（１．５ｍｍｏｌ ）および水酸化バリウム２．４ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２４時間加熱還 流した。混合物を冷却し、濃硫酸０．８ｍＬ（１４．４ｍｍｏｌ）で処理した。 得 られた固体を濾過し、水で４回洗浄した。濾液を陽イオン交換クロマトグラフィ ーに付して固体を得、これを水に懸濁して濾過し、水、アセトンおよびエーテル で洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．２５ｇ（６１％）が得られ た。 元素分析（Ｃ13Ｈ22Ｎ2Ｏ4） 理論値：％Ｃ、６５．４４；％Ｈ、６．２２；％Ｎ、５．０９ 実測値：％Ｃ、６５．４７；％Ｈ、６．０７；％Ｎ、５．１７ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２７５。 実施例４６ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４,４−ジ（４,４'−ジクロ ロ）フェニルブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２,２− （（４,４'−ジクロロ）フェニル）エチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ ，Ｎ−ジメチルアセトアミド８ｍＬに入れた２,２−（（４,４'−ジクロロ）フ ェニル）−１−ヨードエタン５．６ｇ（１１４．５ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の 対２．０ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラ キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．６ｇ（０．５ｍｍｏｌ） で処理し、さらに５分間加熱した。加熱浴を除去し、製造例１由来の物質２．４ ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸 エチル６０ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１Ｎ塩酸１００ｍＬ、飽和 重炭酸ナトリウム水１００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水１００ｍＬで洗浄し た。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグ ラフィー（シリカゲル２００ｇ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物３ ．８ｇ（７３％）を与えた。 元素分析（Ｃ21Ｈ20Ｏ3Ｃｌ2） 理論値：％Ｃ、６４．４６；％Ｈ、５．１５ 実測値：％Ｃ、６４．２８；％Ｈ、５．０７ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２,２−（ （４,４'−ジクロロ）フェニル）エチル）ケトン：エタノール２０ｍＬおよび１ Ｎ水酸化ナトリウム１０．４ｍＬに入れた実施例４６Ａ由来の化合物３．７ｇ（ ９．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一夜攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を１ Ｎ塩酸２０ｍＬに溶解し、次いで酢酸エチル各２０ｍＬで３回抽出した。合した 有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合物２．６ｇ （７６％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２,２−（（４,４'−ジクロロ）フェニル）エチル ）イミダゾリジン−２,４−ジオン：エタノール１２ｍＬに入れた実施例４６Ｂ 由来の化合物２．６ｇ（７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、水１２ｍＬ中のシアン化カ リウム２．３ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム５．０ｇ（６４． ４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を５５℃で２４時間加熱した。さら にシアン化カリウム２．３ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム５． ０ｇ（６４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２４時間５５℃に加熱した。 混合物を冷却し、１０％重硫酸ナトリウム水２００ｍＬに加えた。得られた混合 物を室温で放置し、固体を濾過し、アセトンおよび水から再結晶して標記化合物 ２．２ｇ（６９％）を得た。 元素分析（Ｃ21Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｃｌ2） 理論値：％Ｃ、５８．２１；％Ｈ、４．１９；％Ｎ、６．４７ 実測値：％Ｃ、５８．４８；％Ｈ、４．４１；％Ｎ、６．２６ Ｄ．水２０ｍＬに入れた実施例４６Ｃ由来の化合物２．２ｇ（４．９ｍｍｏｌ ）および水酸化バリウム７．８ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレスス チール高圧反応機中、２５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸１ ．４ｍＬ（２４．７ｍｍｏｌ）でｐＨ７に酸性化した。得られた固体を濾過し、 １０％ピリジン／水各１０ｍＬで３回洗浄した。濾液を陽イオン交換クロマトグ ラフィーに付して固体を得、これを水に懸濁して濾過し、水洗し、６０℃で減圧 乾燥すると、標記化合物０．３２ｇ（１６％）が得られた。 元素分析（Ｃ20Ｈ19ＮＯ4Ｃｌ2・Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、５６．９５；％Ｈ、４．９；％Ｎ、３．３２ 実測値：％Ｃ、５６．８５；％Ｈ、４．６２；％Ｎ、３．３２ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ−１＝４０７。 実施例４７ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（２,４−ジクロロフェ ニル）ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ２,４−ジクロロフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジ メチルアセトアミド８ｍＬに入れた１−ヨード−２−（２,４−ジクロロフェニ ル）エタン４．４ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．０ｇ（３１ｍ ｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホス フィン）パラジウム（０）０．６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間 加熱した。加熱浴を除去し、製造例１由来の物質２．４ｇ（１３．５ｍｍｏｌ） を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル６０ｍＬで希釈し 、珪藻土で濾過した。濾液を１Ｎ塩酸１００ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水１０ ０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水１００ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（Ｍｇ ＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２ ００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物１．９ｇ（４５％）を与え た。 元素分析（Ｃ15Ｈ16Ｏ3Ｃｌ2） 理論値：％Ｃ、５７．１６；％Ｈ、５．１２ 実測値：％Ｃ、５７．４１；％Ｈ、５．０９ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（２, ４−ジクロロフェニル）エチル）ケトン：エタノール１２ｍＬおよび１Ｎ水酸化 ナトリウム６．３ｍＬに入れた実施例４７Ａ由来の化合物１．８ｇ（５．７ｍｍ ｏｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水２０ｍ Ｌに溶解し、エーテル各１０ｍＬで３回抽出し、次いで濃塩酸でｐＨ１とした。 得られた溶液を酢酸エチル各１０ｍＬで３回抽出し、次いで合した有機物を乾燥 （ＭｇＳＯ4）し、濾過し、６０℃で減圧濃縮すると、標記化合物１．３ｇ（７ ８％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（２,４−ジクロロフェニル）エチル）イミダ ゾリジン−２,４−ジオン：エタノール１０ｍＬに入れた実施例４７Ｂ由来の化 合物１．３ｇ（４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、水１０ｍＬ中のシアン化カリウム１ ．４５ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム３．１ｇ（４０．１ｍｍ ｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷 却し、１０％重硫酸ナトリウム水１００ｍＬに加えた。得られた混合物を室温で 放置し、固体を濾過し、アセトンおよび水から再結晶して標記化合物１．２ｇ（ ７３％）を得た。 元素分析（Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ4Ｃｌ2） 理論値：％Ｃ、５０．４４；％Ｈ、３．９５；％Ｎ、７．８４ 実測値：％Ｃ、５０．６６；％Ｈ、４．１９；％Ｎ、７．５６ Ｄ．水２０ｍＬに入れた実施例４７Ｃ由来の化合物０．５２ｇ（１．４ｍｍｏ ｌ）および水酸化バリウム２．３ｇ（７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレスス チール高圧反応機中、２５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸０ ．４ｍＬ（７．２ｍｍｏｌ）でｐＨ７に酸性化した。得られた固体を濾過し、１ ０％ピリジン／水各１０ｍＬで３回洗浄した。濾液を陽イオン交換クロマトグラ フィーに付して固体を得、これを水に懸濁して濾過し、水洗し、６０℃で減圧乾 燥すると、標記化合物０．１９ｇ（４１％）が得られた。 元素分析（Ｃ14Ｈ15ＮＯ4Ｃｌ2） 理論値：％Ｃ、５０．６２；％Ｈ、４．５５；％Ｎ、４．２２ 実測値：％Ｃ、５０．９２；％Ｈ、４．６２；％Ｎ、４．３０ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋２＝３３４。 実施例４８ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（３,４−ジクロロフェ ニル）ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ３,４−ジクロロフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジ メチルアセトアミド８ｍＬに入れた１−ヨード−２−（３,４−ジクロロフェニ ル）エタン４．４ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．０ｇ（３１ｍ ｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホス フィン）パラジウム（０）０．６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間 加熱した。加熱浴を除去し、製造例１由来の物質２．４ｇ（１３．５ｍｍｏｌ） を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル６０ｍＬで希釈し 、珪藻土で濾過した。濾液を１Ｎ塩酸１００ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水１０ ０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水１００ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（Ｍｇ ＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２ ００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物２．４ｇ（５７％）を与え た。 元素分析（Ｃ15Ｈ16Ｏ3Ｃｌ2） 理論値：％Ｃ、５７．１６；％Ｈ、５．１２ 実測値：％Ｃ、５７．３９；％Ｈ、５．０６ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（３, ４−ジクロロフェニル）エチル）ケトン：エタノール１６ｍＬおよび１Ｎ水酸化 ナトリウム８．０ｍＬに入れた実施例４８Ａ由来の化合物２．３ｇ（７．３ｍｍ ｏｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水２０ｍ Ｌに溶解し、エーテル各１０ｍＬで３回抽出し、次に濃塩酸でｐＨ１とした。得 られた溶液を酢酸エチル各１０ｍＬで３回抽出し、次いで合した有機物を乾燥（ ＭｇＳＯ4）し、濾過し、６０℃で減圧濃縮すると、標記化合物１．６ｇ（７６ ％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２,（３,４−ジクロロフェニル）エチル）イミダゾ リジン−２,４−ジオン：エタノール１０ｍＬに入れた実施例４８Ｂ由来の化合 物１．６ｇ（５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、水１０ｍＬ中のシアン化カリウム１． ８ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム３．９ｇ（５０．１ｍｍｏｌ ）の溶液に加え、次にこの混合物を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し 、１０％重硫酸ナトリウム水１００ｍＬに加えた。得られた混合物を室温で放置 し、次いで固体を濾過し、アセトンおよび水から再結晶して標記化合物１．４ｇ （６９％）を得た。 元素分析（Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ4Ｃｌ2） 理論値：％Ｃ、５０．４４；％Ｈ、３．９５；％Ｎ、７．８４ 実測値：％Ｃ、５０．７２；％Ｈ、４．０２；％Ｎ、７．７５ Ｄ．水２０ｍＬに入れた実施例４８Ｃ由来の化合物１．３ｇ（３．６ｍｍｏｌ ）および水酸化バリウム５．７ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレスス チール高圧反応機中、２５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸１ ．０ｍＬ（１８．２ｍｍｏｌ）でｐＨ７に酸性化した。得られた固体を濾過し、 １０％ピリジン／水各１０ｍＬで３回洗浄した。濾液を陽イオン交換クロマトグ ラフィーに付して固体を得、これを水に懸濁して濾過し、水洗し、６０℃で減圧 乾燥すると、標記化合物０．１９ｇ（４１％）が得られた。 元素分析（Ｃ14Ｈ15ＮＯ4Ｃｌ2・０．２５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、４９．９４；％Ｈ、４．６４；％Ｎ、４．１６ 実測値：％Ｃ、５０．３５；％Ｈ、４．５１；％Ｎ、４．２６ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３３２。 実施例４９ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（４−ビフェニル）ブ タン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ４−ビフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルア セトアミド８ｍＬに入れた１−ヨード−２−（４−ビフェニル）エタン２．４ｇ （１３．５ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．０ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）の溶液 を６ ０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （０）０．６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した。加熱浴を 除去し、製造例１由来の物質２．４ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室 温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル６０ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過した 。濾液を１Ｎ塩酸１００ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水１００ｍＬおよび飽和塩 化ナトリウム水１００ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し 減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、１０％酢酸 エチル／ヘキサン）は標記化合物１．６ｇ（３６％）を与えた。 元素分析（Ｃ21Ｈ22Ｏ3） 理論値：％Ｃ、７８．２３；％Ｈ、６．８８ 実測値：％Ｃ、７７．９６；％Ｈ、６．８９ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（４ −ビフェニル）エチル）ケトン：エタノール１０ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウ ム４．９ｍＬに入れた実施例４９Ａ由来の化合物１．４５ｇ（４．５ｍｍｏｌ） の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を１Ｎ塩酸２０ｍ Ｌに溶解し、沈澱を形成させた。この白色固体を濾過し、水５ｍＬで３回洗浄し 、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物１．１ｇ（８３％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（４−ビフェニル）エチル）イミダゾリジン− ２,４−ジオン：エタノール１２ｍＬに入れた実施例４９Ｂ由来の化合物１．１ ｇ（３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、水１２ｍＬ中のシアン化カリウム１．２ｇ（１ ８．７ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム２．６ｇ（３３．６ｍｏｌ）の溶液に 加え、次にこの混合物を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、１０％重 硫酸ナトリウム水１５０ｍＬに加えた。得られた混合物を室温で放置し、固体を 濾過し、アセトンおよび水から再結晶して標記化合物１.０ｇ(７４％)を得た。 元素分析（Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ4） 理論値：％Ｃ、６９．２２；％Ｈ、５．５３；％Ｎ、７．６９ 実測値：％Ｃ、６９．２５；％Ｈ、５．６３；％Ｎ、７．６３ Ｄ．水２０ｍＬに入れた実施例４９Ｃ由来の化合物１．０ｇ（２．７ｍｍｏｌ ）および水酸化バリウム４．３ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレスス チール高圧反応機中、２５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸０ ．７６ｍＬ（１３．７ｍｍｏｌ）でｐＨ７に酸性化した。得られた固体を濾過し 、１０％ピリジン／水各１０ｍＬで３回洗浄した。濾液をを陽イオン交換クロマ トグラフィーに付して固体を得、これを水に懸濁して濾過し、水洗し、６０℃で 減圧乾燥すると、標記化合物０．０２１ｇ（２％）が得られた。 元素分析（Ｃ20Ｈ21ＮＯ4・０．６５Ｈ2Ｏ・０．２５Ｃ5Ｈ5Ｎ） 理論値：％Ｃ、６８．８２；％Ｈ、６．４０；％Ｎ、４．７２ 実測値：％Ｃ、６８．４９；％Ｈ、５．８９；％Ｎ、５．１２ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３３９。 実施例５０ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（２,３,４,５,６−ペ ンタフルオロフェニル）ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ４−ビフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルア セトアミド８ｍＬに入れた１−ヨード−２−（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ フェニル）エタン４．６ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．０ｇ（ ３１ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニ ルホスフィン）パラジウム（０）０．６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに ５分間加熱した。加熱浴を除去し、製造例１由来の物質２．４ｇ（１３．５ｍｍ ｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル６０ｍＬで 希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水１００ｍＬ、飽和 重炭酸ナトリウム水１００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水１００ｍＬで洗浄し た。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグ ラフィー（シリカゲル２００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物２ ．５ｇ（５５％）を与えた。 元素分析（Ｃ15Ｈ13Ｏ3Ｆ5・０．５ＣＨ2Ｃｌ2） 理論値：％Ｃ、４９．１６；％Ｈ、３．７３ 実測値：％Ｃ、４８．６７；％Ｈ、３．５ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（２, ３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル）エチル）ケトン：エタノール１５ｍＬ および１Ｎ水酸化ナトリウム７．８ｍＬに入れた実施例５０Ａ由来の化合物２． ４ｇ（７．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。 残留物を１Ｎ塩酸２５ｍＬに溶解し、次いで酢酸エチル各１０ｍＬで３回抽出し た。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合 物２．０ｇ（９１％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル） エチル）イミダゾリジン−２,４−ジオン：エタノール１０ｍＬに入れた実施例 ５０Ｂ由来の化合物２．０ｇ（６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、水１０ｍＬ中のシア ン化カリウム２．１ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム４．５ｇ（ ５８．４ｍｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を５５℃で２４時間加熱した。 混合物を冷却し、１０％重硫酸ナトリウム水１００ｍＬに加えた。得られた混合 物を室温で放置し、固体を濾過し、アセトンおよび水から再結晶して標記化合物 １．５ｇ（６２％）を得た。 Ｄ．水１５ｍＬに入れた実施例５０Ｃ由来の化合物１．５ｇ（４．０ｍｍｏｌ ）および水酸化バリウム６．３ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレスス チール高圧反応機中、２００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、４Ｎ硫酸 でｐＨ７に酸性化した。得られた溶液を１時間加熱し、次に濾過し、水各１０ｍ Ｌで３回洗浄した。濾液を陽イオン交換クロマトグラフィーに付して固体を得、 これを水に懸濁して濾過し、水、アセトン、およびエーテルで洗浄し、６０℃で 減圧乾燥すると、標記化合物０．４４ｇ（３１％）が得られた。 元素分析（Ｃ14Ｈ12ＮＯ4Ｆ5） 理論値：％Ｃ、４７．６０；％Ｈ、３．４２；％Ｎ、３．９７ 実測値：％Ｃ、４７．７８；％Ｈ、３．６１；％Ｎ、４．０８ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ−１＝３５２。 実施例５１ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−ベンジル−５−フェニル ペンタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−ベ ンジル−３−（フェニル）プロプ−１−イル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよび Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド８ｍＬに入れた２−ベンジル（３−ヨードプロプ −１−イル）ベンゼン４．８ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．０ ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（ト リフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し 、さらに５分間加熱した。加熱浴を除去し、製造例１由来の物質２．４ｇ（１３ ．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル６ ０ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水１００ｍ Ｌ、飽和重炭酸ナトリウム水１００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水１００ｍＬ で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のク ロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記 化合物２．０ｇ（４２％）を与えた。 元素分析（Ｃ23Ｈ26Ｏ3） 理論値：％Ｃ、７８．８３；％Ｈ、７．４８ 実測値：％Ｃ、７９．０９；％Ｈ、７．４２ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−ベン ジル−３−（フェニル）プロプ−１−イル）ケトン：エタノール１３ｍＬおよび １Ｎ水酸化ナトリウム６．３ｍＬに入れた実施例５１Ａ由来の化合物２．０ｇ（ ５．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一夜攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を１ Ｎ塩酸２５ｍＬに溶解し、酢酸エチル各１０ｍＬで３回抽出した。合した有機物 を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合物１．７ｇ（９２ ％） が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−ベンジル−３−フェニルプロプ−１−イル）イ ミダゾリジン−２,４−ジオン：エタノール２０ｍＬに入れた実施例５１Ｂ由来 の化合物１．７ｇ（５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、水２０ｍＬ中のシアン化カリウ ム１．７ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム３．７ｇ（４７．７ｍ ｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷 却し、１０％重硫酸ナトリウム水１５０ｍＬに加え、次いで酢酸エチル各５０ｍ Ｌで３回抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮して 標記化合物１．７ｇ（８１％）を得た。 Ｄ．水１５ｍＬに入れた実施例５１Ｃ由来の化合物１．６ｇ（４．２ｍｍｏｌ ）および水酸化バリウム６．７ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレスス チール高圧反応機中、２５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸１ ．２ｍＬ（２１．４ｍｍｏｌ）でｐＨ７に酸性化した。得られた固体を濾過し、 熱１０％ピリジン／水各１０ｍＬで３回洗浄した。濾液を陽イオン交換クロマト グラフィーに付して固体を得、これを水に懸濁して濾過し、水洗し、６０℃で減 圧乾燥すると、標記化合物０．１６ｇ（１０％）が得られた。 元素分析（Ｃ22Ｈ25ＮＯ4・０．７５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６９．３６；％Ｈ、７．０１；％Ｎ、３．６８ 実測値：％Ｃ、６９．７１；％Ｈ、６．７１；％Ｎ、３．７０ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３６８。 実施例５２ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（２,３−ジメトキシフェ ニル）ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ２,３−ジメトキシフェニル）エテニル）ケトン：乾燥テトラヒドロフラン５ｍ Ｌに入れた製造例４由来の物質２．０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥テト ラ ヒドロフラン１５ｍＬに入れた水素化ナトリウム０．３ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の 懸濁液に加え、この混合物を室温で２０分間攪拌した。乾燥テトラヒドロフラン ５ｍＬ中の２,３−ジメトキシベンズアルデヒド１．３ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の 溶液を加え、混合物を室温で４時間攪拌し、次に水素化ナトリウム０．１ｇ（２ ．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに１８時間攪拌した。混合物を水３ ０ｍＬおよびエーテル１５ｍＬに加え、有機層を分離し、水層をエーテル各１０ ｍＬで３回抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮し て標記化合物２．０ｇ（９０％）を得た。 Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ２,３−ジメトキシフェニル）エチル）ケトン：エタノール２５ｍＬおよび５％ 炭素上パラジウム０．４ｇに入れた実施例５２Ａ由来の化合物２．０ｇ（６．６ ｍｍｏｌ）の溶液を脱気（約３０秒間の短時間の真空排気後に、１回目は窒素に 対して、そしてその後の２回は水素に対して排気する）し、次に水素雰囲気下に 室温で２４時間攪拌した（風船型フラスコ内で）。混合物を酢酸エチル２５ｍＬ で希釈し、珪藻土で濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカ ゲル２００ｇ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物１．３ｇ（６６％） を与えた。 元素分析（Ｃ17Ｈ22Ｏ5） 理論値：％Ｃ、６６．６５；％Ｈ、７．２４ 実測値：％Ｃ、６６．６２；％Ｈ、７．３２ Ｃ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（２, ３−ジメトキシフェニル）エチル）ケトン：エタノール９ｍＬおよび１Ｎ水酸化 ナトリウム４．６ｍＬに入れた実施例５２Ｂ由来の化合物１．３ｇ（４．２ｍｍ ｏｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水２５ｍ Ｌに溶解し、エーテル各１０ｍＬで３回抽出し、次いで濃塩酸でｐＨ１とした。 得られた溶液を酢酸エチル各２０ｍＬで３回抽出し、次いで合した有機物を乾燥 （ＭｇＳＯ4）し、濾過し、６０℃で減圧濃縮すると、標記化合物０．６８ｇ（ ５８％）が得られた。 Ｄ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロパン−１−イル）−５−（ ２−（２,３−ジメトキシフェニル）エチル）イミダゾリジン−２,４−ジオン： エタノール９ｍＬに入れた実施例５２Ｃ由来の化合物０．６８ｇ（２．５ｍｍｏ ｌ）の溶液を、水９ｍＬ中のシアン化カリウム０．８１ｇ（１２．４ｍｍｏｌ） および炭酸アンモニウム１．７ｇ（２２．５ｍｏｌ）の溶液に加え、次にこの混 合物を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、１０％重硫酸ナトリウム水 １５０ｍＬに加えた。得られた固体を濾過し、水で３回洗浄し、６０℃で減圧乾 燥して標記化合物０．６０ｇ（６９％）を得た。 Ｅ．水１０ｍＬに入れた実施例５２Ｄ由来の化合物０．６０ｇ（１．７ｍｍｏ ｌ）および水酸化バリウム２．７ｇ（８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレスス チール高圧反応機中、２００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、４Ｎ硫酸 でｐＨ７に酸性化した。得られた固体を濾過し、水各１０ｍＬで３回洗浄した。 濾液を陽イオン交換クロマトグラフィーに付して固体を得、これを水に懸濁して 濾過し、水、アセトン、およびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標 記化合物０．１３ｇ（２４％）が得られた。 元素分析（Ｃ16Ｈ21ＮＯ6） 理論値：％Ｃ、５９．４３；％Ｈ、６．５５；％Ｎ、４．３３ 実測値：％Ｃ、５９．２７；％Ｈ、６．３３；％Ｎ、４．２９ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３２３。 実施例５３ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（３,５−ジメトキシフェ ニル）ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ３,５−ジメトキシフェニル）エテニル）ケトン：乾燥テトラヒドロフラン５ｍ Ｌに入れた製造例４由来の物質２．０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥テト ラヒドロフラン１５ｍＬに入れた水素化ナトリウム０．３ｇ（７．６ｍｍｏｌ） の懸濁液に加え、この混合物を室温で２０分間攪拌した。乾燥テトラヒドロフラ ン ５ｍＬ中の３,５−ジメトキシベンズアルデヒド１．３ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の 溶液を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を水３０ｍＬおよびエーテ ル１５ｍＬに加え、有機層を分離し、次に水層をエーテル各１０ｍＬで３回抽出 した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮して標記化合物２ ．１ｇ（９２％）を得た。 Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ３,５−ジメトキシフェニル）エチル）ケトン：エタノール２５ｍＬおよび５％ 炭素上パラジウム０．４ｇに入れた実施例５３Ａ由来の化合物２．１ｇ（７．０ ｍｍｏｌ）の溶液を脱気（約３０秒間の短時間の真空排気後に、１回目は窒素に 対して、そしてその後の２回は水素に対して排気する）し、次に水素雰囲気下に 室温で２４時間攪拌した（風船型フラスコ内で）。混合物を酢酸エチル２５ｍＬ で希釈し、珪藻土で濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカ ゲル２００ｇ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物１．２ｇ（５６％） を与えた。 元素分析（Ｃ17Ｈ22Ｏ5） 理論値：％Ｃ、６６．６５；％Ｈ、７．２４ 実測値：％Ｃ、６６．４６；％Ｈ、７．３４ Ｃ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（３, ５−ジメトキシフェニル）エチル）ケトン：エタノール８ｍＬおよび１Ｎ水酸化 ナトリウム４．０ｍＬに入れた実施例５３Ｂ由来の化合物１．１ｇ（３．６ｍｍ ｏｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水２５ｍ Ｌに溶解し、エーテル各１０ｍＬで３回抽出し、次いで濃塩酸でｐＨ１とした。 得られた溶液を酢酸エチル各２０ｍＬで３回抽出し、次いで合した有機物を乾燥 （ＭｇＳＯ4）し、濾過し、６０℃で減圧濃縮すると、標記化合物０．７７ｇ（ ７７％）が得られた。 Ｄ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（３,５−ジメトキシフェニル）エチル）イミ ダゾリジン−２,４−ジオン：エタノール９ｍＬに入れた実施例５３Ｃ由来の化 合物０．７７ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、水９ｍＬ中のシアン化カリウム０ ．９１ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム１．９ｇ（２５．２ｍｍ ｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷 却し、１０％重硫酸ナトリウム水１５０ｍＬに加えた。得られた固体を濾過し、 水で３回洗浄し、６０℃で減圧乾燥して標記化合物０．８９ｇ（９２％）を得た 。 Ｅ．水１０ｍＬに入れた実施例５３Ｄ由来の化合物０．８９ｇ（２．５ｍｍｏ ｌ）および水酸化バリウム４．０ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレス スチール高圧反応機中、１５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸 ０．６９ｍＬ（１２．５ｍｍｏｌ）でｐＨ７に酸性化した。得られた溶液を１時 間加熱し、次いで濾過し、水各１０ｍＬで３回洗浄した。濾液を陽イオン交換ク ロマトグラフィーに付して固体を得、これを水に懸濁して濾過し、水、アセトン 、およびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．１６ｇ（ １９％）が得られた。 元素分析（Ｃ16Ｈ21ＮＯ6） 理論値：％Ｃ、５９．４３；％Ｈ、６．５５；％Ｎ、４．３３ 実測値：％Ｃ、５９．１３；％Ｈ、６．４８；％Ｎ、４．３２ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３２３。 実施例５４ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニ ル）ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ４−フルオロフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン４７ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメ チルアセトアミド４．７ｍＬに入れた１−ヨード−２−（４−フルオロフェニル ）エタン４．３ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．１ｇ（３２．７ ｍ ｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間攪拌した。加熱浴を除去し、混合物をテトラキ ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．３２ｇ（０．３ｍｍｏｌ） で処理した。製造例１由来の物質２．５ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物 を室温で１．２５時間攪拌した。混合物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、珪藻土 で濾過した。濾液を１Ｎ塩酸５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水５０ｍＬおよび 飽和塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾 過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル１７５ｇ、１５％ 酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物１．３ｇ（３６％）を与えた。 元素分析（Ｃ15Ｈ17Ｏ3Ｆ） 理論値：％Ｃ、６８．１７；％Ｈ、６．４８ 実測値：％Ｃ、６８．０３；％Ｈ、６．２４ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２６４。 Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（４ −フルオロフェニル）エチル）ケトン：エタノール２０ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナ トリウム５．５ｍＬに入れた実施例５４Ａ由来の化合物１．３ｇ（５．０ｍｍｏ ｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を１Ｎ塩酸５ ０ｍＬに溶解し、酢酸エチル各２５ｍＬで４回抽出し、次いで合した有機物を乾 燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合物１．３ｇ（１００％ ）が得られた。 元素分析（Ｃ13Ｈ13Ｏ3Ｆ） 理論値：％Ｃ、６６．０９；％Ｈ、５．５５ 実測値：％Ｃ、６６．３６；％Ｈ、５．５７ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２３７。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）イミダゾリ ジン−２,４−ジオン：エタノール６ｍＬに入れた実施例５４Ｂ由来の化合物１ ．４ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、水６ｍＬ中のシアン化カリウム１．６ｇ（ ２４．２ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム４．２ｇ（４３．６ｍｏｌ）の溶液 に 加え、次にこの混合物を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、１Ｎ塩酸 １５０ｍＬに加え、得られた沈澱を濾過し、水で３回洗浄し、次いで水およびア セトンから再結晶すると、標記化合物１．１ｇ（７２％）が得られた。 元素分析（Ｃ15Ｈ15Ｎ2Ｏ4Ｆ） 理論値：％Ｃ、５８．８２；％Ｈ、４．９４；％Ｎ、９．１５ 実測値：％Ｃ、５９．１０；％Ｈ、４．９７；％Ｎ、９．１５ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３０７。 Ｄ．水２５ｍＬに入れた実施例５４Ｃ由来の化合物１．０ｇ（３．３ｍｍｏｌ ）および水酸化バリウム５．１ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレスス チール高圧反応機中、２５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸で ｐＨ３に酸性化して固体を得、これを濾過し、次いで１０％水性ピリジン２５ｍ Ｌに懸濁し、１００℃で１時間加熱した。固体を濾過し、次に３Ｎ水酸化アンモ ニウムに懸濁し、再度濾過した。合した濾液の陽イオン交換クロマトグラフィー により固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗 浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．２３ｇ（２５％）が得られた。 元素分析（Ｃ14Ｈ16ＮＯ4Ｆ・０．２５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、５８．６５；％Ｈ、５．８４；％Ｎ、４．８９ 実測値：％Ｃ、５８．８５；％Ｈ、５．５５；％Ｎ、４．５１ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２８１。 実施例５５ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（２−フルオロフェニ ル）ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ２−フルオロフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン４７ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメ チルアセトアミド４．７ｍＬに入れた１−ヨード−２−（２−フルオロフェニル ）エタン４．３ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．１ｇ（３２．７ ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間攪拌した。加熱浴を除去し、混合物をテトラ キ ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．３２ｇ（０．２８ｍｍｏｌ ）で処理した。製造例１由来の物質２．５ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合 物を室温で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、珪藻土で濾 過した。濾液を１Ｎ塩酸５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水５０ｍＬおよび飽和 塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し 減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、２５％酢酸 エチル／ヘキサン）は標記化合物１．０ｇ（２９％）を与えた。 元素分析（Ｃ15Ｈ17Ｏ3Ｆ・０．２５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６７．０３；％Ｈ、６．５６ 実測値：％Ｃ、６７．３３；％Ｈ、６．４０ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（２ −フルオロフェニル）エチル）ケトン：エタノール１５ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナ トリウム４．４ｍＬに入れた実施例５５Ａ由来の化合物１．０ｇ（４．０ｍｍｏ ｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を１０％重硫 酸ナトリウム水５０ｍＬに溶解し、酢酸エチル各２５ｍＬで４回抽出し、次いで 合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合物０ ．８ｇ（８０％）が得られた。 元素分析（Ｃ13Ｈ13Ｏ3Ｆ） 理論値：％Ｃ、６６．０９；％Ｈ、５．５５ 実測値：％Ｃ、６６．３６；％Ｈ、５．６０ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２３６。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（２−フルオロフェニル）エチル）イミダゾリ ジン−２,４−ジオン：エタノール５．５ｍＬに入れた実施例５５Ｂ由来の化合 物０．８ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、水５．５ｍＬ中のシアン化カリウム１ ．１ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム２．８ｇ（２９．３ｍｍｏ ｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却 し、１０％重硫酸ナトリウム水１２０ｍＬに加え、得られた沈澱を濾過し、水で ３回 洗浄し、次いで水およびアセトンから再結晶し、６０℃で減圧乾燥すると、標記 化合物０．６ｇ（６０％）が得られた。 元素分析（Ｃ15Ｈ15Ｎ2Ｏ4Ｆ） 理論値：％Ｃ、５８．８２；％Ｈ、４．９４；％Ｎ、９．１５ 実測値：％Ｃ、５９．０１；％Ｈ、４．９５；％Ｎ、９．１７ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３０６。 Ｄ．水１６ｍＬに入れた実施例５５Ｃ由来の化合物０．６ｇ（１．９６ｍｍｏ ｌ）および水酸化バリウム３．１ｇ（９．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレスス チール高圧反応機中、２５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸で ｐＨ３に酸性化して固体を得、これを濾過し、次いで１０％水性ピリジン１０ｍ Ｌで２回すすいだ。濾液の陽イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、こ れを水／アセトンから再結晶した。得られた固体を６０℃で減圧乾燥すると、標 記化合物４６ｍｇ（８％）が得られた。 元素分析（Ｃ14Ｈ16ＮＯ4Ｆ・０．３Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、５８．６５；％Ｈ、５．８４；％Ｎ、４．８９ 実測値：％Ｃ、５８．４１；％Ｈ、５．４８；％Ｎ、４．７４ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２８２。 実施例５６ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロ メチル）フェニル）ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ケトン：ベンゼン４７ｍＬおよ びＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド４．７ｍＬに入れた１−ヨード−２−（４−（ トリフルオロメチル）フェニル）エタン５．１ｇ（１７ｍｍｏｌ）および亜鉛／ 銅の対２．１ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間攪拌した。加熱浴 を除去し、混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０ ．３２ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）て処理した。製造例１由来の物質２．５ｇ（１４ ． ２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル５０ ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１Ｎ塩酸５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリ ウム水５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥 （ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカ ゲル２００ｇ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物１．８ｇ（３９％） を与えた。 元素分析（Ｃ16Ｈ17Ｏ3Ｆ3） 理論値：％Ｃ、６１．１４；％Ｈ、５．４５ 実測値：％Ｃ、６１．３４；％Ｈ、５．２０ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３１４。 Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（４ −（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ケトン：エタノール２０ｍＬおよ び１Ｎ水酸化ナトリウム６．２ｍＬに入れた実施例５６Ａ由来の化合物１．８ｇ （５．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留 物を１０％重硫酸ナトリウム５０ｍＬに溶解し、酢酸エチル各２５ｍＬで３回抽 出し、次いで合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、 標記化合物１．５ｇ（９５％）が得られた。 元素分析（Ｃ14Ｈ13Ｏ3Ｆ3） 理論値：％Ｃ、５８．７４；％Ｈ、４．５８ 実測値：％Ｃ、５９．００；％Ｈ、４．６３ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２８６。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチ ル）イミダゾリジン−２,４−ジオン：エタノール９ｍＬに入れた実施例５６Ｂ 由来の化合物１．５ｇ（５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、水９ｍＬ中のシアン化カリ ウム１．７ｇ（２６．７ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム４．６ｇ（４８．１ ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を５５℃で２４時間加熱した。混合物 を冷却し、１０％重硫酸ナトリウム１５０ｍＬに加え、得られた沈澱を濾過し、 水で３回洗浄し、次いで水およびアセトンから再結晶し、６０℃で減圧乾燥する と、標記化合物１．５ｇ（７６％）が得られた。 フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３５６。 Ｄ．水３０ｍＬに入れた実施例５６Ｃ由来の化合物１．５ｇ（４．１ｍｍｏｌ ）および水酸化バリウム６．４ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレスス チール高圧反応機中、２５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸で ｐＨ３に酸性化して固体を得、これを濾過し、次いで熱１０％水性ピリジン１０ ｍＬで２回すすいだ。濾液の陽イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、 これを水に懸濁し、濾過し、水、アセトンおよびエーテルですすぎ、６０℃で減 圧乾燥すると０．２３ｇが得られた。この固体をアセトンに懸濁し、２時間加熱 還流し、冷却し濾過した。得られた固体を水５ｍＬ中で２．５時間還流し、次い で冷却し、濾過し、水、アセトンおよびエーテルですすぎ、６０℃で減圧乾燥す ると、標記化合物０．１１ｇ（８％）が得られた。 元素分析（Ｃ15Ｈ16ＮＯ4Ｆ3・Ｃ3Ｈ6Ｏ） 理論値：％Ｃ、５５．５３；％Ｈ、５．７０；％Ｎ、３．６０ 実測値：％Ｃ、５５．３２；％Ｈ、５．８５；％Ｎ、３．１５ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３３２。 実施例５７ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（２−（トリフルオロメ チル）フェニル）ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ケトン：ベンゼン４７ｍＬおよ びＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド４．７ｍＬに入れた１−ヨード−２−（２−ト リフルオロメチル）フェニル）エタン５．１ｇ（１７ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅 の対２．１ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間攪拌した。加熱浴を 除去し、混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０． ３２ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。製造例１由来の物質２．５ｇ（１４． ２ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル５０ｍ Ｌで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１Ｎ塩酸５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウ ム水５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲ ル１５０ｇ、１５％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物１．２ｇ（２７％）を 与えた。 元素分析（Ｃ16Ｈ17Ｏ3Ｆ3) 理論値：％Ｃ、６１．１４；％Ｈ、５．４５ 実測値：％Ｃ、６１．３８；％Ｈ、５．４４ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３１４。 Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（２ −（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ケトン：エタノール１５ｍＬおよ び１Ｎ水酸化ナトリウム４．２ｍＬに入れた実施例５７Ａ由来の化合物１．２ｇ （３．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留 物を１０％重硫酸ナトリウム５０ｍＬに溶解し、酢酸エチル各２５ｍＬで３回抽 出し、次いで合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、 標記化合物０．９ｇ（８３％）が得られた。 元素分析（Ｃ14Ｈ13Ｏ3Ｆ3） 理論値：％Ｃ、５８．７４；％Ｈ、４．５８ 実測値：％Ｃ、５８．５２；％Ｈ、４．４７ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２８７。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチ ル）イミダゾリジン−２,４−ジオン：エタノール５ｍＬに入れた実施例５７Ｂ 由来の化合物０．９ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、水５ｍＬ中のシアン化カリ ウム１．１ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム２．８ｇ（２８．９ ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を５５℃で２４時間加熱した。混合物 を冷却し、１０％重硫酸ナトリウム１５０ｍＬに加え、得られた沈澱を濾過し、 水で３回洗浄し、次いで水およびアセトンから再結晶し、６０℃で減圧乾燥する と、標記化合物０．９ｇ（７６％）が得られた。 フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３５７。 Ｄ．水１７ｍＬに入れた実施例５７Ｃ由来の化合物０．８ｇ（２．３ｍｍｏｌ ）および水酸化バリウム３．６ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレスス チール高圧反応機中、２５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸で ｐＨ３に酸性化して固体を得、これを濾過し、水ですすぎ、次いで熱１０％水性 ピリジン１０ｍＬで２回すすいだ。濾液の陽イオン交換クロマトグラフィーによ り固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水、アセトンおよびエーテルですすぎ 、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．２２ｇ（３０％）が得られた。 元素分析（Ｃ15Ｈ16ＮＯ4Ｆ3） 理論値：％Ｃ、５４．３８；％Ｈ、４．８７；％Ｎ、４．２３ 実測値：％Ｃ、５４．１１；％Ｈ、４．７７；％Ｎ、４．１４ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ−２＝３２９。 実施例５８ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（２−チエニル）ブタ ン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ２−チエニル）エチル）ケトン：ベンゼン４７ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセ トアミド４．７ｍＬに入れた１−ヨード−２−（２−チエニル）エタン５．１ｇ （２１．３ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．１ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）の溶液 を６０℃で２時間攪拌した。加熱浴を除去し、混合物をテトラキス（トリフェニ ルホスフィン）パラジウム（０）０．３２ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。 ５分後、製造例１由来の物質２．５ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室 温で１．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過 した。濾液を１Ｎ塩酸５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水５０ｍＬおよび飽和塩 化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減 圧濃縮 した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、２０％酢酸エチル／ ヘキサン）は標記化合物２．２ｇ（６０％）を与えた。 元素分析（Ｃ13Ｈ16Ｏ3Ｓ） 理論値：％Ｃ、６１．８８；％Ｈ、６．３９ 実測値：％Ｃ、６１．６５；％Ｈ、６．２６ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２５２。 Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（２ −チエニル）エチル）ケトン：エタノール２５ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム ８．９ｍＬに入れた実施例５８Ａ由来の化合物２．１ｇ（８．１ｍｍｏｌ）の溶 液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を１０％重硫酸ナトリ ウム水５０ｍＬに溶解し、酢酸エチル各２５ｍＬで４回抽出し、次いで合した有 機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合物１．６ｇ（ ８８％）が得られた。 元素分析（Ｃ11Ｈ12Ｏ3Ｓ） 理論値：％Ｃ、５８．９１；％Ｈ、５．３９ 実測値：％Ｃ、６０．１７；％Ｈ、５．５２ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２２４。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ，２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（２−チエニルエチル）イミダゾリジン−２， ４−ジオン：エタノール７．５ｍＬに入れた実施例５８Ｂ由来の化合物１．６ｇ （７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、水７．５ｍＬ中のシアン化カリウム２．３ｇ（３ ５．７ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム６．２ｇ（６４．２ｍｍｏｌ）の溶液 に加え、次にこの混合物を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、１０％ 重硫酸ナトリウム１５０ｍＬに加え、得られた沈澱を濾過し、水で３回洗浄し、 次いで水およびアセトンから再結晶した。６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物 １．５ｇ（７２％）が得られた。 元素分析（Ｃ13Ｈ14Ｏ4Ｓ） 理論値：％Ｃ、５３．０５；％Ｈ、４．７９；％Ｎ、９．５２ 実測値：％Ｃ、５３．３０；％Ｈ、４．７５；％Ｎ、９．３７ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２９４。 Ｄ．水３７ｍＬに入れた実施例５８Ｃ由来の化合物１．５ｇ（４．９ｍｍｏｌ ）および水酸化バリウム７．８ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレスス チール高圧反応機中、２５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸で ｐＨ２に酸性化して固体を得、これを濾過し、水ですすいだ。この固体を熱１０ ％水性ピリジン２０ｍＬに懸濁し、次いで濾過し、熱１０％水性ピリジン１０ｍ Ｌですすいだ。濾液を合し、減圧濃縮してピリジンの大半を除去した。陽イオン 交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水、アセ トンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．５２ｇ （３９％）が得られた。 元素分析（Ｃ12Ｈ15ＮＯ4Ｓ） 理論値：％Ｃ、５３．５２；％Ｈ、５．６１；％Ｎ、５．２０ 実測値：％Ｃ、５３．２３；％Ｈ、５．４９；％Ｎ、５．０５ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ−１＝２６８。 実施例５９ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（３−チエニル）ブタ ン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル （２−（ ３−チエニル）エチル）ケトン：ベンゼン８５ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセ トアミド８．５ｍＬに入れた１−ヨード−２−（３−チエニル）エタン７．７ｇ （３２．５ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対４．１ｇ（６２．３ｍｍｏｌ）の溶液 を６０℃で２時間攪拌した。加熱浴を除去し、混合物をテトラキス（トリフェニ ルホスフィン）パラジウム（０）０．６２ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）で処理した。 ５分後、製造例１由来の物質４．８ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室 温で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル８５ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過した 。濾液を１Ｎ塩酸７５ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水７５ｍＬおよび飽和塩化ナ トリ ウム水７５ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮し た。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２５０ｇ、１５％酢酸エチル／ヘ キサン）は標記化合物２．４ｇ（３５％）を与えた。 元素分析（Ｃ13Ｈ16Ｏ3Ｓ） 理論値：％Ｃ、６１．８８；％Ｈ、６．３９ 実測値：％Ｃ、６２．０８；％Ｈ、６．３９ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２５２。 Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（３ −チエニル）エチル）ケトン：エタノール３０ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム １０．２ｍＬに入れた実施例５９Ａ由来の化合物２．３ｇ（９．２ｍｍｏｌ）の 溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を１０％重硫酸ナト リウム５０ｍＬに溶解し、酢酸エチル各２５ｍＬで４回抽出し、次いで合した有 機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合物１．９ｇ（ ９２％）が得られた。 元素分析（Ｃ11Ｈ12Ｏ3Ｓ） 理論値：％Ｃ、５８．９１；％Ｈ、５．３９ 実測値：％Ｃ、５８．６５；％Ｈ、５．３５ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２２４。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（３−チエニル）エチル）イミダゾリジン−２ ，４−ジオン：エタノール１０ｍＬに入れた実施例５９Ｂ由来の化合物１．９ｇ （８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、水１０ｍＬ中のシアン化カリウム２．７ｇ（４２ ．１ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム７．３ｇ（７５．９ｍｍｏｌ）の溶液に 加え、次にこの混合物を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、１０％重 硫酸ナトリウム１５０ｍＬに加え、得られた沈澱を濾過し、水で３回洗浄し、次 いで水およびアセトンから再結晶した。６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物１ ．９ｇ（７８％）が得られた。 元素分析（Ｃ13Ｈ14Ｏ4Ｓ） 理論値：％Ｃ、５３．０５；％Ｈ、４．７９；％Ｎ、９．５２ 実測値：％Ｃ、５３．２９；％Ｈ、５．０３；％Ｎ、９．３７ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２９４。 Ｄ．水５０ｍＬに入れた実施例５９Ｃ由来の化合物１．９ｇ（６．６ｍｍｏｌ ）および水酸化バリウム１０．４ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレス スチール高圧反応機中、２５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸 でｐＨ２に酸性化して固体を得、これを濾過し、水で１回、そして熱１０％水性 ピリジンで２回すすいだ。濾液の陽イオン交換クロマトグラフィーにより固体を 得、これを水に懸濁し、濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃ で減圧乾燥すると、標記化合物．９ｇ（５１％）が得られた。 元素分析（Ｃ12Ｈ15ＮＯ4Ｓ） 理論値：％Ｃ、５３．５２；％Ｈ、５．６１；％Ｎ、５．２０ 実測値：％Ｃ、５３．４６；％Ｈ、５．５７；％Ｎ、５．１３ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２６９。 実施例６０ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（３−フェノキシフェ ニル）ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ３−フェノキシフェニル）エテニル）ケトン：テトラヒドロフラン５ｍＬに入れ た製造例４由来の物質２．５ｇ（９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラ ン５ｍＬ中の水素化ナトリウム０．４ｇ（９．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混 合物を室温で３０分間攪拌した。３−フェノキシベンズアルデヒドを加え、混合 物を室温で２０分間攪拌した。混合物を水１５ｍＬで希釈し、エーテル各１０ｍ Ｌで３回抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮す ると、標記化合物３．４７ｇ（１００％）が得られた。 Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ３−フェノキシフェニル）エチル）ケトン：エタノール５０ｍＬおよび５％炭素 上 パラジウム０．１３ｇに入れた実施例６０Ａ由来の化合物３．４７ｇ（９．４６ ｍｍｏｌ）の溶液を脱気（約３０秒間の短時間の真空排気後に、１回目は窒素に 対して、そしてその後の２回は水素に対して排気する）し、次に水素雰囲気下に 室温で２４時間攪拌した（風船型フラスコ内で）。混合物を酢酸エチル５０ｍＬ で希釈し、珪藻土で濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカ ゲル1７５ｇ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物２．５ｇ（７９％） を与えた。 元素分析（Ｃ21Ｈ22Ｏ4） 理論値：％Ｃ、７４．５４；％Ｈ、６．５５ 実測値：％Ｃ、７４．５０；％Ｈ、６．６８ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３３８。 Ｃ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（３ −フェノキシフェニル）エチル）ケトン：エタノール２６ｍＬおよび１Ｎ水酸化 ナトリウム８．２ｍＬに入れた実施例６０Ｂ由来の化合物２．５ｇ（７．４ｍｍ ｏｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を１０％重 硫酸ナトリウム水５０ｍＬに溶解し、酢酸エチル各２５ｍＬで４回抽出した。合 した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、５０℃で減圧濃縮すると、標記化 合物２．２ｇ（９３％）が得られた。 Ｄ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（３−フェノキシフェニル）エチル）イミダゾ リジン−２,４−ジオン：エタノール１２．５ｍＬに入れた実施例６０Ｃ由来の 化合物２．２ｇ（６．９ｍｍｏｌ）の溶液を、水１２．５ｍＬ中のシアン化カリ ウム２．３ｇ（３４．７ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム６．０ｇ（６２．４ ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を５５℃で２４時間加熱した。混合物 を冷却し、１０％重硫酸ナトリウム水２００ｍＬに加えた。得られた沈澱を濾過 し、水で３回洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物２．３ｇ（８８％） が得られた。 元素分析（Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ5） 理論値：％Ｃ、６６．３１；％Ｈ、５．３０；％Ｎ、７．３６ 実測値：％Ｃ、６６．５２；％Ｈ、５．３６；％Ｎ、７．２８ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３８０。 Ｅ．水４０ｍＬに入れた実施例６０Ｄ由来の化合物２．３ｇ（６．０ｍｍｏｌ ）および水酸化バリウム９．４ｇ（２９．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレスス チール高圧反応機中、２００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、４Ｎ硫酸 でｐＨ２に酸性化した。次に混合物を珪藻土で濾過し、０．２５Ｎ水酸化ナトリ ウムで２回、そして水で１回洗浄した。濾液の陽イオン交換クロマトグラフィー により固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗 浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．７４ｇ（３５％）が得られた。 元素分析（Ｃ20Ｈ21ＮＯ5・０．２５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６６．７５；％Ｈ、６．０２；％Ｎ、３．８９ 実測値：％Ｃ、６６．７６；％Ｈ、６．０５；％Ｎ、３．７０ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３５５。 実施例６１ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（１−メチルインドー ル−３−イル）ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ １−メチルインドール−３−イル）エテニル）ケトン：テトラヒドロフラン１０ ｍＬに入れた製造例４由来の物質２．０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラ ヒドロフラン１５ｍＬ中の水素化ナトリウム０．３ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の懸濁 液に加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の １−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒド１．３ｇ（７．６ｍｍｏｌ） の溶液を加え、混合物を還流下に１６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、 水３０ｍＬで希釈し、エーテル各１５ｍＬで３回抽出した。合した有機物を乾燥 （ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合物２．２ｇ（９６％）が 得られた。 Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ １−メチルインドール−３−イル）エチル）ケトン：エタノール５０ｍＬおよび ５％炭素上パラジウム０．１ｇに入れた実施例６１Ａ由来の化合物２．２ｇ（７ ．２ｍｍｏｌ）の溶液を脱気（約３０秒間の短時間の真空排気後に、１回目は窒 素に対して、そしてその後の２回は水素に対して排気する）し、次に水素雰囲気 下に室温で３．５時間攪拌した（風船型フラスコ内で）。混合物を珪藻土で濾過 し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、２０％酢 酸エチル／ヘキサン）は標記化合物１．４ｇ（６３％）を与えた。 元素分析（Ｃ18Ｈ21ＮＯ3） 理論値：％Ｃ、７２．２２；％Ｈ、７．０７；％Ｎ、４．６８ 実測値：％Ｃ、７２．１６；％Ｈ、７．０６；％Ｎ、４．６４ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２９９。 Ｃ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（１ −メチルインドール−３−イル）エチル）ケトン：エタノール１５ｍＬおよび１ Ｎ水酸化ナトリウム４．７ｍＬに入れた実施例６１Ｂ由来の化合物１．３ｇ（４ ．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を １０％重硫酸ナトリウム水２５ｍＬに溶解し、酢酸エチル各２０ｍＬで３回抽出 し、次いで合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、標 記化合物１．２ｇ（１００％）が得られた。 元素分析（Ｃ16Ｈ17ＮＯ3） 理論値：％Ｃ、７０．８３；％Ｈ、６．３２；％Ｎ、５．１６ 実測値：％Ｃ、７０．８５；％Ｈ、６．２８；％Ｎ、４．９６ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２７１。 Ｄ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（１−メチルインドール−３−イル）エチル） イミダゾリジン−２,４−ジオン：エタノール８ｍＬに入れた実施例６１Ｃ由来 の化合物１．２ｇ（４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、水８ｍＬ中のシアン化カリウム １．４ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム３．７ｇ（３８．８ｍｍ ｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷 却し、１０％重硫酸ナトリウム水１２５ｍＬに加えた。得られた固体を濾過し、 水で３回洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物１．１ｇ（７７％）が得 られた。 元素分析（Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６１．７１；％Ｈ、５．７５；％Ｎ、１１．９９ 実測値：％Ｃ、６１．９７；％Ｈ、５．７２；％Ｎ、１２．０３ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３４１。 Ｅ．水２７ｍＬに入れた実施例６１Ｄ由来の化合物１．１ｇ（３．３ｍｍｏｌ ）および水酸化バリウム５．２ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレスス チール高圧反応機中、２５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸で ｐＨ３に酸性化した。得られた溶液を濾過し、固体を、還流している１０％水性 ピリジン２０ｍＬに１０分間懸濁し、次いで濾過した。合した濾液の陽イオン交 換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に溶解し、２回減圧濃縮した。 固体を水／アセトンから再結晶し、濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄 し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．１１ｇ（１１％）が得られた。 元素分析（Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ4・Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６１．０７；％Ｈ、６．６３；％Ｎ、８．３８ 実測値：％Ｃ、６１．３３；％Ｈ、６．３９；％Ｎ、８．０６ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３１６。 実施例６２ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−３−シクロヘキシルプロパ ン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（（シク ロヘキシル）メチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセト アミド８ｍＬに入れたヨウ化（シクロヘキシル）メチル５．４ｇ（２４．２ｍｍ ｏｌ）および亜鉛／銅の対３．３ｇ（５０．６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で３時 間攪拌し、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．５ ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した。加熱浴を除去し、製 造例１由来の物質３．８ｇ（２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌 した。混合物を酢酸エチル６６ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１０％ 重硫酸ナトリウム水１００ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水１００ｍＬおよび飽和 塩化ナトリウム水１００ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過 し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、１０％酢 酸エチル／ヘキサン）は標記化合物１．５ｇ（４３％）を与えた。 元素分析（Ｃ12Ｈ18Ｏ3) 理論値：％Ｃ、７０．５６；％Ｈ、９．３０ 実測値：％Ｃ、７０．１４；％Ｈ、８．９４ Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（（シクロ ヘキシル）メチル）ケトン：エタノール１４ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム７ ．０ｍＬに入れた実施例６２Ａ由来の化合物３．３ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）の溶 液を７５℃で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水２０ｍＬに溶解 し、エーテル各２０ｍＬで２回抽出した。水層をｐＨ１に酸性化し、エーテル各 ２０ｍＬで３回抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧 濃縮すると、標記化合物０．７ｇ（５６％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（（シクロヘキシル）メチル）イミダゾリジン−２， ４−ジオン：エタノール１０ｍＬに入れた実施例６２Ｂ由来の化合物０．７ｇ（ ３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、水１０ｍＬ中のシアン化カリウム１．１ｇ（１７． ６ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム２．５ｇ（３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に加 え、次にこの混合物を５０℃で２４時間加熱した。この時点でさらにシアン化カ リウム１．１ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム２．５ｇ（３１． ７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２４時間攪拌した。この時点でさらにシ アン化カリウム１．１ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム２．５ｇ （３１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２４時間攪拌した。混合物を冷 却し、 １０％重硫酸ナトリウム水１５０ｍＬに加え、得られた固体を濾過し、水で３回 洗浄し、次いで６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．７ｇ（７４％）が得ら れた。 Ｄ．５Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍＬに入れた実施例６２Ｃ由来の化合物０．７ ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレススチール高圧反応機中、２５０℃で ２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ７に酸性化した。この溶液の 陽イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、 水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０ ．４４ｇ（６６％）が得られた。 元素分析（Ｃ13Ｈ21ＮＯ4・０．２５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６０．１０；％Ｈ、８．３４；％Ｎ、５．３９ 実測値：％Ｃ、５９．７２；％Ｈ、７．２６；％Ｎ、５．３６ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝２５６。 実施例６３ ２Ｒ ２−アミノ−２−（１Ｓ,２Ｓ−２−カルボキシシクロプロ パン−１−イル）−４,４−ジフェニルブタン酸の製造 Ａ．（１Ｓ,２Ｓ−２−（１Ｒ,２Ｓ，カルボメンチルオキシシクロプロプ−１ −イル）（２,２−（ジフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン６０ｍＬおよびＮ ，Ｎ−ジメチルアセトアミド８ｍＬに入れた２，２−ジフェニル−１−ヨードエ タン５．５ｇ（１８ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．８ｇ（４２．９ｍｍｏｌ ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン） パラジウム（０）０．８ｇ（０．７ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した 。加熱浴を除去し、製造例５由来の物質４．７ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）を加え、 混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル６０ｍＬで希釈し、珪藻土 で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水１００ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウ ム水１００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水１００ｍＬで洗浄した。有機層を乾 燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリ カゲル２００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物５．２ｇ（７３％ ） を与えた。 元素分析（Ｃ29Ｈ36Ｏ3） 理論値：％Ｃ、８０．５２；％Ｈ、８．３９ 実測値：％Ｃ、８０．３１；％Ｈ、８．２６ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝４３２。 ［α］D 20＝＋２８．４°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。 Ｂ．（１Ｓ,２Ｓ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２,２−（ジフ ェニル）エチル）ケトン：エタノール２６ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム１３ ｍＬに入れた実施例６３Ａ由来の化合物５．１ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を ５５℃で一夜攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水５０ｍＬに溶解し、エー テル各２０ｍＬで３回抽出し、次に水層を濃塩酸でｐＨ１とした。得られた溶液 をエーテル各２０ｍＬで３回抽出し、次いで合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4） し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合物２．５２ｇ（７２％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−５−（１Ｓ,２Ｓ−２−カルボキシシクロプロパン−１−イル） −５−（２,２−（ジフェニル）エチル）イミダゾリジン−２,４−ジオン：エタ ノール１４ｍＬに入れた実施例６３Ｂ由来の化合物２．５ｇ（８．５ｍｍｏｌ） の溶液を、水１４ｍＬ中のシアン化カリウム２．８ｇ（４２．８ｍｍｏｌ）およ び炭酸アンモニウム６．０ｇ（７７．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合 物を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、１０％重硫酸ナトリウム水２ ００ｍＬに加えた。得られた混合物を室温で一夜放置し、次いで固体を濾過し、 アセトンおよび水から再結晶すると、標記化合物２.２ｇ（７１％）が得られた 。 元素分析（Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６８．３７；％Ｈ、５．６０；％Ｎ、７．５９ 実測値：％Ｃ、６８．４２；％Ｈ、５．４８；％Ｎ、７．１５ Ｄ．５Ｒ−（１Ｓ,２Ｓ−２−（カルボ（４−メトキシ）ベンジルオキシ）シ クロプロバン−１−イル）−５−（２,２−（ジフェニル）エチル）−３−（４ −メトキシベンジル）イミダゾリジン−２,４−ジオンおよび５Ｓ−（１Ｓ,２Ｓ −２−（カルボ（４−メトキシ）ベンジルオキシ）シクロプロパン−１−イル） −５−（２,２−（ジフェニル）エチル）−３−（４−メトキシベンジル）イミ ダゾリジン−２,４−ジオン：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬに入れた実 施例６３Ｃ由来の化合物２．１ｇ（５．９ｍｍｏｌ）および重炭酸カリウム１． ６ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、４−メトキシベンジルクロリド２．１ｇ（ １３．６ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で１８時間加熱した。混合物をエーテル ４０ｍＬおよび水４０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層をエーテル各２０ ｍＬで３回抽出し、次いで合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃 縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２５０ｇ、３０％酢酸エチル ／ヘキサン）は標記化合物の５Ｒ−異性体１．２ｇ（３２％）（高Ｒf物質）お よび標記化合物の５Ｓ−異性体１．２ｇ（３５％）（低Ｒf物質）を与えた。 ５Ｒ−異性体： 元素分析（Ｃ37Ｈ36Ｎ2Ｏ6） 理論値：％Ｃ、７３．４９；％Ｈ、６．００；％Ｎ、４．６３ 実測値：％Ｃ、７３．７６；％Ｈ、６．１３；％Ｎ、４．５７ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝６０４。 ［α］D 20＝＋５１．０°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2）。 ５Ｓ−異性体： 元素分析（Ｃ37Ｈ36Ｎ2Ｏ6・Ｃ6Ｈ14） 理論値：％Ｃ、７４．７６；％Ｈ、７．２９；％Ｎ、４．０５ 実測値：％Ｃ、７４．７３；％Ｈ、７．００；％Ｎ、４．４６ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝６０４。 ［α］D 20＝＋６３．２°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2）。 Ｅ．５Ｒ−５−（１Ｓ,２Ｓ−２−カルボキシシクロプロパン−１−イル）− ５−（２,２−（ジフェニル）エチル）イミダゾリジン−２,４−ジオン：アセト ニトリル５０ｍＬに入れた実施例６３Ｄ由来の５Ｒ−異性体１．０ｇ（１．６ｍ ｍｏｌ）の溶液を、水１５ｍＬ中の硝酸アンモニウムセリウム７．２ｇ（１３． ２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いでこの混合物を室温で５時間攪拌した。混合物 を食塩水５０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル各５０ｍＬで ４回抽出し、次いで合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した 。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、２％氷酢酸／５０％酢酸 エチル／４８％ヘキサン）は標記化合物０．３７ｇ（６３％）を与えた。 Ｆ．水１０ｍＬに入れた実施例６３Ｅ由来の化合物０．３７ｇ（１．０ｍｍｏ ｌ）および水酸化バリウム１．６ｇ（５ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレススチー ル高圧反応機中、２００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸０．２ ７ｍＬ（５ｍｍｏｌ）でｐＨ７に酸性化した。得られた固体を濾過し、水各１０ ｍＬで３回洗浄した。濾液の陽イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、 これを水に懸濁し、濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減 圧乾燥すると、標記化合物０．０２８ｇ（８％）が得られた。 元素分析（Ｃ20Ｈ21ＮＯ4・０．２５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６９．９９；％Ｈ、６．３０；％Ｎ、４．３８ 実測値：％Ｃ、６９．５９；％Ｈ、６．１５；％Ｎ、４．７２ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３３９。 ［α］D 20＝＋４４．０°（ｃ＝０．５、１Ｎ ＮａＯＨ）。 Ｇ．５ＳＲ−５−（１Ｓ,２Ｓ−２−カルボキシシクロプロパン−１−イル） −５−（２,２−（ジフェニル）エチル）イミダゾリジン−２,４−ジオンの代替 製造：エタノール５０ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム２４ｍＬに入れた実施例 ６３Ａ由来の化合物９．４ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃で一夜攪拌し た。シアン化カリウム７．７ｇ（１１９．０ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム１９ ．５ｇ（１９５．０ｍｍｏｌ）および水２４ｍＬを加え、次いでこの混合物を５ ５℃で１２０時間加熱した。混合物を冷却し、エーテル３０ｍＬで１回抽出し、 次に１０％重硫酸ナトリウム水３００ｍＬに加えた。得られた混合物を室温に放 置し、次いで固体を濾過し、アセトンおよび水から再結晶すると、標記化合物４ ． ０ｇ（５０％）が得られた。 Ｈ．５Ｒ−（１Ｓ,２Ｓ−２−（カルボ（４−メトキシ）ベンジルオキシ）シ クロプロパン−１−イル）−５−（２,２−（ジフェニル）エチル）−３−（４ −メトキシベンジル）イミダゾリジン−２,４−ジオンおよび５Ｓ−（１Ｓ,２Ｓ −２−（カルボ（４−メトキシ）ベンジルオキシ）シクロプロパン−１−イル） −５−（２,２−（ジフェニル）エチル）−３−（４−メトキシベンジル）イミ ダゾリジン−２,４−ジオンの代替製造：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍＬ に入れた実施例６３Ｇ由来の化合物４．０ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）および重炭酸 カリウム３．１ｇ（３０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、４−メトキシベンジルクロリ ド３．９ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）で処理し、１３０℃で３時間加熱した。混合物 をエーテル４０ｍＬおよび水８０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層をエー テル各３０ｍＬで３回抽出し、次いで合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾 過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル７００ｇ、３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物の５Ｒ−異性体２．０ｇ（３０％）（高Ｒf 物質）および標記化合物の５Ｓ−異性体２．７ｇ（４１％）（低Ｒf物質）を与 えた。 ５Ｒ−異性体： 元素分析（Ｃ37Ｈ36Ｎ2Ｏ6） 理論値：％Ｃ、７３．４９；％Ｈ、６．００；％Ｎ、４．６３ 実測値：％Ｃ、７３．１９；％Ｈ、５．９８；％Ｎ、４．５１ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝６０５。 ［α］D 20＝＋４７．８°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2）。 ５Ｓ−異性体： 元素分析（Ｃ37Ｈ36Ｎ2Ｏ6） 理論値：％Ｃ、７３．４９；％Ｈ、６．００；％Ｎ、４．６３ 実測値：％Ｃ、７３．６３；％Ｈ、６．２４；％Ｎ、４．５１ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝６０４。 ［α］D 20＝＋６３．８°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2）。 実施例６４ ２Ｓ−２−アミノ−２−（１Ｓ,２Ｓ−２−カルボキシシクロプロ パン−１−イル）−４,４−ジフェニルブタン酸の製造 Ａ．５Ｓ−５−（１Ｓ,２Ｓ−２−カルボキシシクロプロパン−１−イル）− ５−（２,２−（ジフェニル）エチル）イミダゾリジン−２,４−ジオン：アセト ニトリル５０ｍＬに入れた実施例６３Ｄ由来の５Ｓ−異性体１．１３ｇ（１．９ ｍｍｏｌ）の溶液を、水１５ｍＬ中の硝酸アンモニウムセリウム８．２ｇ（１５ ．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いでこの混合物を室温で３時間攪拌した。混合 物を食塩水５０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル各５０ｍＬ で４回抽出し、次いで合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮し た。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、２％氷酢酸／５０％酢 酸エチル／４８％ヘキサン）は標記化合物０．２４ｇ（３５％）を与えた。 Ｂ．水１０ｍＬに入れた実施例６４Ａ由来の化合物０．２４ｇ（０．７ｍｍｏ ｌ）および水酸化バリウム１．１ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレスス チール高圧反応機中、２００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸０ ．２７ｍＬ（５ｍｍｏｌ）でｐＨ７に酸性化した。得られた固体を濾過し、水各 １０ｍＬで３回洗浄した。濾液の陽イオン交換クロマトグラフィーにより固体を 得、これを水に懸濁し、濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃ で減圧乾燥すると、標記化合物０．０１４ｇ（６％）が得られた。 元素分析（Ｃ20Ｈ21ＮＯ4・Ｈ2Ｏ・０．２５Ｃ5Ｈ5Ｎ） 理論値：％Ｃ、６７．６７；％Ｈ、６．４８；％Ｎ、４．６４ 実測値：％Ｃ、６７．７２；％Ｈ、６．１１；％Ｎ、４．９５ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３３９。 ［α］D 20＝＋４６．０°（ｃ＝０．５、１Ｎ ＮａＯＨ）。 Ｃ．２Ｓ−２−アミノ−２−（１Ｓ,２Ｓ−２−カルボキシシクロプロパン− １−イル）−４,４−ジフェニルブタン酸の代替製造。１Ｎ水酸化ナトリウム１ ００ｍＬに入れた実施例６３Ｈ由来の化合物２．７ｇ（４．５ｍｍｏｌ）の溶液 を、ステンレススチール高圧反応機中、２００℃で２４時間加熱した。混合物を 冷却し、エーテル各３０ｍＬで３回洗浄し、次いで濃塩酸でｐＨ７に酸性化した 。この溶液を半分の容量に濃縮し、次いで陽イオン交換クロマトグラフィーによ り固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し 、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．９１ｇ（５９％）が得られた。 元素分析（Ｃ20Ｈ21ＮＯ4・０．２５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６９．８５；％Ｈ、６．３０；％Ｎ、４．０７ 実測値：％Ｃ、６９．５０；％Ｈ、６．７１；％Ｎ、４．０７ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３３９。 ［α］D 20＝＋４２．８°（ｃ＝０．５、１Ｎ ＮａＯＨ）。 実施例６５ ２Ｒ ２−アミノ−２−（１Ｒ,２Ｒ−２−カルボキシシクロプロ パン−１−イル）−４,４−ジフェニルブタン酸の製造 Ａ．（１Ｒ,２Ｒ−２−（１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ−カルボメンチルオキシ）シクロプ ロプ−１−イル）（２，２−（ジフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン６５ｍＬ およびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド６．５ｍＬに入れた２，２−ジフェニル− １−ヨードエタン７．１ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．９ｇ（ ４４．２ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２．５時間攪拌し、次にテトラキス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（０）０．４４ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）で処理 した。加熱浴を除去し、製造例６由来の物質５．５ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）を加 え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル６５ｍＬで希釈し、珪 藻土で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水６０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリ ウム水６０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水６０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥 （ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカ ゲル４００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物４．５ｇ（５４％） を与えた。 元素分析（Ｃ29Ｈ36Ｏ3） 理論値：％Ｃ、８０．５２；％Ｈ、８．３９ 実測値：％Ｃ、８０．８１；％Ｈ、８．３８ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝４３２。 ［α］D 20＝−９５．５°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2）。 Ｂ．５Ｒ−（１Ｒ,２Ｒ−２−（１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ−カルボメンチルオキシ）シ クロプロプ−１−イル）−５−（２,２−（ジフェニル）エチル）イミダゾリジ ン−２,４−ジオン：エタノール３５ｍＬに入れた実施例６５Ａ由来の化合物６ ．３ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、水２０ｍＬ中のシアン化カリウム４．７ ｇ（７２．３ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム１２．５ｇ（１３０．１ｍｍｏ ｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却 し、水２５ｍＬを加えた。混合物を酢酸エチル各３０ｍＬで４回抽出し、次いで 合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧乾燥した。酢酸エチルから再 結晶すると、標記化合物０．５４ｇ（７％）が得られた。母液を減圧濃縮すると 、２種のジアステレオマー、５Ｒ−（１Ｒ,２Ｒ−２−（１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ−カル ボメンチルオキシ）シクロプロプ−１−イル）−５−（２,２−（ジフェニル） エチル）イミダゾリジン−２,４−ジオンおよび５Ｓ−（１Ｒ,２Ｒ−２−（１Ｓ ,２Ｒ,５Ｓ−カルボメンチルオキシ）シクロプロプ−１−イル）−５−（２,２ −（ジフェニル）エチル）イミダゾリジン−２,４−ジオンの混合物１．２ｇ（ １６％）が得られた。 元素分析（Ｃ31Ｈ38Ｎ2Ｏ4） 理論値：％Ｃ、７４．０７；％Ｈ、７．６２；％Ｎ、５．５７ 実測値：％Ｃ、７４．２１；％Ｈ、７．６４；％Ｎ、５．６５ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝５０２。 ［α］D 20＝＋３．６°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2）。 Ｃ．５Ｒ−（１Ｒ,２Ｒ−２−（１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ−カルボメンチルオキシ）シ クロプロプ−１−イル）−３−ベンゼンスルホニル−５−（２,２−（ジフェニ ル）エチル）イミダゾリジン−２,４−ジオン：ＴＨＦ１２ｍＬに入れた実施例 ６５Ｂ由来の化合物０．５１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ビス（トリメチル シリル）アミドナトリウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液１．１ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）で 処理した。混合物を室温で３０分間攪拌し、ベンゼンスルホニルクロリド０．１ ９ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。混合物を冷却 し、水１５ｍＬで希釈し、次いでエーテルで３回抽出した。合した有機物を乾燥 （ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカ ゲル７５ｇ、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により標記化合物０．４１ｇ（６３ ％）を得た。 Ｄ．１Ｎ水酸化ナトリウム水２５ｍＬに入れた実施例６５Ｃ由来の化合物０． ４１ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、エーテ ル各２０ｍＬで２回抽出した。水性部分を５Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化し、得られ た沈澱を濾過し、水各５ｍＬで２回、次いでアセトンで洗浄すると、固体は溶解 した。濾液の陽イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これをアセトン に溶解し、減圧濃縮した。固体をエーテルに懸濁し、濾過し、６０℃で減圧乾燥 すると、標記化合物７ｍｇ（３％）が得られた。陽イオン交換クロマトグラフィ ーの前留分を減圧濃縮し、６Ｎ塩酸中で１８時間加熱還流した。混合物を冷却し 減圧濃縮した。水を加え混合物を再度減圧濃縮した。得られた固体を水１０ｍＬ に懸濁し、濾過し、水で１回、アセトンで２回、そしてエーテルで２回すすぎ、 次いで６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物がさらに２４ｍｇ（１０％）得られ た。 元素分析（Ｃ20Ｈ21ＮＯ4・１．５ＮａＣｌ） 理論値：％Ｃ、５６．２５；％Ｈ、４．９６；％Ｎ、３．２８ 実測値：％Ｃ、５６．２４；％Ｈ、４．９４；％Ｎ、３．２５ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３３９。 ［α］D 20＝−４０．０°（ｃ＝０．２５、１Ｎ ＮａＯＨ）。 実施例６６ ２Ｓ−２−アミノ−２−（１Ｒ,２Ｒ−２−カルボキシシクロプロ パン−１−イル）−４,４−ジフェニルブタン酸の製造 Ａ．５Ｓ−（１Ｒ,２Ｒ−２−（１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ−カルボメンチルオキシ）シ クロプロプ−１−イル）−３−ベンゼンスルホニル−５−（２,２−（ジフェニ ル）エチル）イミダゾリジン−２,４−ジオン：ＴＨＦ１５ｍＬに入れた実施例 ６５Ｂ由来の５Ｒ−および５Ｓ−（１Ｒ,２Ｒ−２（１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ−カルボメ ンチルオキシ）シクロプロプ−１−イル）−５−（２,２−（ジフェニル）エチ ル）イミダゾリジン−２,４−ジオンの混合物１．１ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の溶 液を、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液２．３ｍ Ｌ（２．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０分間攪拌した。混合物にベンゼンス ルホニルクロリド０．４ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を２時間還流した。 反応を冷却し、水１５ｍＬで希釈し、酢酸エチル各２０ｍＬで３回抽出した。合 した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグ ラフィー（シリカゲル１５０ｇ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により標記化合 物０．５５ｇ（４３％）、５Ｒ−および５Ｓ−ジアステレオマーの混合物０．２ １ｇ（１６％）ならびに５Ｒ異性体０．０５ｇ（４％）を得た。 元素分析（Ｃ37Ｈ42Ｎ2Ｏ6Ｓ） 理論値：％Ｃ、６９．１４；％Ｈ、６．５９；％Ｎ、４．３６ 実測値：％Ｃ、６９．４１；％Ｈ、６．６７；％Ｎ、４．６０ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝６４２。 Ｂ．水１０ｍＬに入れた実施例６６Ａ由来の化合物０．５１ｇ（０．８ｍｍｏ ｌ）および水酸化バリウム１．３ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間加熱 還流した。混合物を冷却し、４Ｎ硫酸でｐＨ３に酸性化し、１時間加熱還流した 。混合物をセライトで熱時濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた固体を水０． ５ｍＬに懸濁し、１Ｎ水酸化ナトリウム１０滴を加えた。次に混合物を濾過し、 濾液を１Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化すると沈澱が生成した。沈澱を濾過し、水、ア セトンおよびエーテルで洗浄し、次いで６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物２ ０ｍｇ（７％）が得られた。 元素分析（Ｃ20Ｈ21ＮＯ4・０．７５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６８．０７；％Ｈ、６．４３；％Ｎ、３．９７ 実測値：％Ｃ、６８．４５；％Ｈ、６．３９；％Ｎ、４．０９ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３３９。 ［α］D 20＝−１８．９°（ｃ＝０．３、１Ｎ ＮａＯＨ）。 実施例６７ ２Ｒ−２−アミノ−２−（１Ｓ,２Ｓ−２−カルボキシシクロプロ パン−１−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ブタン酸の製造 Ａ．（（１Ｓ,２Ｓ−２−（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ−カルボメンチルオキシ）シクロ プロプ−１−イル）（２−（３−メチルフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン６ ６ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド８ｍＬに入れた１−ヨード−２−（ ３−メチルフェニル）エタン５．４ｇ（２２ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対３． ４ｇ（５２ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、次にテトラキス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（０）０．９ｇ（０．８ｍｍｏｌ）で処理し、さ らに５分間加熱した。加熱浴を除去し、製造例５由来の物質５．７ｇ（２０ｍｍ ｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル６０ｍＬで 希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水１００ｍＬ、飽和 重炭酸ナトリウム水１００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水１００ｍＬで洗浄し た。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグ ラフィー（シリカゲル２５０ｇ、５％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物４． ６ｇ（６１％）を与えた。 元素分析（Ｃ24Ｈ34Ｏ3） 理論値：％Ｃ、７７．８０；％Ｈ、９．２５ 実測値：％Ｃ、７８．０６；％Ｈ、９．２６ ［α］D 20＝＋１０５°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2）。 Ｂ．（１Ｓ,２Ｓ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（３−メ チルフェニル）エチル）ケトン：エタノール２５ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウ ム１３ｍＬに入れた実施例６７Ａ由来の化合物４．４ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）の 溶液を５５℃で１８時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水３０ｍＬに溶 解し、エーテル各１０ｍＬで３回抽出し、次に水層を濃塩酸でｐＨ１とした。得 られた溶液をエーテル各１０ｍＬで３回抽出し、次いで合した有機物を乾燥（Ｍ ｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合物２．３ｇ（８５％）が得ら れた。 Ｃ．５ＳＲ−５−（１Ｓ２Ｓ−２−カルボキシシクロプロパン−１−イル）− ５−（２−（３−メチルフェニル）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン： エタノール２０ｍＬに入れた実施例６７Ｂ由来の化合物２．３ｇ（１０．０ｍｍ ｏｌ）の溶液を、水２０ｍＬ中のシアン化カリウム３．２ｇ（５０．０ｍｍｏｌ ）および炭酸アンモニウム７．０ｇ（９０．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこ の混合物を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、１０％重硫酸ナトリウ ム水１５０ｍＬに加えた。得られた混合物を室温に放置し、次いで固体を濾過し 、アセトンおよび水から再結晶すると、標記化合物２.６ｇ（８９％）が得られ た。 Ｄ．５Ｒ−（１Ｓ,２Ｓ−２−（カルボ（４−メトキシ）ベンジルオキシ）シ クロプロパン−１−イル）−３−（４−メトキシベンジル）−５−（２−（３− メチルフェニル）エチル）イミダゾリジン−２,４−ジオンおよび５Ｓ−（１Ｓ, ２Ｓ−２−（カルボ（４−メトキシ）ベンジルオキシ）シクロプロパン−１−イ ル）−３−（４−メトキシベンジル）−５−（２−（３−メチルフェニル）エチ ル）イミダゾリジン−２,４−ジオン：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＬに 入れた実施例６７Ｃ由来の化合物２．６ｇ（８．９ｍｍｏｌ）および重炭酸カリ ウム２．５ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、４−メトキシベンジルクロリド３ ．２ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）で処理し、１３０℃で３時間加熱した。混合物をエ ーテル３０ｍＬおよび水６０ｍＬで希釈した。有機層を除去し、水層をエーテル 各３０ｍＬで３回抽出し、次いで合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し 減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２５０ｇ、３０％酢酸 エチル／ヘキサン）は、標記化合物の５Ｒ−異性体１．６ｇ（３３％）（高Ｒf 物質）および標記化合物の５Ｓ−異性体１．６ｇ（３３％）（低Ｒf物質）を与 えた。 ５Ｒ−異性体： 元素分析（Ｃ32Ｈ34Ｎ2Ｏ6） 理論値：％Ｃ、７０．８３；％Ｈ、６．３２；％Ｎ、５．１６ 実測値：％Ｃ、７０．９２；％Ｈ、６．３４；％Ｎ、５．３１ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝５４２。 ［α］D 20＝＋４８．４°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2）。 ５Ｓ−異性体： 元素分析（Ｃ32Ｈ34Ｎ2Ｏ6） 理論値：％Ｃ、７０．８３；％Ｈ、６．３２；％Ｎ、５．１６ 実測値：％Ｃ、７０．７１；％Ｈ、６．２８；％Ｎ、５．３１ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝５４２。 ［α］D 20＝＋６７．４°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2）。 Ｅ．５Ｒ−５−（１Ｓ,２Ｓ−２−カルボキシシクロプロパン−１−イル）− ５−（２−（３−メチルフェニル）エチル）イミダゾリジン−２,４−ジオン： アセトニトリル９０ｍＬに入れた実施例６７Ｄ由来の５Ｒ−異性体１．５ｇ（２ ．８ｍｍｏｌ）の溶液を、水３０ｍＬ中の硝酸アンモニウムセリウム１２．３ｇ （２２．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いでこの混合物を室温で２．５時間攪拌 した。混合物を食塩水９０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル 各３０ｍＬで４回抽出し、次いで合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し 減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、２％氷酢酸 ／５０％酢酸エチル／４８％ヘキサン）は標記化合物０．４９ｇ（６０％）を与 えた。 Ｆ．水１０ｍＬに入れた実施例６７Ｅ由来の化合物０．４９ｇ（１．７ｍｍｏ ｌ）および水酸化バリウム２．７ｇ（８．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレスス チール高圧反応機中、２００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸０ ．５ｍＬ（８．５ｍｍｏｌ）でｐＨ７に酸性化した。得られた溶液を１００℃で １時間加熱し、次に固体を濾過し、水各１０ｍＬで３回洗浄した。濾液の陽イオ ン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水、ア セトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．２１ ｇ（４４％）が得られた。 元素分析（Ｃ15Ｈ19ＮＯ4） 理論値：％Ｃ、６４．９７；％Ｈ、６．９１；％Ｎ、５．０５ 実測値：％Ｃ、６４．４９；％Ｈ、６．７５；％Ｎ、５．４５ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２７７。 ［α］D 20＝＋４６．０°（ｃ＝０．５、１Ｎ ＮａＯＨ）。 Ｇ．５ＳＲ−５−（１Ｓ２Ｓ−２−カルボキシシクロプロパン−１−イル）− ５−（２−（３−メチルフェニル）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの 代替製造：エタノール１５０ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム７６ｍＬに入れた 実施例６７Ａ由来の化合物２５．５ｇ（６９．０ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃で２ ４時間攪拌した。シアン化カリウム２２．４ｇ（３４４．０ｍｍｏｌ）、炭酸ア ンモニウム４８．３ｇ（６１９．０ｍｍｏｌ）および水７５ｍＬを加え、混合物 を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、５Ｎ塩酸３５０ｍＬに加えた。 得られた混合物を室温に放置し、次いで固体を濾過し、アセトンおよび水から再 結晶すると、標記化合物１８．１ｇ（９０％）が得られた。 Ｈ．５Ｒ−（１Ｓ,２Ｓ−２−（カルボ（４−メトキシ）ベンジルオキシ）シ クロプロパン−１−イル）−３−（４−メトキシベンジル）−５−（２−（３− メチルフェニル）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンおよび５Ｓ−（１Ｓ ,２Ｓ−２−（カルボ（４−メトキシ）ベンジルオキシ）シクロプロパン−１− イル）−３−（４−（メトキシベンジル）−５−（２−（３−メチルフェニル） エチル）イミダゾリジン−２,４−ジオンの代替製造：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア ミド３０ｍＬに入れた実施例６７Ｇ由来の化合物２．６ｇ（８．９ｍｍｏｌ）お よび重炭酸カリウム２．５ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、４−メトキシベン ジルクロリド３．２ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）で処理し、１３０℃で３時間加熱し た。混合物をエーテル３０ｍＬおよび水６０ｍＬで希釈した。有機層を除去し、 水層をエーテル各３０ｍＬで３回抽出し、次いで合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２５０ ｇ、３０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物の５Ｒ−異性体１．６ｇ（３３ ％）（高Ｒf物質）および標記化合物の５Ｓ−異性体１．６ｇ（３３％）（低Ｒf 物質）を与えた。 ５Ｒ−異性体： 元素分析（Ｃ32Ｈ34Ｎ2Ｏ6） 理論値：％Ｃ、７０．８３；％Ｈ、６．３２；％Ｎ、５．１６ 実測値：％Ｃ、７０．９２；％Ｈ、６．３４；％Ｎ、５．３１ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝５４２。 ［α］D 20＝＋４８．４°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2）。 ５Ｓ−異性体： 元素分析（Ｃ32Ｈ34Ｎ2Ｏ6） 理論値：％Ｃ、７０．８３；％Ｈ、６．３２；％Ｎ、５．１６ 実測値：％Ｃ、７０．７１；％Ｈ、６．２８；％Ｎ、５．３１ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝５４２。 ［α］D 20＝＋６７．４°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2）。 実施例６８ ２Ｓ−２−アミノ−２−（１Ｓ,２Ｓ−２−カルボキシシクロプロ パン−１−イル）−４−（３−メチルフェニル）ブタン酸の製造 Ａ．５Ｓ ５−（１Ｓ２Ｓ−２−カルボキシシクロプロパン−１−イル）−５ −（２−（３−メチルフェニル）エチル）イミダゾリジン−２,４−ジオン：ア セトニトリル８０ｍＬに入れた実施例６７Ｄ由来の５Ｒ−異性体１．４ｇ（２． ５ｍｍｏｌ）の溶液を、水２５ｍＬ中の硝酸アンモニウムセリウム１０．９ｇ（ １９．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いでこの混合物を室温で２．５時間攪拌し た。混合物を食塩水８０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル各 ５０ｍＬで４回抽出し、次いで合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減 圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、２％氷酢酸／ ５０％酢酸エチル／４８％ヘキサン）は標記化合物０．３５ｇ（４８％）を与え た。 Ｂ．水１０ｍＬに入れた実施例６８Ｅ由来の化合物０．３５ｇ（１．２ｍｍｏ ｌ）および水酸化バリウム１．９ｇ（６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレスス チール高圧反応機中、２００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸０ ．３３ｍＬ（６．０ｍｍｏｌ）でｐＨ７に酸性化した。得られた溶液を１００℃ で１時間加熱し、次いで固体を濾過し、水各１０ｍＬで３回洗浄した。濾液の陽 イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水 、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０． １ １ｇ（３４％）が得られた。 元素分析（Ｃ15Ｈ19ＮＯ4・０．２５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６３．９３；％Ｈ、６．９７；％Ｎ、４．９７ 実測値：％Ｃ、６４．０４；％Ｈ、６．８２；％Ｎ、５．０３ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２７７。 ［α］D 20＝＋６２．０°（ｃ＝０．５、１Ｎ ＮａＯＨ）。 Ｃ．２Ｓ−２−アミノ−２−（１Ｓ,２Ｓ−２−カルボキシシクロプロパン− １−イル）−４−（３−メチルフェニル）ブタン酸の代替製造。１Ｎ水酸化ナト リウム１００ｍＬに入れた実施例６３Ｈ由来の化合物７．３ｇ（１３．４ｍｍｏ ｌ）の溶液を、ステンレススチール高圧反応機中、２００℃で２４時間加熱した 。混合物を冷却し、エーテル各３０ｍＬで３回洗浄し、次いで濃塩酸でｐＨ７に 酸性化した。この溶液の陽イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これ を水に懸濁し、濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾 燥すると、標記化合物１．９ｇ（５０％）が得られた。 元素分析（Ｃ15Ｈ19ＮＯ4・０．２５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６３．９３；％Ｈ、６．９７；％Ｎ、４．９７ 実測値：％Ｃ、６４．０４；％Ｈ、６．８２；％Ｎ、５．０３ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２７７。 ［α］D 20＝＋６２．０°（ｃ＝０．５、１Ｎ ＮａＯＨ）。 実施例６９ ２Ｒ−２−アミノ−２−（１Ｒ,２Ｒ−２−カルボキシシクロプロ パン−１−イル）−４−（３−メチルフェニル）ブタン酸の製造 Ａ．（１Ｒ,２Ｒ,２−（１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ−カルボメンチルオキシ）シクロプロ プ−１−イル）（２−（３−メチルフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン６５ｍ ＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド６．５ｍＬに入れた１−ヨード−２−（ ３−メチルフェニル）エタン５．７ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対 ２．９ｇ（４４．２ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２．５時間攪拌した。加熱浴を 除去し、混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０． ４４ ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、製造例６由来の物質５．５ｇ（ １９．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチ ル６５ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水１０ ０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水１００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水１００ ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物 のクロマトグラフィー（シリカゲル４００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は 標記化合物４．７ｇ（６５％）を与えた。 元素分析（Ｃ24Ｈ34Ｏ3） 理論値：％Ｃ、７７．８０；％Ｈ、９．２５ 実測値：％Ｃ、７８．０６；％Ｈ、９．２６ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３７１。 ［α］D 20＝−９８．３°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2）。 Ｂ．（１Ｒ,２Ｒ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（３−メ チルフェニル）エチル）ケトン：エタノール３５ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウ ム１４．３ｍＬに入れた実施例６９Ａ由来の化合物４．４ｇ（１１．８ｍｍｏｌ ）の溶液を６５℃で１８時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水３０ｍＬ に溶解し、エーテル各１０ｍＬで３回抽出し、次に１０％重硫酸ナトリウム水で ｐＨ２とした。得られた溶液を酢酸エチル各１５ｍＬで４回抽出し、次いで合し た有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、６０℃で減圧濃縮すると、標記化合 物２．３ｇ（９５％）が得られた。 元素分析（Ｃ14Ｈ16Ｏ3） 理論値：％Ｃ、７２．３９；％Ｈ、６．９４ 実測値：％Ｃ、７２．２３；％Ｈ、６．９８ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２３２。 ［α］D 20＝−２２７．４°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2）。 Ｃ．５ＳＲ−５−（１Ｒ２Ｒ−２−カルボキシシクロプロパン−１−イル）− ５−（２−（３−メチルフェニル）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン： エタノール１６ｍＬに入れた実施例６９Ｂ由来の化合物２．４ｇ（１０．３ｍｍ ｏｌ）の溶液を、水１６ｍＬ中のシアン化カリウム３．４ｇ（５１．７ｍｍｏｌ ）および炭酸アンモニウム８．９ｇ（９３．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこ の混合物を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、１０％重硫酸ナトリウ ム水２００ｍＬに加えた。得られた混合物を室温で放置し、次いでこうして得ら れた固体を濾過し、アセトンおよび水から再結晶すると、標記化合物２．０ｇ（ ６３％）が得られた。 Ｄ．５Ｓ−（１Ｒ,２Ｒ−２−（カルボ（４−メトキシ）ベンジルオキシシク ロプロパン−１−イル）−３−（４−メトキシベンジル）−５−（２−（３−メ チルフェニル）エチル）イミダゾリジン−２,４−ジオンおよび５Ｒ−（１Ｒ,２ Ｒ−２−（カルボ（４−メトキシ）ベンジルオキシシクロプロパン−１−イル） −３−（４−メトキシベンジル）−５−（２−（３−メチルフェニル）エチル） イミダゾリジン−２,４−ジオン：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍＬに入れ た実施例６９Ｃ由来の化合物２．０ｇ（６．５ｍｍｏｌ）および重炭酸カリウム １．８ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、４−メトキシベンジルクロリド２．４ ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）で処理し、１２５℃で３時間加熱した。混合物を水６０ ｍＬで希釈し、有機層を酢酸エチル各３０ｍＬで２回抽出し、次いで合した有機 物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー （シリカゲル３００ｇ、３０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物の５Ｓ−異 性体１．７ｇ（４８％）（高Ｒf物質）および標記化合物の５Ｒ−異性体１．２ ｇ（３４％）（低Ｒf物質）を与えた。 ５Ｓ−異性体： 元素分析（Ｃ32Ｈ34Ｎ2Ｏ6） 理論値：％Ｃ、７０．８３；％Ｈ、６．３２；％Ｎ、５．１６ 実測値：％Ｃ、７０．８６；％Ｈ、６．３７；％Ｎ、５．２２ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝５４２。 ［α］D 20＝−５１．８°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2）。 ５Ｒ−異性体： 元素分析（Ｃ32Ｈ34Ｎ2Ｏ6・０．０５ＣＨＣｌ3） 理論値：％Ｃ、７０．１７；％Ｈ、６．２６；％Ｎ、５．１１ 実測値：％Ｃ、７０．２７；％Ｈ、６．３１；％Ｎ、５．０８ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝５４２。 ［α］D 20＝−６７．８°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2）。 Ｅ．５Ｒ−５−（１Ｒ,２Ｒ−２−カルボキシシクロプロパン−１−イル）− ５−（２−（３−メチルフェニル）エチル）イミダゾリジン−２,４−ジオン： アセトニトリル６０ｍＬに入れた実施例６９Ｄ由来の５Ｒ−異性体１．０ｇ（１ ．９ｍｍｏｌ）の溶液を、水２０ｍＬ中の硝酸アンモニウムセリウム８．３ｇ（ １５．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いでこの混合物を室温で２．５時間攪拌し た。混合物を食塩水６０ｍＬで希釈し、酢酸エチル各２０ｍＬで４回抽出し、次 いで合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロ マトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、２％氷酢酸／５０％酢酸エチル／４８％ヘ キサン）により固体を得、これを水／アセトンから再結晶した。結晶を濾過し、 水ですすぎ、６０℃で減圧乾燥すると標記化合物０．２５ｇ（４２％）が得られ た。 フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３０３。 Ｆ．水１５ｍＬに入れた実施例６９Ｅ由来の化合物０．５３ｇ（１．７５ｍｍ ｏｌ）および水酸化バリウム２．８ｇ（８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレス スチール高圧反応機中、２５０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸 でｐＨ２に酸性化した。得られた溶液を９０℃で１時間加熱し、次に固体をセラ イトで濾過し、水各１０ｍＬで３回、０．３３Ｎ水酸化ナトリウム各１０ｍＬで ３回洗浄した。減圧濃縮して１０ｍＬ容量とした。濾液の陽イオン交換クロマト グラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水、アセトンおよびエ ーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．０９ｇ（１９％）が 得られた。 元素分析（Ｃ15Ｈ19ＮＯ4） 理論値：％Ｃ、６４．９７；％Ｈ、６．９１；％Ｎ、５．０５ 実測値：％Ｃ、６４．７３；％Ｈ、６．７８；％Ｎ、５．０９ ［α］D 20＝−２８．３°（ｃ＝０．５、１Ｎ ＮａＯＨ）。 実施例７０ ２Ｓ−２−アミノ−２−（１Ｒ,２Ｒ−２−カルボキシシクロプロ パン−１−イル）−４−（３−メチルフェニル）ブタン酸の製造 Ａ．５Ｓ−５−（１Ｒ,２Ｒ−２−カルボキシシクロプロパン−１−イル）− ５−（２−（３−メチルフェニル）エチル）イミダゾリジン−２,４−ジオン： アセトニトリル９０ｍＬに入れた実施例６９Ｄ由来の５Ｓ−異性体１．６ｇ（２ ．９ｍｍｏｌ）の溶液を、水３０ｍＬ中の硝酸アンモニウムセリウム１２．５ｇ （２２．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いでこの混合物を室温で２．５時間攪拌 した。混合物を食塩水６０ｍＬで希釈し、酢酸エチル各４０ｍＬで４回抽出し、 次いで合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のク ロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、２％氷酢酸／５０％酢酸エチル／４８ ％ヘキサン）により固体を得、これを水／アセトンから再結晶した。結晶を濾過 し、水ですすぎ、６０℃で減圧乾燥すると標記化合物０．４４ｇ(５０％)が得ら れた。 Ｂ．水１２ｍＬに入れた実施例７０Ｅ由来の化合物０．４４ｇ（１．４ｍｍｏ ｌ）および水酸化バリウム２．３ｇ（７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレスス チール高圧反応機中、２５０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸で ｐＨ２に酸性化した。得られた溶液を９０℃で１時間加熱し、次に固体を濾過し 、水各１０ｍＬで３回洗浄した。濾液を減圧濃縮して１０ｍＬ容量とした。濾液 の陽イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に溶解し、減圧濃 縮した。得られた固体をアセトンに懸濁し、濾過し、アセトンおよびエーテルで 洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物２１ｍｇ（５％）が得られた。 元素分析（Ｃ15Ｈ19ＮＯ4・０．７５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６１．９５；％Ｈ、７．１０；％Ｎ、４．８２ 実測値：％Ｃ、６２．３１；％Ｈ、６．６５；％Ｎ、４．９４ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２７８。 ［α］D 20＝−５６．０°（ｃ＝０．５、１Ｎ ＮａＯＨ）。 実施例７１ ２Ｒ−２ アミノ−２−（１Ｓ,２Ｓ−２−カルボキシシクロプロ パン−１−イル）−３−（ジベンゾピラン−４−イル）プロパン 酸の製造 Ａ．（（１Ｓ,２Ｓ−２−（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ−カルボメンチルオキシ）シクロ プロプ−１−イル）（（ジベンゾピラン−４−イル）メチル）ケトン：ベンゼン １１５ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１６ｍＬに入れたヨウ化（ジベ ンゾピラン−４−イル）メチル１１．３ｇ（３５ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対 ５．５ｇ（８４ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（ トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．６ｇ（１．４ｍｍｏｌ）で処理 し、さらに５分間加熱した。加熱浴を除去し、製造例５由来の物質１０ｇ（３５ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル１１５ ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水２００ｍＬ 、飽和重炭酸ナトリウム水２００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水２００ｍＬで 洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロ マトグラフィー（シリカゲル５００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化 合物９．６ｇ（６１％）を与えた。 元素分析（Ｃ29Ｈ34Ｏ4） 理論値：％Ｃ、７８．００；％Ｈ、７．６７ 実測値：％Ｃ、７８．２２；％Ｈ、７．６３ ［α］D 20＝＋６４．２°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2）。 Ｂ．（１Ｓ,２Ｓ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（（ジベンゾピ ラン−４−イル）メチル）ケトン：エタノール４５ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリ ウム２２．２ｍＬに入れた実施例７１Ａ由来の化合物９．０ｇ（２０ｍｍｏｌ） の溶液を６０℃で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を水１００ｍＬ に溶解し、エーテル各３０ｍＬで４回抽出し、次に水層を濃塩酸でｐＨ１とした 。得られた溶液をエーテル各５０ｍＬで３回抽出し、次いで合した有機物を乾燥 （ＭｇＳＯ4）し、濾過し、６０℃で減圧濃縮すると、標記化合物５．４ｇ（８ ７％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロパン−１−イ ル）−５−（（ジベンゾピラン−４−イル）メチル）イミダゾリジン−２,４− ジオン：エタノール３０ｍＬに入れた実施例７１Ｂ由来の化合物５．３ｇ（１７ ．２ｍｍｏｌ）の溶液を、水３０ｍＬ中のシアン化カリウム５．６ｇ（８５．９ ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム１２．１ｇ（１５５ｍｍｏｌ）の溶液に加え 、次にこの混合物を５５℃で７２時間加熱した。混合物を冷却し、１０％重硫酸 ナトリウム水２００ｍＬに加えた。得られた混合物を室温で放置し、次いで固体 を濾過し、アセトンおよび水から再結晶すると、標記化合物３．８ｇ（５９％） が得られた。 Ｄ．５Ｒ−（１Ｓ,２Ｓ−２−（カルボ（４−メトキシ）ベンジルオキシ）シ クロプロパン−１−イル）−５−（（ジベンゾピラン−４−イル）メチル）−３ −（４−メトキシベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオンおよび５Ｓ−（１ Ｓ,２Ｓ−２−（カルボ（４−メトキシ）ベンジルオキシ）シクロプロパン−１ −イル）−５−（（ジベンゾピラン−４−イル）メチル）−３−（４−メトキシ ベンジル）イミダゾリジン−２,４−ジオン：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ ｍＬに入れた実施例７１Ｃ由来の化合物３．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）および重炭酸 カリウム２．８ｇ（２８ｍｍｏｌ）の溶液を、４−メトキシベンジルクロリド３ ．６ｇ（２３ｍｍｏｌ）で処理し、１２５℃で２時間加熱した。混合物をエーテ ル３０ｍＬおよび水６０ｍＬで希釈した。有機層を除去し、水層をエーテル各２ ０ｍＬで３回抽出し、次いで合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧 濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル６００ｇ、３０％酢酸エチ ル／ヘキサン）は標記化合物の５Ｒ−異性体２．３ｇ（３８％）（高Ｒf物質） および標記化合物の５Ｓ−異性体２．２ｇ（３６％）（低Ｒf物質）を与えた。 ５Ｒ−異性体： 元素分析（Ｃ37Ｈ34Ｎ2Ｏ7） 理論値：％Ｃ、７１．８３；％Ｈ、５．５４；％Ｎ、４．５３ 実測値：％Ｃ、７１．７３；％Ｈ、５．２８；％Ｎ、４．５５ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ−２＝６１６。 ［α］D 20＝＋６０．４°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2）。 ５Ｓ−異性体： 元素分析（Ｃ37Ｈ34Ｎ2Ｏ7） 理論値：％Ｃ、７１．８３；％Ｈ、５．５４；％Ｎ、４．５３ 実測値：％Ｃ、７１．８６；％Ｈ、５．７４；％Ｎ、４．５０ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ−２＝６１６。 ［α］D 20＝＋８５．２°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2）。 Ｅ．水２５ｍＬに入れた実施例７１Ｄ由来の５Ｒ−異性体２．３ｇ（３．７ｍ ｍｏｌ）および水酸化バリウム５．９ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ステン レススチール高圧反応機中、２００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃 硫酸１．０ｍＬ（１８．６ｍｍｏｌ）でｐＨ７に酸性化した。得られた溶液を１ ００℃で１時間加熱し、次に固体を濾過し、水各１０ｍＬで３回洗浄した。濾液 の陽イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、濾過し 、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物 ０．１５ｇ（１１％）が得られた。 元素分析（Ｃ20Ｈ19ＮＯ5） 理論値：％Ｃ、６７．９８；％Ｈ、５．４２；％Ｎ、３．９６ 実測値：％Ｃ、６８．２４；％Ｈ、５．５５；％Ｎ、４．０１ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３５３。 ［α］D 20＝＋４６．０°（ｃ＝０．５、１Ｎ ＮａＯＨ）。 Ｆ．５ＳＲ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロパン−１−イ ル）−５−（（ジベンゾピラン−４−イル）メチル）イミダゾリジン−２,４− ジオンの代替製造：エタノール１３５ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム６５．５ ｍＬに入れた実施例７１Ａ由来の化合物２６．６ｇ（５９．６ｍｍｏｌ）の溶液 を５５℃で２４時間攪拌した。シアン化カリウム１９．４ｇ（２９８．０ｍｍｏ ｌ）、炭酸アンモニウム４１．８ｇ（５３６ｍｍｏｌ）および水６５ｍＬを加え 、次いでこの混合物を５５℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、エーテル１ ００ｍＬで１回抽出し、次いで５Ｎ塩酸３００ｍＬに加えた。得られた混合物を 室温に放置し、次いで固体を濾過し、アセトンおよび水から再結晶すると、標記 化 合物１１．５ｇ（５１％）が得られた。 Ｇ．５Ｒ−（１Ｓ,２Ｓ−２−（カルボ（４−メトキシ）ベンジルオキシ）シ クロプロパン−１−イル）−５−（（ジベンゾピラン−４−イル）メチル）−３ −（４−メトキシベンジル）イミダゾリジン−２,４−ジオンおよび５Ｓ−（１ Ｓ,２Ｓ−２−（カルボ（４−メトキシ）ベンジルオキシ）シクロプロパン−１ −イル）−５−（（ジベンゾピラン−４−イル）メチル）−３−（４−メトキシ ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの代替製造：Ｎ,Ｎ−ジメチルホル ムアミド３０ｍＬに入れた実施例７１Ｆ由来の化合物３．８ｇ（１０ｍｍｏｌ） および重炭酸カリウム２．８ｇ（２８ｍｍｏｌ）の溶液を、４−メトキシベンジ ルクロリド３．６ｇ（２３ｍｍｏｌ）で処理し、１２５℃で２時間加熱した。混 合物をエーテル３０ｍＬおよび水６０ｍＬで希釈した。有機層を除去し、水層を エーテル各２０ｍＬで３回抽出し、次いで合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し 、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル６００ｇ、３ ０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物の５Ｒ−異性体２．３ｇ（３８％）（ 高Ｒf物質）および標記化合物の５Ｓ−異性体２．２ｇ（３６％）（低Ｒf物質） を与えた。 ５Ｒ−異性体： 元素分析（Ｃ37Ｈ34Ｎ2Ｏ7） 理論値：％Ｃ、７１．８３；％Ｈ、５．５４；％Ｎ、４．５３ 実測値：％Ｃ、７１．７３；％Ｈ、５．２８；％Ｎ、４．５５ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ−２＝６１６。 ［α］D 20＝＋６０．４°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2）。 ５Ｓ−異性体： 元素分析（Ｃ37Ｈ34Ｎ2Ｏ7） 理論値：％Ｃ、７１．８３；％Ｈ、５．５４；％Ｎ、４．５３ 実測値：％Ｃ、７１．８６；％Ｈ、５．７４；％Ｎ、４．５０ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ−２＝６１６。 ［α］D 20＝＋８５．２°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2）。 実施例７２ ２Ｓ−２ アミノ−２−（１Ｓ,２Ｓ−２−カルボキシシクロプロ パン−１−イル）−３−（ジベンゾピラン−４−イル）プロパン 酸の製造 Ａ．水２５ｍＬに入れた実施例７１Ｄ由来の５Ｓ−異性体２．２ｇ（３．５ｍ ｍｏｌ）および水酸化バリウム５．６ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ステン レススチール高圧反応機中、２００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃 硫酸０．９ｍＬ（１７．８ｍｍｏｌ）でｐＨ７に酸性化した。得られた溶液を１ ００℃で１時間加熱し、次に固体を濾過し、水各１０ｍＬで３回洗浄した。濾液 の陽イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、濾過し 、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物 ０．２３ｇ（１９％）が得られた。 元素分析（Ｃ20Ｈ19ＮＯ5・０．５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６６．２９；％Ｈ、５．２３；％Ｎ、３．４４ 実測値：％Ｃ、６６．０１；％Ｈ、５．５６；％Ｎ、３．８７ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３５３。 ［α］D 20＝＋３６．０°（ｃ＝０．５、１Ｎ ＮａＯＨ）。 Ｂ．２Ｓ−２−アミノ−２−（１Ｓ,２Ｓ−２−カルボキシシクロプロパン− １−イル）−３−（ジベンゾピラン−４−イル）プロパン酸の代替製造。１Ｎ水 酸化ナトリウム１００ｍＬに入れた実施例７１Ｇ由来の５Ｓ−異性体５．２ｇ（ ８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレススチール高圧反応機中、２００℃で２４ 時間加熱した。混合物を冷却し、エーテル各３０ｍＬで３回抽出し、次いで濃塩 酸でｐＨ７に酸性化した。この溶液の陽イオン交換クロマトグラフィーにより固 体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６ ０℃で減圧乾燥すると、標記化合物１．５ｇ（５２％）が得られた。 元素分析（Ｃ20Ｈ19ＮＯ5・０．５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６６．２９；％Ｈ、５．２３；％Ｎ、３．４４ 実測値：％Ｃ、６６．０１；％Ｈ、５．５６；％Ｎ、３．８７ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３５３。 ［α］D 20＝＋３６．０°（ｃ＝０．５、１Ｎ ＮａＯＨ）。 実施例７３ ２Ｓ−２ アミノ−２−（１Ｒ,２Ｒ−２−カルボキシシクロプロ パン−１−イル）−３−（ジベンゾピラン−４−イル）プロパン 酸の製造 Ａ．（１Ｒ,２Ｒ−２−（１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ−カルボメンチルオキシ）シクロプ ロプ−１−イル）（（ジベンゾピラン−４−イル）メチル）ケトン：ベンゼン６ ０ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド６ｍＬに入れたヨウ化（ジベンゾピ ラン−４−イル）メチル６．７ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２． ６ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２．５時間攪拌した。加熱浴を除去 し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．４ｇ（ ０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、製造例６由来の物質４．９ｇ（１７． ２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル６０ ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水７５ｍＬ、 飽和重炭酸ナトリウム水７５ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水７５ｍＬで洗浄し た。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグ ラフィー（シリカゲル５００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物５ ．０ｇ（６５％）を与えた。 元素分析（Ｃ29Ｈ34Ｏ4） 理論値：％Ｃ、７８．００；％Ｈ、７．６７ 実測値：％Ｃ、７８．５１；％Ｈ、７．０１ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝４４６。 ［α］D 20＝−８５．０°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2）。 Ｂ．（１Ｒ,２Ｒ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（（ジベンゾピ ラン−４−イル）メチル）ケトン：エタノール３０ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリ ウム１１．５ｍＬに入れた実施例７３Ａ由来の化合物４．７ｇ（１０．５ｍｍｏ ｌ）の溶液を６５℃で７時間攪拌し、次いでさらに５．２ｍＬ（５．２ｍｍｏｌ ） の１Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。反応混合物を６０℃でさらに１６時間攪拌し た。混合物を減圧濃縮し、残留物を水５０ｍＬに溶解し、エーテル各５０ｍＬで ３回抽出し、次いで１０％重硫酸ナトリウム水でｐＨ１とした。得られた溶液を エーテル各５０ｍＬで３回抽出し、次に１０％重硫酸ナトリウム水てｐＨ１とし た。得られた溶液を酢酸エチル各５０ｍＬで３回抽出し、次いで合した有機物を 乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合物３．１ｇ（９５％ ）が得られた。 フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３０９。 ［α］D 20＝−１５７．１°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2）。 Ｃ．５ＳＲ−５−（１Ｒ,２Ｒ−２−カルボキシシクロプロパン−１−イル ）−５−（（ジベンゾピラン−４−イル）メチル）イミダゾリジン−２,４−ジ オン：エタノール４０ｍＬに入れた実施例７３Ｂ由来の化合物７．１２ｇ（２３ ．１ｍｍｏｌ）の溶液を、水４０ｍＬ中のシアン化カリウム７．５２ｇ（１１５ ．５ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム１９．９７ｇ（２０７．４ｍｍｏｌ）の 溶液に加え、次にこの混合物を５５℃で１２０時間加熱した。混合物を冷却し、 １０％重硫酸ナトリウム水４００ｍＬに加えた。得られた混合物を室温で放置し 、次いで固体を濾過し、アセトンおよび水から再結晶すると、標記化合物６．７ ８ｇ（７８％）が得られた。 Ｄ．５Ｓ−５−（１Ｒ,２Ｒ−２−（カルボ（４−メトキシベンジル）オキシ ）シクロプロパン−１−イル）−５−（（ジベンゾピラン−４−イル）メチル） −３−（４−メトキシベンジル）イミダゾリジン−２,４−ジオンおよび５Ｒ− ５−（１Ｒ,２Ｒ−２−（カルボ（４−メトキシベンジル）オキシ）シクロプロ パン−１−イル）−５−（（ジベンゾピラン−４−イル）メチル）−３−（４− メトキシベンジル）イミダゾリジン−２,４−ジオン：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア ミド６０ｍＬに入れた実施例７３Ｃ由来の化合物５．８ｇ（１５．３ｍｍｏｌ） および重炭酸カリウム４．３ｇ（４２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、４−メトキシベ ンジルクロリド５．５１ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）で処理し、１２５℃で３時間加 熱した。混合物を水６０ｍＬで希釈し、酢酸エチル各３０ｍＬで３回抽出し、次 い で合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマ トグラフィー（シリカゲル６００ｇ、３０％ないし５０％酢酸エチル／ヘキサン ）は標記化合物の５Ｓ−異性体４．０ｇ（４３％）（高Ｒf物質）および標記化 合物の５Ｒ−異性体４．２ｇ（４４％）（低Ｒf物質）を与えた。 ５Ｓ−異性体： 元素分析（Ｃ37Ｈ34Ｎ2Ｏ7） 理論値：％Ｃ、７１．８３；％Ｈ、５．５４；％Ｎ、４．５３ 実測値：％Ｃ、７１．６０；％Ｈ、５．５３；％Ｎ、４．４３ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ−２＝６１６。 ［α］D 20＝−８７．８°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2）。 ５Ｒ−異性体： 元素分析（Ｃ37Ｈ34Ｎ2Ｏ7・０．２５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、７１．３１；％Ｈ、５．５８；％Ｎ、４．５０ 実測値：％Ｃ、７１．３５；％Ｈ、５．６５；％Ｎ、４．５６ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ−２＝６１６。 ［α］D 20＝−６６．０°（ｃ＝１、ＣＨ2Ｃｌ2）。 Ｅ．水４０ｍＬに入れた実施例７３Ｄ由来の５Ｓ−異性体３．７ｇ（６．１ｍ ｍｏｌ）および水酸化バリウム９．５ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ステン レススチール高圧反応機中、２００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、４ Ｎ硫酸でｐＨ２に酸性化した。得られた溶液を１００℃で１時間加熱し、次に固 体を濾過し、０．２Ｎ水酸化ナトリウム各５０ｍＬで３回洗浄した。濾液の陽イ オン交換クロマトグラフィーにより、アセトンに可溶な固体８０ｍｇを得た。酸 性化後の濾過由来の濾過ケーキを０．２５Ｎ水酸化ナトリウムで２回、そして水 ３０ｍＬで１回洗浄した。５Ｎ塩酸でｐＨ２に調節した後、陽イオン交換クロマ トグラフィーにより固体を得、これをアセトンに懸濁し、濾過し、アセトンおよ びエーテルですすぎ、次いで６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物４１ｍｇ（２ ％）が得られた。 元素分析（Ｃ20Ｈ19ＮＯ5・Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６４．６８；％Ｈ、５．７０；％Ｎ、３．７７ 実測値：％Ｃ、６４．７２；％Ｈ、５．５９；％Ｎ、３．６８ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３５３。 ［α］D 20＝−２４．０°（ｃ＝０．２５、１Ｎ ＮａＯＨ）。 実施例７４ ２Ｒ−２−アミノ−２−（１Ｒ,２Ｒ−２−カルボキシシクロプロ パン−１−イル）−３−（ジベンゾピラン−４−イル）プロパン 酸の製造 Ａ．水４０ｍＬに入れた実施例７３Ｄ由来の５Ｒ−異性体４．０ｇ（６．５ｍ ｍｏｌ）および水酸化バリウム１０．２ｇ（３２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ステ ンレススチール高圧反応機中、２００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、 ４Ｎ硫酸でｐＨ２に酸性化した。得られた溶液を珪藻土で濾過し、０．２５Ｎ水 酸化ナトリウム各２５ｍＬで２回洗浄した。濾液の陽イオン交換クロマトグラフ ィーにより固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水、アセトンおよびエーテル で洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物１．０ｇ（４３％）が得られた 。 元素分析（Ｃ20Ｈ19ＮＯ5・０．５Ｈ2Ｏ・０．０５Ｃ5Ｈ5Ｎ） 理論値：％Ｃ、６６．３９；％Ｈ、５．５７；％Ｎ、４．０１ 実測値：％Ｃ、６６．２７；％Ｈ、５．３３；％Ｎ、４．３９ ［α］D 20＝−２７．０°（ｃ＝１、１Ｎ ＮａＯＨ）。 実施例７５ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（３,５−ジクロロフェ ニル）ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ３,５−ジクロロフェニル）エテニル）ケトン：テトラヒドロフラン５ｍＬに入 れた（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）−２−オキ ソエチルホスホン酸ジエチル３．０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒ ドロフラン３０ｍＬ中の水素化ナトリウム０．４５ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）の懸 濁 液に加え、室温で２０分間攪拌した。テトラヒドロフラン５ｍＬ中の３,５−ジ クロロベンズアルデヒド２．０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を 室温で２時間攪拌した。混合物を水８０ｍＬおよびエーテル４０ｍＬに加え、有 機相を分離し、水相をエーテル各２０ｍＬで３回抽出した。合した有機物を乾燥 （ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶 した後に標記化合物２．９ｇ（８３％）が得られた。 元素分析（Ｃ15Ｈ14Ｏ3Ｃｌ2） 理論値：％Ｃ、５７．５３；％Ｈ、４．５１ 実測値：％Ｃ、５７．７４；％Ｈ、４．４７ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ−１＝３１２。 Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ３,５−ジクロロフェニル）エチル）ケトン：エタノール３０ｍＬおよび５％炭 素上パラジウム０．６ｇに入れた実施例７５Ａ由来の化合物２．９ｇ（９．２ｍ ｍｏｌ）の溶液を脱気（約３０秒間の短時間の真空排気後に、１回目は窒素に対 して、そしてその後の２回は水素に対して排気する）し、次に水素雰囲気下に室 温で２４時間攪拌した（風船型フラスコ内で）。混合物を酢酸エチル３０ｍＬで 希釈し、珪藻土で濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲ ル１５０ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物１．７ｇ（６０％）を 与えた。 Ｃ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（３, ５−ジクロロフェニル）エチル）ケトン：エタノール１２ｍＬおよび１Ｎ水酸化 ナトリウム６．０ｍＬに入れた実施例７５Ｂ由来の化合物１．７ｇ（５．４ｍｍ ｏｌ）の溶液を５５℃で４時間加熱した。混合物を冷却し次に減圧濃縮した。残 留物を５Ｎ塩酸１０ｍＬおよび食塩水６ｍＬに溶解し、エーテル各１０ｍＬで３ 回抽出し、次いで合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、６０℃で減圧 濃縮すると、標記化合物１．２ｇ（７８％）が得られた。 Ｄ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（３,５−ジクロロフェニル）エチル）イミダ ゾリジン−２,４−ジオン：エタノール１４ｍＬに入れた実施例７５Ｃ由来の化 合物１．２ｇ（４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、水１２ｍＬ中のシアン化カリウム１ ．４ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム３．０ｇ（３８．２ｍｍｏ ｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却 し、１０％重硫酸ナトリウム水１００ｍＬに加えた。得られた混合物を室温で放 置し、次いで固体を濾過し、アセトンおよび水から再結晶すると、標記化合物０ ．９ｇ（６０％）が得られた。 Ｅ．１Ｎビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム５ｍＬ（５．０ｍｍｏｌ ）を、テトラヒドロフラン８ｍＬ中に実施例７５Ｄ由来の化合物０．９ｇ（２． ５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．７ｇ（５．０ｍｍ ｏｌ）を含有する溶液に加えた。混合物を２０分間攪拌し、次にｐ−トルエンス ルホニルクロリド１．０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を一夜継続した。混 合物を１０％重硫酸ナトリウム水１０ｍＬに加え、次いで酢酸エチル各５ｍＬで ３回抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。水 ２０ｍＬに入れたこの残留物および水酸化バリウム４．０ｇ（１２．５ｍｍｏｌ ）をステンレススチール高圧反応機中、２００℃で２４時間加熱した。混合物を 冷却し、濃硫酸０．７ｍＬ（１２．５ｍｍｏｌ）でｐＨ７に酸性化した。得られ た固体を濾過し、０．２５Ｎ水酸化ナトリウム各１０ｍＬで３回洗浄した。濾液 の陽イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、濾過し 、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物 ０．１１ｇ（１４％）が得られた。 元素分析（Ｃ14Ｈ15ＮＯ4Ｃｌ2） 理論値：％Ｃ、５０．６２；％Ｈ、４．５５；％Ｎ、４．２２ 実測値：％Ｃ、５２．４３；％Ｈ、５．１９；％Ｎ、４．５５ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３３２。 実施例７６ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（３−ビフェニル）ブ タン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ３−ビフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン３０ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチルア セトアミド４ｍＬに入れた１−ヨード−２−（３−ビフェニル）エタン２．８ｇ （９．０ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対１．４ｇ（２２ｍｍｏｌ）の溶液を６０ ℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ ０）０．４ｇ（０．３ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間加熱した。加熱浴を除 去し、製造例１由来の物質１．６ｇ（９．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で １時間攪拌した。混合物を酢酸エチル４０ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過した。濾 液を１０％重硫酸ナトリウム水６０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水６０ｍＬおよ び飽和塩化ナトリウム水６０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、 濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、１０ ％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物１．２ｇ（４１％）を与えた。 元素分析（Ｃ21Ｈ22Ｏ3） 理論値：％Ｃ、７８．２３；％Ｈ、６．８８ 実測値：％Ｃ、７８．１８；％Ｈ、６．９９ Ｂ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（３−ビフェニル）エチル）イミダゾリジン− ２,４−ジオン：エタノール８ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム４．１ｍＬに入 れた実施例７６Ａ由来の化合物１．２ｇ（３．７ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃で２ 時間攪拌し、次いで水４ｍＬ中のシアン化カリウム１．２ｇ（１８．６ｍｍｏｌ ）および炭酸アンモニウム２．６ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物 を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、１０％重硫酸ナトリウム１００ ｍＬに加えた。混合物を室温で放置し、得られた固体を濾過し、アセトンおよび 水から再結晶すると、標記化合物１．５ｇ（１００％）が得られた。 元素分析（Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ4） 理論値：％Ｃ、６９．２２；％Ｈ、５．５３；％Ｎ、７．６９ 実測値：％Ｃ、６９．５０；％Ｈ、５．５５；％Ｎ、７．４０ Ｃ．水２０ｍＬに入れた実施例７６Ｂ由来の化合物１．５ｇ（３．７ｍｍｏｌ ）および水酸化バリウム５．８ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレスス チール高圧反応機中、２００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸１ ．０ｍＬ（１８ｍｍｏｌ）でｐＨ７に酸性化した。得られた固体を濾過し、０． ２５Ｎ水酸化ナトリウム各１０ｍＬで３回洗浄した。濾液の陽イオン交換クロマ トグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水洗し、６０℃で減 圧乾燥すると、標記化合物０．０２ｇ（２％）が得られた。 元素分析（Ｃ20Ｈ21ＮＯ4・０．５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６８．９５；％Ｈ、６．３６；％Ｎ、４．０２ 実測値：％Ｃ、６９．１７；％Ｈ、６．０９；％Ｎ、４．３６ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３３９。 実施例７７ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボ キシシクロプロパン−１−イル）−４−（２,４−ジフルオロフェニ ル）ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ２,４−ジフルオロフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ− ジメチルアセトアミド８ｍＬに入れた１−ヨード−２−（２,４−ジフルオロフ ェニル）エタン３．６ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．０ｇ（３ １ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニル ホスフィン）パラジウム（０）０．６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５ 分間加熱した。加熱浴を除去し、製造例１由来の物質２．４ｇ（１３．５ｍｍｏ ｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル７０ｍＬで希 釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水１００ｍＬ、飽和重 炭酸ナトリウム水１００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水１００ｍＬで洗浄した 。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラ フィー（シリカゲル２００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物２． ５ｇ（６２％）を与えた。 元素分析（Ｃ15Ｈ16Ｏ3Ｆ2） 理論値：％Ｃ、６３．８２；％Ｈ、５．７１ 実測値：％Ｃ、６３．７６；％Ｈ、５．７２ Ｂ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（２,４−ジフルオロフェニル）エチル）イミ ダゾリジン−２,４−ジオン：エタノール１８ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム ９．０ｍＬに入れた実施例７７Ａ由来の化合物２．３ｇ（８．１ｍｍｏｌ）の溶 液を５５℃で２時間攪拌し、次いで水９ｍＬ中のシアン化カリウム２．６ｇ（４ ０．７ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム５．７ｇ（７３ｍｍｏｌ）の溶液を加 え、混合物を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、１０％重硫酸ナトリ ウム水１００ｍＬに加えた。得られた混合物を室温で放置し、得られた固体を濾 過し、アセトンおよび水から再結晶すると、標記化合物２．０ｇ（７６％）が得 られた。 元素分析（Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ4Ｆ2） 理論値：％Ｃ、５５．５６；％Ｈ、４．３５；％Ｎ、８．６４ 実測値：％Ｃ、５５．７１；％Ｈ、４．３０；％Ｎ、８．８１ Ｃ．水２５ｍＬに入れた実施例７７Ｂ由来の化合物２．０ｇ（６．２ｍｍｏｌ ）および水酸化バリウム９．７ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレスス チール高圧反応機中、２００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸１ ．７ｍＬ（３０．８ｍｍｏｌ）でｐＨ７に酸性化した。得られた固体を濾過し、 ０．２５Ｎ水酸化ナトリウム各１０ｍＬで３回洗浄した。濾液の陽イオン交換ク ロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水、アセトン、 およびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．１７ｇ（１ ０％）が得られた。 元素分析（Ｃ14Ｈ15ＮＯ4Ｆ2） 理論値：％Ｃ、５６．１９；％Ｈ、５．０５；％Ｎ、４．６８ 実測値：％Ｃ、５５．９０；％Ｈ、５．０１；％Ｎ、４．９０ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３００。 実施例７８ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（３,４−ジフルオロフェ ニル）ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ３,４−ジフルオロフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン６６ｍＬおよびＮ,Ｎ− ジメチルアセトアミド８ｍＬに入れた１−ヨード−２−（３,４−ジフルオロフ ェニル）エタン３．６ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．０ｇ（３ １ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いでテトラキス（トリフェニル ホスフィン）パラジウム（０）０．６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５ 分間加熱した。加熱浴を除去し、製造例１由来の物質２．４ｇ（１３．５ｍｍｏ ｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル７０ｍＬで希 釈し、珪藻土で濾過した。濾液を１０％重硫酸ナトリウム水１００ｍＬ、飽和重 炭酸ナトリウム水１００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水１００ｍＬで洗浄した 。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラ フィー（シリカゲル２００ｇ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物１． ６ｇ（４１％）を与えた。 元素分析（Ｃ15Ｈ16Ｏ3Ｆ2） 理論値：％Ｃ、６３．８２；％Ｈ、５．７１ 実測値：％Ｃ、６３．９８；％Ｈ、５．６４ Ｂ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（３,４−ジフルオロフェニル）エチル）イミ ダゾリジン−２,４−ジオン：エタノール１２ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム ６．０ｍＬに入れた実施例７８Ａ由来の化合物１．５ｇ（５．３ｍｍｏｌ）の溶 液を５５℃で２時間攪拌し、次いで水６ｍＬ中のシアン化カリウム１．７ｇ（２ ６．６ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム３．７ｇ（４７．８ｍｍｏｌ）の溶液 を加え、混合物を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、１０％重硫酸ナ トリウム水１００ｍＬに加えた。得られた混合物を室温で放置し、得られた固体 を濾過し、アセトンおよび水から再結晶すると、標記化合物１．３ｇ（７８％） が得られた。 元素分析（Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ4Ｆ2） 理論値：％Ｃ、５５．５６；％Ｈ、４．３５；％Ｎ、８．６４ 実測値：％Ｃ、５５．７１；％Ｈ、４．４０；％Ｎ、８．６５ Ｃ．水２０ｍＬに入れた実施例７８Ｂ由来の化合物１．３ｇ（４ｍｍｏｌ）お よび水酸化バリウム６．３ｇ（２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレススチール高 圧反応機中、２００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸１．１ｍＬ （２０ｍｍｏｌ）でｐＨ７に酸性化した。得られた固体を濾過し、０．２５Ｎ水 酸化ナトリウム各１０ｍＬで３回洗浄した。濾液の陽イオン交換クロマトグラフ ィーにより固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水、アセトン、およびエーテ ルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．４８ｇ（３９％）が得ら れた。 元素分析（Ｃ14Ｈ15ＮＯ4Ｆ2） 理論値：％Ｃ、５６．１９；％Ｈ、５．０５；％Ｎ、４．６８ 実測値：％Ｃ、５５．９２；％Ｈ、５．００；％Ｎ、４．８２ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２９９。 実施例７９ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（３−カルボキシフェ ニル）ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ３−シアノフェニル）エテニル）ケトン：１Ｎビス（トリメチルシリル）アミド ナトリウム１１．３ｍＬ（１１．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３０ｍＬ に入れた（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）−２− オキソエチルホスホン酸ジエチル３．０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、 室温で２０分間攪拌した。テトラヒドロフラン５ｍＬ中の３−シアノベンズアル デヒド１．５ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で３時間攪拌 し た。混合物を水６０ｍＬおよびエーテル３０ｍＬに加え、有機層を分離し、水層 をエーテル各２５ｍＬで３回抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、 濾過し、減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、２ ５％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物２．７ｇ（８９％）を与えた。 Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ３−シアノフェニル）エチル）ケトン：酢酸エチル１０ｍＬおよび５％炭素上パ ラジウム０．０４ｇに入れた実施例７９Ａ由来の化合物０．９３ｇ（３．５ｍｍ ｏｌ）の溶液を脱気（約３０秒間の短時間の真空排気後に、１回目は窒素に対し て、そしてその後の２回は水素に対して排気する）し、次に水素雰囲気下に室温 で２時間攪拌した（風船型フラスコ内で）。混合物を酢酸エチル１０ｍＬで希釈 し、珪藻土で濾過し減圧濃縮すると標記化合物１．０ｇ（８８％）が得られた。 元素分析（Ｃ16Ｈ17ＮＯ3） 理論値：％Ｃ、７０．８３；％Ｈ、６．３２；％Ｎ、５．１６ 実測値：％Ｃ、７０．８８；％Ｈ、６．４９；％Ｎ、５．２０ Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（３−シアノフェニル）エチル）イミダゾリジ ン−２,４−ジオン：エタノール８ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム４．０ｍＬ に入れた実施例７９Ｂ由来の化合物１．０ｇ（３．７ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃ で３時間攪拌し、次いで水４ｍＬ中のシアン化カリウム１．２ｇ（１８．５ｍｍ ｏｌ）および炭酸アンモニウム２．６ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混 合物を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、１０％重硫酸ナトリウム水 １００ｍＬに加えた。得られた溶液をエーテル各３０ｍＬで４回抽出し、合した 有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、６０℃で減圧濃縮すると、標記化合物 ０．８ｇ（６９％）が得られた。 Ｄ．水２０ｍＬに入れた実施例７９Ｃ由来の化合物０．８ｇ（２．６ｍｍｏｌ ）および水酸化バリウム４．１ｇ（１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレススチー ル高圧反応機中、２００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸０．７ ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）でｐＨ７に酸性化した。得られた固体を濾過し、０．２５ Ｎ 水酸化ナトリウム各１０ｍＬで２回洗浄した。濾液の陽イオン交換クロマトグラ フィーにより固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水、アセトン、およびエー テルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．２７ｇ（３３％）が得 られた。 元素分析（Ｃ15Ｈ17ＮＯ6・０．３Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、５７．５；％Ｈ、５．６８；％Ｎ、４．４７ 実測値：％Ｃ、５７．５６；％Ｈ、５．６８；％Ｎ、４．０６ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝３０８。 実施例８０ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（４−カルボキシフェ ニル）ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ４−シアノフェニル）エテニル）ケトン：１Ｎビス（トリメチルシリル）アミド ナトリウム１１．３ｍＬ（１１．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３０ｍＬ に入れた（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）−２− オキソエチルホスホン酸ジエチル３．０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、 室温で２０分間攪拌した。テトラヒドロフラン５ｍＬ中の３−シアノベンズアル デヒド1．５ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で３時間攪拌 した。混合物を水６０ｍＬおよびエーテル３０ｍＬに加え、有機層を分離し、水 層をエーテル各２５ｍＬで３回抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し 、濾過し、減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、 ２５％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物１．５ｇ（４９％）を与えた。 Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ４−シアノフェニル）エチル）ケトン：酢酸エチル４０ｍＬおよび５％炭素上パ ラジウム０．０７ｇに入れた実施例８０Ａ由来の化合物１．４７ｇ（５．５ｍｍ ｏｌ）の溶液を脱気（約３０秒間の短時間の真空排気後に、１回目は窒素に対し て、そしてその後の２回は水素に対して排気する）し、次に水素雰囲気下に室温 で４ 時間攪拌した（風船型フラスコ内で）。混合物を酢酸エチル１０ｍＬで希釈し、 珪藻土で濾過し減圧濃縮すると標記化合物１．４ｇ（９４％）が得られた。 元素分析（Ｃ16Ｈ17ＮＯ3） 理論値：％Ｃ、７０．８３；％Ｈ、６．３２；％Ｎ、５．１６ 実測値：％Ｃ、７０．７７；％Ｈ、６．５３；％Ｎ、５．１８ Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（４−シアノフェニル）エチル）イミダゾリジ ン−２,４−ジオン：エタノール１１ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム５．７ｍ Ｌに入れた実施例８０Ｂ由来の化合物１．４ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の溶液を５５ ℃で３時間攪拌し、次いで水６ｍＬ中のシアン化カリウム１．７ｇ（２６ｍｍｏ ｌ）および炭酸アンモニウム３．６ｇ（４６．８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合 物を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、１０％重硫酸ナトリウム水１ ００ｍＬに加えた。混合物を室温に放置し、次いで得られた固体を濾過し、水洗 すると、標記化合物１．２ｇ（７２％）が得られた。 Ｄ．水２５ｍＬに入れた実施例８０Ｃ由来の化合物１．１８ｇ（３．８ｍｍｏ ｌ）および水酸化バリウム５．９ｇ（１９ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレススチ ール高圧反応機中、２００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸１ｍ Ｌ（１８ｍｍｏｌ）でｐＨ７に酸性化した。得られた固体を濾過し、０．２５Ｎ 水酸化ナトリウム各１０ｍＬで２回洗浄した。濾液の陽イオン交換クロマトグラ フィーにより固体を得、これを水に懸濁し、濾過し、水、アセトン、およびエー テルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物０．３ｇ（２６％）が得ら れた。 元素分析（Ｃ15Ｈ17ＮＯ6） 理論値：％Ｃ、５８．６３；％Ｈ、５．５８；％Ｎ、４．５６ 実測値：％Ｃ、５８．４８；％Ｈ、５．５９；％Ｎ、４．６０ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝３０８。 実施例８１ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニ ル）ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ３−フルオロフェニル）エテニル）ケトン：テトラヒドロフラン５ｍＬに入れた （１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）−２−オキソエ チルホスホン酸ジメチル２．０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥テトラヒド ロフラン５ｍＬ中の水素化ナトリウム０．３ｇ（８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加 え、混合物を室温で２５分間攪拌した。３−フルオロベンズアルデヒド１．０ｇ （８．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。混合物を水２０ｍＬで希 釈し、エーテル各１５ｍＬで３回抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4） し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合物１．８ｇ（９１％）が得られた。 Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ３−フルオロフェニル）エチル）ケトン：エタノール５０ｍＬおよび５％炭素上 パラジウム０．１ｇに入れた実施例８１Ａ由来の化合物１．８０ｇ（６．８６ｍ ｍｏｌ）の溶液を脱気（約３０秒間の短時間の真空排気後に、１回目は窒素に対 して、そしてその後の２回は水素に対して排気する）し、次に水素雰囲気下に室 温で１６時間攪拌した（風船型フラスコ内で）。混合物を珪藻土で濾過し減圧濃 縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、２０％酢酸エチル ／ヘキサン）は標記化合物１．５ｇ（８３％）を与えた。 Ｃ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（３ −フルオロフェニル）エチル）ケトン：エタノール２０ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナ トリウム６．２ｍＬに入れた実施例８１Ｂ由来の化合物１．５ｇ（５．６ｍｍｏ ｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を１０％重硫 酸ナトリウム水４０ｍＬに溶解し、酢酸エチル各２０ｍＬで４回抽出し、次いで 合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、５０℃で減圧乾燥すると、標記 化合物１．２ｇ（９２％）が得られた。 Ｄ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（３−フルオロフェニル）エチル）イミダゾリ ジン−２,４−ジオン：エタノール１０ｍＬに入れた実施例８１Ｃ由来の化合物 １．２ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、水１０ｍＬ中のシアン化カリウム１．７ ｇ（２６．１ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム４．５ｇ（４６．９ｍｍｏｌ） の溶液に加え、次にこの混合物を５５℃で９６時間加熱した。混合物を冷却し、 １０％重硫酸ナトリウム水１２５ｍＬに加えた。得られた固体を濾過し、水で３ 回洗浄し、アセトンおよび水から再結晶すると、標記化合物１．２ｇ（７５％） が得られた。 元素分析（Ｃ15Ｈ15Ｎ2Ｏ4Ｆ・０．２５Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、５７．９７；％Ｈ、５．０３；％Ｎ、９．０１ 実測値：％Ｃ、５８．１３；％Ｈ、５．０３；％Ｎ、９．０６ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３０６。 Ｅ．水２５ｍＬに入れた実施例８１Ｄ由来の化合物１．１９ｇ（３．９ｍｍｏ ｌ）および水酸化バリウム６．１ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレス スチール高圧反応機中、２００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸 でｐＨ２に酸性化した。得られた溶液を濾過し、固体を０．２Ｎ水酸化ナトリウ ム各２５ｍＬで２回、水２０ｍＬで１回、１Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍＬで１回 、次いで水１０ｍＬで２回洗浄した。濾液を５Ｎ塩酸でｐＨ３に調節した。濾液 の陽イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、濾過し 、Ｈ2Ｏ、アセトン、次いでエーテルですすいだ。６０℃で減圧乾燥すると、標 記化合物０．４３ｇ（４０％）が得られた。 元素分析（Ｃ14Ｈ16ＮＯ4Ｆ） 理論値：％Ｃ、５９．７８；％Ｈ、５．７３；％Ｎ、４．９８ 実測値：％Ｃ、５９．５８；％Ｈ、５．６８；％Ｎ、４．７２ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝２８２。 実施例８２ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（４−ブロモフェニル） ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ４−ブロモフェニル）エチル）ケトン：ベンゼン４７ｍＬおよびＮ,Ｎ−ジメチ ルアセトアミド４．７ｍＬに入れた１−ヨード−２−（４−ブロモフェニル）エ タン５．３ｇ（１７ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅の対２．１ｇ（３２．７ｍｍｏｌ ）の溶液を６０℃で２時間攪拌した。加熱浴を除去し、次いで混合物をテトラキ ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．３２ｇ（０．２８ｍｍｏｌ ）で処理した。製造例１由来の物質２．５ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合 物を室温で１．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、珪藻土 で濾過した。濾液を１Ｎ塩酸５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水５０ｍＬおよび 飽和塩化ナトリウム水５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾 過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物１．８ｇ（３８％）を与えた。 Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）（２−（４ −ブロモフェニル）エチル）ケトン：エタノール２０ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナト リウム６．０ｍＬに入れた実施例８２Ａ由来の化合物１．８ｇ（５．４ｍｍｏｌ ）の溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を１０％重硫酸 ナトリウム５０ｍＬに溶解し、酢酸エチル各２５ｍＬで４回抽出し、次いで合し た有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し減圧濃縮すると、標記化合物１．５ｇ （９４％）が得られた。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロプ ロパン−１−イル）−５−（２−（４−ブロモフェニル）エチル）イミダゾリジ ン−２,４−ジオン：エタノール７．５ｍＬに入れた実施例８２Ｂ由来の化合物 １．５ｇ（５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、水７．５ｍＬ中のシアン化カリウム１． ７ｇ（２５．６ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム４．４ｇ（４６．０ｍｍｏｌ ）の溶液に加え、次いでこの混合物を５５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却 し、１０％重硫酸ナトリウム１５０ｍＬに加え、得られた沈澱を濾過し、水で３ 回洗浄した。６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物１．６ｇ（８３％）が得られ た。 元素分析（Ｃ15Ｈ15Ｎ2Ｏ4Ｂｒ） 理論値：％Ｃ、４９．０７；％Ｈ、４．１２；％Ｎ、７．６３ 実測値：％Ｃ、４９．２４；％Ｈ、４．３７；％Ｎ、７．３８ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝３６８。 Ｄ．水３０ｍＬに入れた実施例８２Ｃ由来の化合物１．６ｇ（４．３ｍｍｏ ｌ）および水酸化バリウム６．７ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレス スチール高圧反応機中、２５０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸 でｐＨ２に酸性化して固体を得、これを濾過し、次いで熱１０％水性ピリジン１ ０ｍＬで２回すすいだ。濾液の陽イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得 、これを水に溶解し、２回減圧濃縮した。残留物を氷酢酸から再結晶し、得られ た固体を６０℃で減圧乾燥すると標記化合物２５ｍｇ（２％）が得られた。 元素分析（Ｃ14Ｈ16ＮＯ4Ｂｒ） 理論値：％Ｃ、４９．１４；％Ｈ、４．７１；％Ｎ、４．０９ 実測値：％Ｃ、５３．５５；％Ｈ、５．２９；％Ｎ、３．８４ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋２＝３４４。 実施例８３ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（９−ビシクロ［３.３. １］ノナニル）ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ９−ビシクロ［３.３.１］ノナニル）エテニル）ケトン：テトラヒドロフラン５ ｍＬに入れた（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）− ２−オキソエチルホスホン酸ジメチル２．５ｇ（９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、テ トラヒドロフラン５ｍＬ中の水素化ナトリウム０．４ｇ（９．９ｍｍｏｌ）の懸 濁液に加え、室温で２０分間攪拌した。テトラヒドロフラン７ｍＬ中のビシクロ ［３.３.１］ノナン−９−オン１．６ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を １時間攪拌した。混合物を水２０ｍＬで希釈し、エーテル各１５ｍＬで３回抽出 した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化 合物２．４ｇ（８７％）が得られた。 Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ９−ビシクロ［３.３.１］ノナニル）エチル）ケトン：エタノール５０ｍＬおよ び５％炭素上パラジウム０．１ｇに入れた実施例８３Ａ由来の化合物２．４ｇ（ ８．３ｍｍｏｌ）の溶液を脱気（約３０秒間の短時間の真空排気後に、１回目は 窒素に対して、そしてその後の２回は水素に対して排気する）し、次に水素雰囲 気下に室温で１６時間攪拌した（風船型フラスコ内で）。混合物を珪藻土で濾過 し減圧濃縮した。残留物をエタノール５０ｍＬに溶解し、１０％炭素上パラジウ ム０．１ｇを加えた。混合物を水素雰囲気下に（風船型フラスコ）５時間攪拌し 、次に酢酸エチル３０ｍＬで希釈し、珪藻土で濾過し、減圧濃縮した。残留物の クロマトグラフィー（シリカゲル１２５ｇ、５％酢酸エチル／ヘキサン）は標記 化合物１．５ｇ（６２％）を与えた。 元素分析（Ｃ18Ｈ28Ｏ3） 理論値：％Ｃ、７３．９３；％Ｈ、９．６５ 実測値：％Ｃ、７３．６９；％Ｈ、９．４１ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝２９２。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロ プロパン−１−イル）−５−（２−（９−ビシクロ［３.３.１］ノナニル）エチ ル）イミダゾリジン−２,４−ジオン：エタノール２０ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナ トリウム５．６ｍＬに入れた実施例８３Ｂ由来の化合物１．５ｇ（５．１ｍｍｏ ｌ）の溶液を６０℃で３時間攪拌し、次いで冷却し減圧濃縮した。残留物に、シ アン化カリウム１．７ｇ（２５．３ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム４．４ｇ（４ ５．５ｍｍｏｌ）、水１０ｍＬおよびエタノール１０ｍＬを加えた。混合物を５ ５℃で１６時間加熱し、次いで冷却し、１０％重硫酸ナトリウム水１２５ｍＬに 加えた。得られた固体を濾過し、水で３回洗浄し、アセトンおよび水から再結晶 し、６０℃で減圧乾燥すると、標記化合物１．６ｇ（９２％）が得られた。 元素分析（Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ4０．３Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６３．６２；％Ｈ、７．８９；％Ｎ、８．２４ 実測値：％Ｃ、６４．００；％Ｈ、７．６３；％Ｎ、７．８４ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３３４。 Ｄ．水３０ｍＬに入れた実施例８３Ｃ由来の化合物１．６ｇ（４．６ｍｍｏｌ ）および水酸化バリウム７．３ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレスス チール高圧反応機中、２００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃硫酸で ｐＨ２に酸性化した。得られた溶液を濾過し、固体を１Ｎ水酸化ナトリウム１０ ｍＬで２回、水各２０ｍＬで２回洗浄した。濾液を５Ｎ塩酸でｐＨ３に調節した 。濾液の陽イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸濁し、 減圧濃縮した。残留物をアセトンに懸濁し、濾過し、アセトン、次いでエーテル ですすいだ。６０℃で減圧乾燥すると標記化合物０.２７ｇ（１８％）が得られ た。 元素分析（Ｃ17Ｈ27ＮＯ4） 理論値：％Ｃ、６５．９９；％Ｈ、８．８０；％Ｎ、４．５３ 実測値：％Ｃ、６１．７３；％Ｈ、８．４１；％Ｎ、４．５７ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝３１０。 実施例８４ ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カ ルボキシシクロプロパン−１−イル）−４−（２−フェノキシフェ ニル）ブタン酸の製造 Ａ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ２−フェノキシフェニル）エテニル）ケトン：テトラヒドロフラン５ｍＬに入れ た（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）−２−オキソ エチルホスホン酸ジメチル２．０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロ フラン５ｍＬ中の水素化ナトリウム０．３ｇ（８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え 、混合物を室温で２０分間攪拌した。テトラヒドロフラン５ｍＬ中の２−フェノ キシベンズアルデヒドの溶液を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合 物を水１５ｍＬで希釈し、エーテル各１０ｍＬで３回抽出した。合した有機物を 乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮すると、標記化合物２．２ｇ（８６％ ）が得られた。 Ｂ．（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルベトキシシクロプロプ−１−イル）（２−（ ２−フェノキシフェニル）エチル）ケトン：エタノール５０ｍＬおよび５％炭素 上パラジウム０．１ｇに入れた実施例８４Ａ由来の化合物２．２ｇ（６．５ｍｍ ｏｌ）の溶液を脱気（約３０秒間の短時間の真空排気後に、１回目は窒素に対し て、そしてその後の２回は水素に対して排気する）し、次に水素雰囲気下に室温 で３．５時間攪拌した（風船型フラスコ内で）。混合物を酢酸エチル５０ｍＬで 希釈し、珪藻土で濾過し減圧濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲ ル１２５ｇ、１５％酢酸エチル／ヘキサン）は標記化合物１．８ｇ（８３％）を 与えた。 元素分析（Ｃ21Ｈ22Ｏ4） 理論値：％Ｃ、７４．５４；％Ｈ、６．５５ 実測値：％Ｃ、７４．５４；％Ｈ、６．５５ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３３８。 Ｃ．５ＳＲ−および５ＲＳ−５−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシクロ プロパン−１−イル）−５−（２−（２−フェノキシフェニル）エチル）イミダ ゾリジン−２,４−ジオン：エタノール２０ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム５ ．９ｍＬに入れた実施例８４Ｂ由来の化合物１．８ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の溶液 を６０℃で３時間攪拌し、次いで冷却し減圧濃縮した。残留物に、シアン化カリ ウム１．８ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム４．７ｇ（４８．４ｍｍ ｏｌ）、水１０ｍＬおよびエタノール１０ｍＬを加えた。混合物を５５℃で１６ 時間加熱し、次いで冷却し、１０％重硫酸ナトリウム水１２５ｍＬに加えた。水 性混合物を酢酸エチルで４回抽出した。合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥 し、濾過し減圧濃縮した。残留物をアセトンおよび水から再結晶し、次いで６０ ℃で減圧乾燥すると、標記化合物１．８ｇ（８６％）が得られた。 元素分析（Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ5・０．４Ｈ2Ｏ） 理論値：％Ｃ、６５．０７；％Ｈ、５．４１；％Ｎ、７．２３ 実測値：％Ｃ、６５．３０；％Ｈ、５．２０；％Ｎ、６．８４ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＝３８０。 Ｄ．水３０ｍＬに入れた実施例８４Ｃ由来の化合物１．８ｇ（４．６ｍｍｏｌ ） および水酸化バリウム７．３ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ステンレススチ ール高圧反応機中、２００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、４Ｎ硫酸で ｐＨ２に酸性化した。次に混合物を珪藻土で濾過し、１Ｎ水酸化ナトリウム各１ ０ｍＬで２回、Ｈ2Ｏ各１０ｍＬで２回すすいだ。濾液を５Ｎ塩酸でｐＨ３に調 節した。濾液の陽イオン交換クロマトグラフィーにより固体を得、これを水に懸 濁し、濾過し、水、アセトン、およびエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥する と標記化合物０．７ｇ（４１％）が得られた。 元素分析（Ｃ20Ｈ21ＮＯ5） 理論値：％Ｃ、６７．５９；％Ｈ、５．９６；％Ｎ、３．９４ 実測値：％Ｃ、６７．３３；％Ｈ、５．９８；％Ｎ、４．１１ フィールドデソープション質量スペクトル：Ｍ＋１＝３５６。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 227/24 Ｃ０７Ｃ 227/24 229/46 229/46 Ｃ０７Ｄ 207/24 Ｃ０７Ｄ 207/24 211/34 211/34 311/58 311/58 333/24 333/24 521/00 521/00 // Ｃ０７Ｄ 233/72 Ｃ０７Ｄ 233/72 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ヘルトン，デイビッド・リード アメリカ合衆国46140インディアナ州 グ リーンフィールド、サウス・ボ−マー・レ イン2607番 (72)発明者 カルマン，メアリー・ジーン アメリカ合衆国46140インディアナ州 グ リーンフィールド、イースト・300・ノー ス1569番 (72)発明者 オルンスタイン，ポール・レスリー アメリカ合衆国46032インディアナ州 カ ーメル、ボサーン・コート10441番 (72)発明者 スコープ，ダリル・ダーウィン アメリカ合衆国46256インディアナ州 イ ンディアナポリス、ワーブラー・ウェイ 7722番 (72)発明者 ティザノ，ジョゼフ・パトリック アメリカ合衆国46163インディアナ州 ニ ュー・パレスタイン、ウエスト・スウィー ト・クリーク・ドライブ6682番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式 ［式中、Ｒは式−Ｌ−Ｑ ［式中、Ｌは、結合または式−（ＣＨ2）m（Ｚ1）p（ＣＨ2）n− ［式中、 ｍは１ないし１０であり； ｐは０または１であり； ｎは０ないし６であり；そして、 Ｚ1は酸素、硫黄、または式ＮＲa［式中、Ｒaは水素、（１−６Ｃ）アルキル またはフェニル（１−３Ｃ）アルキルである］で示される基である］で示される ジラジカルであり；そして、 Ｑは、水素、所望により置換されていてよいヘテロ芳香族基、所望により置換 されていてよい芳香族基、非芳香族炭素環式基、非芳香族ヘテロ環基、または１ もしくは２個の単環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基と融合した非芳香族単環式 炭素環式基、１もしくは２個の単環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基と融合した 非芳香族単環式ヘテロ環基；または式−Ｃ（Ｒ1Ｒ2Ｒ3） ［式中、Ｒ1は（１−６Ｃ）アルキル、所望により置換されていてよいヘテロ芳 香族基、所望により置換されていてよい芳香族基、非芳香族炭素環式基、非芳香 族ヘテロ環基、１もしくは２個の単環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基と融合し た非芳香族単環式炭素環式基、または１もしくは２個の単環式芳香族もしくはヘ テロ芳香族基と融合した非芳香族単環式ヘテロ環基を表し； Ｒ2およびＲ3の一方または両方はＲ1と同意義であるかまたは式−Ｚ2−Ｒ4［ 式中、Ｚ2は結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2または−ＮＲb−［式中、Ｒbは水素、（１−６ Ｃ）アルキルまたはフェニル（１−３Ｃ）アルキルである］を表し、そしてＲ4 は、所望により置換されていてよいヘテロ芳香族基または所望により置換されて いてよい芳香族基を表す］で示される基を表し； そしてＲ2およびＲ3の残りは水素を表す］で示される基であるが、 但し、Ｑが水素を表す時、Ｌは結合またはメチレンを表さない］で示される基 を表す］で示される化合物； またはその薬学上許容し得る代謝的に不安定なエステルもしくはアミド； またはその薬学上許容し得る塩。 ２．Ｌが式−（ＣＨ2）m（Ｚ1）p（ＣＨ2）n−で示されるジラジカルを表す、 請求項１に記載の化合物。 ３．Ｑが水素；所望によりアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲノ、（１−６ Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ カルボニル、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）ア ルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、フェニル、フェノ キシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、トルエ ンスルホニルアミノもしくは（１−６Ｃ）フルオロアルキルにより置換されてい てよいフェニル、ナフチル、フリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾ リル、チアゾイル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオ フェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたは インドリル基；（３−１０Ｃ）シクロアルキル；１−アダマンチル、２−アダマ ンチル、１−デカリル、２−デカリル、４ａ−デカリル、ビシクロ［３,３,０］ オクト−１−イル、−２−イルもしくは−３−イル、ビシクロ［４,３,０］ノナ −１−イル、−２−イル、−３−イルもしくは−７−イル、ビシクロ［５,３,０ ］デカ−１−イル、−２−イル、−３−イル、−４−イル、−８−イルもしくは −９−イル、およびビシクロ［３,３,１］ノナ−１−イル、−２−イル、−３− イルもしくは−９−イル；アゼチジン−１−イルもしくは−２−イル、ピロリジ ン −１−イル、−２−イルもしくは−３−イル、ピペリジン−１−イル、−２−イ ル、−３−イルもしくは−４−イル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、−２− イル、−３−イルもしくは−４−イル、オキセタン−２−イルもしくは−３−イ ル、テトラヒドロフラン−２−イルもしくは−３−イル、テトラヒドロピラン− ２−イル、−３−イルもしくは−４−イル、ヘキサヒドロオキセピン−２−イル 、−３−イルもしくは−４−イル、チエタン−２−イルもしくは−３−イル、テ トラヒドロチオフェン−２−イルもしくは−３−イル、テトラヒドロチオピラン −２−イル、−３−イルもしくは−４−イル、ヘキサヒドロチエピン−２−イル 、−３−イルもしくは−４−イル、ピペラジン−１−イルもしくは−２−イル、 モルホリン−１−イル、−２−イルもしくは−３−イル、チオモルホリン−１− イル、−２−イルもしくは−３−イル、テトラヒドロピリミジン−１−イル、− ２−イル、−４−イルもしくは−５−イル、イミダゾリン−１−イル、−２−イ ルもしくは−４−イル、イミダゾリジン−１−イル、−２−イルもしくは−４− イル、オキサゾリン−２−イル、−３−イル、−４−イルもしくは−５−イル、 オキサゾリジン−２−イル、−３−イル、−４−イルもしくは−５−イル、チア ゾリン−２−イル、−３−イル、−４−イルもしくは−５−イル、またはチアゾ リジン−２−イル、−３−イル、−４−イルもしくは−５−イル；インダニル、 １,２,３,４−テトラヒドロナフト−１−イルもしくは−２−イル、５,６,７,８ −テトラヒドロキノリン−５−イル、−６−イル、−７−イルもしくは−８−イ ル、５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−５−イル、−６−イル、−７− イルもしくは−８−イル、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾチオフェン−４− イル、−５−イル、−６−イルもしくは−７−イル、ジベンゾ［２,３,６,７］ シクロヘプタン−１−イルもしくは−４−イル、ジベンゾ［２,３,６,７］シク ロヘプト−４−エン−１−イルもしくは−４−イル、または９−フルオレニル； ２,３−ジヒドロベンゾピラン−２−イル、−３−イルもしくは−４−イル、キ サンテン−９−イル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−１−イル、−２− イル、−３−イルもしくは−４−イル、９，１０−ジヒドロアクリジン−９−イ ルもしくは−１０−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオピラン−２−イル、−３ −イル もしくは−４−イル、またはジベンゾチオピラン−４−イル；または式−Ｃ（Ｒ1 ,Ｒ2,Ｒ3） ［式中、Ｒ1は、（１−６Ｃ）アルキル；所望によりアミノ、ヒドロキシ、ニ トロ、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ 、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルカノイ ルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル アミノ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル スルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノもしくは（１−６Ｃ）フルオロア ルキルにより置換されていてよいフェニル、ナフチル、フリル、チオフェニル、 オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾイル、イソチアゾリル、イミダゾリル、 ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル 、ベンゾチアゾリルまたはインドリル基；（３−１０Ｃ）シクロアルキル；１− アダマンチル、２−アダマンチル、１−デカリル、２−デカリル、４ａ−デカリ ル、ビシクロ［３,３,０］オクト−１−イル、−２−イルもしくは−３−イル、 ビシクロ［４,３,０］ノナ−１−イル、−２−イル、−３−イルもしくは−７− イル、ビシクロ［５,３,０］デカ−１−イル、−２−イル、−３−イル、−４− イル、−８−イルもしくは−９−イル、およびビシクロ［３,３,１］ノナ−１− イル、−２−イル、−３−イルもしくは−９−イル；アゼチジン−１−イルもし くは−２−イル、ピロリジン−１−イル、−２−イルもしくは−３−イル、ピペ リジン−１−イル、−２−イル、−３−イルもしくは−４−イル、ヘキサヒドロ アゼピン−１−イル、−２−イル、−３−イルもしくは−４−イル、オキセタン −２−イルもしくは−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イルもしくは−３− イル、テトラヒドロピラン−２−イル、−３−イルもしくは−４−イル、ヘキサ ヒドロオキセピン−２−イル、−３−イルもしくは−４−イル、チエタン−２− イルもしくは−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イルもしくは−３−イ ル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、−３−イルもしくは−４−イル、ヘキ サヒドロチエピン−２−イル、−３−イルもしくは−４−イル、ピペラジン−１ −イルもしくは−２−イル、モルホリン−１−イル、−２−イルもしくは−３− イル、 チオモルホリン−１−イル、−２−イルもしくは−３−イル、テトラヒドロピリ ミジン−１−イル、−２−イル、−４−イルもしくは−５−イル、イミダゾリン −１−イル、−２−イルもしくは−４−イル、イミダゾリジン−１−イル、−２ −イルもしくは−４−イル、オキサゾリン−２−イル、−３−イル、−４−イル もしくは−５−イル、オキサゾリジン−２−イル、−３−イル、−４−イルもし くは−５−イル、チアゾリン−２−イル、−３−イル、−４−イルもしくは−５ −イル、またはチアゾリジン−２−イル、−３−イル、−４−イルもしくは−５ −イル；インダニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフト−１−イルもしくは− ２−イル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−イル、−６−イル、−７ −イルもしくは−８−イル、５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−５−イ ル、−６−イル、−７−イルもしくは−８−イル、４,５,６,７−テトラヒドロ ベンゾチオフェン−４−イル、−５−イル、−６−イルもしくは−７−イル、ジ ベンゾ［２,３,６,７］シクロヘプタン−１−イルもしくは−４−イル、ジベン ゾ［２,３,６,７］シクロヘプト−４−エン−１−イルもしくは−４−イル、ま たは９−フルオレニル；２,３−ジヒドロベンゾピラン−２−イル、−３−イル もしくは−４−イル、キサンテン−９−イル、１,２,３,４−テトラヒドロキノ リン−１−イル、−２−イル、−３−イルもしくは−４−イル、９,１０−ジヒ ドロアクリジン−９−イルもしくは−１０−イル、２,３−ジヒドロベンゾチオ ピラン−２−イル、−３−イルもしくは−４−イル、またはジベンゾチオピラン −４−イルを表し； Ｒ2およびＲ3の一方または両方は、Ｒ1と同意義であるかまたは式−Ｚ2−Ｒ4 ［式中、Ｚ2は結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2または−ＮＲb−［式中、Ｒbは水素、（１− ６Ｃ）アルキルまたはフェニル（１−３Ｃ）アルキルである］を表し、そしてＲ4 は、所望によりアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキ ル、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル 、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルスル ホニル、アルキルスルホニルアミノ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フ ェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノもし く は（１−６Ｃ）フルオロアルキルにより置換されていてよいフェニル、ナフチル 、フリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾイル、イソチ アゾリル、イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾ リル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはインドリル基を表す］で示 される基を表し； そしてＲ2およびＲ3の残りは水素を表す］で示される基である、請求項１また は請求項２に記載の化合物。 ４．Ｑが水素；１−メチルインドール−３−イル；２−チオフェニル；３−チ オフェニル；ナフト−１−イル；ナフト−２−イル；置換されていないまたは１ もしくは２個のヒドロキシ、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）ア ルコキシ、カルボキシ、フェニル、フェノキシまたは（１−６Ｃ）フルオロアル キルにより置換されているフェニル；ペンタフルオロフェニル；シクロブチル； シクロペンチル；シクロヘキシル；１−アダマンチル；ピペリジン−４−イル； インダン−２−イル；キサンテン−９−イル；イソプロピル；１−フェニルエチ ル；ジベンジルメチル、ジフェニルメチルまたはジ−（４−クロロフェニル）メ チルである、請求項３に記載の化合物。 ５．Ｑが水素、１−メチルインドール−３−イル、２−チオフェニル、３−チ オフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェニル、３−ビフェニル、４−ビ フェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニ ル、２,４−ジフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、ペンタフルオロ フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２ ,４−ジクロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３,５−ジクロロフェニル 、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−メチル フェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、 ３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２,３−ジメトキシフェニル、 ２,５−ジメトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、３,５−ジメトキシ フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル 、４− トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル 、３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチル− ５−フルオロメチル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−フ ェノキシフェニル、３−フェノキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カ ルボキシフェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−アダ マンチル、ピペリジン−４−イル、インダン−２−イル、キサンテン−９−イル 、ビシクロ［３,３,１］ノナ−９−イル、イソプロピル、１−フェニルエチル、 ジベンジルメチル、ジフェニルメチルまたはジ−（４−クロロフェニル）メチル である、請求項４に記載の化合物。 ６．Ｑが３−メチルフェニル、ジフェニルメチル、キサンテン−９−イル、４ −フルオロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、または３,４−ジフルオロフェ ニルである、請求項５に記載の化合物。 ７．ｍが１、２、３、４、５、または６であり； ｐが０または１であり； ｒが０であり；そして、 Ｚ1がＯ、ＳまたはＮＨである、 請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。 ８．Ｌが結合、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまた はメチレンオキシである、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。 ９．Ｒが（ジベンゾピラン−４−イル）メチル、（２,２−ジフェニル）エチ ル、２−（３−メチルフェニル）エチル、２−（４−フルオロフェニル）エチル 、２−（３,５−ジクロロフェニル）エチルまたは２−（３,４−ジフルオロフェ ニル）エチルを表す、請求項１に記載の化合物。 １０．Ｓ,Ｓ,Ｓコンフィギュレーションである、請求項１ないし９のいずれか １項に記載の化合物。 １１．２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カル ボキシシクロプロパン−１−イル）−３−（ジベンゾピラン−４−イル）プロパ ン酸； ２Ｓ−２−アミノ−２−（１Ｓ,２Ｓ−２−カルボキシシクロプロパン−１− イル）−４−（３−メチルフェニル）ブタン酸； ２Ｓ−２−アミノ−２−（１Ｓ,２Ｓ−２−カルボキシシクロプロパン−１− イル）−３−（ジベンゾピラン−４−イル）プロパン酸； ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシ シクロプロパン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ブタン酸； ２ＳＲ−および２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシ シクロプロパン−１−イル）−４−（３,５−ジクロロフェニル）ブタン酸； ２Ｓ−２−アミノ−２−（１Ｓ,２Ｓ−２−カルボキシシクロプロパン−１− イル）−４,４−ジフェニルブタン酸； ２ＳＲおよび２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシ クロプロパン−１−イル）−４−（３,４−ジフルオロフェニル）ブタン酸； ２ＳＲおよび２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシ クロプロパン−１−イル）−４−（３,４−ジクロロフェニル）ブタン酸； ２ＳＲおよび２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシ クロプロパン−１−イル）−４−（３−メチルフェニル）ブタン酸； ２ＳＲおよび２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシ クロプロパン−１−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ブタン酸； ２ＳＲおよび２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシ クロプロパン−１−イル）−４−（３−カルボキシフェニル）ブタン酸； ２ＳＲおよび２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシ クロプロパン−１−イル）−４−（３−ブロモフェニル）ブタン酸； ２ＳＲおよび２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシ クロプロパン−１−イル）−４−（２,４−ジフルオロフェニル）ブタン酸； ２ＳＲおよび２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシ クロプロパン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ ン酸； ２ＳＲおよび２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシ クロプロパン−１−イル）−４,４−ジフェニルブタン酸； ２ＳＲおよび２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシ クロプロパン−１−イル）−４,４−ジ（４,４'−ジクロロ）フェニルブタン酸; ２ＳＲおよび２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシ クロプロパン−１−イル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）ブタン酸； ２ＳＲおよび２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシ クロプロパン−１−イル）−４−（３,５−ジメトキシフェニル）ブタン酸； ２ＳＲおよび２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシ クロプロパン−１−イル、−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタン酸；および 、 ２ＳＲおよび２ＲＳ−２−アミノ−２−（１ＳＲ,２ＳＲ−２−カルボキシシ クロプロパン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）ブタン酸、 より選ばれる、請求項１に記載の化合物。 １２．請求項１に定義される、式Ｉの化合物、またはその薬学上許容し得る代 謝的に不安定なエステルもしくはアミド、またはその薬学上許容し得る塩の製造 方法であって、 （ａ）式 で示される化合物を加水分解し、または、 （ｂ）式 で示される化合物を脱保護し ［式中、Ｒ12は水素原子、（１−４Ｃ）アルキル基、フェニル（１−４Ｃ）アル キル基［ここでフェニル基は、置換されていないか、またはハロゲノ、（１−４ Ｃ）アルキルもしくは（１−４Ｃ）アルコキシにより置換されている］を表し； Ｒ6およびＲ7の一方または両方はカルボキシ保護基を表し、そして残りは水素を 表し；そしてＲ10はアミン保護基を表す］、 必要ならばそして／または所望ならば、その後、式Ｉの当該化合物の一つのジ アステレオマーまたは一つの異性体を回収し、そして／または、 その薬学上許容し得る代謝的に不安定なエステルまたはアミドを形成させ、そ して／または、 その薬学上許容し得る塩を形成させる、 ことを含む方法。 １３．請求項１に記載の化合物の有効量および薬学上許容し得る希釈剤または 担体を含む薬用組成物。 １４．Ｌ−グルタミン酸塩メタボトロピックレセプターにおけるＬ−グルタミ ン酸塩のアンタゴニストとして使用するための医薬品を製造するための、請求項 １に記載の化合物の用途。 １５．精神病の処置のための医薬品を製造するための、メタボトロピックグル タミン酸レセプターにおいて作用するアンタゴニストの使用。 １６．式 ［式中、Ｒ12は水素、（１−４Ｃ）アルキル基、フェニル（１−４Ｃ）アルキル 基［ここでフェニル基は、置換されていないか、またはハロゲノ、（１−４Ｃ） アルキルもしくは（１−４Ｃ）アルコキシにより置換されている］、または（３ −４Ｃ）アルケニル基であり、そしてＲは請求項１に定義の通りである］ で示される化合物。
JP8509494A 1994-09-08 1995-08-07 興奮性アミノ酸レセプターアンタゴニスト Pending JPH10505597A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30325594A 1994-09-08 1994-09-08
US08/303,255 1995-07-10
US08/500,303 1995-07-10
US08/500,303 US5717109A (en) 1994-09-08 1995-07-10 Excitatory amino acid receptor antagonists
PCT/US1995/010031 WO1996007405A1 (en) 1994-09-08 1995-08-07 Excitatory amino acid receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH10505597A true JPH10505597A (ja) 1998-06-02

Family

ID=26973356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8509494A Pending JPH10505597A (ja) 1994-09-08 1995-08-07 興奮性アミノ酸レセプターアンタゴニスト

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0771196B1 (ja)
JP (1) JPH10505597A (ja)
AU (1) AU701863B2 (ja)
CA (1) CA2199508A1 (ja)
DE (1) DE69513832T2 (ja)
ES (1) ES2139928T3 (ja)
IL (1) IL114932A0 (ja)
NZ (1) NZ291597A (ja)
WO (1) WO1996007405A1 (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA969485B (en) * 1995-11-16 1998-05-12 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor antagonists.
US5912248A (en) * 1995-11-16 1999-06-15 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5688826A (en) * 1995-11-16 1997-11-18 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid derivatives
US5824662A (en) * 1996-09-27 1998-10-20 Guilford Pharmaceuticals Inc. Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors
GB9621789D0 (en) * 1996-10-18 1996-12-11 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
ES2131463B1 (es) 1997-04-08 2000-03-01 Lilly Sa Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas.
DE19801647A1 (de) * 1998-01-17 1999-07-22 Bayer Ag Substituierte beta,gamma-annellierte Lactone
DE19801646A1 (de) 1998-01-17 1999-07-22 Bayer Ag Substituierte alpha,beta-annellierte Butyrolactone
DE19801648A1 (de) * 1998-01-17 1999-07-22 Bayer Ag alpha-Substituierte Lactone
DE19801636A1 (de) * 1998-01-17 1999-07-22 Bayer Ag Substituierte bicyclische Lactone
TW201632516A (zh) 2014-12-11 2016-09-16 哈佛大學校長及研究員協會 細胞壞死抑制劑與相關方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1305177C (en) * 1987-06-30 1992-07-14 Yasufumi Ohfune Carboxycyclopropylglycine and process for producing the same
DE3740840A1 (de) * 1987-11-27 1989-06-08 Schering Ag 2,2-difluorcyclopropylethanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US5177109A (en) * 1988-05-16 1993-01-05 G. D. Searle & Co. 2-amino-4,5-methyleneadipic acid compounds for treatment of CNS disorders
JP2757960B2 (ja) * 1988-10-17 1998-05-25 サントリー株式会社 （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−α−（カルボキシシクロプロピル）グリシン
GB9325368D0 (en) * 1993-12-10 1994-02-16 Univ Bristol Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL114932A0 (en) 1995-12-31
DE69513832T2 (de) 2000-04-13
DE69513832D1 (de) 2000-01-13
CA2199508A1 (en) 1996-03-14
EP0771196B1 (en) 1999-12-08
AU3278195A (en) 1996-03-27
ES2139928T3 (es) 2000-02-16
WO1996007405A1 (en) 1996-03-14
AU701863B2 (en) 1999-02-04
EP0771196A4 (en) 1997-09-03
NZ291597A (en) 1998-12-23
EP0771196A1 (en) 1997-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5688826A (en) Excitatory amino acid derivatives
EP0388054B1 (en) Pyrrolidine derivatives
US5459270A (en) Azacyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2500279B2 (ja) アザ二環式化合物、これを含有する医薬組成物及び治療のための使用方法
US6172058B1 (en) Compounds with pharmaceutical properties
JP2019504098A (ja) 置換ピペリジン化合物およびその用途
EP1751127B1 (de) Neue cylopenta[b]benzofuran-derivate und ihre verwendung
OA10666A (en) Substituted benyzlaminopiperidine compounds
KR20010012489A (ko) 흥분성 아미노산 수용체 조절제
JPH10505597A (ja) 興奮性アミノ酸レセプターアンタゴニスト
AU703409B2 (en) Excitatory amino acid derivatives
HU222726B1 (hu) Piperidinszármazékok, eljárás elżállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP2000500754A (ja) 興奮性アミノ酸受容体アンタゴニスト
NO176603B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 8-substituert-2-aminotetraliner
US5717109A (en) Excitatory amino acid receptor antagonists
KR20020069215A (ko) 신규한 치환기를 갖는 3환성 화합물
AU706755B2 (en) Benzisothiazolyl-substituted aminomethylchromans
JP2000500752A (ja) 興奮性アミノ酸受容体アンタゴニスト
Bigge et al. Synthesis and pharmacological evaluation of 4a-phenanthrenamine derivatives acting at the phencyclidine binding site of the N-methyl-D-aspartate receptor complex
US6310213B1 (en) Ethanesulfonyl-piperidine derivatives
EP0848707B1 (fr) Derives de 4-(cycloalkyl)piperidines et de 4-(cycloalkylalkyl)pi peridines, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2000500748A (ja) 興奮性アミノ酸誘導体
DE19801647A1 (de) Substituierte beta,gamma-annellierte Lactone
MXPA98003835A (en) Amino acid derivatives excited
FR2738566A1 (fr) Derives de 4-(cycloalkyl)piperidines et de 4-(cycloalkylalkyl)piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique